FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

CABOMETYX®

IPSEN

Filmdragerad tablett 20 mg
(gula och runda utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”20” på den andra sidan)

Cytostatikum, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01EX07
Läkemedel från IPSEN omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
CABOMETYX® filmdragerad tablett 20 mg, 40 mg och 60 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-04-30.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Njurcancer (Renal Cell Carcinoma, RCC)

CABOMETYX är avsett för behandling av avancerad njurcancer (Renal Cell Carcinoma, RCC):

- hos behandlingsnaiva vuxna med intermediär eller dålig prognos

- hos vuxna efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling


Hepatocellulär cancer (Hepatocellular Carcinoma, HCC)

CARBOMETYX är avsett som monoterapi för behandling av hepatocellulär cancer (Hepatocellular Carcinoma, HCC) hos vuxna som tidigare behandlats med sorafenib.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Behandling med CABOMETYX ska sättas in av en läkare med erfarenhet av administrering av läkemedel mot cancer.


CABOMETYX (kabozantinib) tabletter och COMETRIQ (kabozantinib) kapslar är inte bioekvivalenta och får inte bytas ut mot varandra (se Farmakokinetik).


För njurcancer och hepatocellulär cancer är den rekommenderade dosen av CABOMETYX 60 mg en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta tills patienten inte längre har någon klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.


Tillfällig utsättning av behandling och/eller dossänkning av CABOMETYX kan krävas för att hantera misstänkta biverkningar (se tabell 1). När dossänkning är nödvändig rekommenderas en minskning till 40 mg dagligen, och därefter till 20 mg dagligen. Tillfällig utsättning rekommenderas för att hantera toxiciteter av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 3 eller högre eller intolerabel toxicitet av grad 2. Dossänkning rekommenderas för händelser som, om de kvarstår, kan bli allvarliga eller oacceptabla.


Om en patient missar en dos ska den missade dosen inte tas om det är mindre än 12 timmar kvar till nästa dos.


Tabell 1: Rekommenderade dosmodifieringar av CABOMETYX för biverkningar

Biverkning och allvarlighetsgrad

Behandlingsmodifiering

Biverkningar av grad 1 och grad 2 som är tolerabla och lätta att hantera

Dosjustering krävs vanligtvis inte.


Lägg till stödjande behandling om det är indicerat.

Biverkningar av grad 2 som är intolerabla och inte kan hanteras med en dossänkning eller stödjande behandling

Avbryt behandling tills biverkningen förbättras till grad ≤1.


Lägg till stödjande behandling om det är indicerat.


Överväg återinsättning med en reducerad dos.

Biverkningar av grad 3 (utom kliniskt icke-relevanta laboratorieavvikelser)

Avbryt behandling tills biverkningen förbättras till grad ≤1.


Lägg till stödjande behandling om det är indicerat.


Återinsättning med en reducerad dos.

Biverkningar av grad 4 (utom kliniskt icke-relevanta laboratorieavvikelser)

Avbryt behandling.


Sätt in lämplig medicinsk behandling.


Om biverkningen förbättras till grad ≤1, återinsätt med en reducerad dos.


Om biverkningen inte förbättras, sätt ut CABOMETYX permanent.

Obs! Toxicitetsgrader anges i enlighet med NCI-CTCAE v4 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0)


Samtidig behandling med andra läkemedel

Samtidig behandling med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 bör användas med försiktighet, och långvarig användning av samtidigt administrerade läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 bör undvikas (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Val av ett annat läkemedel för samtidig behandling som har låg eller obefintlig potential att inducera eller hämma CYP3A4 bör övervägas.


Särskilda populationer


Äldre patienter

Ingen specifik dosjustering för användning av kabozantinib till äldre (≥ 65 år) rekommenderas.


Etnicitet

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på etnicitet (se Framakokinetik).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Cabozantinib ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.


Patienter med nedsatt leverfunktion

För patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion krävs ingen dosjustering. Eftersom endast begränsad data är tillgängliga för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B), så kan ingen dosrekommendation ges. Noggrann övervakning av den övergripande säkerheten rekommenderas för dessa patienter (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C), så kabozantinib rekommenderas inte att användas till dessa patienter (se Farmakokinetik).


Patienter med nedsatt hjärtfunktion

Det finns begränsade data från patienter med nedsatt hjärtfunktion. Inga specifika doseringsrekommendationer kan ges.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kabozantinib för barn och ungdomar i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

CABOMETYX är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela och får inte krossas. Patienter ska instrueras att inte äta något under minst 2 timmar före och 1 timme efter intaget av CABOMETYX.

Varningar och försiktighet

Eftersom de flesta biverkningar inträffar tidigt under behandlingen, bör läkaren övervaka patienten noga under de första åtta veckorna av behandlingen för att avgöra om det krävs några dosändringar. Biverkningar som i allmänhet uppkommer tidigt inkluderar hypokalcemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertoni, palmar-plantar erytrodysestesi (PPES), proteinuri och gastrointestinala biverkningar (buksmärta, slemhinneinflammation, förstoppning, diarré, kräkning).


Vid njurcancer efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling, förekom dosreducering samt behandlingsavbrott på grund av biverkningar hos 59,8 % respektive 70 % av de kabozantinib-behandlade patienterna i den pivotala kliniska studien (METEOR). Två dosreduceringar krävdes för 19,3 % av patienterna. Mediantiden till första dosreduceringen var 55 dagar och till första behandlingsavbrottet 38 dagar.


Vid behandlingsnaiv njurcancer förekom dosreducering och behandlingsavbrott hos 46 % respektive 73 % av de kabozantinib-behandlade patienterna i den kliniska studien (CABOSUN).


Dosreducering och behandlingsavbrott förekom efter tidigare systemisk behandling av hepatocellulär cancer hos 62 % respektive 84 % av de patienter som behandlades med kabozantinib i den kliniska studien (CELESTIAL). Två dosreduceringar krävdes hos 33 % av patienterna. Mediantiden till första dosreduceringen var 38 dagar och till första behandlingsavbrott 28 dagar. Noggrannare övervakning rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion.


Effekter på levern

Avvikelser i leverfunktionstester (ökning av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin) har ofta observerats hos patienter som behandlas med kabozantinib. Det rekommenderas att utföra leverfunktionstester (ALAT, ASAT och bilirubin) innan behandling med kabozantinib påbörjas och noggrann övervakning under behandlingen. För patienter där försämrat resultat på leverfunktionstest anses relaterat till kabozantinibbehandling (där ingen alternativ orsak är uppenbar) bör anvisningarna för dosmodifiering i Tabell 1 följas (se Dosering).

Cabozantinib elimineras huvudsakligen via levern. Noggrannare övervakning av den övergripande säkerheten rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se även Dosering och Farmakokinetik). En högre relativ andel patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) utvecklade hepatisk encefalopati under kabozantinibbehandling. Cabometyx rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) eftersom kabozantinib inte har studerats i denna population och exponeringen kan öka för dessa patienter.


