Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Olumiant

Lilly

Filmdragerad tablett 2 mg
(Ljusrosa, avlånga tabletter 9,0 x 7,5 mm, märkta med ”Lilly” på den ena sidan och ”2” på den andra.)

Selektiva immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AA37
Läkemedel från Lilly omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast när behandling med TNF-hämmare gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Olumiant 2 mg filmdragerade tabletter
Olumiant 4 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Olumiant 2 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tabletter innehåller 2 mg baricitinib.

Olumiant 4 mg filmdragerade tabletter
En filmdragerad tabletter innehåller 4 mg baricitinib.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Olumiant 2 mg filmdragerade tabletter

Ljusrosa, avlånga tabletter 9,0 x 7,5 mm, märkta med "Lilly" på den ena sidan och "2" på den andra.


Olumiant 4 mg filmdragerade tabletter
Rosa, runda tabletter 8,5 mm, märkta med "Lilly" på den ena sidan och "4" på den andra.


Tabletterna har en fördjupning på vardera sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Reumatoid artrit


Olumiant är avsett för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). Olumiant kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.1 för tillgängliga data om olika kombinationer).

Atopisk dermatit


Olumiant är avsett för behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna vilka är aktuella för systemisk behandling.


4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska sättas in av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av de sjukdomar för vilka Olumiant är avsett.


Reumatoid artrit

Rekommenderad dos av Olumiant är 4 mg en gång dagligen. En dos om 2 mg en gång dagligen är lämpligt för patienter ≥75 år och kan vara lämpligt för patienter med kroniska eller recidiverande infektioner i anamnesen. En dos om 2 mg en gång dagligen kan även övervägas till patienter som har uppnått kontinuerlig sjukdomskontroll med 4 mg en gång dagligen och för vilka nedtrappning är lämpligt (se avsnitt 5.1).


Atopisk dermatit

Rekommenderad dos av Olumiant är 4 mg en gång dagligen. En dos om 2 mg en gång dagligen är lämpligt för patienter ≥75 år och kan vara lämpligt för patienter med kroniska eller recidiverande infektioner i anamnesen. En dos om 2 mg en gång dagligen kan även övervägas till patienter som har uppnått kontinuerlig sjukdomskontroll med 4 mg en gång dagligen och för vilka nedtrappning är lämpligt (se avsnitt 5.1).


Olumiant kan användas med eller utan topikala kortikosteroider. Effekten av Olumiant kan förstärkas om det ges tillsammans med topikala kortikosteroider (se avsnitt 5.1). Topikala kalcineurinhämmare kan användas men ska reserveras för känsliga områden som ansikte, hals, intertriginösa och genitala områden.

Utsättning av behandlingen ska övervägas om patienten inte visar några tecken på terapeutisk nytta efter 8 veckors behandling.


Behandlingsinsättning

Behandling ska inte sättas in till patienter med ett absolut lymfocytantal (ALC) under 0,5 x 109 celler/l, ett absolut neutrofilantal (ANC) under 1 x 109 celler/l, eller ett hemoglobinvärde under 80 g/l. Behandling kan sättas in när värdena åter ligger över dessa gränser (se avsnitt 4.4).


Nedsatt njurfunktion

Den rekommenderade dosen är 2 mg en gång dagligen till patienter med kreatininclearance mellan 30 och 60 ml/min. Olumiant rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance <30 ml/min (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Olumiant rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).


Administrering samtidigt med OAT3-hämmare

Den rekommenderade dosen är 2 mg en gång dagligen till patienter som tar läkemedel som är starka hämmare av organisk anjontransportör 3 (OAT3), t.ex. probenecid (se avsnitt 4.5).


Äldre

Den kliniska erfarenheten vid användning till patienter ≥75 år är mycket begränsad och till dessa patienter är en startdos på 2 mg lämplig.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Olumiant för barn och ungdomar i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Oral användning.

Olumiant ska tas en gång dagligen med eller utan mat och kan tas när som helst under dygnet.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Graviditet (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Infektioner


Baricitinib förknippas med högre infektionsfrekvens, t.ex. övre luftvägsinfektioner, än placebo (se avsnitt 4.8). I kliniska studier av behandlingsnaiva patienter med reumatoid artrit resulterade kombination med metotrexat i högre infektionsfrekvens än då baricitinib gavs som monoterapi.


Risker och nytta med behandling med Olumiant ska övervägas noga innan behandling sätts in till patienter med pågående, kroniska eller recidiverande infektioner (se avsnitt 4.2). I händelse av en infektion ska patienten övervakas noga och behandlingen med Olumiant ska avbrytas tillfälligt om patienten inte svarar på rutinbehandling. Olumiant ska inte sättas in igen förrän infektionen avklingat.


Tuberkulos

Patienterna ska genomgå tuberkulostest innan behandling med Olumiant påbörjas. Olumiant ska inte ges till patienter med aktiv tuberkulos (TB). Behandling mot TB ska övervägas innan Olumiant sätts in till patienter med tidigare obehandlad latent TB.


Hematologiska avvikelser


Absolut neutrofilantal (ANC) på <1 x 109 celler/l och absolut lymfocytantal (ALC) på <0,5 x 109 celler/l rapporterades hos färre än 1 % av patienterna i kliniska prövningar. Hemoglobin <80 g/l rapporterades hos färre än 1 % av patienterna i kliniska prövningar av reumatoid artrit.


Risken för lymfocytos är förhöjd hos äldre patienter med reumatoid artrit. Sällsynta fall av lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats.


Virusreaktivering


Virusreaktivering, bland annat reaktivering av herpesvirus (t.ex. herpes zoster, herpes simplex) har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt 4.8). I studier av patienter med reumatoid artrit rapporterades herpes zoster oftare hos patienter ≥65 år som tidigare behandlats med både biologiska läkemedel och konventionella DMARD. Om en patient får herpes zoster ska Olumiantbehandlingen sättas ut tillfälligt tills sjukdomsepisoden klingat av.


Screening för virushepatit ska utföras i enlighet med kliniska riktlinjer innan behandling med Olumiant påbörjas. Patienter med tecken på aktiv hepatit B- eller C-infektion exkluderades från kliniska prövningar. Patienter som var positiva för hepatit C-antikroppar men negativa för RNA från hepatit C-virus fick delta. Även patienter med hepatit B-ytantikroppar och hepatit B-kärnantikroppar, men utan hepatit B-ytantigen, fick delta. Dessa patienter ska övervakas avseende förekomst av hepatit B virus-DNA (HBV-DNA). Om HBV-DNA upptäcks ska leverspecialist konsulteras för att avgöra om behandlingen behöver avbrytas.


Vaccination


Data saknas avseende vaccinationssvaret vid användning av levande vacciner till patienter som får baricitinib. Användning av levande, attenuerade vacciner under eller omedelbart före behandling med Olumiant rekommenderas inte. Innan Olumiant sätts in, rekommenderas att alla patienter är vaccinerade i enlighet med gällande riktlinjer för allmän vaccination.


Lipider


Dosberoende förhöjda blodlipider rapporterades hos patienter som behandlades med baricitinib vid jämförelse med placebo (se avsnitt 4.8). Efter statinbehandling sjönk de förhöjda LDL-kolesterolvärdena till samma värden som före behandling. Lipidparametrar ska analyseras omkring 12 veckor efter insättningen av Olumiant. Därefter ska patienterna behandlas enligt internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi. Effekten av de förhöjda lipidvärdena på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte fastställts.


Förhöjda levertransaminaser


Förhöjda alanintransaminaser (ALAT) och aspartattransaminaser (ASAT) till ≥5 och ≥10 gånger det övre normalvärdet (ULN) rapporterades hos färre än 1 % av patienterna i kliniska prövningar. I kliniska studier av behandlingsnaiva patienter med reumatoid artrit resulterade kombination med metotrexat i en ökad frekvens av förhöjda levertransaminaser jämfört med då baricitinib gavs som monoterapi (se avsnitt 4.8).


Om förhöjda ALAT- eller ASAT-värden noteras under rutinundersökningar och en läkemedelsinducerad leverskada misstänks ska Olumiant avbrytas tillfälligt tills diagnosen kan uteslutas.


Malignitet


Risken för maligniteter, som t.ex. lymfom, är förhöjd hos patienter med reumatoid artrit. Immunmodulerande läkemedel kan öka risken för maligniteter, t.ex. lymfom. Kliniska data är otillräckliga för bedömning av den potentiella incidensen av maligniteter efter exponering för baricitinib. Undersökningar av långtidssäkerheten pågår.


