FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Venclyxto

AbbVie

Filmdragerad tablett 10 mg
(Ljusgul, rund, bikonvex tablett, 6 mm i diameter, präglad med V på ena sidan och 10 på den andra.)

Övriga antineoplastiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX52
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AbbVie omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2021-06-10: Viktig säkerhetsinformation
Venclyxto ▼ (venetoklax) filmdragerade tabletter: Uppdaterade rekommendationer om tumörlyssyndrom (TLS) hos patienter med KLL
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) vid följande godkända indikationer: 1) i kombination med obinutuzumab vid tidigare obehandlad KLL. 2) i kombination med rituximab för patienter som fått minst en tidigare behandling. 3) som monoterapi för behandling av KLL hos patienter: - med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg. - utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg. Subventioneras i kombination med ett hypometylerande läkemedel för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad AML som inte är lämpliga för intensiv kemoterapi.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter

Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter

Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg venetoklax.


Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 50 mg venetoklax.


Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg venetoklax.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Venclyxto 10 mg filmdragerad tablett

Ljusgul, rund, bikonvex tablett, 6 mm i diameter, präglad med V på ena sidan och 10 på den andra.


Venclyxto 50 mg filmdragerad tablett

Beige, avlång, bikonvex tablett, 14 mm lång, 8 mm bred, präglad med V på ena sidan och 50 på den andra.


Venclyxto 100 mg filmdragerad tablett

Ljusgul, avlång, bikonvex tablett, 17,2 mm lång och 9,5 mm bred, präglad med V på ena sidan och 100 på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Venclyxto i kombination med obinutuzumab är avsett för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (se avsnitt 5.1).


Venclyxto i kombination med rituximab är avsett för behandling av vuxna patienter med KLL som fått minst en tidigare behandling.


Venclyxto som monoterapi är avsett för behandling av KLL:

  • hos vuxna patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg, eller

  • hos vuxna patienter utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

Venclyxto i kombination med ett hypometylerande läkemedel är avsett för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi (AML) som inte är lämpliga för intensiv kemoterapi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med venetoklax ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerläkemedel. Patienter som behandlas med venetoklax kan utveckla tumörlyssyndrom (TLS). Informationen i detta avsnitt, inklusive riskbedömning, profylaktiska åtgärder, dostitreringsschema, laboratorieövervakning och läkemedelsinteraktioner ska följas för att förhindra och minska risken för TLS.


Dosering


Kronisk lymfatisk leukemi


Dostitreringsschema


Startdosen är 20 mg venetoklax en gång dagligen i 7 dagar. Dosen ska ökas gradvis under en period på 5 veckor, upp till en daglig dos på 400 mg, enligt Tabell 1.


Tabell 1. Schema över dosökning för patienter med KLL

Vecka

Daglig dos av venetoklax

1

20 mg

2

50 mg

3

100 mg

4

200 mg

5

400 mg

5-veckorsschemat för dostitrering är avsett att gradvis minska tumörbördan (volymminskning) och risken för TLS.


Venetoklax i kombination med obinutuzumab


Venetoklax ges i totalt 12 cykler, varje cykel omfattar 28 dagar: 6 cykler i kombination med obinutuzumab, följt av 6 cykler med venetoklax som monoterapi.


Administrera 100 mg obinutuzumab på dag 1 i cykel 1, följt av 900 mg som kan ges på dag 1 eller dag 2. Administrera 1000 mg på dag 8 och 15 i cykel 1 samt på dag 1 i varje efterföljande 28-dagarscykel, i totalt 6 cykler.


Starta 5-veckorsschemat för dostitrering av venetoklax (se Tabell 1) på dag 22 i cykel 1 och fortsätt fram till dag 28 i cykel 2.


Efter avslutat dostitreringsschema, är den rekommenderade dosen av venetoklax 400 mg en gång dagligen, från dag 1 i cykel 3 med obinutuzumab, till sista dagen i cykel 12.


Dosering för venetoklax i kombination med rituximab efter dostitrering


Den rekommenderade dosen av venetoklax i kombination med rituximab är 400 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.1 för information om kombinationsbehandlingen).


Administrera rituximab efter att patienten har avslutat dostitreringsschemat och fått den rekommenderade dagliga dosen på 400 mg venetoklax i 7 dagar.


Venetoklax tas under 24 månader från dag 1 i första behandlingscykeln med rituximab (se avsnitt 5.1).


Dosering för venetoklax som monoterapi efter dostitrering


Den rekommenderade dosen av venetoklax är 400 mg en gång dagligen. Behandlingen ska pågå fram till sjukdomsprogression eller till dess att patienten inte längre tolererar den.


Akut myeloisk leukemi


Rekommenderat doseringsschema för venetoklax (inklusive dostitrering) visas i tabell 2.


Tabell 2: Schema över dosökning för patienter med AML

Dag

Daglig dos av venetoklax

1

100 mg

2

200 mg

3 och därefter

400 mg

Azacitidin 75 mg/m2 ska administreras efter kroppsyta (body surface area, BSA) antingen intravenöst eller subkutant dag 1‑7

i varje 28‑dagarscykel med start på dag 1 i cykel 1.


Decitabin 20 mg/m2 ska administreras efter BSA intravenöst dag 1‑5 i varje 28‑dagarscykel med start på dag 1 i cykel 1.


Doseringen av venetoklax kan vid behov avbrytas för hantering av hematologiska toxiciteter och återhämtning av blodcellsantal (se tabell 6).


Behandling med venetoklax, i kombination med ett hypometylerande läkemedel, ska fortgå tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet observeras.


Prevention av tumörlyssyndrom (TLS)


Patienter som behandlas med venetoklax kan utveckla TLS. Se relevant avsnitt nedan för att få specifik information om hantering utifrån sjukdomsindikation.


Kronisk lymfatisk leukemi


Venetoklax kan orsaka en snabb minskning av tumören, vilket medför en risk för TLS under den initiala dostitreringsfasen på 5 veckor hos alla patienter med KLL, oavsett tumörbörda och andra patientegenskaper. Elektrolytförändringar på grund av TLS som kräver omedelbar behandling kan uppkomma så tidigt som 6–8 timmar efter den första dosen av venetoklax och vid varje dosökning. Utvärdera patienten för att bedöma risknivån för TLS och ge profylaktisk hydrering och läkemedel mot hyperurikemi före den första dosen av venetoklax för att minska risken för TLS.


Risken för TLS grundas på flera faktorer, inklusive annan samtidig sjukdom, i synnerhet nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] <80 ml/min) och tumörbörda. Splenomegali kan bidra till den totala risken för TLS. Risken kan minska allteftersom tumörbördan minskar vid behandling med venetoklax (se avsnitt 4.4).


Innan venetoklax sätts in måste en bedömning av tumörbördan, inklusive en radiografisk bedömning (t ex datortomografi) göras på alla patienter. Blodkemin (kalium, urinsyra, fosfor, kalcium och kreatinin) ska bedömas och redan existerande avvikelser korrigeras.


I tabell 3 nedan beskrivs rekommenderad TLS‑profylax och övervakning under behandling med venetoklax baserad på tumörbörda fastfälld utifrån data från kliniska studier (se avsnitt 4.4). Dessutom ska patientens alla samtidiga sjukdomar beaktas för riskanpassad profylax och övervakning, antingen som öppenvårdspatient eller på sjukhus.


Tabell 3. Rekommenderad TLS-profylax baserad på tumörbörda hos patienter med KLL


Tumörbörda

Profylax

Kontroll av blodkemic,d

 

Hydreringa

Läkemedel mot hyperurikemib

Vårdinstans och bedömningsfrekvens

Låg

Alla LN <5 cm OCH ALC <25 x 109/l

Peroral (1,5–2 l)

Allopurinol

Öppenvård

  • Vid första dosen på 20 mg och 50 mg: Före dos, 6–8 timmar, 24 timmar

  • Vid efterföljande dosökningar: Före dos

Mellan

Någon LN 5 cm till <10 cm ELLER ALC ≥25 x 109/l

Peroral (1,5–2 l) och överväg ytterligare intravenös

Allopurinol

Öppenvård

  • Vid första dosen på 20 mg och 50 mg: Före dos, 6–8 timmar, 24 timmar

  • Vid efterföljande dosökningar: Före dos

  • Vid första dosen på 20 mg och 50 mg: Överväg sjukhusinläggning för patienter med CrCl <80 ml/min; se nedan för övervakning på sjukhus

Hög

Någon LN ≥10 cm ELLER ALC ≥25 x 109/l OCH någon LN ≥5 cm

Peroral (1,5–2 l) och intravenös (150–200 ml/timme enligt vad som tolereras)

Allopurinol; överväg rasburikas om urinsyra vid baslinjen är förhöjd

Sjukhus

  • Vid första dosen på 20 mg och 50 mg: Före dos, 4, 8, 12 och 24 timmar

Öppenvård

  • Vid efterföljande dosökningar: Före dos, 6–8 timmar, 24 timmar

ALC = absolut lymfocytantal; CrCl = kreatininclearance; LN = lymfkörtel.

aInstruera patienterna att dricka vatten dagligen med start 2 dagar före och under hela dostitreringsfasen, särskilt före och på dagen doseringen initieras samt före och på varje efterföljande dag med dosökning. Administrera intravenös hydrering till patienter som inte tolererar peroral hydrering.

bSätt in allopurinol eller xantinoxidashämmare 2 till 3 dagar före insättning av venetoklax.

cBedöm blodkemi (kalium, urinsyra, fosfor, kalcium och kreatinin); bedöm i realtid.

dVid efterföljande dosökningar ska blodkemi övervakas vid 6–8 timmar och vid 24 timmar för patienter som fortsatt löper risk för TLS.


Dosändringar vid tumörlyssyndrom och övrig toxicitet


Kronisk lymfatisk leukemi


Dosavbrott och/eller dosminskning vid toxicitet kan krävas. Se tabell 4 och tabell 5 för rekommenderade dosändringar vid toxicitet kopplad till venetoklax.


Tabell 4. Rekommenderade dosändringar av venetoklax för toxiciteta vid KLL

Händelse

Uppkomst

Åtgärd

Tumörlyssyndrom (TLS)

Förändringar i blodkemi eller symtom som tyder på TLS

Vid varje uppkomst

Ge inte nästa dags dos. Vid korrigering inom 24–48 timmar efter den senaste dosen, återuppta med samma dos.

Vid förändringar i blodkemi som kräver mer än 48 timmars korrigeringstid, återuppta med en lägre dos (se tabell 5).

Vid händelser med klinisk TLS,b återuppta med en lägre dos efter korrigering (se tabell 5).

Icke‑hematologisk toxicitet

Icke‑hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4

Första uppkomst

Avbryt venetoklax. När toxiciteten återgått till grad 1 eller till ursprungsnivå, kan behandling med venetoklax återupptas med samma dos. Ingen dosändring krävs.

Andra och efterföljande uppkomster

Avbryt venetoklax. Följ riktlinjerna för dosminskning i tabell 5 när venetoklax återinsätts efter korrigering. Ytterligare dosminskning kan göras baserat på läkarens bedömning.

Hematologisk toxicitet

Neutropeni av grad 3 med infektion eller feber eller hematologisk toxicitet av grad 4 (förutom lymfopeni)

Första uppkomst

Avbryt venetoklax. För att minska infektionsrisken associerad med neutropeni kan granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF) administreras med venetoklax om det är kliniskt indicerat. När toxiciteten återgått till grad 1 eller till ursprungsnivå, kan behandling med venetoklax återupptas med samma dos.