Hepatisk encefalopati

I HCC-studien (CELESTIAL) rapporterades hepatisk encefalopati oftare i kabozantinib- än i placebo-armen. Cabozantinib har förknippats med diarré, kräkningar, minskad aptit och elektrolytavvikelser. Hos patienter med hepatocellulär cancer och nedsatt leverfunktion kan dessa icke-hepatiska effekter vara utlösande faktorer för utveckling av hepatisk encefalopati. Patienterna ska övervakas angående tecken och symptom på hepatisk encefalopati.


Perforeringar och fistlar

Allvarliga gastrointestinala perforeringar och fistlar, ibland med dödlig utgång, har observerats med kabozantinib. Patienter som har inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, peritonit, divertikulit eller appendicit), har gastrointestinal tumörinfiltration eller har komplikationer från tidigare gastrointestinal kirurgi (särskilt när detta är förenat med fördröjd eller ofullständig läkning) bör utvärderas noggrant före insättning av behandling med kabozantinib och därefter kontrolleras noggrant avseende symtom på perforeringar och fistlar inklusive abscesser och sepsis. Ihållande eller återkommande diarré under behandlingen kan vara en riskfaktor för uppkomsten av analfistlar. Cabozantinib ska sättas ut för patienter som får en gastrointestinal perforering eller en fistel som inte kan hanteras på adekvat sätt.


Gastrointestinala (GI) besvär

Diarré, illamående/kräkningar, nedsatt aptit och stomatit/oral smärta var några av de vanligast rapporterade GI-biverkningarna (se Biverkningar). Snabb medicinsk hantering, inklusive stödjande vård med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bör sättas in för att förhindra uttorkning, obalans i elektrolyterna och viktminskning. Behandlingsavbrott, dosreducering eller permanent utsättning av kabozantinib bör beaktas vid bestående eller återkommande betydande GI-biverkningar (se Tabell 1).


Tromboemboliska händelser

Fall av venös tromboembolism, inklusive lungembolism, och arteriell tromboembolism, ibland dödlig, har observerats med kabozantinib. Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter som löper risk för eller som tidigare har haft något av detta. I HCC-studien (CELESTIAL) observerades portaventrombos med kabozantinib, inklusive ett dödsfall. Patienter med en historik av invasion i portavenen föreföll ha en högre risk att utveckla portaventrombos. Cabozantinib ska sättas ut för patienter som får en akut myokardinfarkt eller någon annan kliniskt signifikant tromboembolisk komplikation.


Blödning

Svår blödning, ibland dödlig, har observerats med kabozantinib. Patienter som har haft svåra blödningar innan behandlingen initieras måste utredas noggrant innan behandling med kabozantinib inleds. Cabozantinib ska inte administreras till patienter som har eller löper risk att få svåra blödningar.

I HCC-studien (CELESTIAL), rapporterades dödliga blödningar med högre incidens för kabozantinib jämfört med placebo. Riskfaktorer för svår blödning i populationen med avancerad hepatocellulär cancer kan innefatta tumörinvasion av större blodkärl och underliggande levercirros som resulterar i esofageala bråck, portahypertension och trombocytopeni. I CELESTIAL-studien uteslöts patienter som hade samtidig behandling med blodförtunnande läkemedel eller trombocytaggregationshämmare. Individer med obehandlade eller ofullständigt behandlade bråck med blödning eller hög risk för blödning uteslöts också från denna studie.


Aneurysmer och arteriella dissektioner

Användning av VEGF-hämmare till patienter med eller utan hypertoni kan främja bildningen av aneurysmer och/eller arteriella dissektioner. Denna risk ska noga övervägas innan kabozantinib sätts in hos patienter med riskfaktorer såsom hypertoni eller tidigare aneurysm.


Trombocytopeni

I HCC-studien (CELESTIAL) rapporterades trombocytopeni och minskat antal blodplättar. Nivån på blodplättar bör övervakas under behandling med kabozantinib och dosen anpassas efter trombocytopenins svårighetsgrad (se Tabell 1).


Sårkomplikationer

Sårkomplikationer har observerats med kabozantinib. Om möjligt ska behandling med kabozantinib avbrytas minst 28 dagar före en planerad operation, inklusive tandkirurgiska ingrepp eller invasiva tandingrepp. Beslut om återupptagande av behandling med kabozantinib efter operation ska baseras på klinisk bedömning av adekvat sårläkning. Kabozantinib ska avbrytas för patienter med sårläkningskomplikationer som kräver medicinsk intervention.


Hypertoni

Hypertoni har observerats med kabozantinib. Blodtrycket ska vara välkontrollerat före insättning av kabozantinib. Under behandlingen med kabozantinib ska alla patienter kontrolleras med avseende på hypertoni och vid behov få vanlig blodtryckssänkande behandling. Vid bestående förhöjning av blodtrycket trots blodtryckssänkande läkemedel ska dosen av kabozantinib reduceras. Cabozantinib ska sättas ut vid allvarlig och ihållande hypertoni trots blodtryckssänkande behandling och dosreducering av kabozantinib. Vid hypertonisk kris ska kabozantinib sättas ut.


Osteonekros

Fall av osteonekros i käken har observerats med kabozantinib. En munundersökning bör genomföras före insättning av kabozantinib och regelbundet under behandlingen. Patienter bör instrueras i god munhygien. Behandlingen med kabozantinib bör om möjligt avbrytas minst 28 dagar före planerad tandkirurgi eller invasiva tandingrepp. Försiktighet är indicerat i patienter som får preparat förknippade med osteonekros i käken, såsom bisfosfonater. Kabozantinib bör sättas ut för patienter som får osteonekros i käken.


Palmar-plantar erytrodysestesi

Palmar-plantar erytrodysestesi (PPES) har observerats med kabozantinib. Vid allvarlig PPES bör man överväga att avbryta behandlingen med kabozantinib. Cabozantinib bör återupptas med en lägre dos när PPES har förbättrats till grad 1.


Proteinuri

Proteinuri har observerats med kabozantinib. Urinprotein bör kontrolleras regelbundet under behandling med kabozantinib. Cabozantinib bör sättas ut för patienter som får nefrotiskt syndrom.


Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) har observerats med kabozantinib. Detta syndrom bör beaktas för alla patienter med multipla symtom, inklusive krampanfall, huvudvärk, synstörningar, förvirring eller förändrad mental funktion. Behandlingen med kabozantinib bör sättas ut för patienter med PRES.


Förlängning av QT-intervall

Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter som tidigare har haft förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika och patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Vid användning av kabozantinib ska regelbunden övervakning med on-treatment EKG och elektrolyter (serumkalcium, kalium och magnesium) övervägas.


Biokemiska laboratorietestavvikelser

Cabozantinib har förknippats med ökad förekomst av elektrolytavvikelser (inklusive hypo- och hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyponatremi). Det rekommenderas att biokemiska parametrar övervakas under behandling med kabozantinib och att lämplig ersättningsbehandling sätts in vid behov enligt klinisk praxis. Fall av hepatisk encefalopati hos patienter med hepatocellulär cancer kan anses bero på utvecklingen av elektrolytstörningar. Behandlingsavbrott, dosreducering eller permanent utsättning av kabozantinib bör övervägas vid bestående eller återkommande signifikanta avvikelser (se Tabell 1).


