Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Emtricitabine/tenofovir disoproxil Krka

KRKA

Filmdragerad tablett 200 mg/245 mg
(Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka filmdragerade tabletter är blå, ovala, bikonvexa tabletter, med dimensionerna 20 mm x 10 mm.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot hivinfektioner, kombinationer.

ATC-kod: J05AR03
Läkemedel från KRKA omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 12/2019 .

Indikationer

Behandling av hiv‑1-infektion

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka är avsett för antiretroviral kombinationsterapi vid behandling av hiv‑1-infekterade vuxna.


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka är även avsett för behandling av hiv‑1-infekterade ungdomar när NRTI-resistens eller toxicitet utesluter användande av första linjens läkemedel.


Profylax före exponering (PrEP)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka är, i kombination med säkert sex, avsett som profylax före exponering för att minska risken för sexuellt överförd hiv‑1-infektion hos vuxna och ungdomar med hög risk.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne.


Användning som profylax före exponering hos personer med okänd eller positiv hiv‑1‑status.

Dosering

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av hivinfektion.


Dosering

Behandling av hiv hos vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre som väger minst 35 kg: En tablett en gång dagligen.


Förebyggande av hiv hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre, som väger minst 35 kg: En tablett en gång dagligen.


Separata beredningar av emtricitabin och tenofovirdisoproxil finns att tillgå för behandling av hiv‑1-infektion om det blir nödvändigt att sätta ut eller förändra dosen av någon av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkas komponenter. Se produktresumén för dessa läkemedel.


Vid missad dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas ska Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka tas så snart som möjligt och det normala doseringsschemat ska sedan återupptas. Vid missad dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos ska den missade dosen inte tas utan det vanliga doseringsschemat ska återupptas.


Om kräkning sker inom 1 timme efter intag av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska en ny tablett tas. Om kräkning sker efter mer än 1 timme efter intag av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte en andra dos tas.


Särskilda populationer


Äldre: Ingen dosjustering krävs.


Nedsatt njurfunktion: Emtricitabin och tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin och tenofovir ökar hos personer med nedsatt njurfunktion.


Vuxna med nedsatt njurfunktion:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska endast användas till patienter med kreatininclearance (CrCl) < 80 ml/min om de potentiella fördelarna anses väga tyngre än de potentiella riskerna. Se tabell 1.


Tabell 1: Rekommenderad dosering hos vuxna med nedsatt njurfunktion

Behandling av hiv-1-infektion

Profylax före exponering

Lätt nedsatt njurfunktion (CrCl 50‑80 ml/min)

Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång dagligen.

Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång dagligen hos personer som inte är infekterade med hiv‑1 med CrCl 60‑80 ml/min. Användning rekommenderas inte för personer som inte är infekterade med hiv‑1 med CrCl < 60 ml/min eftersom det inte har studerats i denna population.

Måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30‑49 ml/min)

Administrering var 48:e timme rekommenderas baserat på modellering av farmakokinetiska data för enkel dos för emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos personer som inte är infekterade med hiv med varierande grader av nedsatt njurfunktion.

Rekommenderas inte för användning i denna population.

Svårt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) och hemodialyspatienter

Rekommenderas inte eftersom lämpliga dosreduceringar inte kan uppnås med kombinationstabletten.

Rekommenderas inte för användning i denna population.


Barn med nedsatt njurfunktion:

Rekommenderas inte för användning till individer under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 12 års ålder har inte fastställts.


Administreringssätt

Oral administrering. Det är att föredra att Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka intas tillsammans med föda.


Den filmdragerade tabletten kan lösas i ca 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice, som tas omedelbart.

Varningar och försiktighet

Överföring av hiv


Medan effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har visats väsentligt minska risken för sexuell överföring, kan en kvarstående risk inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring av hiv av infekterade individer ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Patienter med hiv‑1-stammar med mutationer


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter med hiv‑1 som har stammar med K65R-mutationen.


Övergripande strategi för förebyggande av hiv‑1-infektion


Emtricitabin/tenofovirdisoproxil är inte alltid effektivt i förebyggandet av överföringen av hiv‑1. Tiden fram till start av skyddseffekt sedan behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka har inletts är okänd.


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska endast användas för profylax före exponering som en del av en övergripande strategi för förebyggande av hiv‑1‑infektion inklusive användningen av andra förebyggande åtgärder (t ex konsekvent och korrekt användning av kondom, kännedom om hiv‑1-status och regelbunden testning för andra sexuellt överförda infektioner).


Risk för resistens med ej detekterad hiv‑1-infektion

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska endast användas för att minska risken för att drabbas av hiv‑1 hos personer som bekräftats vara hiv-negativa. Personer ska bekräftas på nytt vara hiv-negativa med täta mellanrum (t ex minst var 3:e månad) med hjälp av ett test med kombinerade antigener/antikroppar, medan Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka tas för profylax före exponering.


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ensamt utgör inte en komplett regim för behandling av hiv‑1 och hiv‑1-resistensmutationer har uppträtt hos personer med ej detekterad hiv‑1-infektion som endast tar Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.


Om kliniska symtom som överensstämmer med akut viral infektion föreligger och senare (< 1 månad) exponering för hiv‑1 misstänks ska användningen av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka skjutas upp i minst en månad och hiv‑1-status bekräftas på nytt innan behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka inleds för profylax före exponering.


Vikten av följsamhet

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkas effekt när det gäller reducering av risken för att drabbas av hiv‑1 är starkt korrelerad med följsamheten så som det har påvisats i studier genom mätbara läkemedelsnivåer i blodet. Personer som inte har infekteras med hiv‑1 ska med täta mellanrum rekommenderas att strikt följa det rekommenderade dagliga doseringsschemat för Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.


Patienter med hepatit B- eller C‑infektion


Hiv‑1-infekterade patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Läkare ska konsultera aktuella riktlinjer för behandling för av hivinfektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).


Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte fastställts för profylax före exponering hos patienter med HBV- eller HCV-infektion.


Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumén för dessa läkemedel. Se även nedan under ”Användning med ledipasvir och sofosbuvir eller sofosbuvir och velpatasvir”.


Tenofovirdisoproxil är indicerat för behandling av HBV och emtricitabin har visat sig vara aktivt mot HBV i farmakodynamiska studier men emtricitabin/tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt har inte specifikt fastställts hos patienter med kronisk HBV-infektion.


Utsättande av behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hos patienter med HBV kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med HBV som avbryter behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller under kommande månader efter avslutad behandling. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.


Leversjukdom


Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar har inte fastställts. Farmakokinetiken för tenofovir har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiken för emtricitabin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är osannolikt att dosjusteringar av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kan komma att krävas hos patienter med nedsatt leverfunktion med tanke på emtricitabins minimala levermetabolism och renala elimineringsväg.


Hos hiv‑1-infekterade patienter med tidigare nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.


Effekter på njurar och benvävnad hos vuxna


Effekter på njurarna

Emtricitabin och tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis.


Kontroll av njurarna

Innan Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sätts in för behandling av hiv‑1-infektion eller för användning av profylax före exponering rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla personer.


Hos personer utan riskfaktorer för njursjukdom rekommenderas det att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) kontrolleras efter två till fyra veckors användning, efter tre månaders användning och därefter var tredje till var sjätte månad.

Hos personer som löper risk att utveckla njursjukdom krävs tätare kontroll av njurfunktionen.


Se även nedan under ”Samtidig administrering av andra läkemedel”.


Övervakning av njurarna hos Hiv‑1-infekterade patienter

Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 50 ml/min hos patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av koncentrationer av blodglukos, blodkalium och uringlukos. Man bör överväga att avbryta behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hos patienter med kreatininclearance sänkt till < 50 ml/min eller serumfosfat sänkt till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.


Emtricitabin/tenofovirdisoproxils renala säkerhetsprofil har endast studerats i mycket begränsad utsträckning hos hiv‑1-infekterade patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min). Dosintervalljusteringar rekommenderas för hiv‑1-infekterade patienter med kreatininclearance 30‑49 ml/min. Begränsade data från kliniska studier tyder på att det förlängda dosintervallet inte är optimalt och kan leda till ökad toxicitet och möjligen inadekvat effekt. Vidare i en liten klinisk studie hade en delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min, som fick tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin var 24:e timme, en 2–4 gånger högre exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion. Därför måste en noggrann bedömning av nytta och risk göras när Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka används hos patienter med kreatininclearance < 60 ml/min och njurfunktionen ska övervakas noggrant. Dessutom bör den kliniska behandlingseffekten övervakas noggrant hos patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka med förlängt dosintervall. Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och inte till patienter som behöver hemodialys eftersom lämpliga dosminskningar inte kan göras med kombinationstabletten.