Andra och efterföljande uppkomster

Avbryt venetoklax. Överväg användning av G‑CSF enligt klinisk indikation. Följ riktlinjerna för dosminskning i tabell 5 när venetoklax återinsätts efter korrigering. Ytterligare dosminskning kan göras baserat på läkarens bedömning.

Överväg utsättning av venetoklax för patienter som kräver en minskning av dosen till mindre än 100 mg under mer än 2 veckor.

aBiverkningar graderades med NCI CTCAE version 4.0.

bKlinisk TLS definierades som laboratorisk TLS med kliniska konsekvenser såsom akut njursvikt, hjärtarytmier, krampanfall och/eller plötsligt dödsfall (se avsnitt 4.8).

Tabell 5. Dosminskning vid TLS och övrig toxicitet för patienter med KLL

Dos vid avbrott (mg)

Dos vid återinsatt behandling (mga) 

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

aDen ändrade dosen ska ges under 1 vecka innan den ökas.

För patienter med ett behandlingsuppehåll som varat längre än 1 vecka under de första 5 dostitreringsveckorna eller längre än 2 veckor efter avslutad dostitreringsfas, ska risken för TLS bedömas på nytt för att bestämma om en lägre dos krävs när behandlingen återupptas (antingen alla eller vissa nivåer av dostitreringen, se Tabell 5).


Akut myeloisk leukemi


Titreringen av venetoklaxdosen sker dagligen under 3 dagar tillsammans med azacitidin eller decitabin (se tabell 2).


De förebyggande åtgärderna som beskrivs nedan ska följas:

Alla patienter ska ha ett leukocytantal < 25 × 109/l före insättningen av venetoklax och cytoreduktion före behandling kan krävas.


Alla patienter ska vara tillräckligt hydrerade och få läkemedel mot hyperurikemi innan den första dosen venetoklax ges samt under dostitreringsfasen.


Kontrollera blodkemin (kalium, urinsyra, fosfor, kalcium och kreatinin) och korrigera befintliga avvikelser innan behandlingen med venetoklax påbörjas.


Övervaka blodkemin för tecken på TLS före första dosering, 6–8 timmar efter varje ny dos under titreringen och 24 timmar efter att den slutliga dosen har uppnåtts.


För patienter med riskfaktorer för TLS (t.ex. cirkulerande blastceller, hög leukemibörda i benmärgen, förhöjda nivåer av laktatdehydrogenas [LDH] före behandlingen eller nedsatt njurfunktion) ska ytterligare åtgärder övervägas, bl.a. tätare laboratorieövervakning och lägre startdos av venetoklax.


Övervaka blodcellsantalet kontinuerligt under återhämtning av cytopenier. Dosändring och dosavbrott på grund av cytopenier avgörs av remissionsstatus. Dosändringar av venetoklax vid biverkningar ges i tabell 6.


Tabell 6: Rekommenderade dosändringar vid biverkningar för AML

Biverkning

Uppkomst

Dosändring

Hematologiska biverkningar

Neutropeni av grad 4 (ANC < 500/mikroliter) med eller utan feber eller infektion eller trombocytopeni av grad 4 (trombocytantal < 25 × 103/mikroliter)

Vid uppkomst före uppnådd remissiona

I de flesta fall ska inte venetoklax i kombination med azacitidin eller decitabin avbrytas på grund av cytopenier innan uppnådd remission.

Vid första uppkomst efter uppnådd remission och biverkningen varat i minst 7 dagar

Fördröj efterföljande cykel av venetoklax i kombination med azacitidin eller decitabin och övervaka blodcellsantalet. Administrera granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) om det är kliniskt indicerat för neutropeni.

Vid förbättring till grad 1 eller 2, återuppta venetoklax med samma dos i kombination med azacitidin eller decitabin.

Vid efterföljande

uppkomster i cykler efter uppnådd remission och biverkningen varat i 7 dagar eller längre

Fördröj efterföljande cykel av venetoklax i kombination med azacitidin eller decitabin och övervaka blodcellsantalet. Administrera G-CSF om det är kliniskt indicerat för neutropeni.

Vid förbättring till grad 1 eller 2, återuppta venetoklax med samma dos i kombination med azacitidin eller decitabin, och förkorta behandlingstiden för venetoklax med 7 dagar under alla de efterföljande cyklerna, vilket innebär 21 dagar i stället för 28 dagar.

Se produktresumén för azacitidin för mer information.

Icke-hematologiska biverkningar

Icke-hematologiska toxiciteter av grad 3 eller 4

Vid varje uppkomst

Avbryt venetoklax om inte förbättring sker med lindrande behandling.

Vid förbättring till grad 1 eller baslinjenivå,

återuppta

venetoklax med samma dos.

aÖverväg benmärgsutvärdering.

Dosändringar vid samtidigt intag av CYP3A-hämmare

Samtidigt intag av venetoklax och starka eller måttliga CYP3A-hämmare ökar exponeringen (dvs. Cmax och AUC) för venetoklax, vilket kan öka risken för TLS vid behandlingsstarten och under dostitreringsfasen samt för övrig toxicitet (se avsnitt 4.5).


Samtidigt intag av venetoklax med starka CYP3A-hämmare är kontraindicerat hos patienter med KLL vid insättningen och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).


Om en CYP3A-hämmare måste användas ska de rekommendationer för att hantera interaktioner mellan läkemedel som sammanfattas i tabell 7 följas för alla patienter.

Patienterna ska övervakas noggrannare för tecken på toxicitet och ytterligare dosjusteringar kan krävas. Den dos av venetoklax som användes innan behandlingen med CYP3A-hämmaren inleddes ska återupptas 2 till 3 dagar efter utsättning av hämmaren (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).


Tabell 7: Hantering av möjliga interaktioner mellan venetoklax och CYP3A-hämmare

Hämmare

Fas

KLL

AML

Stark CYP3A-hämmare

Insättnings- och dostitreringsfas


Kontraindicerad

Dag 1 – 10 mg

Dag 2 – 20 mg

Dag 3 – 50 mg

Dag 4 – 100 mg eller lägre

Stabil daglig dos (efter dostitreringsfasen)

Minska venetoklaxdosen till 100 mg eller lägre (eller med minst 75 % om den redan har ändrats av andra skäl)

Måttlig CYP3A-hämmarea

Alla


Minska venetoklaxdosen med

minst 50 %

aHos patienter med KLL ska samtidigt intag av venetoklax med måttliga CYP3A-hämmare undvikas vid insättningen och under dostitreringsfasen. Överväg alternativa läkemedel eller minska venetoklaxdosen enligt beskrivningen i den här tabellen.

Utebliven dos

Om en patient inte tar en dos av venetoklax vid schemalagd tidpunkt och det gått mindre än 8 timmar, bör patienten ta dosen så snart som möjligt samma dag. Om det gått mer än 8 timmar efter det att dosen skulle ha tagits, ska patienten inte ta den glömda dosen, utan istället ta sin dos nästa dag enligt ordinarie doseringsschema.


Om en patient kräks efter dosering ska ingen ytterligare dos tas samma dag. Nästa ordinerade dos ska tas på schemalagd tid nästa dag.


Särskilda populationer


Äldre

Inga särskilda dosjusteringar krävs för äldre patienter (≥65 år) (se avsnitt 5.1).


Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion (CrCl <80 ml/min) kan behöva intensivare förebyggande behandling och övervakning för att minska risken för TLS vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se ”Prevention av tumörlyssyndrom (TLS)” ovan). Venetoklax ska endast ges till patienter med kraftig njurfunktionsnedsättning

(CrCl ≥ 15 ml/min och < 30 ml/min) om fördelen med behandlingen överväger riskerna. Patienterna ska övervakas noggrant för tecken på toxicitet på grund av den ökade risken för TLS (se avsnitt 4.4).


Ingen dosjustering behövs för patienter med milt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (CrCl ≥ 15 ml/min och < 90 ml/min) (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas för patienter med lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning. Patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning ska övervakas noggrannare avseende tecken på toxicitet vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.8).


En dosminskning på minst 50 % under hela behandlingstiden rekommenderas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Dessa patienter ska övervakas noggrannare för tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av venetoklax för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Venclyxto filmdragerade tabletter är avsedda för peroral användning. Patienterna ska instrueras att svälja tabletterna hela med vatten, ungefär vid samma tidpunkt varje dag. Tabletterna ska tas i samband med måltid för att undvika risk för bristande effekt (se avsnitt 5.2). Tabletterna ska inte tuggas, krossas eller brytas innan de sväljs.


Under dostitreringsfasen ska venetoklax tas på morgonen för att underlätta laboratorieanalys.


Produkter med grapefrukt, pomerans och stjärnfrukt (carambola) ska undvikas under behandling med venetoklax (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Hos patienter med KLL: samtidigt intag av starka CYP3A-hämmare vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Hos alla patienter: samtidig användning av preparat med johannesört (se avsnitt 4.4 och 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Tumörlyssyndrom


Tumörlyssyndrom, inklusive fatala fall samt njursvikt som kräver dialys, har förekommit vid behandling med venetoklax hos patienter (se avsnitt 4.8).


Venetoklax kan orsaka en snabb minskning av tumörbördan, vilket medför en risk för TLS vid insättning och under dostitreringsfasen. Elektrolytförändringar som tyder på TLS och kräver omedelbara åtgärder kan förekomma så tidigt som 6–8 timmar efter den första dosen med venetoklax och vid varje dosökning. Under övervakning efter marknadsgodkännande har TLS, inklusive fatala fall, rapporterats efter en engångsdos med 20 mg venetoklax. Information som beskrivs i avsnitt 4.2, inklusive riskbedömning, profylaktiska åtgärder, dostitrerings- och dosändringsschema, laboratorieövervakning och läkemedelsinteraktioner ska följas för att förhindra och minska risken för TLS.


Risken för TLS grundas på flera faktorer, inklusive annan samtidig sjukdom

(i synnerhet nedsatt njurfunktion), tumörbörda och splenomegali vid KLL.


Alla patienter ska utvärderas med avseende på risk och ska ges lämplig profylaktisk behandling mot TLS, inklusive hydrering och läkemedel mot hyperurikemi. En bedömning av blodkemi ska göras och avvikelser ska omedelbart korrigeras. Kraftigare åtgärder (intravenös hydrering, tät övervakning samt sjukhusinläggning) ska sättas in om den övergripande risken ökar. Behandlingen bör avbrytas om så krävs och vid återinsättning av venetoklax ska riktlinjerna för dosändring följas (se tabell 4 och tabell 5). Instruktionerna i stycket ”Prevention av tumörlyssyndrom (TLS)” ska följas (se avsnitt 4.2).


Samtidigt intag av detta läkemedel och starka eller måttliga CYP3A-hämmare ökar exponeringen för venetoklax och kan öka risken för TLS vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.2 och 4.3). P-gp- eller BCRP-hämmare kan också öka exponeringen för venetoklax (se avsnitt 4.5).


Neutropeni och infektioner


Hos patienter med KLL har neutropeni av grad 3 eller 4 rapporterats under behandling med venetoklax i kombinationsstudier med rituximab eller obinutuzumab och i monoterapistudier (se avsnitt 4.8).


Hos patienter med AML är neutropeni av grad 3 eller 4 vanligt innan behandling påbörjas. Neutrofilantalet kan försämras vid behandling med venetoklax i kombination med ett hypometylerande läkemedel.

