1 LÄKEMEDLETS NAMN

Intrarosa 6,5 mg vagitorium

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje vagitorium innehåller 6,5 mg prasteron.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Vagitorium

Vitt till benvitt, koniskt avsmalnande vagitorium, längd cirka 28 mm och diameter cirka 9 mm på det bredaste stället.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Intrarosa är avsett för behandling av vulvovaginal atrofi hos postmenopausala kvinnor som har måttliga till svåra symtom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos är 6,5 mg prasteron (ett vagitorium) en gång dagligen, vid sänggåendet.

Intrarosa för behandling av postmenopausala symtom ska endast sättas in om symtomen har en negativ inverkan på livskvaliteten. Under alla omständigheter ska en noggrann risk-nyttabedömning göras minst var 6:e månad. Behandling med Intrarosa ska endast fortgå så länge nyttan överväger risken.

Om patienten har glömt en dos ska den tas så snart patienten kommer ihåg det. Om det är dags för nästa dos inom mindre än 8 timmar ska patienten dock hoppa över det glömda vagitoriet. Två vagitorier ska inte tas för att kompensera för en glömd dos.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering anses nödvändig för äldre kvinnor.

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Eftersom Intrarosa utövar sin effekt lokalt i vagina behövs ingen dosjustering för postmenopausala kvinnor som har nedsatt njur- eller leverfunktion, eller annan systemisk anomali eller sjukdom.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Intrarosa för flickor i någon åldersgrupp för indikationen vulvovaginal atrofi på grund av menopaus.

Administreringssätt

Vaginal användning

Intrarosa kan föras in i vagina med ett finger eller med en applikator som medföljer i förpackningen.

Vagitoriet ska försiktigt föras så långt in i vagina som möjligt utan onödig kraft.

Införande med applikator ska ske på följande sätt:

1. Applikatorn ska aktiveras (kolven dras tillbaka) före användningen.

2. Vagitoriets platta ände placeras i den öppna änden av den aktiverade applikatorn.

3. Applikatorn förs försiktigt så långt in i vagina som möjligt utan onödig kraft.

4. Vagitoriet frisätts genom att kolven på applikatorn trycks in.

5. Applikatorn ska sedan dras ut och plockas isär, varpå de två applikatordelarna ska sköljas under rinnande vatten i 30 sekunder, torkas med pappershandduk och åter monteras ihop. Applikatorn ska förvaras på ren plats tills det är dags för nästa användning.

6. Efter en veckas användning ska applikatorn kasseras (två extra applikatorer medföljer).

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Odiagnostiserad genital blödning.

• Känd, tidigare eller misstänkt bröstcancer.

• Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer).

• Obehandlad endometriehyperplasi.

• Akut leversjukdom, eller leversjukdom i anamnesen så länge leverfunktionsvärdena inte återgått till det normala.

• Tidigare eller nuvarande venös tromboemboli (VTE), (djup ventrombos eller lungemboli).

• Kända trombofilistörningar (t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombin, se avsnitt 4.4).

• Pågående eller nyligen inträffad arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt).

• Porfyri.

4.4 Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska Intrarosa endast sättas in om symtomen har en negativ inverkan på livskvaliteten. Under alla omständigheter ska en noggrann risk-nyttabedömning göras minst var 6:e månad. Behandling med Intrarosa ska endast fortgå så länge nyttan överväger risken och efter diskussion med läkaren.

Läkarundersökning/uppföljning

Innan Intrarosa sätts in ska fullständig medicinsk anamnes tas upp för såväl patienten som hennes familj. Läkarundersökning (med gynekologisk undersökning och undersökning av brösten) ska göras med utgångspunkt från anamnesen och de kontraindikationer och särskilda varningar som enligt läkarens bedömning är relevanta. Regelbundna kontroller rekommenderas under behandlingen med en frekvens och typ som anpassas efter varje patient. Kvinnorna ska informeras om vilka bröstförändringar som ska rapporteras till läkaren eller sjuksköterskan (se ”Bröstcancer” nedan). Undersökningar, med vaginalutstryk och blodtrycksmätning, ska utföras i enlighet med gällande screeningpraxis och modifieras efter den enskilda patientens kliniska behov.