Övervakning av njurarna vid profylax före exponering

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos personer som inte har infekterats med hiv‑1 med kreatininclearance < 60 ml/min och rekommenderas därför inte för användning i denna population.


Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 60 ml/min hos personer som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka som profylax före exponering bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av koncentrationer av blodglukos, blodkalium och uringlukos. Man bör överväga att avbryta användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hos personer med kreatininclearance sänkt till < 60 ml/min eller serumfosfat sänkt till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.


Effekter på benvävnad

Abnormiteter i benvävnad (som sällan bidrar till frakturer) kan vara förknippade med proximal renal tubulopati. Om abnormiteter i benvävnaden misstänks ska lämplig rådgivning sökas.


Behandling av hiv‑1-infektion

I en kontrollerad klinisk studie över 144 veckor som jämförde tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos antiretroviralnaiva patienter observerades små minskningar av bentäthet (BMD) i höften och ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningar av BMD i ryggraden och förändringar av benvävnadens biomarkörer från baslinjen var signifikant större i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil efter 144 veckor. Minskningar av BMD i höften var signifikant större i denna grupp fram till 96 veckor. Det fanns dock ingen ökad risk för frakturer eller tecken på kliniskt relevanta abnormiteter i benvävnaden under de 144 veckorna.

I andra studier (prospektiva studier och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en förstärkt proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka för Profylax före exponering

I kliniska studier av personer som inte hade infekterats med hiv‑1 observerades små minskningar av BMD. I en studie med 498 män var de genomsnittliga förändringarna från baslinjen fram till vecka 24 mellan -0,4 % till -1,0 % i höft, ryggrad, lårbenshals och trokanter hos män som fick emtricitabin/tenofovir disoproxil-profylax dagligen (n = 247) jämfört med placebo (n = 251).


Effekter på njurar och benvävnad i den pediatriska populationen


Det råder ovisshet om de toxiska effekterna av tenofovirdisoproxil på njurar och benvävnad på lång sikt vid behandling av hiv-1-infektion i den pediatriska populationen. Det finns inga data för långtidseffekterna av emtricitabin/tenofovir på njurar och benvävnad vid användning som profylax före exponering hos ungdomar som inte är infekterade. Inte heller kan reversibiliteten av njurtoxiciteten efter upphörd behandling med tenofovirdisoproxilfumarat för behandling av hiv-1 eller efter upphörd användning av emtricitabin/tenofovir som profylax före exponering fastställas fullt ut.


Ett multidisciplinärt omhändertagande rekommenderas för att väga nyttan mot risken med användning av emtricitabin/tenofovir för behandling av hiv-1-infektion eller som profylax före exponering, besluta om lämpliga kontroller under behandlingen, inklusive beslut om utsättande av behandlingen, samt överväga behovet av tillskott från fall till fall.


Vid användning av emtricitabin/tenofovir som profylax före exponering bör individerna utvärderas på nytt vid varje besök för att säkerställa om de kvarstår på hög risk för hiv-1-infektion. Risken för hiv-1-infektion bör balanseras mot de potentiella effekterna på njurar och benvävnad vid långtidsanvändning av emtricitabin/tenofovir.


Effekter på njurarna

Biverkningar på njurarna som överensstämmer med proximal renal tubulopati har i den kliniska studien GS‑US‑104‑0352 rapporterats hos hiv‑1‑infekterade barn i åldern 2 till < 12 år.


Kontroll av njurarna

Njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) ska bedömas före påbörjad användning av emtricitabin/tenofovir för behandling av hiv-1 eller som profylax före exponering, och njurfunktionen ska kontrolleras under användning på samma sätt som för vuxna (se ovan).


Övervakning av njurarna

Om serumfosfat bekräftas vara < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pediatriska patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka. Detta bör innefatta koncentrationsmätningar av blodglukos, blodkalium och uringlukos. Om störningar i njurfunktionen misstänks eller detekteras bör en njurläkare konsulteras för ställningstagande till om användningen av emtricitabin/tenofovir ska avbrytas eller inte. Man bör också överväga att avbryta användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.


Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Samma rekommendationer som för vuxna gäller (se Samtidig administrering av andra läkemedel nedan).


Nedsatt njurfunktion

Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka rekommenderas inte till individer under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion. Behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör inte inledas hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion och bör sättas ut hos pediatriska patienter som utvecklar nedsatt njurfunktion vid användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.


Effekter på benvävnad

Användning av tenofovirdisoproxil kan orsaka en minskning av BMD. Effekterna av tenofovirdisoproxilrelaterade förändringar i BMD på benvävnadens tillstånd och risken för frakturer i framtiden är för närvarande okänd.

Om abnormiteter i benvävnaden detekteras eller misstänks vid användning av emtricitabin/tenofovir hos någon pediatrisk patient bör en endokrinolog och/eller njurläkare konsulteras.


Vikt och metabola parametrar


Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero


Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv‑negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.


Immunreaktiveringssyndrom


Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidspunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.


Opportunistiska infektioner


Hiv‑1-infekterade patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hivinfektion. Därför ska dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv‑relaterade sjukdomar.


Osteonekros


Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Samtidig administrering av andra läkemedel


Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Om samtidig behandling med nefrotoxiska medel inte kan undvikas bör njurfunktionen övervakas varje vecka.


Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke‑steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.


En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos hiv‑1-infekterade patienter som får tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir‑ eller kobicistatförstärkt proteashämmare. Noggrann övervakning av njurfunktionen krävs hos dessa patienter. Hos hiv‑1-infekterade patienter med renala riskfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en förstärkt proteashämmare övervägas omsorgsfullt.


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger såsom lamivudin. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.


Användning med ledipasvir och sofosbuvir, sofosbuvir och velpatasvir eller sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir har visat sig öka plasmakoncentrationen av tenofovir, särskilt när läkemedlet används tillsammans med en hiv-regim som innehåller tenofovirdisoproxil och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat).


Säkerheten med tenofovirdisoproxil när läkemedlet administreras samtidigt med ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir och en farmakokinetisk förstärkare har ej fastställts. Eventuella risker och den eventuella nytta som förknippas med samtidig administrering ska beaktas, särskilt hos patienter med ökad risk för nedsatt njurfunktion. Patienter som får ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir samtidigt med tenofovirdisoproxil och en förstärkt, hiv-specifik proteashämmare ska övervakas med avseende på tenofovirdisoproxilrelaterade biverkningar.


Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin:

Samtidig administrering rekommenderas inte eftersom det resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40–60 % vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av CD4‑celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer.


Trippelbehandling med nukleosider


Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och även resistensutveckling, i tidiga stadier, när tenofovirdisoproxil kombinerats med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin, givet en gång dagligen. Det finns en nära strukturell likhet mellan lamivudin och emtricitabin samt likheter i farmakokinetiken och farmakodynamiken för dessa två medel. Därför kan samma problem observeras om Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka administreras tillsammans med en tredje nukleosidanalog.


Äldre


Emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos personer över 65 år. Det är mer sannolikt att personer över 65 år har nedsatt njurfunktion och försiktighet bör därför iakttas vid administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka till äldre personer.


Laktos


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.


Natrium


Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, dvs. är näst intill “natriumfritt”.

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Eftersom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka innehåller emtricitabin och tenofovirdisoproxil, kan interaktioner som setts med dessa läkemedel också inträffa med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Emtricitabins och tenofovirs farmakokinetik vid steady‑state påverkades inte när emtricitabin och tenofovirdisoproxil administrerades tillsammans jämfört med när respektive läkemedel doserades ensamt.


In vitro och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att potentialen för CYP450-förmedlade interaktioner mellan emtricitabin respektive tenofovirdisoproxil och andra läkemedel är låg.


Samtidig användning rekommenderas inte


Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger, såsom lamivudin. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.


Didanosin: Samtidig administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka och didanosin rekommenderas inte (se tabell 2).


Läkemedel som elimineras via njurarna: Eftersom emtricitabin och tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion (t ex cidofovir) höja serumkoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.


Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin‑2.


Övriga interaktioner


Interaktioner mellan emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dess enskilda komponenter och andra läkemedel visas i tabell 2 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”, två gånger dagligen som ”b.i.d.” och en gång dagligen som ”q.d.”). Om data finns tillgängligt för 90 %‑igt konfidensintervall visas det inom parentes.