Venös tromboembolism

Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) har rapporterats hos patienter som får baricitinib. Olumiant ska användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för DVT/PE, såsom hög ålder, fetma, medicinsk historia av DVT/PE eller kirurgi och immobilisering. Om kliniska tecken på DVT/PE inträffar, bör Olumiant-behandlingen avbrytas och patienterna omedelbart utvärderas, och lämplig behandling sättas in.


Laboratoriekontroller


Tabell 1. Laboratorieparametrar och riktlinjer för kontroller

Laboratorieparameter

Åtgärd

Riktlinje för kontroller

Lipidparametrar

Patienterna ska behandlas i enlighet med internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi

12 veckor efter insatt behandling och därefter i enlighet med internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi

Absolut neutrofilantal (ANC)

Behandlingen ska avbrytas om ANC är <1 x 109 celler/l och kan återupptas när ANC åter stigit över detta värde

Innan behandling sätts in och därefter enligt rutinmässiga kontroller

Absolut lymfocytantal (ALC)

Behandlingen ska avbrytas om ALC är <0,5 x 109 celler/l och kan återupptas när ALC åter stigit över detta värde

Hemoglobin (Hb)

Behandlingen ska avbrytas om Hb är <80 g/l och kan återupptas när Hb åter stigit över detta värde

Levertransaminaser

Behandlingen ska avbrytas tillfälligt vid misstanke om läkemedels-inducerad leverskada

Immunsuppressiva läkemedel


Kombination med biologiska DMARD, biologiska immunmodulerare eller andra januskinashämmare (JAK-hämmare) rekommenderas inte eftersom en risk för additiv immunsuppression inte kan uteslutas.


När det gäller reumatoid artrit finns det endast begränsade data om användning av baricitinib tillsammans med potenta immunsuppressiva läkemedel (t.ex. azatioprin, takrolimus, ciklosporin), varför försiktighet ska iakttas när dessa kombinationer används (se avsnitt 4.5).


När det gäller atopisk dermatit har kombinationen med ciklosporin eller andra potenta immunsuppressiva läkemedel inte studerats och rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).


Överkänslighet


Efter marknadsföring har fall av överkänslighet i samband med baricitinibbehandling rapporterats. Om någon allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion inträffar, ska baricitinib utsättas omedelbart.


Hjälpämnen


Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner


Immunsuppressiva läkemedel

Kombinationer med biologiska DMARD, biologiska immunmodulerare eller andra JAK-hämmare har inte studerats. När det gäller reumatoid artrit var användning av baricitinib tillsammans med potenta immunsuppressiva läkemedel som azatioprin, takrolimus eller ciklosporin begränsad i kliniska studier av baricitinib. En risk för additiv immunsuppression kan inte uteslutas. När det gäller atopisk dermatit har kombination med ciklosporin eller andra potenta immunsuppressiva läkemedel inte studerats och rekommenderas ej (se avsnitt 4.4).


Andra läkemedels potential att påverka farmakokinetiken hos baricitinib


Transportörer

In vitro, är baricitinib substrat för organisk anjontransportör (OAT)3, P-glykoprotein (P-gp), bröstcancerresistensprotein (BCRP) och ”multidrug and toxin extrusion protein” (MATE)2‑K. I en klinisk farmakologistudie resulterade samtidig administrering av probenecid (en potent OAT3-hämmare) i ungefär en fördubbling av AUC(0-∞), men ingen förändring av tmax eller Cmax för baricitinib. Den rekommenderade dosen för patienter som tar potenta OAT3-hämmare, t.ex. probenecid, är därför 2 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2). Inga kliniska farmakologistudier har utförts med OAT3-hämmare med lägre hämningspotential. Prodrugen leflunomid omvandlas snabbt till teriflunomid som är en svag OAT3-hämmare och därför kan leda till ökad baricitinibexponering. Eftersom särskilda interaktionsstudier inte har utförts, bör baricitinib användas med försiktighet när leflunomid eller teriflunomid ges samtidigt. Samtidig användning av OAT3-hämmarna ibuprofen och diklofenak kan leda till ökad exponering av baricitinib, men deras OAT3-hämmande potential är dock svagare jämfört med probenecid och därför förväntas ingen kliniskt relevant interaktion. Samtidig administrering av baricitinib och ciklosporin (P-gp/BCRP-hämmare) eller metotrexat (substrat för flera transportörer såsom OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 och MRP4) gav inte några kliniskt betydelsefulla effekter på baricitinibexponeringen.


Cytokrom P450-enzymer

In vitro, är baricitinib substrat till cytokrom P450-enzymet (CYP)3A4 även om mindre än 10 % av dosen metaboliseras genom oxidering. I kliniska farmakologistudier resulterade samtidig administrering av baricitinib och ketokonazol (stark CYP3A-hämmare) inte i någon kliniskt betydelseful effekt på baricitinibs farmakokinetik. Samtidig administrering av baricitinib och flukonazol (en måttlig CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-hämmare) eller rifampicin (en stark CYP3A-inducerare) gav inte några kliniskt betydelsefulla förändringar av baricitinibexponeringen.


Läkemedel som förändrar gastriskt pH

Förhöjt gastriskt pH av omeprazol hade inte någon kliniskt signifikant effekt på baricitinibexponeringen.


Baricitinibs potential att påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel


Transportörer

In vitro är baricitinib ingen hämmare av OAT1, OAT2, OAT3, organisk katjontransportör (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 och MATE2‑K vid kliniskt relevanta koncentrationer. Baricitinib kan vara en kliniskt relevant hämmare av OCT1, men det finns för närvarande inga kända selektiva OCT1-substrat där kliniskt signifikanta interaktioner kan förutsägas. I kliniska farmakologistudier sågs inga kliniskt betydelsefull effekt när baricitinib administrerades samtidigt med digoxin (P-gp-substrat) eller metotrexat (substrat till ett flertal transportörer).


Cytokrom P450-enzymer

I kliniska farmakologistudier orsakade samtidig administrering av baricitinib och CYP3A-substraten simvastatin, etinylöstradiol och levonorgestrel inte några kliniskt betydelsefulla förändringar i farmakokinetiken för dessa läkemedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet


JAK/STAT-systemet har visat sig vara involverat i celladhesion och cellpolaritet som kan påverka den tidiga embryonala utvecklingen. Det finns inga adekvata data från användning av baricitinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baricitinib var teratogent hos råtta och kanin. Djurstudier tyder på att baricitinib kan ha negativa effekter på skelettets utveckling in utero vid högre doser.


Olumiant är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under och i minst 1 vecka efter avslutad behandling. Om en patient blir gravid medan hon tar Olumiant ska föräldrarna informeras om de potentiella riskerna för fostret.


Amning


Det är okänt om baricitinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/ toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från baricitinib utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).


En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas och Olumiant ska inte användas under amning. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Olumiant efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.


Fertilitet


Djurstudier tyder på att behandling med baricitinib kan minska fertiliteten hos honor, under behandlingstiden, men ingen effekt sågs på spermatogenesen hos hanar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Olumiant har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


I placebokontrollerade kliniska prövningar av reumatoid artrit, som varade i upp till 16 veckor, var de biverkningar som oftast rapporterades och uppträdde hos ≥2 % av patienterna som behandlades med Olumiant som monoterapi eller i kombination med konventionella syntetiska DMARD förhöjt LDL-kolesterol (33,6 %), övre luftvägsinfektion (14,7 %) och huvudvärk (3,8 %). Infektioner som rapporterats med Olumiant-behandling inkluderade herpes zoster (1,4 %).


I placebokontrollerade kliniska prövningar av atopisk dermatit, som varade i upp till 16 veckor, var de biverkningar som oftast rapporterades och uppträdde hos ≥2 % av patienterna som behandlades med Olumiant som monoterapi eller i kombination med topikala kortikosteroider liknande hos de som observerades för reumatoid artrit, förutom för förhöjt LDL-kolesterol (13,2 %) och herpes simplex (6,1 %). Frekvensen av herpes zoster var väldigt sällsynt hos patienter med atopisk dermatit vilka behandlades med baricitinib i kliniska prövningar.


Tabell över biverkningar


Reumatoid artrit

Totalt behandlades 3 770 patienter med Olumiant i kliniska studier av reumatoid artrit, motsvarande en exponering på 10 127 patientår. Av dessa exponerades 2 960 patienter med reumatoid artrit för Olumiant i minst ett år.