Tillstånd som kräver övervakning

• Patienten ska övervakas noga om något av följande tillstånd förekommer, har förekommit tidigare och/eller har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling. Man ska ha i åtanke att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Intrarosa, i synnerhet följande:

• leiomyom (uterusfibroider) eller endometrios,

• riskfaktorer för tromboemboliska sjukdomar (se nedan),

• riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer,

• hypertoni,

• leversjukdomar (t.ex. leveradenom),

• diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation,

• kolelitiasis,

• migrän eller (svår) huvudvärk,

• systemisk lupus erythematosus,

• endometriehyperplasi i anamnesen (se nedan),

• epilepsi,

• astma,

• otoskleros.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen ska avbrytas om en kontraindikation upptäcks, samt i följande situationer:

• Gulsot eller försämrad leverfunktion.

• Signifikant blodtryckshöjning.

• Debut av migränliknande huvudvärk.

• Graviditet.

Endometriehyperplasi och -cancer

• Östrogen är en metabolit till prasteron. Risken för endometriehyperplasi och -cancer hos kvinnor med kvarvarande livmoder är förhöjd när exogena östrogener används under längre tid. Inga fall av endometriehyperplasi har rapporterats hos kvinnor som behandlats i 52 veckor i de kliniska studierna. Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med endometriehyperplasi.

• Vid användning av östrogenprodukter för vaginal applicering där den systemiska exponeringen för östrogen håller sig inom normala postmenopausala värden, rekommenderas inte tillsats av progestagen.

• Endometriesäkerheten vid långvarig lokal vaginal behandling med prasteron har inte studerats under längre tid än ett år. Upprepad behandling ska därför ses över minst en gång per år.

• Om blödning eller stänkblödning uppstår någon gång under behandlingen ska orsaken utredas, vilket kan innebära endometriebiopsi för att utesluta malignitet i endometriet.

• Stimulering med enbart östrogen kan leda till premalign eller malign transformation i kvarstående endometrioshärdar. Därför rekommenderas försiktighet när detta läkemedel ges till kvinnor som har genomgått hysterektomi på grund av endometrios, särskilt vid konstaterad kvarstående endometrios, eftersom intravaginalt prasteron inte har studerats hos kvinnor med endometrios.

Prasteron bryts ner till östrogenföreningar. Följande risker har satts i samband med systemisk hormonersättningsbehandling (HRT) och gäller i mindre utsträckning östrogenprodukter för vaginal applicering för vilka den systemiska exponeringen för östrogen håller sig inom normala postmenopausala värden. De bör dock beaktas vid långtidsanvändning eller upprepad användning av detta läkemedel.

Bröstcancer

De samlade beläggen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som tar kombinerat östrogen-progestagen och möjligen också systemisk hormonersättningsbehandling (HRT) med enbart östrogen, beroende på hur länge HRT-behandlingen pågår. Den tillkommande risken visar sig efter några års användning men återgår till baslinjen inom några (högst fem) år efter att behandlingen avbrutits.

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med pågående eller tidigare bröstcancer. Ett fall av bröstcancer vecka 52 har rapporterats bland 1 196 kvinnor som har exponerats för 6,5 mg-dosen, vilket är lägre än incidensen i normalpopulationen av samma ålder.

Ovarialcancer

Ovarialcancer förekommer betydligt mer sällan än bröstcancer.

Enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys är risken lätt förhöjd hos kvinnor som får systemisk HRT med enbart östrogen, vilken blir tydlig inom 5 års användning och avtar med tiden när behandlingen avbrutits.

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med pågående eller tidigare ovarialcancer. Ett fall av ovarialcancer har rapporterats bland 1 196 kvinnor som har exponerats för 6,5 mg-dosen, vilket är högre än incidensen i normalpopulationen av samma ålder. Det bör noteras att sjukdomen i detta fall förelåg redan före behandlingsstarten och hade en BRCA1-mutation.