Tabell 2: Interaktioner mellan de enskilda komponenterna i emtricitabin/tenofovirdisoproxil och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde

Påverkan på läkemedels­koncentrationer

Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin med 90 %-igt konfidens intervall, om tillgängligt

(mekanism)

Rekommendation avseende samtidig administrering med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka

(emtricitabin 200 mg, tenofovirdisoproxil 245 mg)

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare

Atazanavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 till ↓ 3)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 till ↑ 5)

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 till ↑ 10)


Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska övervakas noggrant.

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Darunavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavir:

AUC: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska övervakas noggrant.

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Lopinavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 till ↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 till ↑ 66)

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska övervakas noggrant.

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

NRTIer

Didanosin/

Tenofovirdisoproxil

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40‑60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av CD4‑celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer för behandling av hiv‑1‑infektion.

Samtidig administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka och didanosin rekommenderas inte.

Didanosin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

Lamivudin:

AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % till ↑ 15)

Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 till ↓ 12)

Cmin: EB


Tenofovir:

AUC: ↓ 4 % (↓ 15 till ↑ 8)

Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 till ↑ 108)

Cmin: EB

Lamivudin och Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte administreras samtidigt.

Efavirenz/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4 % (↓ 7 till ↓ 1)

Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 till ↑ 2)

Cmin: EB


Tenofovir:

AUC: ↓ 1 % (↓ 8 till ↑ 6)

Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 till ↑ 22)

Cmin: EB

Ingen dosjustering av efavirenz krävs.

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Virushämmande medel mot hepatit B-virus (HBV)

Adefovirdipivoxil/ Tenofovirdisoproxil

Adefovirdipivoxil:

AUC: ↓ 11 % (↓ 14 till ↓ 7)

Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 till ↓ 0)

Cmin: EB


Tenofovir:

AUC: ↓ 2 % (↓ 5 till ↑ 0)

Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 till ↑ 6)

Cmin: EB

Adefovirdipivoxil och Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska inte administreras samtidigt.

Virushämmande medel mot hepatit C-virus (HCV)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 % (↑ 74 till ↑ 121)

Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 till ↑ 84)

Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 till ↑ 150)


Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 till ↑ 49)


Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 till ↑ 84)


Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 till ↑ 64)


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 till ↑ 58)

Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 till ↑ 57)

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av tenofovirdisoproxil, ledipasvir/sofosbuvir och atazanavir/ritonavir kan öka biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil vid användning med ledipasvir/sofosbuvir och en farmakokinetisk förstärkare (t ex ritonavir eller kobicistat) har inte fastställts.

Kombinationen bör användas med försiktighet med täta njurkontroller, om andra alternativ inte är tillgängliga.

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 % (↓ 35 till ↓ 18)

Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 till ↓ 25)


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 till ↑ 63)


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 50 % (↑ 42 till ↑ 59)

Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 till ↑ 74)

Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 till ↑ 70)

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir och darunavir/ritonavir kan öka biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil vid användning med ledipasvir/sofosbuvir och en farmakokinetisk förstärkare (t ex ritonavir eller kobicistat) har inte fastställts.

Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen, om andra alternativ inte är tillgängliga.

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 till ↓ 25)

Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 till ↑ 25)

Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 till ↑ 24)


Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 till ↑ 123)

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 till ↑ 104)

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 till ↑ 197)

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir skulle kunna förstärka biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska kontrolleras noggrant.

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 31 till ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 till ↑ 110)

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka biverkningar associerade med tenofovir­disoproxil­, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska kontrolleras noggrant.

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Dolutegravir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 65% (↑ 59 till ↑ 71)

Cmax: ↑ 61% (↑ 51 till ↑ 72)

Cmin: ↑ 115% (↑ 105 till ↑ 126)

Ingen dosjustering krävs. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka biverkningar associerade med tenofovir­disoproxil­, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska kontrolleras noggrant.

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil­

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 till ↑ 49)


Velpatasvir:

AUC: ↑ 142 % (↑ 123 till ↑ 164)

Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 till ↑ 71)

Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 till ↑ 350)


Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 till ↑ 61)


Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 till ↑ 44)


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 till ↑ 68)

Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 till ↑ 48)

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir och atazanavir/ritonavir kan öka förekomsten av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil vid användning med sofosbuvir/velpatasvir och en farmakokinetisk förstärkare (t ex ritonavir eller kobicistat) har inte fastställts.

Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil­

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28 % (↓ 34 till ↓ 20)

Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 till ↓ 29)


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 till ↓ 11)

Cmin: ↔


Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 39 % (↑ 33 till ↑ 44)

Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 till ↑ 66)

Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 till ↑ 59)

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir och darunavir/ritonavir kan öka förekomsten av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil vid användning med sofosbuvir/velpatasvir och en farmakokinetisk förstärkare (t.ex. ritonavir eller kobicistat) har inte fastställts.

Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen.

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/Ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29 % (↓ 36 till ↓ 22)

Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 till ↓ 29)


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 till ↓ 17)

Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 till ↑ 85)


Lopinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 till ↑ 57)

Cmin: ↔

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir och lopinavir/ritonavir kan öka förekomsten av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil vid användning med sofosbuvir/velpatasvir och en farmakokinetisk förstärkare (t ex ritonavir eller kobicistat) har inte fastställts.

Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravir (400 mg b.i.d) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 till ↑ 48)


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 till ↑ 45)

Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 till ↑ 54)

Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 till ↑ 79)

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir skulle kunna förstärka biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska kontrolleras noggrant.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 till ↑ 67)


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 till ↓ 43)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 till ↓ 36)

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 till ↓ 48)


Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 till ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 till ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 till ↑ 143)

Samtidig administrering av sofosbuvir/velpatasvir och efavirenz förväntas minska plasmakoncentrationen av velpatasvir.

Samtidig administrering av sofosbuvir/velpatasvir och behandlingar som innehåller efavirenz rekommenderas inte.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-disoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔


GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 till ↑ 46)

Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 till ↑ 55)

Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 till ↑ 92)

Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir skulle kunna förstärka biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen ska kontrolleras noggrant.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30 %

Cmin: N/A


GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax:↔

Cmin: N/A


Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143 %

Cmax:↑ 72 %

Cmin: ↑ 300 %


Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34%


Ritonavir:

AUC: ↑ 45 %

Cmax: ↑ 60 %

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 47 %

Ökade plasmakoncentrationer av tenofovir på grund av samtidig administrering av tenofovirdisoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir och darunavir/ritonavir kan öka förekomsten av biverkningar relaterade till tenofovirdisoproxil, inklusive störningar i njurfunktionen. Säkerheten för tenofovirdisoproxil vid användning med sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir och en farmakokinetisk förstärkare (t ex ritonavir eller kobicistat) har inte fastställts.

Kombinationen bör användas med försiktighet med täta kontroller av njurfunktionen.

Sofosbuvir (400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 till ↑ 10)


GS‑3310072

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 till ↑ 16)


Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 till ↑ 45)

Cmin: ↔

Ingen dosjustering krävs.

Ribavirin/Tenofovirdisoproxil

Ribavirin:

AUC: ↑ 26 % (↑ 20 till ↑ 32)

Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 till ↑ 1)

Cmin: EB

Ingen dosjustering av ribavirin krävs.

Virushämmande medel mot herpesvirus

Famciklovir/Emtricitabin

Famciklovir:

AUC: ↓ 9 % (↓ 16 till ↓ 1)

Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 till ↑ 11)

Cmin: EB


Emtricitabin:

AUC: ↓ 7 % (↓ 13 till ↓ 1)

Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 till ↑ 1)

Cmin: EB

Ingen dosjustering av famciklovir krävs.

Antimykobakteriella medel

Rifampicin/Tenofovirdisoproxil

Tenofovir:

AUC: ↓ 12 % (↓ 16 till ↓ 8)

Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 till ↓ 10)

Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 till ↓ 9)

Ingen dosjustering krävs.

ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

Norgestimat/Etinylestradiol/ Tenofovirdisoproxil

Norgestimat:

AUC: ↓ 4 % (↓ 32 till ↑ 34)

Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 till ↑ 24)

Cmin: EB


Etinylestradiol:

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 till ↑ 0)

Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 till ↑ 0)

Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 till ↑ 6)

Ingen dosjustering av norgestimat/etinylestradiol krävs.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Takrolimus/Tenofovirdisoproxil/

Emtricitabin

Takrolimus:

AUC: ↑ 4 % (↓ 3 till ↑ 11)

Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 till ↑ 9)

Cmin: EB


Emtricitabin:

AUC: ↓ 5 % (↓ 9 till ↓ 1)

Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 till ↓ 5)

Cmin: EB


Tenofovir:

AUC: ↑ 6 % (↓ 1 till ↑ 13)

Cmax: ↑ 13 % (↑ 1 till ↑ 27)

Cmin: EB

Ingen dosjustering av takrolimus krävs.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Metadon/Tenofovirdisoproxil

Metadon:

AUC: ↑ 5 % (↓ 2 till ↑ 13)

Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 till ↑ 14)

Cmin: EB

Ingen dosjustering av metadon krävs.