Sju placebokontrollerade studier slogs samman (1 142 patienter fick 4 mg en gång dagligen och 1 215 patienter fick placebo) för utvärdering av Olumiants säkerhet i jämförelse med placebo i upp till 16 veckor efter behandlingsstarten.


Atopisk dermatit

Totalt behandlades 2 531 patienter med Olumiant i kliniska studier av atopisk dermatit, motsvarande en exponering på totalt 2 247 patientår. Av dessa exponerades 1 106 patienter med atopisk dermatit för Olumiant i minst ett år.

Fem placebokontrollerade studier slogs samman (489 patienter fick 4 mg en gång dagligen och 743 patienter fick placebo) för utvärdering av Olumiants säkerhet i jämförelse med placebo i upp till 16 veckor efter behandlingsstarten.


Tabell 2. Biverkningar

Frekvensgrupper: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta <1/10 000). Frekvenserna i tabell 2 baseras på sammanslagna data för båda indikationerna, reumatoid artrit och atopisk dermatit, om inget annat anges. Om det finns betydande skillnad i frekvensen för den ena indikationen anges detta i fotnoter under tabellen.


Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

Herpes zosterb

Herpes simplex

Gastroenterit

Urinvägsinfektion

Lunginflammationd


Blodet och lymfsystemet


Trombocytos >600 x 109 celler/lad

Neutropeni <1 x 109 celler/la

Metabolism och nutrition

Hyperkolesterolemia


Hypertriglyceridemia

Centrala och perifera nervsystemet


Huvudvärk


Magtarm-kanalen


Illamåended

Buksmärta


Lever och gallvägar


Förhöjt ALAT ≥3 x ULNa,d

Förhöjt ASAT ≥3 x ULNa

Hud och subkutan vävnad


Hudutslag

Aknec


Immunsystemet



Ansiktssvullnad

Urtikaria

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum



Lungemboli

Blodkärl



Djup ventrombos

Undersökningar


Förhöjt kreatinfosfokinas >5 x ULNa,c

Viktökning


a Inkluderar förändringar upptäckta vid laboratorietester (se text nedan).

Frekvensen för herpes zoster baseras på kliniska prövningar av reumatoid artrit.

Frekvensen för akne och förhöjt kreatinfosfokinas >5 x ULN baseras på sammanslagna data från de kliniska prövningarna av reumatoid artrit och atopisk dermatit. Hos patienter som behandlades med baricitinib i prövningarna av reumatoid artrit var dessa händelser mindre vanliga.

Frekvensen för pneumoni, trombocytos >600 x 109 celler/l, illamående och ALAT ≥3 x ULN baseras på sammanslagna data från de kliniska prövningarna av reumatoid artrit och atopisk dermatit. Hos patienter som behandlades med baricitinib i de kliniska prövningarna av atopisk dermatit var dessa händelser mindre vanliga.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Gastrointestinala besvär

I kliniska studier av behandlingsnaiva patienter med reumatoid artrit var frekvensen för illamående, under 52 veckor, större vid kombinationsbehandling med metotrexat och Olumiant (9,3 %) än för enbart metotrexat (6,2 %) eller enbart Olumiant (4,4 %). Illamående var vanligast under de första två behandlingsveckorna. I studier av atopisk dermatit, som varade i upp till 16 veckor, var frekvensen för illamående vid Olumiantbehandling 0,8 %.


I kontrollerade studier av reumatoid artrit, som varade i upp till 16 veckor, förekom buksmärta hos 2,1 % av patienterna som behandlades med Olumiant 4 mg och hos 1,4 % av patienterna som fick placebo. I studier av atopisk dermatit, var frekvensen av buksmärta likande. Biverkningarna var oftast lindriga och övergående, åtföljdes inte av infektiösa eller inflammatoriska gastrointestinala störningar och ledde inte till behandlingsuppehåll.


Infektioner


Reumatoid artrit


I kontrollerade studier som pågick i upp till 16 veckor var den totala infektionsincidensen (andelen patienter med ≥1 händelse per 100 patientårs exponering) 101 i Olumiantgruppen och 83 i placebogruppen. De flesta infektionerna var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad. I studier upp till 16 veckor som omfattade båda doserna rapporterades infektioner hos 31,9 % i 4 mg-gruppen, 28,8 % i 2 mg-gruppen och 24,1 % i placebogruppen. Infektionsrelaterade biverkningar rapporterade för Olumiant respektive placebo var övre luftvägsinfektion (14,7 % respektive 11,7 %), urinvägsinfektion (3,4 % respektive 2,7 %), gastroenterit (1,6 % respektive 0,8 %), herpes simplex (1,8 % respektive 0,7 %) och herpes zoster (1,4 % respektive 0,4 %). Hos behandlingsnaiva patienter var frekvensen av övre luftvägsinfektion, under 52 veckor, större vid kombinationsbehandling med metotrexat och Olumiant (26,0 %) än för enbart metotrexat (22,9 %) eller enbart Olumiant (22,0 %). Frekvensen av allvarliga infektioner med Olumiant (1,1 %) motsvarade den med placebo (1,2 %). De vanligaste allvarliga infektionerna med Olumiant var herpes zoster och cellulit. Frekvensen av allvarliga infektioner var oförändrad under långtidsexponering. Den totala incidensen av allvarliga infektioner i det kliniska prövningsprogrammet var 3,2 per 100 patientår.


Atopisk dermatit


I kontrollerade studier, som pågick i upp till 16 veckor, var den totala infektionsincidensen (andelen patienter med ≥1 händelse per 100 patientårs exponering) 155 i gruppen som fick Olumiant 4 mg jämfört med 118 i placebogruppen. De flesta infektionerna var av lindrig till måttlig svårighetsgrad. Infektioner rapporterades fram till vecka 16 hos 31,5 % av patienterna i 4 mg-gruppen, 29,8 % i 2 mg-gruppen och 24,2 % i placebogruppen. Procentandelen patienter med infektionsrelaterade biverkningar för Olumiant 4 mg respektive placebo var övre luftvägsinfektion (17,5 % respektive 14,1 %), urinvägsinfektion (2,0 % respektive 0,8 %), gastroenterit (1,2 % respektive 0,5 %), herpes simplex (6,1 % respektive 2,7 %), herpes zoster (0 % respektive 0,3 %) och pneumoni (0 % respektive 0,1 %). I kliniska studier av atopisk dermatit var infektionsfrekvensen generellt liknande som hos patienter med reumatoid artrit, undantaget pneumoni som var mindre vanligt och herpes zoster som var mycket sällsynt. Det förekom färre hudinfektioner som krävde antibiotikabehandling med Olumiant 4 mg (3,4 %) än med placebo (4,4 %). Procentandelen patienter med allvarliga infektioner var densamma för Olumiant 4 mg och placebo (0,6 %). Den totala incidensen av allvarliga infektioner med baricitinib i det kliniska prövningsprogrammet för atopisk dermatit var 2,1 per 100 patientår.


Förhöjda levertransaminaser

I kontrollerade studier av reumatoid artrit, i upp till 16 veckor, sågs förhöjt alanintransaminas (ALAT) och aspartattransferas (ASAT) på ≥3 gånger det övre normalvärdet (ULN) hos 1,4 % och 0,8 % av patienterna som fick Olumiant, jämfört med hos 1,0 % och 0,8 % av patienterna som fick placebo. Flesta fallen av förhöjda levertransaminaser var asymtomatiska och övergående.


Hos behandlingsnaiva patienter resulterade kombination av Olumiant och potentiellt levertoxiska läkemedel, t.ex. metotrexat, i en ökad frekvens av förhöjda värden. I upp till 52 veckor var frekvensen av förhöjda ALAT och ASAT på ≥3 gånger ULN större för kombinationsbehandling med metotrexat och Olumiant (7,5 % och 3,8 %) än för enbart metotrexat (2,9 % och 0,5 %) eller enbart Olumiant (1,9 % och 1,3 %).


I kontrollerade studier av atopisk dermatit, som varade i upp till 16 veckor, var förhöjt ALAT och ASAT på ≥3 x ULN mindre vanligt och förekom hos 0,2 % respektive 0,5 % av patienterna som behandlades med Olumiant 4 mg och hos 0,8 % respektive 0,8 % av patienterna som fick placebo


Över indikationerna, var deflesta fallen av förhöjda levertransaminaser asymtomatiska och övergående. Mönstret och incidensen för förhöjda ALAT-/ASAT-värden var oförändrat över tid, även i den långsiktiga förlängningsstudien.