Onormalt vaginalutstryk

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med onormalt vaginalutstryk (atypiska skivepitelceller av oklar betydelse (ASCUS)) eller värre. Fall med onormalt vaginalutstryk motsvarande ASCUS eller låggradig intraepitelial skivepitellesion (LSIL) har rapporterats hos kvinnor som behandlats med 6,5 mg-dosen (med frekvensen ”vanliga”).

Venös tromboemboli

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med pågående eller tidigare venös tromboembolisk sjukdom.

• Systemisk HRT har samband med en 1,3–3 gånger högre risk att utveckla venös tromboemboli (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Sannolikheten för sådan komplikation är störst under det första året med hormonersättningsbehandling (se avsnitt 4.8).

• Patienter med kända trombofilistörningar har förhöjd risk för VTE och HRT kan öka risken ytterligare. HRT är därför kontraindicerad för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

• Allmänt erkända riskfaktorer för VTE är östrogenbehandling, högre ålder, större kirurgiska ingrepp, längre tids immobilisering, fetma (BMI>30 kg/m²), graviditet/postpartumperiod, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder inte konsensus om åderbråcks eventuella betydelse för VTE.

  Liksom hos alla postoperativa patienter måste profylaktiska åtgärder övervägas för att förebygga VTE efter operation. Om en planerad operation kommer att följas av en längre tids immobilisering rekommenderas att HRT avbryts 4 till 6 veckor före operationen. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

• Kvinnor utan egen anamnes på VTE men med en förstagradssläkting som haft trombos i unga år kan erbjudas screening efter att ha fått utförlig information om undersökningens begränsningar (endast en del av de trombofila defekterna upptäcks vid screening).

  Om en trombofil defekt upptäcks som segregerar med trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är ”svår” (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter) är HRT kontraindicerat.

• Nytta-riskförhållandet för användning av HRT måste noga övervägas för kvinnor som redan står på långtidsbehandling med antikoagulantia.

• Om VTE utvecklas efter att behandlingen inletts ska Intrarosa sättas ut. Patienterna ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid potentiella symtom på tromboemboli (t.ex. smärtande svullnad i ett ben, plötslig bröstsmärta eller dyspné).

Ett fall av lungemboli har rapporterats i 6,5 mg-gruppen och ett fall i placebogruppen i kliniska studier.

Kranskärlssjukdom/hypertoni

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med okontrollerad hypertoni (blodtryck över 140/90 mmHg) eller kardiovaskulär sjukdom. Fall av hypertoni har rapporterats i kliniska studier med frekvensen ”mindre vanliga”, med ungefär samma incidens i båda grupperna (6,5 mg prasteron respektive placebo). Inget fall av kranskärlssjukdom har rapporterats i kliniska studier.

Ischemisk stroke

Systemisk behandling med enbart östrogen är förknippat med en upp till 1,5 gånger högre risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med åldern eller tid efter menopaus. Eftersom risken för stroke redan utan behandling är starkt åldersberoende ökar emellertid den totala risken för stroke med åldern hos kvinnor som använder HRT (se avsnitt 4.8).

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med pågående eller tidigare arteriell tromboembolisk sjukdom. Inget fall av arteriell tromboembolisk sjukdom har rapporterats i kliniska studier.

Andra tillstånd vid användning av HRT

• Östrogener kan orsaka vätskeretention, varför patienter med hjärt- eller njurdysfunktion ska observeras noga.

• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi ska följas upp noga under substitutionsbehandling med östrogen eller HRT, eftersom sällsynta fall av kraftigt förhöjda triglycerider i plasma som leder till pankreatit har rapporterats vid östrogenbehandling vid detta tillstånd.

• Östrogener ökar halten av tyroxinbindande globulin (TBG), vilket leder till större mängd totala cirkulerande sköldkörtelhormoner uppmätt som proteinbundet jod (PBI), T4 (kolonn eller radioimmunanalys) eller T3 (radioimmunanalys). T3-resinupptaget är lägre och återspeglar det förhöjda TBG-värdet. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är oförändrade. Övriga bindande proteiner kan vara förhöjda i serum, dvs. kortikoidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till högre halt cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Koncentrationen av fritt eller biologiskt aktivt hormon är oförändrad. Övriga plasmaproteiner kan vara förhöjda (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin och ceruloplasmin).