EB = ej beräknat.


1 Data genererade från samtidig dosering med ledipasvir/sofosbuvir. Administrering med 12 timmars mellanrum gav liknande resultat.

2 Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.

3 Studien utfördes med ytterligare voxilaprevir 100 mg för att uppnå de exponeringar för voxilaprevir som förväntas för HCV‑infekterade patienter.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Djurstudier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter. Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kan därför övervägas under graviditet om det är nödvändigt.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det har visats att emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ska därför inte användas under amning.


Generellt sett, bör hiv‑infekterade kvinnor enligt rekommendation inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av emtricitabin/tenofovirdisoproxil finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

Trafik

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Personer som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling både med emtricitabin och tenofovirdisoproxil.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Hiv-1-infektion: De oftast rapporterade biverkningar med möjligt eller troligt samband med emtricitabin och/eller tenofovirdisoproxil var illamående (12 %) och diarré (7 %) i en öppen randomiserad klinisk studie med vuxna (GS‑01‑934). Säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil i denna studie överensstämde med tidigare erfarenheter av de enskilda innehållsämnena när dessa vart och ett för sig gavs med andra antiretrovirala medel.


Profylax före exponering: Inga nya biverkningar av emtricitabin/tenofovirdisoproxil identifierades i två randomiserade placebokontrollerade studier (iPrEx, Partners PrEP) där 2 830 vuxna som inte hade infekterats med hiv‑1 fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil en gång dagligen för profylax före exponering. Patienterna övervakades i median under 71 respektive 87 veckor. Den vanligaste biverkningen som rapporterades i emtricitabin/tenofovirdisoproxil -gruppen i iPrEx-studien var huvudvärk (1 %).


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningar med åtminstone möjligt samband med behandling tenofovirdisoproxil och emtricitabin från kliniska studier och erfarenheten efter introduktion på marknaden hos hiv‑1-infekterade patienter redovisas i tabell 3 nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).


Tabell 3: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil och emtricitabin baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga:

neutropeni


Mindre vanliga:

anemi2


Immunsystemet:

Vanliga:

allergisk reaktion


Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga:


hypofosfatemi1

Vanliga:

hyperglykemi, hypertriglyceridemi


Mindre vanliga:


hypokalemi1

Sällsynta:


laktacidos

Psykiska störningar:

Vanliga:

insomni, onormala drömmar


Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga:

huvudvärk

yrsel

Vanliga:

yrsel

huvudvärk

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

diarré, illamående

diarré, kräkningar, illamående

Vanliga:

förhöjt amylas inklusive förhöjt pankreasamylas, förhöjt serumlipas, kräkningar, buksmärta, dyspepsi

buksmärta, uppsvälld buk, flatulens

Mindre vanliga:


pankreatit

Lever och gallvägar:

Vanliga:

förhöjt serumaspartatamino-transferas (ASAT) och/eller förhöjt serumalaninamino-transferas (ALAT), hyperbilirubinemi

förhöjda transaminaser

Sällsynta:


lever steatos, hepatit

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga:


hudutslag

Vanliga:

vesikulobullösa hudutslag, pustulösa hudutslag, makulopapulösa hudutslag, hudutslag, pruritus, urtikaria, missfärgning av huden (ökad pigmentering)2


Mindre vanliga:

angioödem3


Sällsynta:


angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mycket vanliga:

förhöjt kreatinkinas


Mindre vanliga:


rabdomyolys1, muskelsvaghet1

Sällsynta:


osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som i sällsynta fall bidrar till frakturer)1,3, myopati1

Njurar och urinvägar:

Mindre vanliga:


förhöjt kreatinin, proteinuri, proximal renal tubulopati inklusive Fanconis syndrom

Sällsynta:


njursvikt (akut och kronisk), akut tubulär nekros, nefrit (inklusive akut interstitiell nefrit)3, nefrogen diabetes insipidus

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga:


asteni

Vanliga:

smärta, asteni


1 Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

2 Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till pediatriska patienter.

3 Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden men observerades inte i randomiserade, kontrollerade kliniska studier med emtricitabin på vuxna eller pediatriska patienter med hiv eller i randomiserade kontrollerade kliniska studier med tenofovirdisoproxil eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n = 1 563) eller tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).


Beskrivning av valda biverkningar


Nedsatt njurfunktion: Eftersom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen. Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa hiv‑1-infekterade patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t ex patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv‑sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil.


Interaktion med didanosin: Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40‑60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.


Metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling.


Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.


Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv‑sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd.


Pediatrisk population


Bedömningen av emtricitabinrelaterade biverkningar baseras på erfarenhet från tre pediatriska studier (n = 169) där behandlingsnaiva (n = 123) och behandlingserfarna (n = 46) hiv-infekterade pediatriska patienter i åldern 4 månader till 18 år behandlades med emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Utöver de biverkningar som rapporterades för vuxna, uppträdde anemi (9,5 %) och hudmissfärgning oftare i kliniska studier med pediatriska patienter än i studier med vuxna (se avsnitt Biverkningar, Sammanfattning av biverkningar i tabellform).


Bedömningen av tenofovirdisoproxilrelaterade biverkningar baseras på två randomiserade studier (studie GS‑US‑104‑0321 och GS‑US‑104‑0352) med 184 hiv-infekterade pediatriska patienter (i åldern 2 till < 18 år) som fick behandling med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktivt jämförelsepreparat (n = 91) i kombination med andra retrovirala läkemedel under 48 veckor. De biverkningar som observerades hos pediatriska patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxil stämde överens med de som observerades i kliniska studier med tenofovirdisoproxil hos vuxna (se avsnitt Biverkningar, Sammanfattning av biverkningar i tabellform).


Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos hiv-1-infekterade ungdomar (i åldern 12 till < 18 år) var de Z-poäng för BMD som observerades hos försökspersoner som fick tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos försökspersoner som fick placebo. Hos hiv-1-infekterade barn (i åldern 2 till 15 år) var de Z-poäng för BMD som observerades hos försökspersoner som gick över till tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos försökspersoner som stod kvar på sin behandlingsregim innehållande stavudin eller zidovudin.


I studien GS‑US‑104‑0352 exponerades 89 hiv-1-infekterade pediatriska patienter med en medianålder på 7 år (intervall 2 till 15 år) för tenofovirdisoproxil under en mediantid på 331 veckor. Åtta av de 89 patienterna (9,0 %) avbröt behandlingen med studieläkemedlet på grund av njurbiverkningar. Fem patienter (5,6 %) uppvisade provresultat som kliniskt överensstämde med proximal renal tubulopati, varav fyra avbröt behandlingen med tenofovirdisoproxil. Sju patienter hade en glomerulär filtrationshastighet (GFR) på mellan 70 och 90 ml/min/1,73 m2. Bland dem fick tre patienter en kliniskt betydande nedgång i uppskattad GFR under behandlingen, vilken förbättrades när behandlingen med tenofovirdisoproxil avbröts.


Andra särskilda populationer


Personer med nedsatt njurfunktion: Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla vuxna med nedsatt njurfunktion som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka rekommenderas inte till individer under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion.


Patienter med samtidig hiv‑ och HBV‑ eller HCV‑infektion: Biverkningsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos ett begränsat antal hiv-infekterade patienter i studien GS-01-934 som samtidigt var infekterade med HBV (n = 13) eller HCV (n = 26) liknade den som har observerats hos hiv‑infekterade patienter utan samtidig HBV/HCV‑infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv‑infekterade populationen.


Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling: Hos patienter med HBV‑infektion har kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit uppträtt efter utsättande av behandling.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Om överdosering inträffar måste man övervaka personen vad gäller tecken på toxicitet och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.


Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxil omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har aktivitet som är specifik för humant immunbristvirus (hiv‑1 och hiv‑2) och hepatit B-virus.


Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv‑1 omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.


Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.


Antiviral aktivitet in vitro

Synergistisk antiviral aktivitet observerades med kombinationen av emtricitabin och tenofovir in vitro. Additiva till synergistiska effekter observerades i kombinationsstudier med proteashämmare och med hämmare av hiv omvänt transkriptas (nukleosid- och icke‑nukleosidanaloger).