Förhöjda lipidvärden

I kliniska studier av reumatoid artrit, sågs samband mellan baricitinib-behandling och dosberoende ökningar av lipidparametrarna totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol. Kvoten LDL/HDL-kolesterol förändrades inte. De förhöjda värdena observerades efter 12 veckor och kvarstod därefter vid ett högre värde än vid baslinjen, även under den långsiktiga förlängningsstudien.


I studier som omfattade båda doserna sågs ett dossamband för förhöjt totalt kolesterol på ≥5,17 mmol/l, som rapporterades hos 48,8 % i 4 mg-gruppen, 34,7 % i 2 mg-gruppen och 17,8 % av patienterna i placebogruppen, i upp till 16 veckor.


Efter statinbehandling sjönk de förhöjda LDL-kolesterolvärdena till samma värden som före behandling.


I kliniska studier av atopisk dermatit såg samband mellan baricitinibbehandling och ökningar av lipidparametrarna totalt kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol. De förhöjda värdena observerades efter 12 veckor och genomsnittligt totalt kolesterol och LDL-kolesterol ökade till och med vecka 52. Kvoten LDL/HDL-kolesterol ökade inte. Inget dossamband observerades i kontrollerade studier som varade i upp till 16 veckor för totalt kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol. Man såg ingen ökning av triglyceridvärdet.

I kontrollerade studier som varade i upp till 16 veckor sågs följande frekvenser för Olumiant 4 mg respektive placebo:

  • Förhöjt totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l:

    • Reumatoid artrit: 49,1 % respektive 15,8 %

    • Atopisk dermatit: 20,7 % respektive 10,0 %

  • Förhöjt LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l:

    • Reumatoid artrit: 33,6 % respektive 10,3 %

    • Atopisk dermatit: 13,2 % respektive 6,3 %

  • Förhöjt HDL-kolesterol ≥ 1,55 mmol/:

    • Reumatoid artrit: 42,7 % respektive 13,8 %

    • Atopisk dermatit: 25,3 % respektive 14,7 %

  • Förhöjda triglycerider ≥ 5,65 mmol/L:

    • Reumatoid artrit: 0,4 % respektive 0,5 %

    • Atopisk dermatit: 0,7 % respektive 0,8 %

Kreatinfosfokinas (CPK)

I kontrollerade studier som varade i upp till 16 veckor var förhöjda CPK-värden vanliga. Signifikanta ökningar (>5 gånger ULN) inträffade hos 0,8 % av patienterna som fick Olumiant och 0,3 % av patienterna som fick placebo. Ett dossamband observerades för förhöjt CPK-värde på ≥ 5 gånger ULN, som rapporterades hos 1,5 % i 4 mg-gruppen, 0,8 % i 2 mg-gruppen och 0,6 % i placebogruppen. De flesta ökningarna var övergående och krävde inte behandlingsavbrott. Inga bekräftade fall av rabdomyolys sågs i kliniska prövningar. De förhöjda CPK-värdena observerades efter 4 veckor och kvarstod därefter vid ett högre värde än vid baslinjen, även under den långsiktiga förlängningsstudien.


Neutropeni

I kontrollerade studier av reumatoid artrit som varade i upp till 16 veckor var förhöjda CPK-värden mindre vanliga. Signifikanta ökningar (>5 gånger ULN) inträffade hos 0,8 % av patienterna som fick Olumiant och 0,3 % av patienterna som fick placebo. Ett dossamband observerades för förhöjt CPK-värde på ≥ 5 gånger ULN, som rapporterades hos 1,5 % i 4 mg-gruppen, 0,8 % i 2 mg-gruppen och 0,6 % i placebogruppen. I kontrollerade studier av atopisk dermatit, som varade i upp till 16 veckor, var förhöjda CPK-värden vanliga och rapporterades hos 3,3 % av patienterna i Olumiant 4 mg-gruppen, 2,5 % i Olumiant 2 mg-gruppen och 1,9 % i placebogruppen. För samtliga indikationer var de flesta ökningarna övergående och krävde inte behandlingsavbrott.


Inga bekräftade fall av rabdomyolys sågs i kliniska prövningar av reumatoid artrit och atopisk dermatit. De förhöjda CPK-värdena observerades efter 4 veckor och kvarstod därefter vid ett högre värde än vid baslinjen, även under den långsiktiga förlängningsstudien.


Trombocytos

I kontrollerade studier av reumatoid artrit, som pågick i upp till 16 veckor, sågs förhöjda trombocyttal som översteg 600 x 109 celler/l hos 2,0 % av patienterna som fick Olumiant 4 mg och 1,1 % av patienterna som fick placebo. I kontrollerade studier av atopisk dermatit, som pågick i upp till 16 veckor, sågs förhöjda trombocyttal som översteg 600 x 109 celler/l hos 0,6 % av patienterna som fick Olumiant 4 mg och 0 % av patienterna som fick placebo. Frekvensen trombocytos vid atopisk dermatit var mindre vanlig och lägre än hos patienter med reumatoid artrit.


Inget samband sågs mellan ökat trombocyttal och trombotiska biverkningar. Mönstret och incidensen för det förhöjda trombocyttalet kvarstod oförändrat på ett högre värde än vid baslinjen över tid, även under den långsiktiga förlängningsstudien.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Engångsdoser på upp till 40 mg och multipla doser på upp till 20 mg dagligen i 10 dagar har administrerats i kliniska prövningar utan dosbegränsande toxicitet. Biverkningarna var jämförbara med dem som ses vid lägre doser och inga specifika toxiska effekter identifierades. Farmakokinetiska data för en singeldos om 40 mg given till friska försökspersoner tyder på att över 90 % av den administrerade dosen kan förväntas vara eliminerad inom 24 timmar. I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas avseende tecken och symtom på biverkningar. Patienter som får biverkningar ska behandlas på lämpligt sätt.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA37


Verkningsmekanism


Baricitinib är en selektiv och reversibel hämmare av januskinaserna JAK1 och JAK2. I enstaka enzymanalyser hämmade baricitinib aktiviteten hos JAK1, JAK2, tyrosinkinas 2 och JAK3 med IC50-värden på 5,9; 5,7; 53 respektive >400 nM.


Januskinaser (JAK) är enzymer som omvandlar intracellulära signaler från cellytereceptorer hos ett antal cytokiner och tillväxtfaktorer som medverkar vid hematopoes, inflammation och immunfunktion. I den intracellulära signalvägen fosforylerar och aktiverar JAK signalomvandlare och transkriptionsaktivatorer (STAT), vilket aktiverar genuttrycket i cellen. Baricitinib förändrar dessa signalvägar genom att partiellt hämma den enzymatiska aktiviteten hos JAK1 och JAK2 och minskar därmed fosforylering och aktivering av STAT.


Farmakodynamisk effekt


Hämning av IL-6-inducerad STAT3-fosforylering

Administrering av baricitinib resulterade i en dosberoende hämning av IL‑6-inducerad STAT3-fosforylering i helblod från friska försökspersoner. Maximal hämning observerades 2 timmar efter administreringen. Efter 24 timmar låg värdena åter nära baslinjevärdena.

Immunglobuliner

Genomsnittliga IgG-, IgM- och IgA-värden hade sjunkit 12 veckor efter påbörjad administrering av Olumiant och kvarstod på en lägre nivå än baslinjenivån i minst 104 veckor. För de flesta patienterna låg de förändrade immunglobulinvärdena inom normalt referensintervall.


Lymfocyter

Genomsnittligt absolut lymfocytantal hade ökat 1 vecka efter behandlingsstarten med Olumiant, gått tillbaka till baslinjevärdet vecka 24 och var sedan stabilt i minst 104 veckor. För de flesta patienterna låg de förändrade lymfocytvärdena inom normalt referensintervall.


C-reaktivt protein (CRP)

Hos patienter med reumatoid artrit sågs sänkt CRP-värde i serum redan 1 vecka efter behandlingsstarten med Olumiant och kvarstod under hela behandlingstiden.


Kreatinin

Vid reumatoid artrit inducerade baricitinib en genomsnittlig ökning av serumkreatininvärdena på 3,8 µmol/l efter två veckors behandling vid jämförelse med placebo.

Värdena kvarstod på samma nivå i upp till 104 veckors behandling. Detta kan bero på en hämmande effekt av baricitinib på kreatininutsöndringen i njurtubuli. Följaktligen kan beräkningar av glomerulär filtrationshastighet baserat på serumkreatinin var något reducerad, utan att det föreligger någon reell försämring av njurfunktionen eller några biverkningar på njurarna. Liknande observation gjordes även vid atopisk dermatit. Vid atopisk dermatit var baricitinib associerat med en minskning av cystatin C (som även används för att beräkna glomerulär filtrationshastighet) på 0,1 mg/l vid vecka 4, utan att någon ytterligare sänkning noterades fram till vecka 16.