Neutropeni kan återkomma vid efterföljande behandlingscykler.


Kontroller av fullständig blodstatus ska göras genom hela behandlingsperioden. Behandlingsavbrott eller minskning av dosen rekommenderas för patienter med svår neutropeni (se avsnitt 4.2).


Allvarliga infektioner, inklusive fall av sepsis med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.8). Övervakning av tecken och symptom på infektion krävs. Misstänkta infektioner ska omedelbart behandlas på lämpligt sätt med antimikrobiella medel, dosavbrott eller dosminskning och tillväxtfaktorer (t ex G-CSF), om det anses motiverat (se avsnitt 4.2).


Immunisering


Säkerhet och effekt vid immunisering med levande, försvagade vaccin under eller efter behandling med venetoklax har inte studerats. Levande vaccin ska inte ges under behandling eller efteråt, förrän B-cellerna återhämtats.


CYP3A-inducerare


Samtidig administrering av CYP3A4-inducerare kan orsaka minskad exponering för venetoklax och därmed en risk för bristande effekt. Samtidig användning av venetoklax och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Kvinnor i fertil ålder


Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod vid behandling med venetoklax (se avsnitt 4.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Venetoklax metaboliseras i huvudsak av CYP3A.


Läkemedel som kan påverka nivåerna av venetoklax i plasma


CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol, en stark CYP3A-, P-gp- och BCRP-hämmare, en gång dagligen i 7 dagar hos 11 patienter ledde till en 2,3-faldig ökning av Cmax samt en 6,4-faldig ökning av AUC för venetoklax. Samtidig administrering av ritonavir, en stark CYP3A- och P-gp-hämmare, i en dos på 50 mg dagligen i 14 dagar hos 6 friska individer, ledde till en 2,4-faldig ökning av Cmax och en 7,9-faldig ökning av AUC för venetoklax. Jämfört med administrering av enbart venetoklax 400 mg, ledde samtidig administrering av 300 mg posakonazol, en stark CYP3A- och P‑gp-hämmare, tillsammans med venetoklax 50 mg respektive 100 mg i 7 dagar hos 12 patienter, till en 1,6-faldig respektive 1,9-faldig ökning av Cmax för venetoklax samt till en 1,9-faldig respektive 2,4-faldig ökning av AUC för venetoklax. Samtidig administrering av venetoklax och andra starka CYP3A4-hämmare förväntas i genomsnitt ge en 5,8- till 7,8-faldig ökning av AUC för venetoklax.


För patienter som kräver samtidig användning av venetoklax och starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin, ritonavir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, verapamil) ska venetoklax administreras enligt tabell 7. Patienterna ska övervakas noggrannare avseende tecken på toxicitet och ytterligare dosjusteringar kan komma att krävas. Den dos av venetoklax som användes innan CYP3A-hämmaren sattes in ska återupptas 2 till 3 dagar efter att hämmaren har satts ut (se avsnitt 4.2).


Produkter med grapefrukt, pomerans och stjärnfrukt (carambola) ska undvikas under behandling med venetoklax eftersom de innehåller CYP3A-hämmare.


P‑gp- och BCRP-hämmare

Venetoklax är ett substrat till P-gp och BCRP. Samtidig administrering av 600 mg rifampicin, en P-gp-hämmare, som enkeldos till 11 friska individer ökade Cmax för venetoklax med 106 % och AUC med 78 %. Samtidig användning av venetoklax och P-gp- och BCRP-hämmare vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen ska undvikas. Om en P-gp- och BCRP-hämmare måste användas ska patienterna övervakas noggrant med avseende på tecken för toxicitet (se avsnitt 4.4).


CYP3A-inducerare

Samtidig administrering av 600 mg rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, en gång dagligen i 13 dagar till 10 friska individer, minskade Cmax för venetoklax med 42 % och AUC med 71 %. Samtidig användning av venetoklax och starka CYP3A-inducerare (t ex karbamazepin, fenytoin, rifampicin) eller måttliga CYP3A-inducerare (t ex bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) ska undvikas. Alternativa behandlingar med lägre CYP3A-inducerande aktivitet ska övervägas. Preparat som innehåller johannesört är kontraindicerade vid behandling med venetoklax, eftersom effekten kan försämras (se avsnitt 4.3).


Azitromycin

I en läkemedelsinteraktionsstudie hos 12 friska individer ledde samtidig administrering av 500 mg azitromycin första dagen, följt av 250 mg azitromycin en gång dagligen i 4 dagar, till en minskning i Cmax med 25 % och en minskning i AUC med 35 % för venetoklax. Ingen dosjustering krävs om azitromycin ges tillsammans med venetoklax under en kort tid.


Magsyrereducerande medel

Populationsbaserade, farmakokinetiska analyser tyder på att magsyrereducerande medel (t ex protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister, antacider) inte påverkar biotillgängligheten av venetoklax.


Gallsyrabindare

Samtidig administrering av gallsyrabindare och venetoklax rekommenderas inte eftersom det kan minska absorptionen av venetoklax. Om en gallsyrabindare ska administreras samtidigt som venetoklax ska produktresumén för gallsyrabindaren följas för att minska interaktionsrisken. Venetoklax ska administreras minst 4–6 timmar efter bindaren.


Substanser vars plasmakoncentration kan påverkas av venetoklax


Warfarin

Administrering av 400 mg venetoklax som enkeldos tillsammans med 5 mg warfarin till tre friska frivilliga i en interaktionsstudie resulterade i 18–28 % ökning av Cmax och AUCför R-warfarin och

S-warfarin. Eftersom venetoklax inte uppnådde steady state, rekommenderas att den internationella normaliserade kvoten (INR) övervakas noggrant hos patienter som får warfarin.


Substrat till P-gp, BCRP och OATP1B1

Venetoklax är en P-gp-, BCRP- och OATP1B1-hämmare in vitro. I en läkemedelsinteraktionsstudie ledde administrering av en dos på 100 mg venetoklax tillsammans med 0,5 mg digoxin, ett P-gp-substrat, till 35 % ökning i Cmax för digoxin och 9 % ökning i AUCför digoxin. Samtidig administrering av P-gp- eller BCRP-substrat med smala terapeutiska fönster (t ex digoxin, dabigatran, everolimus, sirolimus) tillsammans med venetoklax ska undvikas.


Om ett P-gp- eller BCRP-substrat med smalt terapeutiskt fönster måste användas ska det göras med försiktighet. Administrering av perorala P-gp- eller BCRP-substrat, känsliga för hämning i mag-tarmkanalen (t ex dabigatranetexilat), ska göras så långt ifrån administreringen av venetoklax som möjligt för att minimera en potentiell interaktion.


Om en statin (OATP-substrat) används tillsammans med venetoklax rekommenderas tät övervakning av toxicitet förknippad med statiner.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel hos kvinnor


Kvinnor ska undvika graviditet under behandling med Venclyxto och under minst 30 dagar efter behandlingen har avslutats. Kvinnor i fertil ålder måste därför använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen med venetoklax och upp till 30 dagar efter avslutad behandling. För närvarande är det okänt om venetoklax minskar effekten av hormonella preventivmedel och kvinnor ska därför även använda en barriärmetod.


Graviditet


Embryofetala toxicitetsstudier på djur (se avsnitt 5.3) tyder på att venetoklax kan skada fostret vid administrering till gravida kvinnor.


Det saknas tillräcklig och välkontrollerad data från användning av venetoklax hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Venetoklax rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder mycket effektiva preventivmedel.


Amning


Det är okänt om venetoklax eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa.


En risk för barn som ammas kan inte uteslutas.


Amning ska avbrytas under behandling med Venclyxto.


Fertilitet


Det finns inga data på effekten av venetoklax på fertilitet hos människa. Baserat på testikeltoxicitet hos hundar vid kliniskt relevanta exponeringar, kan manlig fertilitet påverkas av behandling med venetoklax (se avsnitt 5.3). Innan behandlingen påbörjas kan information om att spara sperma ges till vissa manliga patienter.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Venclyxto har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med venetoklax, vilket ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Kronisk lymfatisk leukemi


Den övergripande säkerhetsprofilen för Venclyxto baseras på data från 758 patienter med KLL som i kliniska studier behandlats med venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab eller som monoterapi. Säkerhetsanalysen inkluderade patienter från två fas 3-studier (CLL14 och MURANO), två fas 2-studier (M13-982 and M14-032) och en fas 1-studie (M12-175). CLL14 var en randomiserad, kontrollerad studie i vilken 212 patienter med tidigare obehandlad KLL och med samsjuklighet, fick venetoklax i kombination med obinutuzumab. MURANO var en randomiserad, kontrollerad studie i vilken 194 patienter som tidigare behandlats för KLL fick venetoklax i kombination med rituximab. I fas 2- och fas 1-studierna behandlades 352 patienter som tidigare behandlats för KLL, däribland 212 patienter med 17p-deletion och 146 patienter med terapisvikt på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg, med venetoklax som monoterapi (se avsnitt 5.1).


De vanligaste biverkningarna (≥20 %), oavsett grad, hos patienter som behandlats med venetoklax i kombinationsstudierna med obinutuzumab eller rituximab, var neutropeni, diarré och övre luftvägsinfektion. I monoterapistudierna var de vanligaste biverkningarna neutropeni/minskat neutrofilantal, diarré, illamående, anemi, trötthet och övre luftvägsinfektion.


De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 2 %) hos patienter som fått venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab var lunginflammation, sepsis, febril neutropeni och TLS. I monoterapistudierna var de vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 2 %) lunginflammation och febril neutropeni.


Akut myeloisk leukemi


Den övergripande säkerhetsprofilen för Venclyxto baseras på data från 314 patienter med nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi (AML) som i kliniska studier

behandlades med venetoklax i kombination med ett hypometylerande läkemedel (azacitidin eller decitabin) (VIALE‑A, fas 3, randomiserad och M14‑358, fas 1, icke-randomiserad).


I VIALE‑A-studien var de vanligast förekommande biverkningarna (≥ 20 %) oavsett grad hos patienterna som fick venetoklax i kombination med azacitidin trombocytopeni, neutropeni, febril neutropeni, illamående, diarré, kräkning, anemi, trötthet, lunginflammation, hypokalemi och nedsatt aptit.


De vanligast rapporterade allvarliga biverkningarna (≥ 5 %) hos patienterna som fick venetoklax i kombination med azacitidin var febril neutropeni, lunginflammation, sepsis och blödning.


I M14‑358-studien var de vanligast förekommande biverkningarna (≥ 20 %) oavsett grad hos patienterna som fick venetoklax i kombination med decitabin trombocytopeni, febril neutropeni, illamående, blödning, lunginflammation, diarré, trötthet, yrsel/svimning, kräkning, neutropeni, hypotoni, hypokalemi, nedsatt aptit, huvudvärk, buksmärta och anemi. De vanligast rapporterade allvarliga biverkningarna (≥ 5 %) var febril neutropeni, lunginflammation, bakteriemi och sepsis.


30-dagars mortaliteten i VIALE‑A-studien var 7,4 % (21/283) med venetoklax i kombination med azacitidin och 6,3 % (9/144) i gruppen som fick placebo med azacitidin.


30-dagars mortaliteten i M14‑358-studien med venetoklax i kombination med decitabin var 6,5 % (2/31).


Biverkningar i tabellform


Biverkningarna anges enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.