Resistens

In vitro: Resistens har observerats in vitro och hos vissa hiv‑1‑infekterade patienter till följd av att M184V/I-mutationen utvecklas med emtricitabin eller K65R-mutationen utvecklas med tenofovir. Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av abakavir och didanosin, och resulterar i reducerad känslighet för dessa medel samt lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter med hiv‑1 som har stammar med K65R-mutationen. Dessutom har en K70E-substitution i hiv‑1 omvänt transkriptas selekterats av tenofovir vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovir. Hiv‑1 som uttrycker tre eller flera tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med tenofovirdisoproxil.


In vivo behandling av hiv-1: I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS‑01‑934) med patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare, utfördes genotypning på plasma-hiv‑1‑isolat från alla patienter med bekräftad hivRNA > 400 kopior/ml vecka 48, 96 eller 144 eller vid den tidpunkt då behandlingen med försöksläkemedlet utsatts i förtid. Från och med vecka 144:

  • M184V/I-mutationen utvecklades i 2/19 (10,5 %) isolat analyserade från patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och i 10/29 (34,5 %) isolat analyserade från gruppen som fick lamivudin/zidovudin/efavirenz (p‑värde < 0,05, Fishers exakta test som jämförde emtricitabin-+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen för alla patienter).

  • Inga analyserade virus innehöll K65R- eller K70E-mutationen.

  • Genotypisk resistens mot efavirenz, främst K103N-mutationen, utvecklades hos virus från 13/19 (68 %) patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och hos virus från 21/29 (72 %) patienter i jämförelsegruppen.


In vivoprofylax före exponering: Plasmaprover från 2 kliniska studier av försökspersoner som inte hade infekterats med hiv‑1, iPrEx och Partners PrEP, analyserades med avseende på 4 hiv‑1-varianter som uttryckte aminosyrasubstitutioner (dvs. K65R, K70E, M184V och M184I) som potentiellt ger upphov till resistens mot tenofovir eller emtricitabin. I den kliniska studien iPrEx detekterades inte några hiv‑1-varianter som uttryckte K65R, K70E, M184V eller M184I vid tiden för serokonvertering bland försökspersoner som blev infekterade med hiv‑1 efter rekrytering till studien. Hos 3 av 10 försökspersoner som hade akut hiv‑1-infektion vid rekrytering till studien detekterades M184I- och M184V-mutationer i hiv hos 2 av 2 försökspersoner i emtricitabin/tenofovirdisoproxil -gruppen och 1 av 8 försökspersoner i placebogruppen.


I den kliniska studien Partners PrEP detekterades inte några hiv‑1-varianter som uttryckte K65R, K70E, M184V eller M184I vid tidpunkten för serokonvertering bland försökspersoner som blev infekterade med hiv‑1 under studiens gång. Hos 2 av 14 försökspersoner som hade akut hiv-infektion vid rekrytering till studien detekterades K65R-mutationen i hiv hos 1 av 5 försökspersoner i gruppen med tenofovirdisoproxil 245 mg och M184V-mutationen (associerad med resistens mot emtricitabin) detekterades i hiv hos 1 av 3 försökspersoner i emtricitabin/tenofovirdisoproxil -gruppen.


Kliniska uppgifter

Behandling av hiv‑1-infektion: I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS‑01‑934) fick hiv‑1-infekterade vuxna patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz givet en gång om dagen (n=255) eller en fast kombination av lamivudin och zidovudin givet två gånger om dagen och efavirenz en gång om dagen (n=254). Patienter i emtricitabin- och tenofovirdisoproxil-gruppen gavs emtricitabin/tenofovirdisoproxil och efavirenz från vecka 96 till vecka 144. Vid baslinjen hade de randomiserade grupperna likartat medianvärde för plasma-hiv‑1‑RNA (5,02 respektive 5,00 log10 kopior/ml) och CD4‑tal (233 respektive 241 celler/mm3). Det primära slutgiltiga effektmåttet för denna studie var uppnående och bibehållande av bekräftade hiv‑1‑RNA‑koncentrationer < 400 kopior/ml över 48 veckor. Sekundära effektanalyser över 144 veckor inkluderade den andel av patienterna som hade hiv‑1‑RNA‑koncentrationer < 400 eller < 50 kopior/ml, och skillnad i CD4‑talet från baslinjen.


Primära slutgiltiga data för 48 veckor visade att kombinationen emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz hade överlägsen antiviral effekt jämfört med den fasta kombinationen lamivudin och zidovudin med efavirenz, som framgår av tabell 4. Sekundära slutgiltiga data för 144 veckor visas också i tabell 4.


Tabell 4: Effektdata för 48 och 144 veckor från studie GS‑01‑934 i vilken emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs till hiv‑1-infekterade patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare


GS‑01‑934

Behandling i 48 veckor

GS‑01‑934

Behandling i 144 veckor


Emtricitabin+

tenofovirdisoproxil+efavirenz

Lamivudin+

zidovudin+efavirenz

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxil+efavirenz*

Lamivudin+

zidovudin+efavirenz

Hiv‑1‑RNA < 400 kopior/ml (TLOVR)

84 % (206/244)

73 % (177/243)

71 % (161/227)

58 % (133/229)

p‑värde

0,002**

0,004**

% skillnad (95 %CI)

11 % (4 % till 19 %)

13 % (4 % till 22 %)

Hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml (TLOVR)

80 % (194/244)

70 % (171/243)

64 % (146/227)

56 % (130/231)

p‑värde

0,021**

0,082**

% skillnad (95 %CI)

9 % (2 % till 17 %)

8 % (‑1 % till 17 %)

Genomsnittlig skillnad i CD4‑tal från baslinje (celler/mm3)

+190

+158

+312

+271

p‑värde

0,002a

0,089a

Skillnad (95 %CI)

32 (9 till 55)

41 (4 till 79)

* Patienter som fick emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs emtricitabin/tenofovirdisoproxil plus efavirenz från vecka 96 till 144.

** P‑värdet är baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-test stratifierat för CD4‑talet vid baslinje

TLOVR=Time to Loss of Virological Response (tid till förlust av virologiskt svar)

a: Van Elteren-test


I en randomiserad klinisk studie (M02‑418) behandlades också 190 vuxna som tidigare inte fått antiretroviral terapi en gång om dagen med emtricitabin och tenofovirdisoproxil i kombination med lopinavir/ritonavir en eller två gånger om dagen. I vecka 48 uppvisade 70 % respektive 64 % av patienterna hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen. Den genomsnittliga skillnaden i CD4‑tal från baslinje var +185 celler/mm3 och +196 celler/mm3 efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen.

Begränsad klinisk erfarenhet av patienter med samtidig hiv- och HBV‑infektion tyder på att emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsterapi för att behandla hivinfektionen resulterar i en reduktion av HBV‑DNA (3 log10reduktion respektive 4‑5 log10reduktion).


Profylax före exponering: Den kliniska studien iPrEx (CO-US-104-0288) utvärderade emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller placebo hos 2 499 män (eller transgenderkvinnor) som inte hade infekterats av hiv som har sex med män och som ansågs löpa stor risk för hiv-infektion. Försökspersonerna övervakades under 4 237 personår. Egenskaperna vid baslinjen sammanfattas i tabell 5.


Tabell 5: Studiepopulation från studien CO‑US‑104‑0288 (iPrEx)


Placebo
(n = 1 248)

Emtricitabin/tenofovir­disoproxil
(n = 1 251)

Ålder (år), medel (SD)

27 (8,5)

27 (8,6)

Ras, N (%)

Svart/afrikansk amerikan

97 (8)

117 (9)

Vit

208 (17)

223 (18)

Blandad/övrigt

878 (70)

849 (68)

Asiatisk

65 (5)

62 (5)

Spanskättad/latinoetnicitet, N (%)

906 (73)

900 (72)

Sexuella riskfaktorer vid screening

Antal partner föregående 12 veckor, medel (SD)

18 (43)

18 (35)

URAI föregående 12 veckor, N (%)

753 (60)

732 (59)

URAI med partner hiv+ (eller okänd status) föregående 6 månader, N (%)

1 009 (81)

992 (79)

Deltog i transaktionssex senaste 6 månaderna, N (%)

510 (41)

517 (41)

Känd partner hiv+ senaste 6 månaderna, N (%)

32 (3)

23 (2)

Syfilisseroreaktivitet, N (%)

162/1 239 (13)

164/1 240 (13)

Serumherpessimplexvirus typ 2-infektion, N (%)

430/1 243 (35)

458/1 241 (37)

Urinleukocytesteras-positiv, N (%)

22 (2)

23 (2)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (oskyddat mottagande analsamlag)


Förekomsten av hiv-serokonvertering, över lag och i delgruppen, där oskyddat mottagande vid analt samlag rapporterades visas i tabell 6. Effekten var starkt korrelerad med följsamhet som bedöms genom detektering av läkemedelsnivåer i plasma eller intracellulärt i en fallkontrollstudie (tabell 7).