In vitro-modeller av hud

I en in vitro-modell av mänsklig hud som behandlades med proinflammatoriska cytokiner (dvs. IL-4, IL-13, IL-31) minskade baricitinib uttrycket av pSTAT3 i epidermala keratinocyter och ökade uttrycket av filaggrin, ett protein som har betydelse för hudens barriärfunktion och patogenesen för atopisk dermatit.


Vaccinstudie

Baricitinibs påverkan på humoral respons mot icke levande vacciner utvärderades hos 106 RA-patienter under stabil behandling med baricitinib 2 eller 4 mg, som fick inaktiverat pneumokock- eller tetanusvaccin. Majoriteten av dessa patienter (n = 94) behandlades samtidigt med metotrexat. För den totala populationen resulterade pneumokockvaccineringen i ett tillfredsställande IgG-immunsvar hos 68,0% (95% CI: 58,4%, 76,2%) av patienterna. Hos 43,1% (95% CI: 34,0%, 52,8%) av patienterna uppnåddes ett tillfredsställande IgG-immunsvar mot tetanusvaccination.


Klinisk effekt


Reumatoid artrit


Effekt och säkerhet för Olumiant en gång dagligen har utvärderats i fyra randomiserade, dubbelblinda, multicenterstudier i fas III, på patienter med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit som klassificerats enligt 2010 års ACR/EULAR-kriterier (se tabell 3). I studierna deltog patienter över 18 år. Krav för att delta var minst 6 ömmande och 6 svullna leder vid baslinjen. Alla patienter som fullföljde studierna kunde sedan rekryteras till en långsiktig förlängningsstudie med upp till 4 års fortsatt behandling.


RA-BEGIN studien för MTX-naiva patienter stödjer målgruppen patienter med otillräckligt svar på eller intolerans mot andra DMARDs (avsnitt 4.1).


Tabell 3. Sammanfattning av kliniska prövningar

Studiens namn (varaktig-het)

Population

(antal)

Behandlingsarmar

Sammanfattning av de viktigaste resultatmåtten

RA-BEGIN

(52 veckor)

MTX-naiva1

(584)

  • Olumiant 4 mg QD

  • Olumiant 4 mg QD + MTX

  • MTX


  • Primärt effektmått: ACR20 vecka 24

  • Fysisk funktion (HAQ-DI)

  • Radiografisk progression (mTSS)

  • Låg sjukdomsaktivitet och remission (SDAI)

RA-BEAM

(52 veckor)

MTX-IR2

(1305)

  • Olumiant 4 mg QD

  • Adalimumab 40 mg SC Q2W

  • Placebo

Alla patienter fick bakgrunds-MTX

  • Primärt effektmått: ACR20 vecka 12

  • Fysisk funktion (HAQ-DI)

  • Radiografisk progression (mTSS)

  • Låg sjukdomsaktivitet och remission (SDAI)

  • Morgonstelhet

RA-BUILD

(24 veckor)

cDMARD-IR3

(684)

  • Olumiant 4 mg QD

  • Olumiant 2 mg QD

  • Placebo

Bakgrundsbeh. med cDMARD5 om på stabil cDMARD vid studiestarten

  • Primärt effektmått: ACR20 vecka 12

  • Fysisk funktion (HAQ-DI)

  • Låg sjukdomsaktivitet och remission (SDAI)

  • Radiografisk progression (mTSS)

  • Morgonstelhet

RA-BEACON

(24 veckor)

TNF-IR4

(527)

  • Olumiant 4 mg QD

  • Olumiant 2 mg QD

  • Placebo

Bakgrundsbeh. med cDMARD5

  • Primärt effektmått: ACR20 vecka 12

  • Fysisk funktion (HAQ-DI)

  • Låg sjukdomsaktivitet och remission (SDAI)

Förkortningar: QD = en gång dagligen; Q2W = varannan vecka; SC = subkutant; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activity Index; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire‑Disability Index; mTSS = modified Total Sharp Score


1 Patienter som fått färre än 3 doser metotrexat (MTX); ej tidigare fått andra konventionella eller biologiska DMARD

2 Patientermed otillräckligt svar på MTX (+/- andra cDMARD); ej tidigare behandlats med biologiska DMARD

3 Patient med otillräckligt svar på eller intolerans mot ≥ 1 cDMARD; ej tidigare behandlats med biologiska DMARD

4 Patienter med otillräckligt svar på eller intolerans mot ≥1 bDMARD; varav minst en TNF-hämmare

5 De cDMARD som oftast gavs samtidigt var metotrexat, hydroxiklorokin, leflunomid och sulfasalazin


Klinisk respons

I samtliga studier hade patienterna som behandlades med Olumiant 4 mg en gång dagligen statistiskt signifikant bättre ACR20-, ACR50- och ACR70-svar efter 12 veckor i jämförelse med placebo, metotrexat och adalimumab (se tabell 4). Tiden till effekt satte in var snabb för de olika måtten, med signifikant bättre respons redan efter 1 vecka. Responsfrekvensen var kontinuerlig och varaktig, med ACR20/50/70-respons som kvarstod i minst 2 år, inräknat den långsiktiga förlängningsstudien.


Behandling med Olumiant 4 mg, enbart eller i kombination med cDMARD, ledde till signifikanta förbättringar av samtliga enskilda ACR-komponenter såsom antalet ömma och svullna leder, patientens och läkarens allmänna bedömning, HAQ‑DI, bedömning av smärta och CRP, vid jämförelse med placebo eller monoterapi med metotrexat. I RA‑BEAM resulterade behandling med Olumiant i signifikant förbättring enligt patientens och läkarens allmänna bedömning och av HAQ‑DI, smärtbedömning och CRP vecka 12, 24 och 52, vid jämförelse med adalimumab.


I placebokontrollerade studier, där metotrexat inte krävdes, fick 501 patienter som randomiserats till baricitinib 2 mg eller 4 mg metotrexat som bakgrundsterapi och 303 fick andra konventionella DMARDs än metotrexat (ungefär hälften med metotrexat och hälften utan). Vanligaste DMARDs till dessa patienter var metotrexat (79% av patienterna), hydroxyklorokin (19%), leflunomid (11%), och sulfasalazin (9%). Inga relevanta skillnader vad gäller effekt och säkerhet observerades i undergrupperna, som definieras av olika typer av DMARDs som användes i kombination med baricitinib.


Remission och låg sjukdomsaktivitet

En statistiskt signifikant större andel av patienterna som behandlades med Olumiant 4 mg än de som fick placebo eller metotrexat uppnådde remission, definierat som SDAI ≤ 3,3 och CDAI ≤ 2,8, vecka 12 och 24 (tabell 4).


I alla fyra studierna sjönk sjukdomsaktiviteten alternativt uppnåddes remission hos en signifikant högre andel av patienterna som behandlades med Olumiant 4 mg än hos dem som behandlades med placebo eller metotrexat (DAS28‑ESR eller DAS28‑hsCRP ≤3,2 och DAS28‑ESR eller DAS28‑hsCRP <2,6) vecka 12 och 24.

Högre andel som uppnått remission vid jämförelse med placebo observerades redan vecka 4. Inräknat data från en långsiktig förlängningsstudie kvarstod remission och låg sjukdomsaktivitet i minst 2 år.