• HRT förbättrar inte den kognitiva förmågan. Det finns vissa belägg för en förhöjd risk för sannolik demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad HRT eller HRT med enbart östrogen efter 65 års ålder.

Inget av dessa tillstånd har observerats i kliniska studier av Intrarosa.

Kvinnor med vaginal infektion ska behandlas med lämpligt antibiotikum innan behandlingen med Intrarosa inleds.

På grund av att basämnet (hårdfett) i vagitoriet smälter, i tillägg till den förväntade ökade sekretionen i vagina på grund av behandlingen, kan en vaginalflytning förekomma som dock inte föranleder att avsluta behandling med Intrarosa (se avsnitt 4.8).

Intrarosa ska inte användas samtidigt med kondom, pessar eller cervixpessar tillverkad av latex, eftersom gummimaterialet kan skadas av vagitoriet.

Intrarosa har inte studerats hos kvinnor med pågående hormonbehandling i form av HRT (enbart östrogener eller i kombination med progestagener) eller behandling med androgener.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Användning samtidigt med systemisk HRT (enbart östrogen eller kombinerat östrogen-progestagen eller androgen) eller vaginala östrogener har inte undersökts och rekommenderas därför inte.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Intrarosa är inte indicerat till premenopausala kvinnor som är fertila, eller under graviditet.

Om patienten blir gravid under behandling med Intrarosa ska behandlingen omedelbart sättas ut. Det finns inga data från användningen av Intrarosa hos gravida kvinnor.

Inga djurstudier har utförts vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Amning

Intrarosa är inte indicerat under amning.

Fertilitet

Intrarosa är inte indicerat för fertila kvinnor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Intrarosa har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den biverkning som oftast observerades var vaginalflytning. Orsaken är att hårdfettet, som är vehikel i vagitoriet, smälter samtidigt som det finns en förväntad ökning av mängden vaginalsekret på grund av behandlingen. Behandlingen med Intrarosa behöver inte avbrytas på grund av vaginalflytning (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som observerats med prasteron vagitorier 6,5 mg i kliniska studier redovisas i tabellen nedan.

Tabell 1: Biverkningar observerade med prasteron vagitorier 6,5 mg i kliniska studier

Risk för bröstcancer

• En upp till dubbelt så hög risk att få bröstcancer rapporteras hos kvinnor som behandlas med kombinerat östrogen-progestagen i mer än 5 år.

• Den förhöjda risken hos användare av enbart östrogen är avsevärt lägre än den som ses hos användare av kombinerat östrogen-progestagen.

• Risken är avhängig användningstiden (se avsnitt 4.4).

• Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras.

”Million Women study” – beräknad ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning

#Total riskkvot. Riskkvoten är inte konstant utan ökar med ökande användningstid

Observera: Eftersom bakgrundsincidensen för bröstcancer varierar i olika EU-länder förändras även antalet tillkommande fall av bröstcancer proportionerligt.

WHI-studier i USA – ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ovarialcancer

Användning av HRT med enbart östrogen eller en kombination av östrogen och progestagen har förknippats med en lätt ökad risk för ovarialcancer (se avsnitt 4.4).

En metaanalys av 52 epidemiologiska studier visade på en ökad risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43, 95 % KI 1,31–1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år innebär detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. Cirka två kvinnor av 2 000 i åldern 50 till 54 år som inte tar HRT kommer att få ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboemboli

HRT förknippas med en 1,3–3 gånger ökad relativ risk för att utveckla VTE, dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Sannolikheten för sådan komplikation är störst under det första året med hormonbehandling (se avsnitt 4.4). Resultat av WHI studierna presenteras:

WHI-studier – ökad risk för VTE under 5 års användning

Risk för kranskärlssjukdom

• Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos kvinnor som använder HRT med kombinerat östrogen-progestagen och är över 60 år (se avsnitt 4.4).