Kronisk lymfatisk leukemi


Frekvenserna för biverkningarna som har rapporterats med Venclyxto i kombination med obinutuzumab eller rituximab eller som monoterapi hos patienter med KLL sammanfattas i tabell 8.


Tabell 8. Biverkningar som rapporterats hos patienter med KLL som behandlats med venetoklax.

Organsystem

Frekvensa

Alla gradera

Grad ≥3a

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Lunginflammation
Övre luftvägsinfektion


Vanliga

Sepsis

Urinvägsinfektion

Sepsis

Lunginflammation

Urinvägsinfektion

Övre luftvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni

Anemi
Lymfopeni

Neutropeni

Anemi

Vanliga

Febril neutropeni

Febril neutropeni

Lymfopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Hyperkalemi

Hyperfosfatemi

Hypokalcemi


Vanliga

Tumörlyssyndrom

Hyperurikemi

Tumörlyssyndrom

Hyperkalemi

Hyperfosfatemi

Hypokalcemi

Hyperurikemi

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré

Kräkning

Illamående

Förstoppning


Vanliga


Diarré

Kräkning

Illamående

Mindre vanliga


Förstoppning

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet


Vanliga


Trötthet

Undersökningar

Vanliga

Förhöjd kreatininhalt i blodet


Mindre vanliga


Förhöjd kreatininhalt i blodet

aEndast den högst observerade frekvensen i studierna rapporteras (baserat på studierna CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 och M12-175).

Akut myeloisk leukemi


Frekvenserna för biverkningarna som har rapporterats med Venclyxto i kombination med ett hypometylerande läkemedel hos patienter med AML sammanfattas i tabell 9.


Tabell 9: Rapporterade biverkningar hos patienter med AML som har behandlats med venetoklax

Organsystem

Frekvens

Alla gradera

Grad ≥3a

Infektioner och infestationer


Mycket vanliga

Lunginflammationb

Sepsisb

Urinvägsinfektion

Lunginflammationb

Sepsisb

Vanliga

 

Urinvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet


Mycket vanliga

Neutropenib

Febril neutropeni

Anemib Trombocytopenib

Neutropenib

Febril neutropeni

Anemib Trombocytopenib

Metabolism och nutrition


Mycket vanliga

Hypokalemi

Nedsatt aptit

Hypokalemi

Vanliga

Tumörlyssyndrom

Nedsatt aptit

Mindre vanliga

 

Tumörlyssyndrom

Centrala och perifera nervsystemet


Mycket vanliga

Yrsel/svimningb Huvudvärk

 

Vanliga

 

Yrsel/svimningb

Mindre vanliga


 

Huvudvärk

Blodkärl


Mycket vanliga

Hypotoni

Blödningb

Blödningb

Vanliga

 

Hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Mycket vanliga

Andnöd

 

Vanliga

 

Andnöd

Magtarmkanalen


Mycket vanliga

Illamående

Diarré

Kräkning

Stomatit

Buksmärta

 

Vanliga

 

Illamående

Diarré

Kräkning

Mindre vanliga

 

Stomatit

Lever och gallvägar


Vanliga

Kolecystit/kolelitiasisb

Kolecystit/kolelitiasisb

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Mycket vanliga

Ledvärk

 

Mindre vanliga

 

Ledvärk

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället


Mycket vanliga

Trötthet

Asteni

 

Vanliga

 

Trötthet

Asteni

Undersökningar


Mycket vanliga

Viktnedgång Bilirubinstegring i blodet

 

Vanliga

 

Viktnedgång Bilirubinstegring i blodet

aEndast den högsta frekvensen som har observerats i studierna rapporteras (baserat på studierna VIALE-A och M14-358).

bInnefattar flera biverkningstermer

Avslutad behandling och dosminskning på grund av biverkningar


Kronisk lymfatisk leukemi


I studierna CLL14 och MURANO avslutade 16 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab behandlingen på grund av biverkningar. I studierna med venetoklax som monoterapi avslutade 11 % av patienterna behandlingen på grund av biverkningar.


Dosminskning på grund av biverkningar förekom hos 21 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab i CLL14-studien, hos 15 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med rituximab i MURANO-studien och hos 14 % av patienterna i studierna med venetoklax som monoterapi.


Tillfälliga dosavbrott på grund av biverkningar förekom hos 74 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab i CLL14-studien och hos 71 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med rituximab i MURANO-studien; den vanligaste biverkningen som ledde till dosavbrott av venetoklax var neutropeni (41 % i CLL14-studien och 43 % i MURANO-studien). I studierna med venetoklax som monoterapi förekom tillfälligt dosavbrott på grund av biverkningar hos 40 % av patienterna; den vanligaste biverkningen som ledde till dosavbrott var neutropeni (5 %).


Akut myeloisk leukemi


I VIALE‑A-studien avslutade 24 % av patienterna som fick kombinationen venetoklax och azacitidin behandlingen med venetoklax på grund av biverkningar. Dosminskning av venetoklax på grund av biverkningar förekom hos 2 % av patienterna. Avbrott i doseringen av venetoklax på grund av biverkningar inträffade hos 72 % av patienterna. Bland patienterna som uppnådde leukemifri benmärg genomgick 53 % dosavbrott för ANC <500/mikroliter. Den vanligaste biverkningen som ledde till dosavbrott (>10 %) av venetoklax var febril neutropeni, neutropeni, lunginflammation och trombocytopeni.


I M14‑358-studien avslutade 26 % av patienterna som behandlades med kombinationen av venetoklax och decitabin behandlingen på grund av biverkningar. Dossänkningar på grund av biverkningar inträffade hos 6 % av patienterna. Dosavbrott på grund av biverkningar inträffade hos 65 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosavbrott (≥5 %) av venetoklax var febril neutropeni, neutropeni/minskat neutrofilantal, lunginflammation, minskat antal blodplättar och minskat antal vita blodkroppar.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Tumörlyssyndrom


Tumörlyssyndrom är en viktig identifierad risk vid insättning av venetoklax.


Kronisk lymfatisk leukemi


I de initiala fas 1-dosstudierna, vilka hade en kortare titreringsfas (2–3 veckor) och högre startdos, var incidensen för TLS 13 % (10/77: 5 fall av laboratorisk TLS och 5 fall av klinisk TLS), inklusive 2 dödsfall och 3 fall av akut njursvikt, varav 1 som krävde dialys.


Risken för TLS minskade efter att doseringsregimen ändrats och justeringar för profylax och övervakningsåtgärder införts. I kliniska studier på venetoklax lades patienterna in på sjukhus om de hade någon mätbar lymfkörtel ≥10 cm eller både absolut lymfocytantal ≥25 × 109/l och någon mätbar lymfkörtel ≥5 cm, för att möjliggöra intensivare hydrering och övervakning under den första dagen för dosering med 20 mg och 50 mg under titreringsfasen (se avsnitt 4.2).


Hos 168 KLL-patienter med en startdos på 20 mg dagligen som under en period på 5 veckor ökades upp till 400 mg dagligen i studierna M13-982 and M14-032, var förekomsten av TLS 2 %. Samtliga fall var laboratorisk TLS (avvikande laboratorievärden som uppfyllde ≥2 av följande kriterier inom 24 timmar efter varandra: kalium >6 mmol/l, urinsyra >476 µmol/l, kalcium <1,75 mmol/l eller fosfor >1,5 mmol/l eller sådana fall som rapporterats som TLS) och förekom hos patienter med en lymfkörtel/lymfkörtlar ≥5 cm eller absolut lymfocytantal ≥25 × 109/l. Inga fall av klinisk TLS, såsom akut njursvikt, hjärtarytmier eller plötsligt dödsfall och/eller krampanfall observerades hos dessa patienter. Alla patienter hade CrCl ≥50 ml/min.


I den öppna, randomiserade fas 3-studien (MURANO), var incidensen för TLS 3 % (6/194) hos patienter som behandlades med venetoklax+rituximab. Efter att 77/389 patienter inkluderats i studien, korrigerades protokollet för att inkludera gällande TLS-profylax och de övervakningsåtgärder som beskrivs i Dosering (se avsnitt 4.2). Samtliga fall av TLS förekom under dostitreringsfasen av venetoklax och åtgärdades inom två dagar. Alla sex patienterna fullföljde dostitreringen upp till den rekommenderade dagliga dosen på 400 mg venetoklax. Inga fall av klinisk TLS observerades hos patienterna som följde det gällande dostitreringsschemat på 5 veckor samt TLS-profylax och övervakningsåtgärder (se avsnitt 4.2). Förekomsten avvikande laboratorievärden av grad ≥3, relevanta för TLS, var hyperkalemi 1 %, hyperfosfatemi 1 % och hyperurikemi 1 %.


I den öppna, randomiserade, fas 3-studien (CLL14), var incidensen för TLS 1,4 % (3/212) hos patienter som behandlades med venetoklax + obinutuzumab. Alla de tre fallen av TLS åtgärdades och ledde inte till avslutat deltagande i studien. Administreringen av obinutuzumab försenades i två fall på grund av TLS.


Under övervakning efter marknadsgodkännande har TLS, inklusive fatala fall, rapporterats efter en engångsdos med 20 mg venetoklax (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Akut myeloisk leukemi


I den randomiserade fas 3-studien (VIALE‑A) med venetoklax i kombination med azacitidin var incidensen av tumörlyssyndrom 1,1 % (3/283, 1 fall av kliniskt tumörlyssyndrom). För studien krävdes en minskning av antalet vita blodkroppar till < 25 × 109/l före insättning av venetoklax och ett dostitreringsschema i tillägg till standardmässiga förebyggande åtgärder och övervakningsåtgärder (se avsnitt 4.2). Alla fall av tumörlyssyndrom inträffade under dostitreringen.


I M14‑358-studien rapporterades inga händelser av laboratoriskt eller kliniskt tumörlyssyndrom med venetoklax i kombination med decitabin.


Neutropeni och infektioner

Neutropeni är en känd risk vid behandling med Venclyxto.


Kronisk lymfatisk leukemi


I CLL14-studien rapporterades neutropeni (alla grader) hos 58 % av patienterna i venetoklax + obinutuzumab-armen; tillfälliga dosavbrott förekom hos 41 % av patienterna som behandlades med venetoklax + obinutuzumab och 2 % avslutade behandlingen med venetoklax på grund av neutropeni. Neutropeni av grad 3 rapporterades hos 25 % av patienterna och neutropeni av grad 4 hos 28 % av patienterna. Varaktigheten för neutropeni av grad 3 eller 4 var i median 22 dagar (intervall: 2–363 dagar). Febril neutropeni rapporterades hos 6 % av patienterna, infektioner av grad ≥3 hos 19 % och allvarliga infektioner hos 19 % av patienterna. Dödsfall till följd av infektion förekom hos 1,9 % av patienterna under behandling och hos 1,9 % av patienterna efter avslutad behandling. 


I MURANO-studien rapporterades neutropeni (alla grader) hos 61 % av patienterna i venetoklax + rituximab-armen. Hos 43 % av patienterna som behandlades med venetoklax + rituximab förekom dosavbrott och 3 % av patienterna avslutade behandlingen med venetoklax på grund av neutropeni. Neutropeni av grad 3 rapporterades hos 32 % av patienterna och neutropeni av grad 4 hos 26 % av patienterna. Varaktigheten för neutropeni av grad 3 eller 4 var i median 8 dagar (intervall: 1–712 dagar). Vid behandling med venetoklax + rituximab rapporterades febril neutropeni hos 4 % av patienterna, grad ≥3 infektioner hos 18 % och allvarliga infektioner hos 21 % av patienterna.