Tabell 4: Respons, remission och fysisk funktion

Studie

RA-BEGIN

MTX-naiva patienter

RA-BEAM

MTX-IR-patienter

RA-BUILD

cDMARD-IR-patienter

RA-BEACON

TNF-IR-patienter

Behand-lingsgrupp

MTX

OLU
4 mg

OLU
4 mg

+ MTX

PBO

OLU
4 mg

ADA
40 mg Q2W

PBO

OLU
2 mg

OLU 4 mg

PBO

OLU 2 mg

OLU
4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Vecka 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***­

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Vecka 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***­

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Vecka 52

56 %

73 %***

73 %***


71 %­­

62 %







ACR50:

Vecka 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***­­

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Vecka 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Vecka 52

38 %

57 %***

62 %***


56 %­

47 %







ACR70:

Vecka 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***­

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Vecka 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***­

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Vecka 52

25 %

42 %***

46 %***


37 %

31 %







DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

Vecka 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***­­

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Vecka 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Vecka 52

38 %

57 %***

63 %***


56 %­

48 %







DAS28-ESR ≤ 3,2:

Vecka 12

15 %

21 %

34 %***

7 %

24 %***

21 %***

7 %

21 %***

22 %***

4 %

13 %**

12 %**

Vecka 24

23 %

36 %**

39 %***

10 %

32 %***

34 %***

10 %

29 %***

32 %***

7 %

11 %

17 %**

Vecka 52

27 %

36 %

45 %***


39 %

36 %







SDAI 3,3:

Vecka 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Vecka 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Vecka 52

13 %

25 %**

30 %***


23 %

18 %







CDAI 2,8:

Vecka 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Vecka 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Vecka 52

16 %

25 %*

28 %**


22 %

18 %







HAQ-DI Minsta kliniskt betydelsefulla differens (sänkt HAQ-DI-poäng med ≥0,30):

Vecka 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Vecka 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***­

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Vecka 52

53 %

65 %*

67 %**


61 %

55 %








Anm.: Andelen responders vid varje tidpunkt baseras på antalet som initialt randomiserade till behandling (N). Patienter som avbröt behandlingen eller fick vid behovs-behandling ("rescue") ansågs vara icke-responders.

Förkortningar: ADA = adalimumab; MTX = metotrexat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

* p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 jämfört med placebo (jämfört med MTX i studien RA-BEGIN)

­ p ≤0,05; ­­ p ≤0,01; ­­­ p ≤0,001 jämfört med adalimumab


Radiografisk respons

Effekten av Olumiant på progressionen av strukturella ledskador undersöktes med röntgen i studierna RA‑BEGIN, RA‑BEAM och RA‑BUILD och bedömdes efter det modifierade Total Sharp Score (mTSS) och dess komponenter, poäng avseende erosion och poäng avseende minskad ledspringa.


Behandling med Olumiant 4 mg resulterade i en statistiskt signifikant minskad progression av strukturella ledskador (tabell 5). Analys av poäng för erosion och minskad ledspringa stämde överens med de generella poängen. Andelen patienter utan radiografisk progression (mTSS change ≤0) var signifikant högre med Olumiant 4 mg än med placebo vecka 24 och vecka 52.


Tabell 5. Radiografiska förändringar

Studie

RA-BEGIN

MTX-naiva patienter

RA-BEAM

MTX-IR-patienter

RA-BUILD

cDMARD-IR-patienter

Behandlingsgrupp

MTX

OLU 4 mg

OLU 4 mg

+ MTX

PBOa

OLU 4 mg

ADA 40 mg Q2W

PBO

OLU 2 mg

OLU 4 mg

Modifierat Total Sharp Score, genomsnittlig förändring från baslinjen:

Vecka 24

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,33***

0,70

0,33*

0,15**

Vecka 52

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

0,60***




Erosionspoäng, genomsnittlig förändring från baslinjen:

Vecka 24

0,47

0,33

0,26*

0,61

0,29***

0,24***

0,47

0,30

0,11**

Vecka 52

0,81

0,55

0,34**

1,23

0,51***

0,42***




Poäng för minskad ledspringa, genomsnittlig förändring från baslinjen:

Vecka 24

0,14

0,06

0,03

0,29

0,12**

0,10**

0,23

0,03*

0,04*

Vecka 52

0,21

0,25

0,06

0,58

0,21***

0,19**




Andel patienter utan radiografisk progressionb:

Vecka 24

68 %

76 %

81 %**

70 %

81 %***

83 %***

74 %

72 %

80 %

Vecka 52

66 %

69 %

80 %**

70 %

79 %**

81 %**




Förkortningar: ADA = adalimumab; MTX = metotrexat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

a Placebodata vecka 52 härledda genom linjär extrapolering

b Ingen progression definierade som mTSS-förändring ≤0.

* p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 jämfört med placebo (jämfört med MTX i studien RA-BEGIN)


Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterat resultat

Behandling med Olumiant 4 mg, enbart eller i kombination med cDMARD, resulterade i en signifikant förbättring av den fysiska funktionen jämfört med alla jämförelsepreparaten (placebo, metotrexat, adalimumab), uppmätt som HAQ‑DI vid vecka 12, 24 och 52. Andelen patienter som uppnådde kliniskt signifikant förbättring (HAQ-DI ≥0,30) var också högre med Olumiant än med placebo eller metotrexat vecka 12 (tabell 4). Förbättringar sågs redan vecka 1. I studierna RA‑BEGIN och RA‑BEAM kvarstod förbättringarna i upp till 52 veckor.


Behandling med Olumiant 4 mg, enbart eller i kombination med cDMARD, resulterade i en signifikant förbättring av smärtan jämfört med alla jämförelsepreparaten (placebo, metotrexat, adalimumab), uppmätt med visuell analog skala 0‑100 vid 12 veckor. Statistiskt signifikant förbättring av smärtan sågs redan vecka 1. I studierna RA‑BEGIN och RA‑BEAM kvarstod förbättringarna i upp till 52 veckor.


I RA‑BEAM och RA‑BUILD resulterade behandling med Olumiant 4 mg i en signifikant förbättring av den genomsnittliga varaktigheten och svårighetsgraden av morgonstelhet jämfört med placebo och adalimumab, bedömt med användning av elektroniska patientdagböcker i 12 veckor.


I samtliga studier rapporterade patienterna som behandlats med Olumiant förbättrad livskvalitet, mätt med Short Form (36) Health Survey (SF‑36) Physical Component Score och trötthet, mätt med Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (FACIT‑F).  


Olumiant 4 mg jämfört med 2 mg

Skillnader i effekten mellan 4 mg- och 2 mg-doserna var mest märkbara i bDMARD‑IR-populationen (RA‑BEACON), där statistiskt signifikanta förbättringar av ACR-komponenterna antal svullna leder, antal ömmande leder och ESR kunde påvisas vecka 24 för Olumiant 4 mg vid jämförelse med placebo, men inte för Olumiant 2 mg vid jämförelse med placebo. I såväl RA‑BEACON som i RA‑BUILD satte effekten dessutom in snabbare och var större i grupperna som fick 4 mg än i de som fick 2 mg.


I en långsiktig förlängningsstudie randomiserades patienter från studierna RA‑BEAM, RA‑BUILD och RA‑BEACON som uppnått långvarig låg sjukdomsaktivitet eller remission (CDAI <10) efter minst 15 månaders behandling med Olumiant 4 mg en gång dagligen åter (dubbelblint) till att antingen fortsätta med 4 mg en gång dagligen eller få den lägre dosen 2 mg en gång dagligen, i kvoten 1:1. Majoriteten av patienterna upprätthöll låg sjukdomsaktivitet eller remission baserat på CDAI-poäng:

  • Vecka 12: 234/251 (93 %) som fortsatt med 4 mg och 207/251 (82 %) som fått den lägre dosen 2 mg (p ≤0,001)

  • Vecka 24: 163/191 (85 %) som fortsatt med 4 mg och 144/189 (76 %) som fått den lägre dosen 2 mg (p ≤0,05)

  • Vecka 48: 57/73 (78 %) som fortsatt med 4 mg och 51/86 (59 %) som fått den lägre dosen 2 mg (p ≤0,05)

Majoriteten av patienterna som förlorat den låga sjukdomsaktiviteten eller remissionen efter att dosen sänkts kunde återfå dessa efter att  dosen återgått till 4 mg.


Atopisk dermatit


Effekt och säkerhet för Olumiant som monoterapi eller i kombination med topikala kortikosteroider (TCS) har utvärderats i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier som varade i 16 veckor (BREEZE‑AD1, ‑AD2 och ‑AD7). I studierna deltog 1 568 patienter med måttlig till svår atopisk dermatit, definierat som ≥ 3 poäng enligt prövarens allmänna bedömning (Investigator's Global Assessment (IGA)), EASI-poäng ≥ 16 (Eczema Area and Severity Index) och andel av kroppsytan (BSA) ≥ 10 %. Lämpliga patienter var över 18 år och hade tidigare haft otillräckligt svar på eller inte tolererat topikal behandling. Rescue-behandling var tillåten (antingen som topikal eller systemisk behandling), och om sådan behövdes betraktades patienten som icke-responder. Vid baslinjen i studien BREEZE-AD7 var samtliga patienter på samtidig topikal behandling med kortikosteroider, och patienterna var tillåtna att använda kalcineurinhämmare. Alla patienter som genomförde studierna kunde rekryteras till en långtidsförlängning (BREEZE AD‑3) med fortsatt behandling i upp till 2 år.