CYP3A4-inducerare och -hämmare

Cabozantinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig administrering av kabozantinib och den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol medförde en ökning av plasmaexponeringen av kabozantinib. Försiktighet krävs vid samtidig administrering av kabozantinib och medel som är starka CYP3A4-hämmare. Samtidig administrering av kabozantinib och den starka CYP3A4-induceraren rifampicin medförde en minskning av plasmaexponeringen av kabozantinib. Därför bör långvarig administrering av medel som är starka CYP3A4-inducerare tillsammans med kabozantinib undvikas (se Dosering och Interaktioner).


P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM), men inte ett substrat för P-glykoprotein (P‑gp)-transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK‑MDR1-celler. Därför kan kabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P‑gp. Patienter ska varnas för att ta ett P‑gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolkicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med kabozantinib (se Interaktioner).


MRP2-hämmare

Administrering av MRP2-hämmare kan leda till ökning av plasmakoncentrationerna av kabozantinib. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig användning av MRP2-hämmare (t.ex. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) (se Interaktioner).


Hjälpämnesrelaterade varningar

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Effekt av andra läkemedel på kabozantinib


CYP3A4-hämmare och -inducerare

Administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg dagligen i 27 dagar) till friska försökspersoner minskade clearance av kabozantinib (med 29 %) och ökade plasmaexponeringen vid en engångsdos av kabozantinib (AUC) med 38 %. Därför ska samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) och kabozantinib ske med försiktighet.


Administrering av den starka CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen i 31 dagar) till friska försökspersoner ökade clearance av kabozantinib (4,3-faldigt) och minskade plasmaexponeringen vid en engångsdos av kabozantinib (AUC) med 77 %. Långvarig samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel som innehåller johannesört [Hypericum perforatum]) och kabozantinib ska därför undvikas.


Medel som förändrar pH i magsäcken

Samtidig administrering av protonpumpshämmaren (PPI) esomeprazol (40 mg dagligen i 6 dagar) och en engångsdos på 100 mg kabozantinib till friska försökspersoner ledde inte till någon kliniskt signifikant effekt på plasmaexponeringen av kabozantinib (AUC). Ingen dosjustering är indicerad när medel som förändrar pH i magsäcken (dvs. PPI:er, H2-receptorantagonister och antacida) ges samtidigt med kabozantinib.


MRP2-hämmare

In vitro-data visar att kabozantinib är ett substrat av MRP2. Därför kan administrering av MRP2-hämmare leda till ökningar av plasmakoncentrationerna av kabozantinib.


Sekvestreringsmedel för gallsalt

Sekvestreringsmedel för gallsalt såsom kolestyramin och kolesevelam (Cholestagel) kan interagera med kabozantinib och kan påverka absorption (eller reabsorption) vilket leder till potentiellt minskad exponering (se Farmakokinetik). Den kliniska betydelsen av dessa potentiella interaktioner är okänd.


Effekten av kabozantinib på andra läkemedel

Effekten av kabozantinib på farmakokinetiken för kontraceptiva steroider har inte undersökts. Eftersom oförändrad kontraceptiv effekt inte kan garanteras, rekommenderas en ytterligare kontraceptiv metod, exempelvis en barriärmetod.


På grund av kabozantinibs höga plasmaproteinbindningsgrad (se Farmakokinetik) kan interaktion med warfarin vara möjlig genom bortträngning från bindningsställen (”displacement”). I händelse av en sådan kombination, bör INR-värdet övervakas.


P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM), men inte ett substrat, av P‑gp-transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK‑MDR1-celler. Därför kan kabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P‑gp. Patienter ska varnas för att ta ett P‑gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolkicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med kabozantinib.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns inga studier med gravida kvinnor som använder kabozantinib. Djurstudier har visat embryofetala och teratogena effekter (se Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människor är okänd. Cabozantinib ska endast användas under graviditet då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med kabozantinib.


Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor måste avrådas från att bli gravida medan de tar kabozantinib. Kvinnliga partners till manliga patienter som tar kabozantinib måste också undvika graviditet. Effektiva preventivmetoder bör användas av både manliga och kvinnliga patienter och deras partners under behandling och i minst 4 månader efter avslutad behandling. Eftersom p-piller möjligen inte anses vara ett ”effektivt preventivmedel” ska de användas tillsammans med en annan metod, exempelvis en barriärmetod (se Interaktioner).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om kabozantinib och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella skadan för barnet ska mödrar avstå från amning under behandling med kabozantinib och i minst 4 månader efter avslutad behandling.

Fertilitet

Det finns inga data om human fertilitet. Baserat på icke-kliniska säkerhetsdata kan manlig och kvinnlig fertilitet nedsättas av behandling med kabozantinib (se Prekliniska uppgifter). Både män och kvinnor bör rådas att söka rådgivning och överväga fertilitetsbevarande åtgärder före behandling.

Trafik

Cabozantinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som trötthet och svaghet har förknippats med kabozantinib. Därför ska patienter rekommenderas att iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De vanligaste allvarliga biverkningarna hos patienterna med njurcancer (incidensen ≥1 %) är buksmärta, diarré, illamående, hypertoni, blodproppar, hyponatremi, lungemboli, kräkningar, dehydrering, trötthet, asteni, minskad aptit, djup ventrombos, yrsel, hypomagnesemi och palmar-plantar erytrodysestesi (PPES).


De vanligaste biverkningarna oavsett grad (som uppkommit hos minst 25 % av patienterna) hos patienterna med njurcancer inkluderade diarré, trötthet, illamående, minskad aptit, PPES, hypertoni, viktnedgång, kräkningar, dysgeusi, förstoppning och förhöjt ASAT. Hypertoni observerades oftare i den behandlingsnaiva RCC-populationen (67 %) jämfört med RCC-patienter efter tidigare VEGF-riktad behandling (37 %).


De vanligaste allvarliga biverkningarna hos patienterna med hepatocellulär cancer (incidensen ≥1 %) är hepatisk encefalopati, asteni, trötthet, PPES, diarré, hyponatremi, kräkningar, buksmärta och trombocytopeni.


De vanligaste biverkningarna oavsett grad (som uppkommit hos minst 25 % av patienterna) hos patienterna med hepatocellulär cancer inkluderade diarré, minskad aptit, PPES, trötthet, illamående, hypertoni och kräkningar.