Risk för ischemisk stroke

• Användningen av behandling med enbart östrogen och östrogen + progestagen är förknippad med en upp till 1,5 gånger högre relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte förhöjd under användning av HRT.

• Denna relativa risk är inte beroende av åldern eller användningstiden, men eftersom risken vid baslinjen är starkt åldersberoende ökar den totala risken för stroke med åldern hos kvinnor som använder HRT, se avsnitt 4.4.

WHI-studierna sammantaget – ökad risk för ischemisk stroke*(4) under 5 års användning

Andra biverkningar har rapporterats i samband med behandling med östrogen/progestagen:

• Sjukdom i gallblåsan.

• Hud och subkutan vävnad: kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulär purpura.

• Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

(1) *Hämtat från incidenstal vid baslinjen i utvecklade länder.

(2) *WHI-studien på kvinnor utan livmoder, vilken inte visade på någon förhöjd risk för bröstcancer

(3) *Studie av kvinnor utan livmoder

(4) *Ingen åtskillnad gjordes mellan ischemisk och hemorragisk stroke.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I händelse av överdosering rekommenderas vaginalsköljning.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga könshormoner och modulatorer av könsorgan, ATC-kod: G03XX01

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen i Intrarosa är prasteron, dvs. dehydroepiandrosteron (DHEA), som är biokemiskt och biologiskt identiskt med endogent humant DHEA, en prekursorsteroid som i sig själv är inaktiv och som omvandlas till östrogener och androgener. Intrarosa skiljer sig alltså från östrogenpreparat genom att det även avger androgena metaboliter.

En östrogenmedierad ökning av antalet ytliga och intermediära celler och minskning av antalet parabasala celler i vaginalslemhinnan har noterats. Dessutom sjönk pH-värdet i vagina mot normalvärdena och underlättade därmed växt av en normal bakterieflora.

Klinisk effekt

Fysiologisk respons (objektiva mått)

Effektdata har erhållits från två studier utförda i USA och Kanada. Dessa var dubbelblinda, placebokontrollerade, pivotala multicenterstudier i fas III (ERC-231/studie 1 och ERC-238/studie 2), på postmenopausala kvinnor i åldern 40–80 år (medelåldern var 58,6 år i studie 1 och 59,5 år i studie 2) med vulvovaginal atrofi (VVA). Vid baslinjen hade kvinnorna ≤ 5,0 % ytliga celler i vaginalutstryk, ett vaginalt pH på >5,0 och uppgav dyspareuni (måttlig till svår) som det mest besvärliga symtomet på vulvovaginal atrofi. Efter 12 veckors daglig behandling med ett vagitorium prasteron 6,5 mg (n=81 i studie 1 och n=325 i studie 2), var förändringen från baslinjen i jämförelse med placebobehandling (n=77 i studie 1 och n=157 i studie 2) en signifikant förbättring av de tre co‑primära effektmåtten i båda studierna, nämligen ökning av andelen ytliga celler (p<0,0001), minskning av andelen parabasala celler (p<0,0001) och minskning av vaginalt pH (p<0,0001).

Symtom (subjektiva mått)

Det mest besvärliga symtomet dyspareuni (co-primärt effektmått) bedömdes vid baslinjen och efter 12 veckor varvid svårighetsgraden poängsattes enligt följande: inget=0, lindrigt=1, måttligt=2, svårt=3. Tabell 1 visar den genomsnittliga förändringen av svårighetspoängen för det besvärligaste symtomet dyspareuni efter 12 veckor, med statistisk testning av skillnaden mot placebo i studie 1 (ERC‑231) och studie 2 (ERC‑238).

Tabell 2: Primär effektanalys – förändring från baslinjen till vecka 12 av det mest besvärliga symtomet dyspareuni (ITT-population; LOCF)

Tabell 3 visar procentandelen deltagare som uppgav att det besvärligaste symtomet dyspareuni hade förändrats vecka 12 jämfört med vid baslinjen. ”Förbättring” definierades som minskad svårighetspoäng med 1 eller mer. ”Lindring” definierades som inga eller endast lindriga symtom vecka 12. ”Stor förbättring” gällde endast patienter vars besvärligaste symtom var måttligt eller svårt vid baslinjen och förändrades från svårt till lindrigt eller från svårt eller måttligt till inget.