BREEZE-AD4-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie där man utvärderade effekten av baricitinib i kombination med topikala kortikosteroider över 52 veckor hos 463 patienter med måttlig till svår atopisk dermatit och med tidigare behandlingssvikt på, intolerans mot eller kontraindikation för oral ciklosporinbehandling.


Baslinjekaraktäristika

I de placebokontrollerade fas 3-studierna (BREEZE‑AD1, ‑AD2, -AD7 och -AD4), i samtliga behandlingsgrupper, var 37 % var kvinnor, 64 % var kaukasier, 31 % var asiater och 0,6 % var svarta, genomsnittsåldern var 35,6 år. I dessa studier hade 42 % till 51 % av patienterna en IGA-poäng vid baslinjen på 4 (svår atopisk dermatit), 54 % till 79 % av patienterna hade tidigare fått systemisk behandling för atopisk dermatit. Övriga värden vid baslinjen: genomsnittlig EASI-poäng låg mellan 29,6 till 33,5; genomsnittlig NRS för klåda under en vecka låg mellan 6,5 och 7,1; genomsnittlig DLQI var mellan 13,6 till 14,9 och genomsnittligt total HADS-poäng för depression och ångest var 10,9 till 12,1.


Klinisk respons

16 veckors monoterapistudierna (BREEZE-AD1 och -AD2) och TCS kombination studien (BREEZE-AD7)


En signifikant större andel av patienterna som randomiserades till baricitinib 4 mg fick en IGA-poäng på 0 eller 1 (det primära effektmåttet), EASI-75, eller en förbättring med ≥ 4 poäng på NRS för klåda jämfört med placebo vecka 16 (tabell 6). Figur 1 visar genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen av EASI (FAS)a.


En signifikant större andel av patienterna som randomiserades till baricitinib 4 mg fick snabb förbättring på NRS för klåda jämfört med placebo (under den första behandlingsveckan i BREEZE-AD1 och BREEZE-AD2, och så tidigt som vecka 2 i BREEZE-AD7; p <0,002). 


Behandlingseffekten i de olika subgrupperna (vikt, ålder, kön, ras, sjukdomsaktivitet och tidigare behandling inklusive immunsuppressiva läkemedel) överensstämde med resultaten inom den generella studiepopulationen.


Tabell 6. Effektiviteten av baricitinib vecka 16 (FASa)



Monoterapi

TCS kombination

Studie

BREEZE- AD1

BREEZE-AD2

BREEZE-AD7

Behandlings-grupp

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO + TCS

BARI

2 mg + TCS

BARI

4 mg +_TCS

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

IGA 0 eller 1,

% respondersb, c

4,8

11,4*

16,8**

4,5

10,6**

13,8**

14,7

23,9

30,6**

EASI-75,

% respondersc

8,8

18,7**

24,8**

6,1

17,9**

21,1**

22,9

43,1*

47,7**

NRS för klåda (≥ 4 poängs förbättring),
% respondersc,d

7,2

12,0

21,5**

4,7

15,1**

18,7**

20,2

38,1*

44,0**

BARI = Olumiant; PBO = Placebo
* statistiskt signifikant jämfört med placebo utan korrigering för multiplicitet, ** statistiskt signifikant jämfört med placebo med korrigering för multiplicitet


a Fullständigt analysset (FAS) omfattar samtliga randomiserade patienter.

b Responder definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (”läkt” eller ”nästan läkt”) med en minskning på ≥ 2 poäng på en IGA-skala 0‑4.

c Icke-responder-imputation: Patienter som fick rescue-behandling eller för vilka data saknas betraktades som icke-responders.

d Resultaten visas i undergrupper av patienter lämpliga för bedömning (patienter med NRS för klåda på ≥ 4 vid baslinjen).

Figur 1. Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen av EASI (FAS)a

Figur 1. Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen av EASI (FAS)a

LS = minsta kvadrat; * statistiskt signifikant jämfört med placebo utan korrigering för multiplicitet, ** statistiskt signifikant jämfört med placebo med korrigering för multiplicitet

a Fullständigt analysset (FAS) omfattar samtliga randomiserade patienter. Data insamlade efter rescue-behandling eller permanent utsättning av studieläkemedlet betraktades som saknade data. Medelvärden enligt minsta kvadratmetoden har erhållits genom analyser av en blandad modell med upprepade mätningar (Mixed Model with Repeated Measures (MMRM).


Fortsatt respons


För att undersöka responsen på lång sikt rekryterades 1 373 försökspersoner som behandlats med baricitinib i 16 veckor i BREEZE‑AD1 (N=541), BREEZE‑AD2 (N=540) och BREEZE‑AD7 (N =292) till en långtidsförlängning, BREEZE‑AD3. Data finns för upp till 68 veckors total behandling för patienter som kom från BREEZE‑AD1 och BREEZE ‑AD2, och för upp till 32 veckors total behandling för patienter som kom från BREEZE‑AD7. En fortsatt behandlingssvar konstaterades hos patienter med minsta respons (IGA 0, 1 eller 2) efter startad behandling med baricitinib.


Livskvalitet/patientrapporterat resultat vid atopisk dermatit

Såväl i monoterapistudierna (BREEZE‑AD1 och BREEZE‑AD2) som i studien med samtidig behandling med TCS (BREEZE‑AD7), förbättrade baricitinib 4 mg signifikant det patientrapporterade resultateten, vilket inkluderade klåda NRS, sömn (ADSS), smärta i huden (NRS för hudsmärta) och livskvalitet (DLQI) och ångest och depression enligt HADS utan att korrigeras för multiplicitet, vid 16 veckor jämfört med placebo (se tabell 7).


Tabell 7. Livskvalitet/patientrapporterat resultat av baricitinib som monoterapi och i baricitinib i kombination med TCS vecka 16 (FAS) a


Monoterapi

Kombination med TCS

Studie

BREEZE-AD1

BREEZE-AD2

BREEZE-AD7

Behandlings-grupp

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO

BARI

2 mg

BARI

4 mg

PBO + TCS

BARI

2 mg + TCS

BARI

4 mg + TCS

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

Förändring av ADSS, punkt 2, > 2 poängs förbättring, % av respondersc,d

12,8

11,4

32,7*

8,0

19,6

24,4*

30,6

61,5*

66,7*

Förändring av NRS för hudsmärta, medel (SE)b

-0,84
(0,24)

-1,58
(0,29)

-1,93**
(0,26)

-0,86
(0,26)

-2,61**
(0,30)

-2,49**
(0,28)

-2,06
(0,23)

-3,22 *

(0,22)

-3,73*

(0,23)

Förändring av DLQI, medel(SE)b

-2,46
(0,57)

-4,30*
(0,68)

-6,76*
(0,60)

-3,35
(0,62)

-7,44*
(0,71)

-7,56*
(0,66)

-5,58
(0,61)

-7,50*
(0,58)

-8,89*
(0,58)

Förändring av HADS, medel(SE)b

-1,22
(0,48)

-3,22*
(0,58)

-3,56*
(0,52)

-1,25

(0,57)

-2,82
(0,66)

-3,71*
(0,62)

-3,18
(0,56)

-4,75*
(0,54)

-5,12*
(0,54)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo,
* statistiskt signifikant jämfört med placebo utan korrigering för multiplicitet, ** statistiskt signifikant jämfört med placebo med korrigering för multiplicitet


a Fullständigt analysset (FAS) omfattar alla randomiserade patienter.

b Resultaten som visas är genomsnittlig förändring enligt minsta kvadratmetoden från baslinjen (SE). Data insamlade efter rescue-behandling eller permanent utsättning av studieläkemedlet betraktades som saknade data. Medelvärden enligt minsta kvadratmetoden har erhållits genom analyser av en blandad modell med upprepade mätningar (Mixed Model with Repeated Measures (MMRM).

c ADSS punkt 2: Antal nattliga uppvaknanden på grund av klåda.

d Icke-responder-imputation: Patienter som fick rescue-behandling eller för vilka data saknas betraktades som icke-responders. Result visas i subgrupper för patienter lämpliga för utvärdering (patienter med ADSS, punkt 2 ≥ 2 vid baslinjen).


Klinisk respons hos patienter med behandlingssvikt på, intolerans mot eller kontraindikation för ciklosporinbehandling (BREEZE-AD4)


Totalt rekryterades 463 patienter som antingen hade sviktat på behandling (n=173), inte tolererat (n=75) eller haft kontraindikation för (n=126) oralt ciklosporin. Primärt effektmått var andelen patienter som uppnått EASI-75 vecka 16. Det primära effektmåttet samt några av de viktigaste sekundära effektmåtten vecka 16 sammanfattas i tabell 8.