Biverkningstabell

Biverkningar som identifierats i kliniska studier med kabozantinib eller som rapporterats efter marknadsföring av kabozantinib listas i tabell 2 efter organsystemklass i MedDRA och efter frekvenskategorier. Frekvenser baseras på alla grader och definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 2: Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier eller efter marknadsföring hos patienter som behandlats med kabozantinib

MedDRA-organsystemklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer


abscess



Blodet och lymfsystemet

anemi, trombocytopenia

neutropenia, lymfopenia



Endokrina systemet

hypotyreoidismc




Metabolism och nutrition

minskad aptit, hypomagnesemib, hypokalemib, hypoalbuminemib

uttorkning, hypofosfatemib, hyponatremib, hypokalcemib, hyperkalemic, hyperbilirubinemic, hyperglykemic, hypoglykemib



Centrala och perifera nervsystemet

dysgeusi, huvudvärk, yrsel

perifer neuropati (inklusive sensorisk)

kramp

cerebro-vaskulär händelse

Öron och balansorgan


tinnitus



Hjärtat




hjärtinfarkt

Blodkärl

hypertensione, blödning*

djup ventrombos, ventrombos, arteriell trombos


aneurysmer och arteriella dissektioner

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

dysfoni, dyspné, hosta

lungembolism



Magtarmkanalen

diarré*, illamående, kräkning, stomatit, förstoppning, buksmärtad, dyspepsi, smärta i övre delen av buken

gastrointestinal perforation*, fistlar*, gastroesofageal refluxsjukdom, hemorrojder, oral smärta, muntorrhet, dysfagi, smärta i tungan

pankreatit


Lever och gallvägar


hepatisk encefalopati*

kolestatisk hepatit


Hud och subkutan vävnad

palmar-plantar erytrodysestesi, hudutslag

klåda, alopeci, torr hud, acneiform dermatit, förändrad hårfärg, hyperkeratos



Muskuloskeletala systemet och bindväv

smärta i extremitet

muskelspasmer, artralgi

osteonekros i käken


Njurar och urinvägar


proteinuri



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

trötthet, mukosal inflammation, asteni, perifera ödem

  

Undersökningar

viktnedgång, förhöjt ALAT, ASAT i serum

förhöjt ALP i blod, förhöjt GGT, förhöjt blodkreatinin, förhöjt amylas, förhöjt lipas, förhöjt blodkolesterolc, förhöjda triglycerider i blodetc



Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer



sårkomplika-tionerf


*Se Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare karaktärisering.

Följande termer har slagits samman för att erhålla en lämplig frekvenskategori:

aSänkta hematologiparametrar: lymfopeni och minskat antal lymfocyter; neutropeni och minskat antal neutrofiler; trombocytopeni och minskat antal blodplättar.

bSänkta biokemiparametrar: hypoalbuminemi och minskat albumin i blodet; hypokalcemi och minskat kalcium i blodet; hypoglykemi och minskat glukos i blodet; hypokalemi och minskat kalium i blodet; hypomagnesemi och minskat magnesium i blodet; hyponatremi och minskat natrium i blodet; hypofosfatemi och minskat fosfor i blodet.

cFörhöjda biokemiparametrar: förhöjt blodkolesterol och hyperkolesterolemi; hyperbilirubinemi och förhöjt bilirubin i blodet; hyperglykemi och förhöjt glukos i blodet; hypotyreoidism och förhöjt tyreoideastimulerande hormon i blodet; hyperkalemi och förhöjt kalium i blodet; förhöjda triglycerider och hypertriglyceridemi.

dBuksmärta, obehag i buken, övre buksmärta och nedre buksmärta.

eHypertoni och förhöjt blodtryck.

fFörsämrad läkning och sårkomplikationer.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Data för nedanstående reaktioner är baserade på patienter som fått Cabometyx 60 mg en gång dagligen peroralt i den pivotala RCC-studien efter tidigare VEGF-riktad behandling och för behandlingsnaiv RCC och i HCC efter tidigare systemisk behandling (se Farmakodynamik).


Gastrointestinal perforering (se Varningar och försiktighet)

I RCC-studien, efter tidigare VEGF-riktad behandling (METEOR), rapporterades gastrointestinala perforeringar hos 0,9 % (3/331) av RCC-patienter som behandlats med kabozantinib. Händelserna var av grad 2 eller 3. Mediantiden till debut var 10,0 veckor.

I RCC-studien för behandlingsnaiv RCC (CABOSUN) rapporterades gastrointestinala perforeringar hos 2,6 % (2/78) av patienterna behandlade med kabozantinib. Händelserna var av grad 4 och 5.

I HCC-studien (CELESTIAL) rapporterades gastrointestinala perforeringar hos 0,9 % av patienterna som behandlats med kabozantinib (4/467). Alla händelser var av grad 3 eller 4. Mediantiden till debut var 5,9 veckor.

Dödliga perforeringar har förekommit i det kliniska kabozantinib-programmet.


Hepatisk encefalopati (se Varningar och försiktighet)

I HCC-studien (CELESTIAL) rapporterades hepatisk encefalopati (hepatisk encefalopati, encefalopati, hyperammonemisk encefalopati) hos 5,6 % av patienterna som behandlats med kabozantinib (26/467); varav grad 3-4-händelser var 2,8 % och en (0,2 %) grad 5-händelse. Mediantiden till debut var 5,9 veckor.

Inga fall av hepatisk encefalopati rapporterades i RCC-studierna (METEOR och CABOSUN).


Diarré (se Varningar och försiktighet)

I RCC-studien efter tidigare VEGF-riktad terapi (METEOR), rapporterades diarré hos 74 % av RCC-patienterna som behandlats med kabozantinib (245/331); varav grad 3-4-händelser var 11 %. Mediantiden till debut var 4,9 veckor.

I RCC-studien med behandlingsnaiv RCC (CABOSUN) rapporterades diarré hos 73 % av patienterna som behandlats med kabozantinib (57/78), varav grad 3-4-händelser var 10 %.

I HCC-studien (CELESTIAL) rapporterades diarré hos 54 % av patienterna som behandlats med kabozantinib (251/467), varav grad 3-4-händelser var 9,9 %. Mediantiden till debut av alla händelser var 4,1 veckor. Diarrén ledde till dosjusteringar, behandlingsavbrott och permanent utsättning hos 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) respektive 5/467 (1 %) av patienterna.


Fistlar (se Varningar och försiktighet)

I RCC-studien efter tidigare VEGF-riktad behandling (METEOR), rapporterades fistlar hos 1,2 % (4/331) av patienterna som behandlats med kabozantinib och inkluderade analfistlar hos 0,6 % (2/331) av patienterna som behandlats med kabozantinib. En händelse var av grad 3; återstoden var av grad 2. Mediantiden till debut var 30,3 veckor.

I RCC-studien med behandlingsnaiv RCC (CABOSUN) rapporterades inga fall av fistlar.

I HCC-studien (CELESTIAL) rapporterades fistlar hos 1,5 % (7/467) av HCC-patienterna. Mediantiden till debut var 14 veckor.

Dödliga fistlar har förekommit i det kliniska kabozantinib-programmet.


Blödning (se Varningar och försiktighet)

I RCC-studien efter tidigare VEGF-riktad behandling (METEOR) var incidensen av svåra blödningshändelser (grad ≥ 3) 2,1 % (7/331) för RCC-patienter som behandlats med kabozantinib. Mediantiden till debut var 20,9 veckor.