Tabell 6: Effekt i studien CO-US-104-0288 (iPrEx)


Placebo

Emtricitabin/ tenofovirdisoproxil

P‑värdea, b

mITT-analys

Serokonverteringar/N

83/1 217

48/1 224

0,002

Relativ riskreducering (95 % CI) b

42 % (18 %, 60 %)

URAI inom 12 veckor före screening, mITT-analys

Serokonverteringar/N

72/753

34/732

0,0349

Relativ riskreducering (95 % CI)b

52 % (28 %, 68 %)

a P-värden enligt logranktest. P‑värden för URAI avser nollhypotesen att effekt skiljde sig mellan delgruppsstrata (URAI, ej URAI).

b Relativ riskreducering beräknad för mITT baserat på incident serokonvertering, dvs. som inträffar efter baslinjen t o m första besöket efter studiens avslut (cirka 1 månad efter sista dispenseringen av studieläkemedlet).


Tabell 7: Effekt och följsamhet i studien CO-US-104-0288 (iPrEx, matchad fall-kontrollanalys)

Kohort

Läkemedel detekterat

Läkemedel ej detekterat

Relativ riskreducering (2‑sidigt 95 % CI)a

Hiv-positiva försökspersoner

4 (8 %)

44 (92 %)

94 % (78 %, 99 %)

Hiv-negativa matchade kontrollförsökspersoner

63 (44 %)

81 (56 %)

a Relativ riskreducering beräknad på incidens (efter baslinjen) av serokonvertering från den dubbelblinda behandlingsperioden t o m 8-veckorsuppföljningsperioden. Endast prover från försökspersoner som randomiserats till emtricitabin/tenofovir­disoproxil utvärderades med avseende på detekterbara nivåer av tenofovirdisoproxil-DP i plasma eller intracellulärt


Den kliniska studien Partners PrEP (CO-US-104-0380) utvärderade emtricitabin/tenofovir­disoproxil, tenofovirdisoproxil 245 mg eller placebo hos 4 758 försökspersoner som var serodiskordanta, heterosexuella par från Kenya eller Uganda som inte hade infekterats av hiv. Försökspersonerna följdes under 7 830 personår. Egenskaperna vid baslinjen sammanfattas i tabell 8.


Tabell 8: Studiepopulation från studien CO‑US‑104‑0380 (Partners PrEP)


Placebo
(n = 1 584)

Tenofovir-disoproxil 245 mg
(n = 1 584)

Emtricitabin/tenofovir­disoproxil


(n = 1 579)

Ålder (år), median (Q1, Q3)

34 (28, 40)

33 (28, 39)

33 (28, 40)

Kön, N (%)

Man

963 (61)

986 (62)

1 013 (64)

Kvinna

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Nyckelegenskaper hos paren, N (%) eller median (Q1, Q3)

Gift med studiepartner

1 552 (98)

1 543 (97)

1 540 (98)

År samlevnad med studiepartner

7,1 (3,0, 14,0)

7,0 (3,0, 13,5)

7,1 (3,0, 14,0)

År medveten om studiepartners hivstatus

0,4 (0,1, 2,0)

0,5 (0,1, 2,0)

0,4 (0,1, 2,0)


Förekomsten av hiv-serokonvertering visas i tabell 9. Andelen hiv‑1-serokonvertering hos män var 0,24/100 personår av exponering för emtricitabin/tenofovirdisoproxiloch andelen hiv‑1-serokonvertering hos kvinnor var 0,95/100 personår av exponering för emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Effekten var starkt korrelerad med följsamhet vilket bedömdes genom detektering av läkemedelsnivåer i plasma eller intracellulärt. Effekten var högre bland deltagare i delgrupper som fick aktiv rådgivning om följsamhet och som visas i tabell 10.


Tabell 9: Effekt i studie CO‑US‑104‑0380 (Partners PrEP)


Placebo

Tenofovir-disoproxil 245 mg

Emtricitabin/­tenofovir­disoproxil

Serokonverteringar/Na

52/1 578

17/1 579

13/1 576

Förekomst per 100 personår (95 % CI)

1,99 (1,49, 2,62)

0,65 (0,38, 1,05)

0,50 (0,27, 0,85)

Relativ riskreducering (95 % CI)

67 % (44 %, 81 %)

75 % (55 %, 87 %)

a Relativ riskreducering beräknad för mITT-kohort baserat på incidens av (efter baslinjen) serokonvertering. Jämförelser för aktiva studiegrupper är gjorda jämfört med placebo.


Tabell 10: Effekt och följsamhet i studie CO‑US‑104‑0380 (Partners PrEP)

Kvantifiering av studieläkemedel


Antal med tenofovir detekterat/Totala prover (%)


Riskuppskattning för hiv‑1-skydd:
Detektion jämfört med ej detektion av tenofovir

Fall

Kohort

Relativ riskreducering (95 % CI)

p-värde

FTC/tenofovirdisoproxil‑gruppa

3/12 (25 %)

375/465 (81 %)

90 % (56 %, 98 %)

0,002

Tenofovirdisoproxil-gruppa

6/17 (35 %)

363/437 (83 %)

86 % (67 %, 95 %)

< 0,001

Följsamhet delstudie


Följsamhet delstudiedeltagareb


Relativ riskreducering (95 % CI)


p-värde


Placebo

Tenofovirdisoproxil 245 mg + emtricitabin/­tenofovir­disoproxil

Serokonverteringar/Nb

14/404 (3,5 %)

0/745 (0 %)

100 % (87 %, 100 %)

< 0,001

a ”Fall” = hiv-serokonverterare; ”Kohort” = 100 slumpmässigt valda försökspersoner från respektive grupp med tenofovirdisoproxil 245 mg och emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Endast prover från Fall och Kohort från försökspersoner randomiserade antingen till tenofovirdisoproxil 245 mg eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil utvärderades med avseende på detekterbara nivåer på tenofovir i plasma.

b Delstudiedeltagare fick aktiv följsamhetsövervakning, dvs. ej anmälda hembesök och tabletträkning samt rådgivning för att förbättra följsamhet med studieläkemedlet.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos barn under 12 års ålder har ännu inte fastställts.


Behandling av hiv-1-infektion i den pediatriska populationen

Inga kliniska studier har utförts med emtricitabin/tenofovirdisoproxil i den pediatriska populationen med hiv-1-infektion.


Den kliniska effekten och säkerheten med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har fastställts genom studier som utförts med emtricitabin och tenofovirdisoproxil där dessa läkemedel gavs separat.


Studier med emtricitabin

Hos spädbarn och barn äldre än 4 månader uppnådde eller bibehöll majoriteten av patienterna som tog emtricitabin en fullständig suppression av plasma-hiv‑1‑RNA under 48 veckor (89 % uppnådde ≤ 400 kopior/ml och 77 % uppnådde ≤ 50 kopior/ml).


Studier med tenofovirdisoproxil

I studien GS‑US‑104‑0321 behandlades 87 hiv‑1‑infekterade behandlingserfarna patienter i åldern 12 till < 18 år med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med en optimerad bakgrundsregim i 48 veckor. På grund av begränsningarna med studien påvisades inte nyttan av behandlingen med tenofovirdisoproxil vara större än nyttan med placebo, baserat på halterna av plasma-hiv‑1‑RNA vecka 24. Däremot förväntas en nytta av behandlingen för ungdomar, baserat på extrapolering av data från vuxna och jämförande farmakokinetiska data.


Hos patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxil eller placebo var den genomsnittliga Z‑poängen för BMD i ländryggen ‑1,004 resp. ‑0,809 och den genomsnittliga Z‑poängen för BMD i hela kroppen –0,866 resp. ‑0,584 vid baslinjen. De genomsnittliga förändringarna i Z-poäng för BMD i ländryggen var vid vecka 48 (slutet av den dubbelblinda fasen) ‑0,215 och ‑0,165 och Z-poängen för BMD i hela kroppen var ‑0,254 och ‑0,179, för gruppen med tenofovirdisoproxil respektive gruppen med placebo. Den genomsnittliga andelen ökad BMD var lägre i gruppen med tenofovirdisoproxil jämfört med gruppen med placebo. Vid vecka 48 uppvisade sex ungdomar i gruppen med tenofovirdisoproxil och en ungdom i gruppen med placebo en signifikant förlust av BMD i ländryggen (definierat som > 4 % förlust). Bland 28 patienter som fick 96 veckors behandling med tenofovirdisoproxil sjönk Z-poängen för BMD med ‑0,341 för ländryggen och –0,458 för hela kroppen.