Tabell 8: Effekten av baricitinib i kombination med TCSa vecka 16 i BREEZE-AD4 (FAS)b


Studie

BREEZE- AD4

Behandlingsgrupp

PBOa

BARI 2 mga

BARI 4 mga

N

93

185

92

EASI-75,

% respondersc

17,2

27,6

31,5**

IGA 0 or 1,

% respondersc, e

9,7

15,1

21,7*

NRS för klåda, (> 4 poängs förbättring), % respondersc,f

8,2

22,9*

38,2**

Förändring av medelvärdet för DLQI (SE)d

-4,95 (0,752)

-6,57

(0,494)

-7,95*

(0,705)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo,
* statistiskt signifikant jämfört med placebo utan korrigering för multiplicitet, ** statistiskt signifikant jämfört med placebo med korrigering för multiplicitet


a Alla patienter stod på samtidig behandling med topikala kortikosteroider och fick använda topikala kalcineurinhämmare.

b Fullständigt analysset (FAS) omfattar alla randomiserade patienter.

c Icke-responder-imputation: Patienter som fick rescue-behandling eller för vilka data saknas betraktades som icke-responders.

d Data insamlade efter rescue-behandling eller permanent utsättning av studieläkemedlet betraktades som saknade data. Medelvärden enligt minsta kvadratmetoden har erhållits genom analyser av en blandad modell med upprepade mätningar (Mixed Model with Repeated Measures (MMRM).

e Responder definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (”läkt” eller ”nästan läkt”) med en minskning på ≥ 2 poäng på en IGA-skala 0‑4.

f Resultaten visas i undergrupper av patienter lämpliga för bedömning (patienter med NRS för klåda på ≥ 4 vid baslinjen)


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Olumiant för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för kronisk idiopatisk artrit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter peroral administrering av baricitinib sågs en dosproportionell ökning av den systemiska exponeringen inom det terapeutiska dosintervallet. PK för baricitinib är linjär över tid.


Absorption


Efter peroral administrering absorberas baricitinib snabbt med ett medianvärde för tmax på cirka 1 timme (intervall 0,5–3,0 timmar) och absolut biotillgänglighet på cirka 79 % (CV = 3,94 %). Födointag minskade exponeringen med upp till 14 %, minskade Cmax med upp till 18 % och fördröjde tmax med 0,5 timme. Administrering i samband med måltid hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen.


Distribution


Genomsnittlig distributionsvolym efter intravenös infusion var 76 l, vilket visar att baricitinib distribueras in i vävnaderna. Baricitinib är bundet till plasmaproteiner till cirka 50 %.


Metabolism


Nedbrytning av baricitinib medieras av CYP3A4. Mindre än 10 % av dosen genomgår biotransformation. Inga metaboliter kunde uppmätas i plasma. I en klinisk farmakologistudie utsöndrades baricitinib främst i form av oförändrad aktiv substans i urinen (69 %) och feces (15 %) och endast fyra mindre oxidativa metaboliter kunde identifieras (tre i urinen och en i feces), vilka utgjorde cirka 5 % respektive 1 % av dosen. In vitro är baricitinib substrat till CYP3A4, OAT3, P-gp, BCRP och MATE2‑K, och kan vara en kliniskt relevant hämmare av transportproteinet OCT1 (se avsnitt 4.5). Baricitinib är ingen hämmare av transportproteinerna OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 och MATE2-K vid kliniskt relevanta koncentrationer.


Eliminering


Eliminering via njurarna är den huvudsakliga mekanismen vid clearance av baricitinib, genom glomerulär filtration och aktiv utsöndring via OAT3, P-gp, BDCRP och MATE2-K. I en klinisk farmakologistudie eliminerades cirka 75 % av den administrerade dosen i urinen, medan cirka 20 % av dosen eliminerades i feces.


Genomsnittlig skenbar clearance (CL/F) och halveringstid hos patienter med reumatoid artrit var 9,42 l/timme (CV = 34,3 %) respektive 12,5 timmar (CV = 27,4 %). Cmax och AUC vid steady state är 1,4 respektive 2,0 gånger högre hos personer med reumatoid artrit än hos friska personer.


Genomsnittlig skenbar clearance (CL/F) och halveringstid hos patienter med atopisk dermatit var 11,2 l/timme (CV = 33,0 %) respektive 12,9 timmar (CV = 36,0 %). Cmax och AUC vid steady state är 0,8 gånger den som ses vid reumatoid artrit.


Nedsatt njurfunktion


Njurfunktionen befanns påverka baritinibexponeringen signifikant. Genomsnittlig AUC-kvot mellan patienter med lätt och måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter med normal njurfunktion är 1,41 (90 % CI: 1,15‑1,74) respektive 2,22 (90 % CI: 1,81‑2,73). Genomsnittlig Cmax-kvot mellan patienter med lätt och måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter med normal njurfunktion är 1,16 (90 % CI: 0,92‑1,45) respektive 1,46 (90 % CI: 1,17‑1,83). Dosrekommendationer finns i avsnitt 4.2.


Nedsatt leverfunktion


Man såg ingen kliniskt relevant effekt på baricitinibs farmakokinetik hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Användning av baricitinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.


Äldre


Ålder ≥65 år eller ≥75 år hade ingen effekt på exponeringen för baricitinib (Cmax eller AUC).


Pediatrisk population


Säkerheten, effekten och farmakokinetiken hos baricitinib har ännu inte fastställts i den pediatriska populationen (se avsnitt 4.2).


Andra inneboende faktorer


Kroppsvikt, kön, ras och etnicitet hade inte någon kliniskt relevant effekt på baricitinibs farmakokinetik. De genomsnittliga effekterna av sådana inneboende faktorer på PK-parametrarna (AUC och Cmax) låg i allmänhet inom variabilitetsintervallet för PK för baricitinib hos olika personer. Ingen dosjustering behöver därför göras på grund av dessa patientfaktorer.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Hos mus, råtta och hund sågs lägre antal lymfocyter, eosinofiler och basofiler samt uttömning av lymfa i immunsystemets organ/vävnader. Opportunistiska infektioner i samband med Demodex-infektion (hårsäckskvalster) sågs hos hundar vid exponeringar som var cirka 7 gånger högre än hos människa. Sänkta parametervärden för röda blodkroppar observerades hos mus, råtta och hund vid exponeringar som var 6 till 36 gånger högre än hos människa. Degeneration i sternala tillväxtplattan sågs hos en del hundar. Incidensen var låg och fenomenet förekom även hos djuren i kontrollgruppen, men med ett samband dos-effekt vad gällde svårighetsgrad. Det är för närvarande oklart om detta är kliniskt relevant.


I studier av reproduktionstoxicitet hos råtta och kanin minskade baricitinib fostrens tillväxt/vikt och orsakade skelettmissbildningar (vid exponeringar som var cirka 10 respektive 39 gånger högre än hos människa). Inga negativa fostereffekter observerades vid exponeringar som var dubbelt så höga som hos människa, baserat på AUC.


I en kombinerad studie av fertiliteten hos han-/honråttor minskade baricitinib den generella parningsförmågan (nedsatt fertilitet och konception). Hos honråttor sågs färre gulkroppar och implantationsställen, ökat antal förluster före implantation, och/eller negativa effekter på fostrens överlevnad in utero. Eftersom man inte såg några effekter på spermatogenesen (vid histopatologisk undersökning) eller sädesvätska/spermier hos hanråttor berodde sannolikt den nedsatta generella parningsförmågan på effekterna på hondjuren.


Baricitinib detekterades i mjölken hos lakterande råttor. I en studie av pre- och postnatal utveckling sågs minskad vikt hos avkomman och lägre postnatal överlevnad vid exponeringar som var 4 respektive 21 gånger högre än hos människa.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

  • cellulosa, mikrokristallin

  • kroskarmellosnatrium

  • magnesiumstearat

  • mannitol

Filmdragering

  • röd järnoxid (E172)

  • lecitin (soja) (E322)

  • makrogol

  • poly(vinylalkohol)

  • talk

  • titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av polyvinylklorid/polyeten/polyklortrifluoreten - aluminium i kartonger om 14, 28, 35, 56, 84 eller 98 filmdragerade tabletter.


Perforerade endosblister av polyvinylklorid/aluminium/OPA - aluminium i kartonger om 28 x 1 eller 84 x 1 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Nederländerna.

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1170/001-016

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 13 februari 2017

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

19 oktober 2020

Hitta direkt i texten
Av