Akut myeloisk leukemi


I VIALE‑A-studien rapporterades neutropeni av grad ≥ 3 hos 45 % av patienterna. Följande rapporterades också i venetoklax- + azacitidingruppen jämfört med

placebo- + azacitidingruppen: febril neutropeni: 42 % jämfört med 19 %, infektioner

av grad ≥ 3: 64 % jämfört med 51 % och allvarliga infektioner: 57 % jämfört med 44 %.


I M14‑358-studien rapporterades neutropeni hos 35 % (alla grader) och 35 % (grad 3 eller 4) av patienterna i gruppen med venetoklax + decitabin.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för venetoklax. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant och lämplig understödjande behandling ska sättas in. Under dostitreringsfasen ska behandlingen sättas ut och patienten övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på TLS (feber, frossa, illamående, kräkning, förvirring, andnöd, kramper, oregelbunden hjärtrytm, mörk eller grumlig urin, onormal trötthet, muskel- eller ledvärk, buksmärta och svullnad) samt andra toxiciteter (se avsnitt 4.2). På grund av venetoklax höga distributionsvolym och proteinbindning är det inte troligt att dialys skulle ge någon betydande avlägsning av venetoklax.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XX52


Verkningsmekanism


Venetoklax är en potent, selektiv hämmare av det antiapoptotiska proteinet B-cellslymfom 2 (BCL-2).  Överuttryck av BCL-2 har visats hos KLL- och AML-celler där det bidrar till överlevnad av tumörcellerna och förknippas med resistens mot kemoterapi. Venetoklax binder direkt till bindningsstället för BH3 på BCL-2, vilket tränger bort proaptotiska protein med BH3-motiv, såsom BIM och initierar permeabilitet i mitokondriens yttermembran (MOMP), kaspasaktivering och programmerad celldöd. I icke-kliniska studier har venetoklax visat cytotoxisk aktivitet i tumörceller med ett överuttryck av BCL-2.


Farmakodynamisk effekt


Kardiell elektrofysiologi

Effekten av upprepade doser av venetoklax, upp till 1200 mg en gång dagligen, på QTc-intervallet utvärderades i en öppen, enarmad studie med 176 patienter. Venetoklax hade ingen effekt på QTc-intervallet och det fanns inget samband mellan exponering för venetoklax och förändring i QTc-intervallet.


Klinisk effekt och säkerhet


Kronisk lymfatisk leukemi


Venetoklax i kombination med obinutuzumab för behandling av patienter med tidigare obehandlad KLL – studie BO25323 (CLL14)

En randomiserad (1:1), multicenter, öppen fas 3-studie utvärderade effekten och säkerheten med venetoklax + obinutuzumab mot obinutuzumab + klorambucil hos patienter med tidigare obehandlad KLL och med samsjuklighet (total Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] score >6 eller kreatininclearance [CrCl] <70 ml/min). Patienterna i studien utvärderades avseende risk för TLS och fick profylax efter behov innan administrering med obinutuzumab. Alla patienter fick 100 mg obinutuzumab på dag 1 i cykel 1, följt av 900 mg som kunde administreras på dag 1 eller dag 2, därefter fick de 1000 mg på dag 8 och dag 15 i cykel 1 och på dag 1 i varje efterföljande cykel, i totalt 6 cykler. På dag 22 i cykel 1, påbörjade patienterna i venetoklax + obinutuzumab-armen ett 5 veckors dostittreringsschema med venetoklax som pågick fram till och med dag 28 i cykel 2. Efter avslutat dostitreringsschema, fortsatte patienterna med 400 mg venetoklax en gång dagligen, från dag 1 i cykel 3 till den sista dagen i cykel 12. Varje cykel var 28 dagar. Patienterna som randomiserats till obinutuzumab + klorambucil-armen fick 0,5 mg/kg peroral klorambucil på dag 1 och dag 15 i cykel 1-12. Patienterna fortsatte att följas för sjukdomsprogression och total överlevnad (OS) efter avslutad behandling.


De båda studiearmarna hade liknande demografi och sjukdomskaraktäristika vid baslinjen. Medianåldern var 72 år (åldersspann: 41 till 89 år), 89 % var vita och 67 % var män, 36 % hade Binetstadium B och 43 % hade Binetstadium C. Medianpoängen på CIRS var 8,0 (intervall: 0 till 28) och 58 % av patienterna hade CrCl <70 ml/min. 17p-deletion detekterades hos 8 % av patienterna, TP53-mutationer hos 10 %, 11q-deletion hos 19 %, och omuterad IgVH hos 57 %. Uppföljningstiden vid tidpunkten för den primära analysen var 28 månader i median (intervall: 0 till 36 månader).


Vid baslinjen var medianvärdet för lymfocytantal 55 × 109 celler/l i båda studiearmarna. På dag 15 i cykel 1 hade medianantalet minskat till 1,03 × 109 celler/l (intervall: 0,2 till 43,4 × 109 celler/l) i obinutuzumab + klorambucil-armen och till 1,27 × 109 celler/l (intervall: 0,2 till 83,7 × 109 celler/l) i venetoklax + obinutuzumab-armen.


Progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderades av prövare och av en oberoende granskningskommitté (IRC) utifrån de uppdaterade riktlinjerna (2008) som tagits fram av arbetsgruppen för det nationella cancerinstitutet (NCI-WG) vid den internationella workshopen för kronisk lymfatisk leukemi (IWCLL).


Resultaten för prövarbedömd PFS vid tidpunkten för den primära analysen (brytdatum 17 augusti 2018) visas i Tabell 10.


Tabell 10: Prövarbedömd progressionsfri överlevnad hos patienter med tidigare obehandlad KLL i CLL14 (primär analys)

Effektmått

Venetoklax +
obinutuzumab
(n = 216)

Obinutuzumab + klorambucil
(n = 216)

Antal fall (%)

30 (14)

77 (36)

Median, månader (95 % KI)

NR

NR

Riskkvot (95 % KI)

0,35 (0,23; 0,53)

p-värdea

<0,0001

Estimerad PFS vid 12 månader, % (95 % KI)

95 (91,5; 97,7)

92 (88,4; 95,8)

Estimerad PFS vid 24 månader, % (95 % KI)

88 (83,7; 92,6)

64 (57,4; 70,8)

KI = konfidensintervall; NR = ej uppnått; PFS = progressionsfri överlevnad

aStratifierat p-värde.

Vid en uppföljande effektanalys (brytdatum 23 augusti 2019 och med en medianuppföljning på 40 månader) hade medianvärdet för PFS inte uppnåtts i venetoklax + obinutuzumab-armen och var 35,6 månader [95 % KI: 33,7; 40,7] i obinutuzumab + klorambucil-armen med en riskkvot (HR) på 0,31 [95 % KI: 0,22; 0,44]. Estimerad PFS i venetoklax + obinutuzumab-armen vid 36 månader var 82 %

[95 % KI: 76,5; 87,3] och 50 % [95 % KI: 42,4; 56,6] i obinutuzumab + klorambucil-armen. Den uppdaterade Kaplan-Meier-kurvan över PFS visas i Figur 1.


Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över prövarbedömd progressionsfri överlevnad (i intent-to-treat populationen) i CLL14 med 40 månaders uppföljning

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över prövarbedömd progressionsfri överlevnad (i intent-to-treat populationen, ITT) i CLL14 med 40 månaders uppföljning

Tabell 11: Ytterligare effektresultat i CLL14 (primär analys)

Effektmått

Venetoklax +
obinutuzumab
(n = 216)

Obinutuzumab + klorambucil
(n = 216)

IRC-bedömd PFS

Antal fall (%)

29 (13)

79 (37)

Median, månader

NR

NR

Riskkvot (95 % KI)

0,33 (0,22; 0,51)

p-värdea

<0,0001

Estimerad PFS vid 12 månader, % (95 % KI)

95 (91,5; 97,7)

91 (87,3; 95,1)

Estimerad PFS vid 24 månader, % (95 % KI)

89 (84,2; 93)

64 (57; 70,4)

Svarsfrekvens

ORRb, % (95 % KI)

85 (79,2; 89,2)

71 (64,8; 77,2)

CR+CRib, (%)

50

23

Andelc MRD-negativa vid avslutad behandling


Perifert blod, % (95 % KI)

76 (69,2; 81,1)

35 (28,8; 42,0)

p-värde

<0,0001

Benmärgd, % (95 % KI)

57 (50,1; 63,6)

17 (12,4; 22,8)

p-värde

<0,0001

CR = komplett remission; CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning; IRC = oberoende utvärderingskommitté; MRD = minimal kvarvarande sjukdom; NR = ej uppnått; ORR = total svarsfrekvens (CR + CRi + PR); PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiell remission.

aStratifierat p-värde.

bp-värden baserade på Cochran-Mantel-Haenszel test; p=0,0007 för ORR; p<0,0001 för CR + CRi.

c Minimal kvarvarande sjukdom utvärderades med allelspecifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASO-PCR). Gränsvärdet för negativt utfall var <1 KLL-cell per 104 leukocyter.

dEnligt protokoll utvärderades endast MRD i benmärg hos patienter som svarat på behandlingen (CR/CRi och PR).

Fördelen i PFS vid behandling med venetoklax + obinutuzumab jämfört med obinutuzumab + klorambucil sågs över följande subgrupper: kön, ålder, Binetstadium vid screening, uppmätt CrCl, del(17p)/TP53-mutation, IgVH-mutationsstatus.


Venetoklax i kombination med rituximab för behandling av patienter med KLL som fått minst en tidigare behandling–studie GO28667 (MURANO)

I en randomiserad (1:1), multicenter, öppen, fas 3-studie utvärderades säkerheten och effekten av venetoklax + rituximab mot bendamustin + rituximab (BR) hos patienter som tidigare behandlats mot KLL. Patienterna i venetoklax + rituximab-armen avslutade dostitreringsschemat på 5 veckor för Venclyxto och fick sedan 400 mg en gång dagligen i 24 månader från dag 1 i första behandlingscykeln med rituximab, om inte sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod. Rituximab sattes in efter dostitreringsschemat på 5 veckor med en dos på 375 mg/m2 i cykel 1 och 500 mg/m2 i cyklerna 2–6. Varje cykel var 28 dagar. Patienter som randomiserats till BR, fick bendamustin med en dos på 70 mg/m2 på dag 1 och 2 i 6 cykler och rituximab enligt ovan beskrivning.


Medianåldern var 65 år (intervall: 22 till 85); 74 % var män och 97 % var vita. Mediantiden från diagnos var 6,7 år (intervall 0,3 till 29,5). Medianantalet tidigare behandlingar var 1 (intervall: 1 till 5); inklusive alkylerande medel (94 %), anti-CD20 antikroppar (77 %), hämmare av B-cellsreceptorns signalväg (2 %) och tidigare purinanaloger (81 %, inklusive 55 % fludrabin + cyklofosfamid + rituximab (FCR)). Vid baslinjen hade 47 % av patienterna en eller flera lymfkörtlar ≥5 cm och 68 % hade ett absolut lymfocytantal ≥25 × 109/l. 17p deletion förekom hos 27 % av patienterna, TP53-mutation hos 26 %, 11q deletion hos 37 % och omuterad IgVH-gen hos 68 %. Uppföljningstiden till den primära analysen var i median 23,8 månader (intervall: 0,0 till 37,4 månader).