I RCC-studien med behandlingsnaiv RCC (CABOSUN), var incidensen av svåra blödningshändelser (grad ≥ 3) för RCC-patienter som behandlats med kabozantinib 5,1 % (4/78).


I HCC-studien (CELESTIAL) var incidensen av svåra blödningshändelser (grad ≥ 3) 7,3 % för patienter som behandlats med kabozantinib (34/467). Mediantiden till debut var 9,1 veckor.

Dödliga blödningar har förekommit i det kliniska kabozantinib-programmet.


Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) (se Varningar och försiktighet)

Inget fall av PRES rapporterades i METEOR-, CABOSUN- eller CELESTIAL-studierna, men PRES har rapporterats i sällsynta fall i andra kliniska studier (hos 2/4872 patienter; 0,04 %).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik behandling för överdosering av kabozantinib och möjliga överdoseringssymtom har inte fastställts.


I händelse av misstänkt överdos ska kabozantinib sättas ut och stödjande behandling sättas in. Metabola kliniska laboratorievärden bör kontrolleras minst en gång per vecka eller när det bedöms vara kliniskt lämpligt för att utvärdera eventuella trendförändringar. Biverkningar som förknippas med överdosering ska behandlas symtomatiskt.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Cabozantinib är en liten molekyl som hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) som är inblandade i tumörtillväxt och angiogenes, patologisk benremodellering, läkemedelsresistens och metastatisk utveckling av cancer. Cabozantinib utvärderades när det gällde dess hämmande aktivitet mot flera olika kinaser och identifierades som en hämmare av receptorerna för MET (proteinet hepatocyt-tillväxtfaktorreceptor) och VEGF (vaskulär endotel tillväxtfaktor). Dessutom hämmar kabozantinib andra tyrosinkinaser inklusive GAS6-receptorn (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, stamcellsfaktorreceptorn (KIT), TRKB, Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3) och TIE-2.


Farmakodynamisk effekt

Cabozantinib uppvisade dosrelaterad hämning av tumörtillväxt, tumörregression, och/eller hämmad metastasering i ett brett spektrum av prekliniska tumörmodeller.


Hjärtelektrofysiologi

En ökning från baslinjen av korrigerat QT-intervall enligt Fridericia (QTcF) på 10–15 ms på dag 29 (men inte på dag 1) efter insättning av behandling med kabozantinib (med en dos på 140 mg en gång dagligen) sågs i en kontrollerad klinisk studie av patienter med medullär tyreoideacancer. Denna effekt var inte förenad med någon förändring i hjärtats vågformsmorfologi eller nya rytmer. Inga patienter som behandlades med kabozantinib i denna studie hade ett bekräftat QTcF >500 ms, och samma sak gällde för patienter som behandlades med kabozantinib i RCC- eller HCC-studierna (vid en dos på 60 mg).


Klinisk effekt och säkerhet


Kliniska data vid njurcancer efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling


Säkerheten och effekten av CABOMETYX vid behandling av njurcancer, efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling, utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 (METEOR). Patienter (N=658) med avancerad RCC med en klarcellskomponent som tidigare hade fått minst 1 VEGF-receptor-tyrosinkinashämmare (VEGFR TKI) randomiserades (1:1) till CABOMETYX (N=330) eller everolimus (N=328). Patienter kunde ha fått andra behandlingar, inklusive cytokiner, och antikroppar riktade mot VEGF, PD-1 (programmerad död)-receptorn, eller dess ligander. Patienter med behandlade hjärnmetastaser fick delta. Progressionsfri överlevnad (PFS) bedömdes av en blindad, oberoende radiologisk granskningskommitté, och den primära analysen utfördes bland de första 375 randomiserade patienterna. Sekundära effektmått var objektiv svarsfrekvens (ORR) och total överlevnad (OS). Tumörbedömningar gjordes var åttonde vecka under de första 12 månaderna, och därefter var tolfte vecka.


Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var likartade mellan CABOMETYX- och everolimusarmarna. Majoriteten av patienterna var män (75 %), med en medianålder på 62 år. Sjuttioen procent (71 %) fick endast en tidigare VEGFR TKI; 41 % av patienterna fick sunitinib som sin enda tidigare VEGFR TKI. Enligt kriterierna från Memorial Sloan Kettering Cancer Center för prognostisk riskkategori, var 46 % gynnsamma (0 riskfaktorer), 42 % hade en medelrisk (1 riskfaktor) och 13 % var ogynnsamma (2 eller 3 riskfaktorer). Femtiofyra procent (54 %) av patienterna hade 3 eller flera organ med metastatisk sjukdom, inklusive lunga (63 %), lymfkörtlar (62 %), lever (29 %) och skelett (22 %). Medianvärdet för behandlingslängden var 7,6 månader (intervall 0,3–20,5) för patienter som fick CABOMETYX och 4,4 månader (intervall 0,21–18,9) för patienter som fick everolimus.


En statistiskt signifikant förbättring av PFS visades för CABOMETYX jämfört med everolimus (figur 1 och tabell 3). En planerad interimsanalys av OS utfördes vid tiden för PFS-analysen och uppnådde inte interimsgränsen för statistisk signifikans (202 händelser, HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). I en påföljande oplanerad interimsanalys av OS, visades en statistiskt signifikant förbättring för patienter som randomiserats till CABOMETYX jämfört med everolimus (320 händelser, median på 21,4 månader mot 16,5 månader; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003; figur 2). Jämförbara resultat för OS observerades i en uppföljande analys (beskrivande) efter 430 händelser.


Explorativa analyser av PFS och OS hos intention-to-treat (ITT)-gruppen har också visat enhetliga resultat till fördel för CABOMETYX jämfört med everolimus i olika subgrupper enligt ålder (<65 mot ≥65, kön, MSKCC-riskgrupp (gynnsam, medel, ogynnsam), ECOG-status (0 mot 1), tid från diagnos till randomisering (<1 år mot ≥1 år), tumörens MET-status (hög jämfört med låg jämfört med okänd), skelettmetastaser (saknas jämfört med förekomst), viscerala metastaser (saknas jämfört med förekomst), viscerala och skelettmetastaser (saknas jämfört med förekomst), antal tidigare VEGFR-TKI (1 jämfört med ≥2), varaktighet för första VEGFR-TKI (≤6 månader jämfört med >6 månader).


Objektiva svarsfrekvensfynd sammanfattas i tabell 4.


Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt oberoende radiologisk granskningskommitté hos RCC-patienter efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling (De första 375 patienterna randomiserades) (METEOR)

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt oberoende radiologisk granskningskommitté hos RCC-patienter efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF) riktad behandling (De första 375 patienterna randomiserades) (METEOR)

Tabell 3: Sammanfattning av PFS-fynd enligt oberoende radiologisk granskningskommitté hos RCC-patienter efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling (METEOR)

Primär PFS-analyspopulation

Intent-to-treat-population

Effektmått

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus


N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Medianvärde PFS (95 % KI), månader

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

HR (95 % KI), p‑värde1

0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001

1 stratifierat log-rank-test


Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad hos RCC-patienter efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling (METEOR)

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad hos RCC-patienter efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling (METEOR)


Tabell 4: Sammanfattning av ORR-resultat per granskning av oberoende radiologisk kommitté (IRC) och prövarens granskning hos RCC-patienter efter tidigare vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF)-riktad behandling

Primär analys ORR Intent-to-treat-population (IRC)

ORR per prövarens granskning av Intent-to-treat-population

Effektmått

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus


N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (endast partiella svar) (95 % KI)

17 % (13 %, 22 %)

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %, 29 %)

4 % (2 %, 7 %)

p‑värde1

p< 0,0001

p< 0,0001

Partiellt svar

17 %

3 %

24 %

4 %

Mediantid till första svar, månader (95 % KI)

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

Stabil sjukdom som bästa svar

65 %

62 %

63 %

63 %

Progressiv sjukdom som bästa svar

12 %

27 %

9 %

27 %

1 chi-två-test


Kliniska data vid behandlingsnaiv njurcancer


Säkerheten och effekten av CABOMETYX vid behandling av behandlingsnaiv njurcancer utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie (CABOSUN). Patienter (N=157) med tidigare obehandlad, lokalt avancerad eller metastaserande RCC med en klarcellskomponent randomiserades (1:1) till CABOMETYX (N=79) eller sunitinib (N=78). Patienterna var tvungna att ha intermediär eller dålig prognos som riskgruppskategori enligt International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Patienterna stratifierades utifrån IMDC-riskgrupp och närvaro av benmetastaser (ja/nej). Cirka 75 % av patienterna genomgick en nefrektomi före behandlingens början.


För sjukdom med intermediär prognos uppnåddes en eller två av följande riskfaktorer, medan tre eller fler faktorer uppnåddes för dålig prognos: tid från diagnos av RCC till systemisk behandling < 1 år, Hgb < LLN, Korrigerat kalcium > ULN, KPS < 80 %, antal neutrofiler > ULN och blodplättantal > ULN.


Det primära effektmåttet var PFS. Sekundära effektmått var objektiv svarsfrekvens (ORR) och total överlevnad (OS). Tumörbedömningar genomfördes var 12:e vecka.


Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var likartade mellan CABOMETYX- och sunitinibarmarna. Majoriteten av patienterna var män (78 %) med en medianålder på 62 år. Patientfördelningen enligt IMDC-riskgrupper var 81 % intermediär prognos (1-2 riskfaktorer) och 19 % dålig prognos (≥ 3 riskfaktorer). Majoriteten av patienterna (87 %) hade ECOG performance status 0 eller 1; 13 % hade ECOG performance status 2. Trettiosex procent (36%) av patienterna hade benmetastaser.


En statistiskt signifikant förbättring av PFS, som bedömdes retrospektivt av en blindad oberoende radiologisk kommitté (IRC), visades för CABOMETYX jämfört med sunitinib (Figur 3 och Tabell 5). Resultaten från prövarens och IRC:s granskning av PFS var överensstämmande.


Patienter med både positiv och negativ MET-status visade en gynnsam effekt med CABOMETYX jämfört med sunitinib, med större aktivitet hos patienter med positiv MET-status jämfört med patienter med negativ MET-status (HR=0,32 (0,16, 0,63) vs 0,67 (0,37, 1,23).


Behandling med CABOMETYX associerades med längre överlevnad jämfört med sunitinib (Tabell 5). Studien saknade power för OS-analys och datan var inte tillräckligt utvecklad.


Resultatet för objektiv svarsfrekvens (ORR) är sammanfattat i Tabell 5.


Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad av IRC i behandlingsnaiva RCC-patienter

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad av IRC i behandlingsnaiva RCC-patienter

Tabell 5: Effektresultat hos behandlingsnaiva RCC-patienter (ITT population, CABOSUN)

CABOMETYX

(N=79)

Sunitinib

(N=78)

Progressionsfri överlevnad (PFS) av IRC a

Median PFS i månader (95 % CI)

8,6 (6,2, 14,0)

5,3 (3,0, 8,2)

HR (95 % CI); stratifierat b,c

0,48 (0,32, 0,73)

Tvåsidigt log-rank p-värde: stratifierat b

p=0,0005

Progressionsfri överlevnad (PFS) av prövaren

Median PFS i månader (95 % CI)

8,3 (6,5, 12,4)

5,4 (3,4, 8,2)

HR (95 % CI); stratifierat b,c

0,56 (0,37, 0,83)

Tvåsidigt log-rank p-värde: stratifierat b

p=0,0042

Övergripande överlevnad

Median OS i månader (95 % CI)

30,3 (14,6, NE)

21,0 (16,3, 27,0)

HR (95 % CI); stratifierat b,c

0,74 (0,47, 1,14)

Objektiv svarsfrekvens n (%) av IRC

Fullständigt svar

0

0

Partiellt svar

16 (20)

7 (9)

ORR (endast partiella svar)

16 (20)

7 (9)

Stabil sjukdom

43 (54)

30 (38)

Progressiv sjukdom

14 (18)

23 (29)

Objektiv svarsfrekvens n (%) av prövaren

Fullständiga svar

1 (1)

0

Partiella svar

25 (32)

9 (12)

ORR (endast partiella svar)

26 (33)

9 (12)

Stabil sjukdom

34 (43)

29 (37)

Progressiv sjukdom

14 (18)

19 (24)

a I enlighet med EU censoring

bStratifieringsfaktorer per IxRS omfattar IMDC riskkategorier (intermediär prognos, dålig prognos och benmetastaser (ja, nej)

c Uppskattade med hjälp av Cox proportional hazard model justerade för stratifieringsfaktorer per IxRS. Hazard ratio < 1 indikerar progressionsfri överlevnad till förmån för kabozantinib


Kliniska data vid hepatocellulär cancer


Säkerheten och effekten av CABOMETYX utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (CELESTIAL). Patienterna (N = 707) med HCC som inte var mottagliga för kurativ behandling och som tidigare fått sorafenib för avancerad sjukdom randomiserades (2:1) till att få CABOMETYX (N = 470) eller placebo (N = 237). Patienterna kunde tidigare ha fått en annan systemisk behandling för avancerad sjukdom utöver sorafenib. Randomiseringen stratifierades med sjukdomens bakomliggande orsaker (hepatit B-virus [med eller utan hepatit C-virus], hepatit C-virus [utan hepatit B-virus] eller annat), geografisk region (Asien, andra regioner) och extrahepatisk spridning av sjukdom och/eller makrovaskulära invasioner (Ja, Nej).


Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Sekundära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv svarsfrekvens (ORR), som utvärderades av prövaren med hjälp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Tumörbedömningar genomfördes var 8:e vecka. Individer fortsatte behandlingen i den blindade studien efter radiologisk sjukdomsprogression under tiden som de upplevde klinisk nytta eller tills det uppstod ett behov av påföljande systemisk eller lokal anticancerbehandling av levern. Byte från placebo till kabozantinib var inte tillåtet under den blindade behandlingsperioden.


Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var likartade mellan CABOMETYX- och placeboarmarna och visas nedan för alla 707 randomiserade patienter:

Män: 82 %

Medianålder: 64 år.

Kaukasier: 56 %, Asiater: 34 %

ECOG performance status (PS) 0: 53 % eller ECOG PS 1: 47 %.

Child Pugh A: 99 %, Child Pugh B: 1 %


Bakomliggande orsaker till HCC inkluderade 38 % hepatit B-virus (HBV), 21 % hepatit C-virus (HCV), 40 % annat (varken HBV eller HCV).

Förekomst av makroskopisk vaskulär invasion och/eller extrahepatisk tumörspridning: 78 %, alfa-fetoprotein (AFP)-nivåer ≥400 mikrogram/l: 41 %.

Transarteriell lokoregional embolisering eller kemoinfusion: 44 %

Strålbehandling före behandling med kabozantinib: 37 %

Medianduration av behandling med sorafenib: 5,32 månader

Sjuttiotvå procent (72 %) av patienterna hade fått en och 28 % hade tidigare fått två systemiska behandlingsregimer för avancerad sjukdom.


En statistiskt signifikant förbättring av OS visades för CABOMETYX jämfört med placebo (Tabell 6 och Figur 4).


PFS- och ORR-fynden sammanfattas i Tabell 6.


Tabell 6: Effektresultat hos HCC (ITT population, CELESTIAL) 

CABOMETYX

(N=470)

Placebo

(N=237)

Total överlevnad

Median OS (95 % CI), månader

10,2 (9,1, 12,0)

8,0 (6,8, 9,4)

HR (95 % CI)1,2

0,76 (0,63, 0,92)

p-värde1

p=0,0049

Progressionsfri överlevnad (PFS)3

Median PFS i månader (95 % CI)

5,2 (4,0, 5,5)

1,9 (1,9, 1,9)

HR (95 % CI)1

0,44 (0,36, 0,52)

p-värde1

p<0,0001

Kaplan-Meier uppskattning av individer i procent som är händelsefria vid 3 månader


% (95 % CI)

67,0 % (62,2 %, 71,3 %)

33,3 % (27,1 %, 39,7 %)

Objektiv svarsfrekvens n (%)3

Fullständiga svar (CR)

0

0

Partiella svar (PR)

18 (4)

1 (0,4)

ORR (CR+PR)

18 (4)

1 (0,4)

p-värde1,4

p=0,0086

Stabil sjukdom

282 (60)

78 (33)

Progressiv sjukdom

98 (21)

131 (55)

1 tvåsidigt stratifierat log-rank test med sjukdomens bakomliggande orsaker (HBV [med eller utan HCV], HCV [utan HBV], eller annat), geografisk region (Asien, andra regioner) och extrahepatisk spridning av sjukdom och/eller makrovaskulära invasioner (Ja, Nej) som stratifieringsfaktorer (med IVRS data)
2 uppskattat med hjälp av Cox proportional-hazardmodellen
3 bedömt av prövaren med RECIST 1.1
4 stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test


Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (CELESTIAL)

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (CELESTIAL)

Figur 5: Kaplan Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (CELESTIAL)

Figur 5: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (CELESTIAL)


Incidensen av systemisk anticancerbehandling utanför protokollet (NPACT), utan strålning och lokalt riktad mot lever, var 26 % i kabozantinibarmen och 33 % i placeboarmen. Individer som fick dessa behandlingar var tvungna att avsluta studiebehandlingen. En explorativ analys av OS censurerad för användning av NPACT stödde den primära analysen: HR, justerad för stratifieringsfaktorer (per IxRS), var 0,66 (95 % CI: 0,52, 0,84; stratifierat logrank p-värde = 0,0005). I Kaplan-Meier uppskattas medianvärdet för OS till 11,1 månader i kabozantinibarmen jämfört med 6,9 månader i placeboarmen, en beräknad skillnad på 4,2 månader i mediantid.

Den icke-sjukdomsspecifika livskvaliteten (QoL) utvärderades med hjälp av EuroQoL EQ-5D-5L. En negativ effekt av Cabometyx kontra placebo på EQ-5D-användningsindexvärdet observerades under de första veckorna av behandlingen. Endast begränsade QoL-data finns tillgängliga efter denna period.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för CABOMETYX för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av lever-, njur- och njurbäckencancer (exklusive nefroblastom, nefroblastomatos, klarcellssarkom, mesoblastiskt nefrom, renal medullär cancer och rhabdoid tumör i njuren) (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administrering av kabozantinib uppnås maximala plasmakoncentrationer av kabozantinib 3 till 4 timmar efter dosering. Plasma-koncentrationstidsprofiler visar en andra absorptionstopp cirka 24 timmar efter administrering, vilket tyder på att kabozantinib kan genomgå enterohepatisk recirkulation.


Upprepad daglig dosering av kabozantinib med 140 mg i 19 dagar resulterade i en ungefär 4‑ till 5‑faldig genomsnittlig ackumulering av kabozantinib (baserat på AUC) jämfört med administrering av en engångsdos; steady state uppnås ungefär vid dag 15.


En fettrik måltid ökade måttligt värdena för Cmax och AUC (41 % respektive 57 %) jämfört med fastande tillstånd hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos på 140 mg kabozantinib. Det finns ingen information om den exakta effekten av födointag när detta sker 1 timme efter administrering av kabozantinib.


Bioekvivalens kunde inte visas mellan kabozantinib som kapsel respektive tablett efter en engångsdos på 140 mg till friska försökspersoner. En ökning på 19 % av Cmax för tablettformuleringen (CABOMETYX) jämfört med kapselformuleringen (COMETRIQ) observerades. En skillnad på mindre än 10 % i AUC observerades mellan kabozantinib formulerat som tablett (CABOMETYX) och kapsel (COMETRIQ).


Distribution

Cabozantinib är i hög grad proteinbundet in vitro i human plasma (≥ 99,7 %). Baserat på den populationsfarmakokinetiska (PK) modellen har distributionsvolymen i centralt kompartment (Vc/F) uppskattats vara 212 l. Proteinbindningen var oförändrad hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion.


Metabolism

Cabozantinib metaboliserades in vivo. Fyra metaboliter förekom i plasma vid exponeringar (AUC) som var större än 10 % av moderföreningen: XL184‑N‑oxid, XL184 amid-spjälkningsprodukt, XL184-monohydroxisulfat och 6‑desmetylamid-spjälkningsprodukt-sulfat. Två icke-konjugerade metaboliter (XL184-N‑oxid och XL184 amid-spjälkningsprodukt), vilka innehar <1 % av den målinriktade kinashämningsförmågan hos moderföreningen kabozantinib, står var och en för <10 % av den totala läkemedelsrelaterade plasmaexponeringen.