Tabell 3:  Procentandelen patienter med förbättring, lindring eller stor förbättring av det besvärligaste symtomet dyspareuni efter 12 veckor på Intrarosa resp. placebo (ITT, LOCF)

Klinisk säkerhet

Förutom i de två kliniska huvudstudierna om 12 veckor i fas III, har säkerhetsdata för Intrarosa även erhållits från en icke jämförande öppen säkerhetsstudie som varade i ett år.

Fall av bröst- och ovarialcancer har rapporterats hos kvinnor som behandlats med 6,5 mg prasteron i 52 veckor (se avsnitt 4.4).

Fall av onormalt vaginalutstryk, antingen ASCUS eller LSIL har rapporterats med frekvensen ”vanliga” hos kvinnor som behandlats med Intrarosa i 52 veckor (se avsnitt 4.4).

Endometriesäkerhet

Efter 52 veckors behandling med Intrarosa sågs inga histologiska avvikelser på de 389 utvärderingsbara endometriebiopsier som togs vid studiens slut.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Intrarosa för alla grupper av den pediatriska populationen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Prasteron administrerat i slidan är en inaktiv prekursor som tränger in i vaginalcellerna och omvandlas intracellulärt till cellspecifika små mängder av både östrogener och androgener, beroende på mängden enzymer i varje celltyp. De positiva effekterna på tecken och symtom på vulvovaginal atrofi är resultatet av aktivering av vaginala östrogen- och androgenreceptorer.

I en studie på postmenopausala kvinnor resulterade administrering av Intrarosa vagitorium en gång dagligen i 7 dagar i en genomsnittlig C_max på 4,4 ng/ml och en area under kurvan från timme 0 till 24 (AUC_0–24) på 56,2 ng•h/ml för prasteron dag 7. Detta var signifikant högre än motsvarande värden i placebogruppen (tabell 4och figur 1). C_max och AUC_0-24 för metaboliterna testosteron och östradiol var också något högre hos kvinnor som behandlades med Intrarosa vagitorier än hos kvinnor som fick placebo. Dock låg samtliga värden inom normalgränserna för postmenopausala kvinnor (< 10 pg östradiol/ml; < 0,26 ng testosteron/ml), uppmätt med validerade masspektrometrianalyser för både studieprover och referenser.

Tabell 4: C_max och AUC_0-24 för prasteron, testosteron och östradiol dag 7 efter daglig administrering av placebo eller Intrarosa (medelvärde ± SD)

¹: N=8

Figur 1: Serumkoncentrationer för prasteron (A), testosteron (B) och östradiol (C) uppmätt under 24 timmar dag 7 efter daglig administrering av placebo eller Intrarosa (medelvärde ± SD)

Distribution

Distributionen av intravaginalt (exogent) prasteron är främst lokal, men viss ökning av den systemiska exponeringen ses särskilt för metaboliterna, dock inom normalgränserna.

Metabolism

Exogent prasteron metaboliseras på samma sätt som endogent prasteron. Systemisk metabolism har inte studerats vid denna användning.

Eliminering

Systemisk eliminering har inte studerats specifikt för denna användning.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prasteron var inte mutagent eller klastogent i ett standardbatteri av studier in vitro och in vivo.

Inga studier av karcinogenicitet eller reproduktions- och utvecklingstoxicitet har utförts.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hårdfett (adeps solidus).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister med ett ytterskikt av PVC och ett innerskikt av LDPE.

Applikator tillverkad av LDPE och 1 % färgämne (titandioxid).

28 vagitorier förpackade i en kartong med 6 applikatorer.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Endoceutics S.A.

Rue Belliard 40

1040 Bryssel

Belgien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1255/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 8 januari 2018

Förnyat godkännande: 15 september 2022

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2022-09