Progressionsfri överlevnad bedömdes av prövare utifrån de uppdaterade riktlinjerna (2008) som tagits fram av NCI-WG vid IWCLL.


Vid tidpunkten för den primära analysen (brytdatum 8 maj 2017) hade 16 % (32/194) av patienterna i venetoklax + rituximab-armen haft en PFS-händelse jämfört med 58 % (114/195) i bendamustin + rituximab-armen (HR: 0,17 [95 % KI: 0,11; 0,25], p < 0,0001, stratifierat log-ranktest). PFS-händelserna innefattade 21 fall av sjukdomsprogression och 11 dödsfall i venetoklax + rituximab-armen och 98 fall av sjukdomsprogression och 16 dödsfall i bendamustin + rituximab-armen. Median-PFS uppnåddes inte i venetoklax + rituximab-armen och var 17,0 månader [95 % KI: 15,5; 21,6] i bendamustin + rituximab-armen.


Estimerad PFS vid 12 och 24 månader var 93 % [95 % KI: 89,1; 96,4] och 85 % [95 % KI: 79,1; 90,6] i venetoklax + rituximab-armen och 73 % [95 % KI: 65,9; 79,1] och 36 % [95 % KI: 28,5; 44,0] i bendamustin + rituximab-armen.


Effektresultat från den primära analysen utvärderades även av IRC och visade en statistisk signifikant riskminskning för progression eller dödsfall med 81 % för patienter som behandlats med venetoklax + rituximab (HR: 0,19 [95 % KI: 0,13, 0,28]; p <0,0001).


Prövarbedömd total svarsfrekvens (ORR) för patienterna som behandlades med venetoklax + rituximab var 93 % [95 % KI: 88,8; 96,4] med en komplett remission (CR) + komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning (Cri)-frekvens på 27 %, nodulär partiell remission (nPR)-frekvens på 3 % och partiell remission (PR)-frekvens på 63 %. För patienter som behandlades med bendamustin + rituximab var ORR 68 % [95 % KI: 60,6; 74,2] med en CR + CRi-frekvens på 8 %, nPR-frekvens på 6 % och PR-frekvens på 53 %. Medianvärdet för varaktighet av behandlingssvar (DOR) hade inte uppnåtts efter en uppföljning på cirka 23,8 månader i median. IRC-bedömd ORR för patienter som behandlades med venetoklax + rituximab var 92 % [95 % KI: 87,6; 95,6] med en CR + CRi-frekvens på 8 %, nPR-frekvens på 2 % och PR-frekvens på 82 %. För patienter som behandlades med bendamustin + rituximab var IRC-bedömd ORR 72 % [95 % KI: 65,5; 78,5] med en CR + CRi-frekvens på 4 %, nPR-frekvens på 1 % och PR-frekvens på 68 %. Skillnaden i bedömningen av komplett remission mellan den oberoende granskningskommittén (IRC) och prövare berodde på utvärderingen av kvarvarande adenopati på datortomografibilder. Arton patienter i venetoklax + rituximab-armen och 3 patienter i bendamustin + rituximab-armen var negativa i benmärgen och hade lymfkörtlar < 2 cm.


Minimal kvarvarande sjukdom (MRD) efter kombinationsbehandlingen utvärderades med allelspecifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASO-PCR) och/eller flödescytometri. Mindre än 1 KLL-cell per 104 leukocyter definierades som MRD-negativitet. Andelen MRD-negativa i perifert blod var 62 % (95 % KI: 55,2; 69,2) i venetoklax + rituximab-armen jämfört med 13 % (95 % KI: 8,9; 18,9) i bendamustin + rituximab-armen. Av de med tillgängliga MRD-analysresultat i perifert blod, var 72 % (121/167) i venetoklax + rituximab-armen och 20 % (26/128) i bendamustin + rituximab-armen MRD-negativa. Andelen MRD-negativa i benmärg var 16 % (95 % KI: 10,7; 21,3) i venetoklax + rituximab-armen och 1 % (95 % KI: 0,1; 3,7) i bendamustin + rituximab-armen. Av de med tillgängliga MRD-analysresultat i benmärg, var 77 % (30/39) i venetoklax + rituximab-armen och 7 % (2/30) i bendamustin + rituximab-armen MRD-negativa.


Median-OS uppnåddes inte i någon av behandlingsarmarna. Dödsfall inträffade hos

8 % (15/194) av patienterna som behandlades med venetoklax + rituximab och hos 14 % (27/195) av patienterna som behandlades med bendamustin + rituximab (riskkvot: 0,48 [95 % KI: 0,25; 0,90]).


Vid brytdatumet hade 12 % (23/194) av patienterna i venetoklax + rituximab-armen och 43 % (83/195) av patienterna i bendamustin + rituximab-armen påbörjat en ny leukemibehandling eller avlidit (stratifierad riskkvot: 0,19 [95 % KI: 0,12; 0,31]). Mediantiden till ny leukemibehandling eller dödsfall uppnåddes inte i venetoklax + rituximab-armen och var 26,4 månader i bendamustin + rituximab-armen.


59 månaders uppföljning

Effekten utvärderades efter en medianuppföljning på 59 månader (brytdatum

8 maj 2020).

Effektresultaten för MURANO vid 59 månaders uppföljning anges i

tabell 12.


Tabell 12: Prövarbedömd effektresultat i MURANO (59 månaders uppföljning)

Effektmått

Venetoklax + rituximab 

N = 194

Bendamustin + rituximab

N = 195

Progressionsfri överlevnad

Antal händelser (%)a

101 (52)

167 (86)

Median, månader (95 % KI)

54 (48,4; 57,0)

17 (15,5; 21,7)

Riskkvot, stratifierad (95 % KI)

0,19 (0,15; 0,26)

Total överlevnad

Antal händelser (%)

32 (16)

64 (33)

Riskkvot (95 % KI)

0,40 (0,26; 0,62)

Estimat vid 60 månader, % (95 % KI)

82 (76,4; 87,8)

62 (54,8; 69,6)

Tid till nästa leukemibehandling

Antal händelser (%)b

89 (46)

149 (76)

Median, månader (95 % KI)

58 (55,1; NE)

24 (20,7; 29,5)

Riskkvot, stratifierad (95 % KI)

0,26 (0,20; 0,35)

MRD-negativitetc

Perifert blod efter behandlingen, n (%)d

83 (64)

NAf

Estimerad PFS 3 år efter behandlingsslut, % (95 % KI)e

61 (47,3; 75,2)

NAf

Estimerad OS 3 år efter behandlingsslut, % (95 % KI)e

95 (90,0; 100,0)

NAf

KI = konfidensintervall; MRD = minimal kvarvarande sjukdom; NE = ej möjligt att utvärdera; OS = total överlevnad; PFS = progressionsfri överlevnad; NA = ej tillämpbart.

a87 och 14 händelser i venetoklax + rituximab-armen utgjordes av sjukdomsprogression samt dödsfall, jämfört med 148 respektive 19 händelser i bendamustin + rituximab-armen.

b68 och 21 händelser i venetoklax + rituximab-armen utgjordes av patienter som påbörjade en ny leukemibehandling samt dödsfall, jämfört med 123 respektive 26 händelser i bendamustin + rituximab-armen.

cMinimal kvarvarande sjukdom utvärderades med allelspecifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASO-PCR) och/eller flödescytometri. Gränsvärdet för negativt utfall var 1 KLL-cell per 104 leukocyter.

dHos patienter som fullföljde venetoklaxbehandlingen utan progression

(130 patienter).

eHos patienter som fullföljde venetoklaxbehandlingen utan progression och var MRD-negativa (83 patienter).

fIngen motsvarighet till besöket vid behandlingsslut i bendamustin + rituximab-armen. 

Totalt fullföljde 130 patienter i venetoklax + rituximab-armen 2 års venetoklaxbehandling utan progression. För dessa patienter var estimerad PFS, 3 år efter behandlingsslut, 51 % [95 % KI: 40,2; 61,9].


Kaplan-Meier-kurvan över prövarbedömd PFS visas i figur 2.


Figur 2. Kaplan-Meier-kurva över prövarbedömd progressionsfri överlevnad (i intent-to-treat-populationen) i MURANO (brytdatum 8 maj 2020) med 59 månaders uppföljning


Kaplan-Meier kurva


Kaplan-Meier-kurvan över total överlevnad visas i figur 3.


Figur 3. Kaplan-Meier-kurva över total överlevnad (i intent-to-treat-populationen) i MURANO (brytdatum 8 maj 2020) med 59 månaders uppföljning


Kaplan-Meier kurva OS


Resultat av subgruppsanalyser

Den observerade fördelen avseende PFS med venetoklax + rituximab jämfört med bendamustin + rituximab var konsekvent i alla subgrupper av patienter som utvärderades, inklusive högriskpatienter med deletion 17p/TP53-mutation och/eller icke-muterad IgVH (figur 4).


Figur 4. Skogsdiagram (forest plot) av prövarbedömd progressionsfri överlevnad i subgrupper från MURANO (brytdatum 8 maj 2020) med 59 månaders uppföljning


forest blot


Venetoklax som monoterapi för behandling av KLL-patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation – studie M13-982

Säkerheten och effekten av venetoklax utvärderades i en enarmad, öppen, multicenterstudie (M13-982) med 107 patienter som tidigare behandlats för KLL med 17p deletion. Patienterna följde ett dostitreringsschema på 4 till 5 veckor med en startdos på 20 mg som ökades till 50 mg, 100 mg, 200 mg och slutligen 400 mg en gång dagligen. Patienterna fortsatte sedan med en dos på 400 mg venetoklax en gång dagligen fram till sjukdomsprogression eller tills dess att oacceptabel toxicitet uppstod. Medianåldern var 67 år (intervall: 37 till 85 år), 65 % var män och 97 % var vita. Mediantiden från diagnos var 6,8 år (intervall: 0,1 till 32 år, n=106). Medianantalet tidigare behandlingar mot KLL var 2 (intervall: 1 till 10 behandlingar), 49,5 % hade fått behandling med en nukleosidanalog, 38 % hade fått rituximab och 94 % hade fått behandling med en alkylator (inklusive 33 % med bendamustin). Vid baslinjen hade 53 % av patienterna en eller flera lymfkörtlar ≥5 cm och 51 % hade ett absolut lymfocytantal ≥25 × 109/l. Av dessa patienter var 37 % (34/91) refraktära mot fludarabin, 81 % (30/37) hade en omuterad IgVH-gen och 72 % (60/83) hade en TP53-mutation. Mediantiden för behandling vid utvärderingstillfället var 12 månader (intervall: 0 till 22 månader).


Det primära effektmåttet var ORR och utvärderades av IRC, utifrån de uppdaterade riktlinjer (2008) som tagits fram av NCI-WG, vid IWCLL. Effektresultaten redovisas i Tabell 13. Effektdata visas för 107 patienter med brytdatum den 30 april 2015. Ytterligare 51 patienter inkluderades i en utökad kohortstudie avseende säkerhet. Prövarens bedömning av effektresultaten presenteras för 158 patienter med ett senare brytdatum, 10 juni 2016. Mediantiden för behandling för 158 patienter var 17 månader (intervall: 0 till 34 månader).