I studien GS‑US‑104‑0352 randomiserades 97 behandlingserfarna patienter i åldern 2 till < 12 år med stabil, virologisk suppression på behandlingsregimer innehållande stavudin eller zidovudin till att ersätta antingen stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller fortsätta med sin ursprungliga behandlingsregim (n = 49) i 48 veckor. Vid vecka 48 hade 83 % av patienterna i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling och 92 % av patienterna i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling en hiv‑1‑RNA‑koncentration på < 400 kopior/ml. Skillnaden i andelen patienter som bibehöll < 400 kopior/ml vid vecka 48 påverkades huvudsakligen av det högre antalet patienter som avbröt sitt deltagande i studien i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling. När saknade uppgifter exkluderades hade 91 % av patienterna i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling och 94 % av patienterna i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling en hiv‑1‑RNA‑koncentration på < 400 kopior/ml vid vecka 48.


Minskningar i BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos patienterna som fick behandling med tenofovirdisoproxil eller stavudin eller zidovudin var den genomsnittliga Z-poängen för BMD i ländryggen ‑1,034 resp. ‑0,498 och den genomsnittliga Z-poängen för BMD i hela kroppen var ‑0,471 resp. ‑0,386, vid baslinjen. De genomsnittliga förändringarna vid vecka 48 (slutet på den randomiserade fasen) för gruppen med tenofovirdisoproxil respektive gruppen med stavudin eller zidovudin, var ‑0,032 och ‑0,087 i Z-poäng för BMD i ländryggen samt ‑0,184 och ‑0,027 i Z‑poäng för hela kroppen. Den genomsnittliga andelen ökad benmassa i ländryggen vid vecka 48 i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling liknade den i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling. Ökningen av benmassa i hela kroppen var lägre i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling jämfört med gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling. En försöksperson som behandlades med tenofovirdisoproxil men ingen försöksperson som behandlades med stavudin eller zidovudin fick en signifikant (> 4 %) förlust av BMD i ländryggen vid vecka 48. Z-poängen för BMD sjönk med ‑0,012 i ländryggen och med ‑0,338 i hela kroppen hos de 64 försökspersoner som behandlades med tenofovirdisoproxil i 96 veckor. Z-poängen för BMD var inte justerade för längd och vikt.


I studien GS‑US‑104‑0352 avbröt 8 av 89 pediatriska patienter (9,0 %) som exponerades för tenofovirdisoproxil behandlingen med studieläkemedlet på grund av njurbiverkningar. Fem patienter (5,6 %) uppvisade provresultat som kliniskt överensstämde med proximal renal tubulopati, varav fyra avbröt behandlingen med tenofovirdisoproxil (medianexponering för tenofovirdisoproxil 331 veckor).


Profylax före exponering i den pediatriska populationen

Effekt och säkerhet för emtricitabin/tenofovirdisoproxil vid användning som profylax före exponering hos ungdomar som har följsamhet för daglig dosering förväntas vara liknande de som gäller för vuxna vid samma grad av följsamhet. De potentiella effekterna på njurar och benvävnad vid långtidsanvändning av emtricitabin/tenofovirdisoproxil som profylax före exponering hos ungdomar är inte kända.

Farmakokinetik

Absorption

Bioekvivalens mellan en emtricitabin/tenofovirdisoproxil filmdragerad tablett och en emtricitabin 200 mg hård kapsel och en tenofovirdisoproxil 245 mg filmdragerad tablett fastställdes efter administrering av en engångsdos till fastande friska försökspersoner. Efter oral administrering av emtricitabin/tenofovirdisoproxil till friska försökspersoner absorberas emtricitabin och tenofovirdisoproxil snabbt och tenofovirdisoproxil omvandlas till tenofovir. Maximala emtricitabin- och tenofovirkoncentrationer har observerats i serum inom 0,5‑3,0 timmar efter intag på fastande mage. Administrering av emtricitabin/tenofovirdisoproxil tillsammans med en fettrik eller en lätt måltid fördröjde tidpunkten för maximala tenofovirkoncentrationer med cirka 45 minuter och ökade tenofovirs AUC och Cmax med cirka 35 % respektive 15 %, jämfört med vid administrering på fastande mage. För att optimera absorptionen av tenofovir bör Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka helst tas tillsammans med föda.


Distribution

Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin och tenofovir till cirka 1,4 l/kg respektive 800 ml/kg. Efter oral administrering av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil distribueras emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen. Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 µg/ml.


Metabolism

Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’‑sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’‑O‑glukuronid (cirka 4 % av dosen). In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP450‑enzymerna. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmade läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450‑isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolismen. Emtricitabin hämmade inte heller uridin‑5’‑difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.


Eliminering

Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av emtricitabin cirka 10 timmar.


Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka 70‑80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i medeltal cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i eliminationen av tenofovir. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av tenofovir cirka 12‑18 timmar.


Äldre

Farmakokinetiska studier med emtricitabin eller tenofovir (administrerat som tenofovirdisoproxil) har inte utförts på äldre (över 65 år).


Kön

Farmakokinetiken av emtricitabin och tenofovir är ungefär densamma hos manliga och kvinnliga patienter.


Etnicitet

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetik för emtricitabin har observerats med avseende på etnicitet. Farmakokinetiken för tenofovir (administrerat som tenofovirdisoproxil) har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.


Pediatrisk population

Farmakokinetiska studier med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte utförts på barn och ungdomar (under 18 år). Steady-state-farmakokinetiken för tenofovir utvärderades hos 8 hiv‑1-infekterade ungdomspatienter (i åldrarna 12 till < 18 år) med kroppsvikt ≥ 35 kg och hos 23 hiv‑1-infekterade barn i åldrarna 2 till < 12 år. Den tenofovirexponering som uppnåddes hos dessa pediatriska patienter som fick dagliga orala doser med tenofovirdisoproxil 245 mg eller 6,5 mg/kg kroppsvikt tenofovirdisoproxil upp till en maximal dos på 245 mg liknade exponeringar som uppnåddes hos vuxna som fick doser en gång dagligen med tenofovirdisoproxil 245 mg. Inga farmakokinetiska studier har utförts med tenofovirdisoproxil hos barn under 2 år. Farmakokinetiken av emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna.


Farmakokinetiken hos emtricitabin och tenofovir (administrerade som tenofovirdisoproxil­fumarat) förväntas vara liknande för hiv-1-infekterade och icke-infekterade ungdomar, baserat på liknande exponeringar av emtricitabin och tenofovir hos hiv-1-infekterade ungdomar och vuxna, och liknande exponeringar av emtricitabin och tenofovir hos hiv-1-infekterade och icke-infekterade vuxna.


Nedsatt njurfunktion

Begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för emtricitabin och tenofovir efter samtidig administrering av de separata beredningarna eller som emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiska parametrar bestämdes huvudsakligen efter administrering av engångsdoser emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg till icke-hiv‑infekterade försökspersoner med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt kreatininclearance (CrCl) vid studiestart (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50‑79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30‑49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = 10‑29 ml/min).


Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för emtricitabin (% CV) från 12 (25 %) µg•timme/ml till 20 (6 %) µg•timme/ml, 25 (23 %) µg•timme/ml respektive 34 (6 %) µg•timme/ml hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion. Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 (12 %) ng•timme/ml till 3 064 (30 %) ng•timme/ml, 6 009 (42 %) ng•timme/ml respektive 15 985 (45 %) ng•timme/ml hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.


Hos hiv‑1-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion förväntas det ökade dosintervallet för emtricitabin/tenofovirdisoproxil resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre Cmin‑nivåer än hos patienter med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Hos försökspersoner med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i behov av hemodialys ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till 53 (19 %) µg•timme/ml för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 (29 %) ng•timme/ml för tenofovir.


En liten klinisk studie utfördes för att utvärdera säkerheten, den antivirala aktiviteten och farmakokinetiken för tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos hivinfekterade patienter med nedsatt njurfunktion. En delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min vid studiestart, som fick en dos om dagen, hade 2–4 gånger så hög exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion.