Cabozantinib är ett substrat för CYP3A4-metabolism in vitro, i egenskap av en neutraliserande antikropp mot CYP3A4-hämmat bildande av metabolit XL184 N‑oxid med >80 % i en NADPH-katalyserad humanlevermikrosomal (HLM) inkubering. Däremot hade neutraliserande antikroppar mot CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1 ingen effekt på bildandet av kabozantinibs metaboliter. En neutraliserande antikropp mot CYP2C9 visade en minimal effekt på kabozantinibs metabolitbildning (dvs. en minskning på <20 %).


Eliminering

I en farmakokinetisk populationsanalys av kabozantinib med användning av data som samlats in från 1883 patienter och 140 friska frivilliga efter oral administrering av ett intervall av doser från 20-140 mg, är den terminala halveringstiden i plasma för kabozantinib cirka 110 timmar. Genomsnittlig clearance (CL/F) vid steady state uppskattades till 2,48 l/timme. Inom en 48‑dagars insamlingsperiod efter en engångsdos av 14C-kabozantinib hos friska försökspersoner, återfanns cirka 81 % av den totala administrerade radioaktiviteten, varav 54 % i feces och 27 % i urin.


Farmakokinetik i speciella patientpopulationer


Nedsatt njurfunktion

I en studie på nedsatt njurfunktion som genomfördes med en enkel dos på 60 mg kabozantinib, var förhållandet mellan geometriska LS-medelvärden för plasma-kabozantinib, Cmax och AUC0-inf 19 % och 30 % högre för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (90 % KI för Cmax 91,60 % till 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % till 171,26 %) och 2 % och 6-7 % högre (90 % KI för Cmax 78,64 % till 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % till 140,11 %), för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Individer med gravt nedsatt njurfunktion har inte studerats.


Nedsatt leverfunktion

Baserat på en farmakokinetisk integrerad populationsanalys av kabozantinib till friska försökspersoner och cancerpatienter (inklusive HCC) observerades ingen kliniskt signifikant skillnad i den genomsnittliga plasmakoncentrationen av kabozantinib hos personer med normal leverfunktion (n = 1425) och lindrigt nedsatt leverfunktion (n = 558). Det finns begränsade data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (n = 15) enligt NCI-ODWG (National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group). Farmakokinetiken för kabozantinib utvärderades ej hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.


Etnicitet

Vid en farmakokinetisk populationsanalys identifierades inga kliniskt relevanta skillnader i PK för kabozantinib baserat på etnicitet.

Prekliniska uppgifter

Följande biverkningar har inte observerats i kliniska studier, men har setts hos djur vid exponeringsnivåer som är likartade med kliniska exponeringsnivåer och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:


I upp till 6 månader långa toxicitetsstudier med upprepad dosering till råttor och hundar, var målorganen för toxicitet magtarmkanal, benmärg, lymfoida vävnader, njure, binjure och vävnader i reproduktionskanal. NOAEL (nivå utan observerad skadlig effekt) för dessa fynd var lägre än kliniska exponeringsnivåer för människa vid avsedd terapeutisk dos.


Cabozantinib har inte uppvisat någon mutagen eller klastogen potential i en standarduppsättning av genotoxicitetsanalyser. Cabozantinibs cancerogena potential har utvärderats i två arter: rasH2-transgena möss och Sprague-Dawleyråttor. I den 2 år långa karcinogenicitetsstudien på råttor bestod de kabozantinibrelaterade neoplastiska fynden av en ökad incidens av godartad feokromocytom, ensamt eller i kombination med malign feokromocytom/komplex malign feokromocytom, i binjuremärgen hos båda könen vid exponeringar långt under den avsedda exponeringen hos människa. Den kliniska relevansen av de neoplastiska förändringarna som observerats i råttor är osäker, men är troligen låg. Cabozantinib var inte karcinogent i rasH2-musmodellen vid en något högre exponering än den avsedda humana terapeutiska exponeringen.


Fertilitetsstudier på råttor har visat minskad fertilitet hos hanar och honor. Dessutom observerades hypospermatogenes hos hanhundar vid exponeringsnivåer under kliniska exponeringsnivåer för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Embryofetala utvecklingsstudier utfördes på råtta och kanin. Hos råttor orsakade kabozantinib postimplantationsförlust, fetalt ödem, gomspalt/kluven läpp, dermal aplasi och böjd eller rudimentär svans. Hos kanin orsakade kabozantinib fetala mjukdelsförändringar (minskad mjältstorlek, liten eller saknad mellanliggande lunglob) och ökad fetal incidens av totala missbildningar. NOAEL för embryofetal toxicitet och teratogena fynd understeg de kliniska exponeringsnivåerna för människa vid avsedd terapeutisk dos.


Juvenila råttor (jämförbart med en >2 år gammal pediatrisk population) som fick kabozantinib visade ökade WBC-parametrar, minskad hematopoes, pubescent/omoget reproduktionssystem hos honor (utan fördröjd vaginal öppning), tandavvikelser, minskat benmineralinnehåll och bentäthet, leverpigmentering och lymfoid hyperplasi i lymfkörtlar. Fynd i uterus/ovarier och minskad hematopoes verkade vara övergående, medan effekter på benparametrar och leverpigmentering kvarstod. Juvenila råttor (motsvarande en <2 år gammal pediatrisk population) visade likartade behandlingsrelaterade fynd, men verkade vara känsligare för kabozantinibrelaterad toxicitet vid jämförbara dosnivåer.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning


CABOMETYX 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller kabozantinib (S)-malat motsvarande 20 mg kabozantinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 15,54 mg laktos.


CABOMETYX 40 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller kabozantinib (S)-malat motsvarande 40 mg kabozantinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 31,07 mg laktos.


CABOMETYX 60 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller kabozantinib (S)-malat motsvarande 60 mg kabozantinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 46,61 mg laktos.


Förteckning över hjälpämnen


Tablettinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Laktos, vattenfri

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal silikondioxid, vattenfri

Magnesiumstearat


Filmdragering

Hypromellos 2910

Titandioxid (E171)

Triacetin

Gul järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

CABOMETYX 20 mg filmdragerade tabletter

Tabletterna är gula och runda utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”20” på den andra sidan av tabletten.


CABOMETYX 40 mg filmdragerade tabletter

Tabletterna är gula och triangelformade utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”40” på den andra sidan av tabletten.


CABOMETYX 60 mg filmdragerade tabletter

Tabletterna är gula och ovala utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”60” på den andra sidan av tabletten.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 20 mg gula och runda utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”20” på den andra sidan
30 tablett(er) burk, 50638:25, F
Filmdragerad tablett 40 mg gula och triangelformade utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”40” på den andra sidan
30 tablett(er) burk, 50638:25, F
Filmdragerad tablett 60 mg gula och ovala utan skåra och präglade med ”XL” på ena sidan och ”60” på den andra sidan
30 tablett(er) burk, 50638:25, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 20 mg
Filmdragerad tablett 40 mg
Filmdragerad tablett 60 mg

Hitta direkt i texten
Av