Tabell 13. Effektresultat hos patienter som tidigare behandlats för KLL med 17p-deletion (studie M13‑982)

Effektmått

Bedömning av IRC

(n=107)a

Prövarens bedömning

(n=158)b

Brytdatum

30 april 2015

10 juni 2016

ORR, %

(95% KI)

79

(70,5; 86,6)

77
(69,9; 83,5)

CR + CRi, %

7

18

nPR, %

3

6

PR, %

69

53

DOR, månader, median (95 % KI)

NR

27,5 (26,5; NR)

PFS, % (95 % KI)

12-månadersbedömning

24-månadersbedömning


72 (61,8; 79,8)

NA


77 (69,1; 82,6)

52 (43; 61)

PFS, månader, median (95 % KI)

NR

27,2 (21,9; NR)

TTR, månader, median (intervall)

0,8 (0,1–8,1)

1,0 (0,5–4,4)

aEn patient hade inte 17p-deletion.

bInklusive 51 ytterligare patienter från den utökade kohortstudien avseende säkerhet.

KI = konfidensintervall; CR = komplett remission; CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning; DOR = varaktighet av behandlingssvar; IRC = utvärdering av en oberoende kommitté; nPR = nodulär PR; NA = ej tillgängligt; NR = ej uppnått; ORR = total svarsfrekvens; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiell remission; TTR = tid till första behandlingssvar.

Minimal kvarvarande sjukdom (MRD) utvärderades med flödescytometri hos 93 av 158 patienter med CR, CRi eller PR med begränsad kvarvarande sjukdom vid behandling med venetoklax. Ett resultat under 0,0001 (<1 KLL-cell per 104 leukocyter i provet) definierades som MRD-negativitet. Tjugosju procent (42/158) av patienterna var MRD-negativa i det perifera blodet, inklusive 16 patienter som också var MRD-negativa i benmärgen.


Venetoklax som monoterapi för behandling av KLL-patienter efter terapisvikt på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg – studie M14-032


Effekten och säkerheten för venetoklax hos KLL-patienter efter terapisvikt på

ibrutinib eller idelalisib utvärderades i en öppen, icke-randomiserad, multicenter, fas 2-studie (M14-032). Patienterna fick venetoklax enligt ett rekommenderat dostitreringsschema. Patienterna fortsatte att ta 400 mg venetoklax en gång dagligen framtill sjukdomsprogression eller till dess att oacceptabel toxicitet uppstod.


Vid brytpunkten (26 juli 2017) hade 127 patienter inkluderats och behandlats med venetoklax. Av dessa hade 91 patienter tidigare behandlats med ibrutinib (arm A) och 36 hade behandlats med idelalisib (arm B). Medianåldern var 66 år (intervall: 28 till 85 år), 70 % var män och 92 % var vita. Mediantiden sedan diagnos var 8,3 år (intervall: 0,3 till 18,5 år, n=96). Kromosomavvikelserna var 11q-deletion (34 %, 43/127), 17p-deletion (40 %, 50/126), TP53-mutation (38 %, 26/68) och omuterad IgVH (78 %, 72/92). Vid baslinjen hade 41 % av patienterna en eller flera lymfkörtlar ≥5 cm och 31 % hade ett absolut lymfocytantal ≥25 × 109/l. Medianantalet tidigare cancerbehandlingar var 4 (intervall: 1 till 15) för patienterna som fått ibrutinib och 3 (intervall: 1 till 11) för de som fått idelalisib. Totalt hade 65 % av patienterna tidigare fått behandling med nukleosidanalog, 86 % rituximab, 39 % andra monoklonala antikroppar och 72 % alkylerande medel (inklusive 41 % med bendamustin). Vid tidpunkten för bedömning var medianlängden på behandlingen med venetoklax 14,3 månader (intervall: 0,1 till 31,4 månader).


Det primära effektmåttet var ORR enligt IWCLL uppdaterade riktlinjer, NCI-WG. Utvärdering av behandlingssvar gjordes vid vecka 8, vecka 24 och var 12:e vecka därefter.


Tabell 14. Effektresultat enligt prövarens bedömning hos patienter efter terapisvikt på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg (studie M14‑032).

Effektmått

Arm A

(terapisvikt på ibrutinib)

(n=91)

Arm B

(terapisvikt på idelalisib)

(n=36)

Totalt

(n=127)

ORR, %

(95 % KI)

65

(54,1; 74,6)

67

(49,0; 81,4)

65

(56,4; 73,6)

CR + CRi, %

10

11

10

nPR, %

3

0

2

PR, %

52

56

53

PFS, % (95 % KI)

12-månadersbedömning

24-månadersbedömning


75 (64,7; 83,2)


51 (36,3; 63,9)


80 (63,1; 90,1)


61 (39,6; 77,4)


77 (68,1; 83,4)


54 (41,8; 64,6)

PFS, månader, median

(95 % KI)

25 (19,2; NR)

NR (16,4; NR)

25 (19,6; NR)

OS, % (95 % KI)

12- månadersbedömning

91 (82,8; 95,4)

94,2 (78,6; 98,5)

92 (85,6; 95,6)

TTR, månader, median (intervall)

2,5 (1,6–14,9)

2,5 (1,6–8,1)

2,5 (1,6–14,9)

Förekomst av 17p-deletion och/eller TP53-mutation

ORR, % (95 % KI)

Ja

(n=28)

61 (45,4; 74,9)

(n=7)

58 (27,7; 84,8)

(n=35)

60 (46,6; 73,0)

Nej

(n=31)

69 (53,4; 81,8)

(n=17)

71 (48,9; 87,4)

(n=48)

70 (57,3; 80,1)

KI = konfidensintervall; CR = komplett remission; CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning; nPR = nodulär PR; NR = ej uppnått; ORR = total svarsfrekvens; OS = total överlevnad; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiell remission; TTR = tid till första behandlingssvar.

Effektdata utvärderades ytterligare av IRC och visade en sammanslagen ORR på 70 % (arm A: 70 % och arm B: 69 %). En patient (med terapisvikt på ibrutinib) uppnådde CRi. ORR för patienter med 17p-deletion och/eller TP53-mutation var 72 % (33/46) (95 % KI: 56,5; 84,0) i arm A och 67 % (8/12) (95 % KI: 34,9; 90,1) i arm B. För patienter utan 17p-deletion och/eller TP53-mutation, var ORR 69 % (31/45) (95 % KI: 53,4; 81,8) i arm A och 71 % (17/24) (95 % KI: 48,9; 87,4) i arm B.


Medianvärdet för OS och DOR uppnåddes inte vid mediantiden för uppföljning på ca 14,3 månader för arm A och 14,7 månader för arm B.

Tjugofem procent (32/127) av patienterna var MRD-negativa i perifert blod, inklusive 8 patienter som även var MRD-negativa i benmärg.


Akut myeloisk leukemi


Venetoklax studerades hos vuxna patienter som var ≥ 75 år eller som hade komorbiditeter som uteslöt intensiv induktionskemoterapi, baserat på minst ett av följande kriterier: ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) vid baslinjen på 2–3, allvarlig hjärt- eller lungkomorbiditet, måttligt nedsatt leverfunktion, kreatininclearance (CrCl) på < 45 ml/min eller annan komorbiditet.


Venetoklax i kombination med azacitidin för behandling av patienter med nydiagnostiserad AML – studie M15‑656 (VIALE-A)


VIALE‑A var en randomiserad (2:1), dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie där man utvärderade effekten och säkerheten för venetoklax i kombination med azacitidin hos patienter med nydiagnostiserad AML som inte var lämpliga för intensiv kemoterapi.


Patienterna i VIALE‑A genomgick det dagliga dostitreringsschemat under 3 dagar, upp till en daglig slutdos på 400 mg under den första 28 dagars behandlingscykeln (se avsnitt 4.2) och fick venetoklax 400 mg peroralt en gång per dag därefter i efterföljande cykler. Azacitidin 75 mg/m2 administrerades antingen intravenöst eller subkutant under dagarna 1–7 av varje 28‑dagarscykel med start dag 1 i cykel 1. Under titreringen fick patienterna profylax mot tumörlyssyndrom och var inlagda på sjukhus för övervakning. När benmärgsutvärderingen bekräftade remission, definierad som mindre än 5 % leukemiska blastceller, med grad 4-cytopeni efter behandlingscykel 1, avbröts venetoklax eller placebo i upp till 14 dagar eller tills ANC var ≥ 500/mikroliter och antalet blodplättar var ≥ 50 × 103/mikroliter. För patienter med resistent sjukdom efter cykel 1, genomfördes en benmärgsutvärdering efter cykel 2 eller 3 och som kliniskt indicerat. Azacitidin återupptogs samma dag som venetoklax eller placebo efter avbrottet (se avsnitt 4.2). Dossänkning av azacitidin implementerades i den kliniska studien för att hantera hematologisk toxicitet (se produktresumén för azacitidin). Patienter fortsatte behandlingscyklerna tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.


Totalt 431 patienter randomiserades: 286 till venetoklax + azacitidin-armen och 145 till placebo + azacitidin-armen. Demografi och sjukdomskaraktäristika vid baslinjen för venetoklax + azacitidin-armen och placebo + azacitidin-armen liknande varandra. Sammantaget var medianåldern 76 år (intervall: 49–91 år), 76 % var vita, 60 % var män och ECOG-funktionsstatus vid baslinjen var 0 eller 1 för 55 % av patienterna, 2 för 40 % av patienterna och 3 för 5 % av patienterna. Av patienterna hade 75 % AML de novo och 25 % sekundär AML. Vid baslinjen hade 29 % av patienterna < 30 % benmärgsblaster, 22 % av patienterna hade ≥ 30 till < 50 % benmärgsblaster och 49 % av patienterna hade ≥ 50 % benmärgsblaster. Intermediär eller hög cytogenetisk risk förelåg hos 63 % respektive 37 % av patienterna. Följande mutationer identifierades: TP53-mutationer hos 21 % (52/249), IDH1- och/eller IDH2-mutation hos 24 % (89/372), 9 % (34/372) med IDH1, 16 % (58/372) med IDH2, 16 % (51/314) med FLT3 och 18 % (44/249) med NPM1.


Studiens primära effektmått var total överlevnad (OS), mätt från datumet för randomisering till dödsfall oavsett orsak och sammansatt CR (komplett remission + komplett remission med ofullständig återhämtning av blodcellstalet [CR + CRi]). Den totala medianuppföljningen vid tidpunkten för analys var 20,5 månader (intervall: < 0,1 till 30,7 månader). Behandlingen med venetoklax + azacitidin minskade risken för dödsfall med 34 % jämfört med placebo + azacitidin (p < 0,001). Resultaten visas i tabell 15.


Tabell 15: Effektresultat i VIALE‑A

Effektmått

Venetoklax + azacitidin

Placebo + azacitidin

Total överlevnada

(n = 286)

(n = 145)

Antal händelser, n (%) Medianöverlevnad, månader

(95 % KI)

161 (56)

14,7

(11,9, 18,7)

109 (75)

9,6

(7,4, 12,7)

Riskkvotb

(95 % KI)

0,66

(0,52, 0,85)

p-värdeb

< 0,001

CR + CRi-frekvensc

(n = 147)

(n = 79)

n (%)

(95 % KI)

96 (65)

(57, 73)

20 (25)

(16, 36)

p-värded

< 0,001

KI = konfidensintervall, CR = (komplett remission) definierades som ett absolut neutrofilantal > 1 000/mikroliter, blodplättar > 100 000/mikroliter, transfusionsoberoende avseende röda blodkroppar, samt benmärg med < 5 % blaster. Frånvaro av cirkulerande blastceller och blastceller med auerstavar, frånvaro av extramedullär sjukdom, CRi = komplett remission med ofullständig återhämtning av blodcellsantalet.

aKaplan-Meier estimat vid den andra interimanalysen (brytdatum för data 4 januari 2020).

bBeräkningen av riskkvoten (venetoklax + azacitidin jämfört med placebo + azacitidin) bygger på Cox-modellen för proportionell risk stratifierad efter cytogenetik (intermediär risk, hög risk) och ålder (18 till < 75, ≥ 75) enligt urval vid randomisering; p-värde baserat på log-rank-test stratifierat efter samma faktorer.

cCR + CRi-frekvensen är från en planerad interimanalys av de första 226 randomiserade patienterna som hade följts upp 6 månader vid den första interimanalysen (brytdatum för data 1 oktober 2018).

dp-värdet är från ett Cochran-Mantel-Haenszel-test som stratifierades efter ålder (18 till < 75, ≥ 75) och cytogenetisk risk (intermediär risk, hög risk) enligt urval vid randomisering.