Farmakokinetiken för emtricitabin och tenofovir (administrerat som tenofovirdisoproxil­) hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats. Det finns inga uppgifter tillgängliga för att ge dosrekommendationer.


Nedsatt leverfunktion

Emtricitabin/tenofovirdisoproxils farmakokinetik har inte studerats hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion.

Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos icke‑HBV‑infekterade individer med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV‑infekterade individer den hos friska och hos hiv‑infekterade individer.


En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv‑infekterade försökspersoner med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs Cmax och AUC0‑∞ var 223 (34,8 %) ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ng•timme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289 (46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %) ng•timme/ml hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 305 (24,8 %) ng/ml respektive 2 740 (44,0 %) ng•timme/ml hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Prekliniska uppgifter

Emtricitabin: Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.


Tenofovirdisoproxil: Gängse studier avseende tenofovirdisoproxils säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad BMD (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5‑gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40‑gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.


Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (unscheduled DNA synthesis test) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg in vivo.


Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.


Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i en peri- och postnatal toxicitetsstudie vid maternellt toxiska doser.


Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil: Studier med en kombination av dessa två komponenter visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller allmäntoxicitetsstudier på minst en månad, jämfört med studier med de enskilda komponenterna.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin (emtricitabinum) och 245 mg tenofovirdisoproxil (tenofovirum disoproxilum) (motsvarande 300,7 mg tenofovirdisoproxilsuccinat eller 136 mg tenofovir).


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se nedan.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Pregelatiniserad stärkelse

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstearylfumarat

Stearinsyra


Filmdragering:

Hypromellos 5 cP

Titandioxid (E171)

Makrogol

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för emtricitabin är framtagen av företaget Janssen för Symtuza

Miljörisk: Användning av emtricitabin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Emtricitabin bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Emtricitabin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

1. PREDICTED ENVIRONMENTAL CONCENTRATION (PEC):

The Predicted Environmental Concentration is calculated according to the following formula:


PEC (µg/L) = A x 109 x (100 - R) / 365 x P x V x D x 100


Where:

A (kg/year)

=

231,8295 kg (total sold amount API in the most recent sales data for Sweden (2016) was distributed by QuintilesIMS in summer 2017)

R (%)

=

removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)


=

0% (worst-case scenario: no removal)

P

=

number of inhabitants in Sweden (9 x 106)

V (L/day)

=

volume of waste water per capita and day


=

200 (ECHA default) [8]

D

=

factor for dilution of waste water by surface water flow


=

10 (ECHA default) [8]

PEC (µg/L)

=

0.0352861 µg/L


2. PREDICTED NO EFFECT CONCENTRATION (PNEC)

2.1 Ecotoxicological studies

2.1.1 Algae

Algal growth inhibition test with the green alga (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) [1]:

EγC50 72 h (yield) > 110 mg/L

NOECγ (yield) ≥ 110 mg/L

ErC50 72 h (growth) > 110 mg/L

NOECr (growth) ≥ 110 mg/L


2.1.2 Crustacean

Chronic

Reproduction test with water-flea (Daphnia magna) (OECD 211) [2]:

NOEC 21 days ≥ 110 mg/L (Reproduction)


2.1.3 Fish

Chronic

Fish early life stage test with fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) [3]:

NOEC 28 days = 6.10 mg/L (growth, weight)


2.1.4 Other ecotoxicity data

Activated sludge respiration inhibition test (OECD 209) [4]

EC50 3h > 1000 mg/L

NOEC 3h ≥ 1000 mg/L


2.2 Calculation of Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC (µg/l) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for fathead minnow Pimephales promelas of 6.10 mg/L has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


PNEC = 6.10mg/L/10 = 610 µg/L


2.3 Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.0352861/610 = 5.785 × 10-5 i.e. PEC/PNEC ≤ 0,1


Conclusion for environmental risk:

The calculated PEC/PNEC ratio is < 0.1.

Use of emtricitabine has been considered to result in insignificant environmental risk.


3. DEGRADATION

3.1 Biotic degradation

3.1.1 Ready biodegradation

Emtricitabine was investigated for its ready biodegradation in a 28-day Closed Bottle test according to OECD 301D [5]:

Result: Not readily biodegradable.


3.1.2 Simulation study: Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

Emtricitabine was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [6].


Distribution

Emtricitabine was degraded at a moderate rate under the aerobic water sediment conditions of this study. Emtricitabine decreased from an average of 102.9 and 106.7% of applied radioactivity on day 0 to 66.0 and 14.5% of applied radioactivity at study termination (day 100) for the aerobic Taunton River and Weweantic River sediments, respectively. Percent of applied radioactivity (11.7 and 54.3%, respectively) was converted to 14CO2 in the Taunton River aerobic and Weweantic River aerobic water/sediments (sandy loam and sand), respectively.

Fumigation/extraction biomass results for the aerobic sediments were typical and confirmed a viable microbial population was present over the course of the study.


The whole system DT50 was calculated using single first-order (SFO) kinetics. The primary FTC degradation product was CO2.

Dissipation half life times total system:

Taunton River: DT50 = 150.65 days

Weweantic River: DT50 = 35.91 days


Transformation

Overall mass balance for the transformation of emtricitabine in the aerobic sediment/water systems: the average mass balance ranged from 95.4 to 108.3% of the applied radioactivity for the samples tested over the course of the 100-day study.

Mass Balance (% Applied radioactivity) - [14C]FTC Overall Average & Average Range:


Transformation

Evolution of 14CO2 reached 11.7% of the applied radioactivity for the Taunton River aerobic test samples and 54.3% of the applied radioactivity for the Weweantic River aerobic test samples by day 100. Negligible quantities of [14C] were detected in the volatile organic compound traps.


Conclusion for degradation:

Emtricitabine is slowly degraded in the total system of the Weweantic River (DT50 = 35.91 days), but is potentially persistent in the total system of the Taunton River (DT50 = 150.65 days). Due to two different degradation phrases the conclusion is that Emtricitabine is slowly degraded in the environment


4. BIOACCUMULATION

4.1 Partition coefficient octanol/water

The partition coefficient octanol/water of emtricitabine was determined according to OECD 107 [7]

Log Pow = -0.693, -0.670, -0.693 at pH 4, 7 and 10 respectively.


Log Pow = -0.670 at pH 7, so this Log Pow is < 4 at pH 7 which result in following conclusion: Emtricitabine has low potential for bioaccumulation.


Conclusion for bioaccumulation:

Emtricitabine has low potential for bioaccumulation


5. PBT-ASSESSMENT


PBT-criteria

Results for Emtricitabine

Persistence

Half-life in freshwater: DT50 > 40 days
Half-life in sediment: DT50 > 120 days

DT50,system = 35.91- 150.65 days

Bioaccumulation

BCF > 2000

Emtricitabine has low potential for bioaccumulation.

Toxicity

Chronic NOEC < 10 µg/L

NOECalgae ≥ 110 mg/L
NOECdaphnia ≥ 110 mg/L
NOECfish = 6.10 mg/L


Conclusion for PBT-assessment:

According to the established EU-criteria, emtricitabine should not be regarded as a PBT substance.


6. REFERENCES

  1. Acute Toxicity of Emtricitabine to the Freshwater Green Alga Pseudokirchneriella subcapitata Following OECD Guideline 201; Study Report Number TX-162-2002.

  2. Emtricitabine – Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline Number 211; Study Report Number TX-162-2006.

  3. Early Life-Stage Toxicity Test of Emtricitabine with Fathead Minnow (Pimephales promelas), following OECD Guideline 210; Study Report Number TX-162-2005.

  4. Activated Sludge Respiration Inhibition Test to Emtricitabine Following OECD Guideline 209; Study Report Number AD-162-2003.

  5. Emtricitabine: Ready biodegradability Evaluation (OECD 301D); Study 1784.

  6. Emtricitabine – Aerobic and anaerobic Transformation in Aquatic Sediments Systems Following OECD Guideline 308; Study Report Number AD-162-2004.

  7. Determining the Partitioning Coefficient (n-Octanol/Water) of Emtricitabine by the Flask-shaking Method Following OECD Guideline 107; Study Report Number AD-162-2002.

  8. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år

Hållbarhet efter burkens öppnande: 2 månader.


Särskilda förvaringsanvisningar

Blister:

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.


HDPE-burk:

Förvaras vid högst 30°C.

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 200 mg/245 mg Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka filmdragerade tabletter är blå, ovala, bikonvexa tabletter, med dimensionerna 20 mm x 10 mm.
30 tablett(er) burk, 557:55, F

Hitta direkt i texten
Av