Figur 5: Kaplan-Meier-kurva över total överlevnad i VIALE-A

Kaplan-Meier-kurva

Viktiga sekundära effektmått anges i tabell 16.


Tabell 16: Ytterligare effektmått i VIALE-A

Effektmått

Venetoklax + azacitidin

n = 286

Placebo + azacitidin

n = 145

CR-frekvens

n (%)

(95 % KI)


105 (37)

(31, 43)


26 (18)

(12, 25)


p-värdea

< 0,001

DOR, medianb, månader

(95 % KI)

17,5

(15,3; -)

13,3

(8,5; 17,6)

CR + CRi-frekvens

n (%)

(95 % KI)

DOR, medianb, månader

(95 % KI)


190 (66)

(61; 72)

17,5

(13,6; -)


41(28)

(21; 36)

13,4

(5,8; 15,5)

CR + CRi-frekvens vid insättning av cykel 2, n (%)

(95 % KI)


124 (43)

(38; 49)


11 (8)

(4; 13)

p-värdea

< 0,001

Transfusionsoberoende, blodplättar

n (%)

(95 % KI)


196 (69)

(63; 74)


72 (50)

(41;58)


p-värdea

< 0,001

Transfusionsoberoende, röda blodkroppar

n (%)

(95 % KI)


171 (60)

(54; 66)


51 (35)

(27; 44)

p-värdea

< 0,001

CR + CRi med MRDd

n (% )

(95 % KI)


67 (23)

(19; 29)


11 (8)

(4; 13)

p-värdea

< 0,001

Händelsefri överlevnad (EFS) Antal händelser, n (%) EFS, mediane, månader (95 % KI)


191 (67)

9,8 (8,4; 11,8)


122 (84)

7,0 (5,6; 9,5)

Riskkvot

(95 % KI)c

0,63

(0,50; 0,80)

p-värdec

< 0,001

KI = konfidensintervall; CR = komplett remission; CRi = komplett remission med ofullständig återhämtning av blodcellsantalet; DOR = varaktighet av behandlingssvar; EFS = händelsefri överlevnad; MRD = minimal kvarvarande sjukdom; n = antal svar eller antal händelser; - = uppnåddes inte.


CR (komplett remission) definierades som ett absolut neutrofilantal > 1 000/mikroliter, blodplättar > 100 000/mikroliter, transfusionsoberoende avseende röda blodkroppar och benmärg med < 5 % blaster. Frånvaro av cirkulerande blastceller och blastceller med auerstavar, frånvaro av extramedullär sjukdom.


Transfusionsoberoende definierades som en period på minst 56 dagar i rad (≥ 56 dagar) utan transfusion efter den första dosen av studieläkemedlet och vid eller före den sista dosen av studieläkemedlet + 30 dagar, eller före återfall eller sjukdomsprogression, eller före insättning av efterföljande behandling – beroende på vilket som inföll tidigast.


aP-värdet är från ett Cochran-Mantel-Haenszel-test som stratifierades efter ålder (18 till < 75, ≥ 75) och cytogenetisk risk (intermediär risk, hög risk) enligt urval vid randomisering.

bDOR (varaktighet av behandlingssvar) definierades som tiden från första svaret av CR för DOR för CR, från första svaret av CR eller CRi för DOR för CR + CRi till första datumet för bekräftat morfologiskt återfall, bekräftad progressiv sjukdom eller dödsfall på grund av sjukdomsprogression – beroende på vilket som inträffade tidigast. Medianvärdet för DOR är från Kaplan-Meier estimatet.

cEstimatet för riskkvoten (venetoklax + azacitidin jämfört med placebo + azacitidin) bygger på Cox-modellen för proportionell risk stratifierad efter ålder (18 till < 75, ≥ 75) och cytogenetik (intermediär risk, hög risk) enligt urval vid randomisering; p-värde baserat på log-rank test stratifierat efter samma faktorer.

dCR + CRi med MRD definieras som % av patienterna som uppnådde CR eller CRi och uppvisade ett MRD-svar på < 10–3 blastceller i benmärgen enligt bestämning av en standardiserad, central analys av flödescytometri med flera färger.

eKaplan-Meier estimat.

Bland patienterna med FLT3-mutation var CR + CRi-frekvensen 72 % (21/29; [95 % KI: 53, 87]) i venetoklax + azacitidin-armen och 36 % (8/22; [95 % KI: 17, 59]) i placebo + azacitidin-armen (p = 0,021).


Bland patienterna med IDH1/IDH2-mutationer var CR + CRi-frekvensen 75 % (46/61; [95 % KI: 63, 86]) i venetoklax + azacitidin-armen och 11 % (3/28; [95 % KI: 2, 28]) i placebo + azacitidin-armen (p < 0,001).


Av de patienter som var transfusionsberoende av röda blodkroppar vid baslinjen och behandlades med venetoklax + azacitidin, blev 49 % (71/144) transfusionsoberoende.


Av patienterna som var transfusionsberoende av blodplättar vid baslinjen och behandlades med venetoklax + azacitidin blev 50 % (34/68) transfusionsoberoende.


Mediantiden till första behandlingssvar för CR eller CRi var 1,3 månader (intervall: 0,6–9,9 månader) vid behandling med venetoklax + azacitidin. Mediantiden till bästa svar för CR eller CRi var 2,3 månader (intervall: 0,6–24,5 månader).


Figur 6: Skogsdiagram (forest plot) över total överlevnad i subgrupper från VIALE-A

Skogsdiagram

- = uppnåddes inte. För det förspecificerade sekundära effektmåttet OS i IDH1/2-mutationssubgruppen, p < 0,0001 (icke-stratifierat log-rank-test).

Icke-stratifierad riskkvot (HR) visas på x-axeln i logaritmisk skala.


Venetoklax i kombination med azacitidin eller decitabin för behandling av patienter med nydiagnostiserad AML – M14‑358

Studie M14‑358 var en icke-randomiserad klinisk fas 1/2-studie av venetoklax i kombination med azacitidin (n = 84) eller decitabin (n = 31) hos patienter med nydiagnostiserad AML som inte var lämpliga för intensiv kemoterapi. Patienterna fick venetoklax som en daglig titrering till en slutdos på 400 mg per dag. Administreringen av azacitidin i M14-358 liknade den i den randomiserade VIALE-A-studien. Decitabin 20 mg/m2 administrerades intravenöst dag 1–5 av varje 28-dagarscykel med start dag 1 i cykel 1.


Uppföljningstiden var i median 40,4 månader (intervall: 0,7–42,7 månader) för venetoklax + decitabin. Medianåldern på patienterna som behandlades med venetoklax + decitabin var 72 år (intervall: 65–86 år), 87 % var vita, 48 % var män och 87 % hade ECOG-status 0 eller 1. CR + CRi-frekvensen var 74 % (95 % KI: 55, 88) i kombination med decitabin.


Äldre patienter


Av de 194 patienter som tidigare behandlats för KLL och som fick venetoklax i kombination med rituximab, var 50 % 65 år eller äldre.


Av de 107 patienter som utvärderades avseende effekt i M13-982-studien, var 57 % 65 år eller äldre. Av de 127 patienter som utvärderades avseende effekt i M14-032-studien, var 58 % 65 år eller äldre.


Av de 352 patienter som utvärderades avseende säkerhet i 3 öppna monoterapistudier, var 57 % 65 år eller äldre.


Av de 283 patienterna med nydiagnostiserad AML som behandlades i den kliniska

studien VIALE‑A (venetoklax + azacitidin-armen) var 96 % ≥ 65 år och 60 % var ≥ 75 år.


Av de 31 patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med decitabin i den kliniska studien M14-358 var 100 % ≥ 65 år och 26 % var ≥ 75 år.


Inga kliniskt betydande skillnader i säkerhet eller effekt mellan äldre och yngre patienter observerades i kombinations- och monoterapistudierna.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Venclyxto för alla grupper av den pediatriska KLL-populationen (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Venclyxto för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för AML (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption


Efter upprepad oral administrering uppnåddes maximal plasmakoncentration av venetoklax 5–8 timmar efter dosering. Steady state för AUC ökade proportionellt i dosintervallet 150–800 mg. Vid intag av föda med lågt fettinnehåll var medelvärdet för venetoklax (± standardavvikelse) steady state Cmax 2,1 ± 1,1 mikrogram/ml och AUC24 var 32,8 ± 16,9 mikrogram•h/ml vid doseringen 400 mg en gång dagligen.


Effekter av föda

Vid administrering tillsammans med mat med ett lågt fettinnehåll ökade exponering för venetoklax ca 3,4-faldigt och vid administrering med mat med ett högt fettinnehåll ökade exponeringen för venetoklax 5,1- till 5,3-faldigt, jämfört med administrering under fasta. Det rekommenderas att venetoklax administreras i samband med måltid (se avsnitt 4.2).


Distribution


Venetoklax har hög human plasmaproteinbindning, med en obunden fraktion i plasma <0,01 inom koncentrationsintervallet 1–30 mikromolar (0,87‑26 mikrogram/ml). Medelvärdet för kvoten blod/ plasma var 0,57. Uppskattningen av populationens skenbara distributionsvolym (Vdss/F) för venetoklax var inom intervallet 256–321 liter hos patienter.


Biotransformation


Studier in vitro visade att venetoklax huvudsakligen metaboliserades av cytokrom P450 CYP3A4. M27 identifierades som den huvudsakliga metaboliten i plasma, med minst 58-faldigt lägre BCL-2-hämmande aktivitet jämfört med venetoklax in vitro.


Interaktionsstudier in vitro


Samtidig administrering med CYP- och UGT-substrat

In vitro-studier tyder på att venetoklax varken är en hämmare eller inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Venetoklax är en svag hämmare av CYP2C8, CYP2C9 och UGT1A1 in vitro, men förväntas inte orsaka en klinisk relevant hämning. Venetoklax hämmar inte UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7.


Samtidig administrering med transportsubstrat/-hämmare

Venetoklax är ett substrat och en hämmare till P-gp och BCRP samt en svag hämmare till OATP1B1 in vitro (se avsnitt 4.5). Venetoklax förväntas inte hämma OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer.


Eliminering


Den populationsbaserade uppskattningen av den terminala elimineringshalveringstiden för venetoklax var ca 26 timmar. Venetoklax visade minimal ackumulering, med en ackumuleringskvot på 1,30–1,44. Efter en peroral singeldos på 200 mg radiomärkt [14C]-venetoklax till friska individer, återfanns >99,9 % i feces och <0,1 % av dosen utsöndrades i urinen inom 9 dagar. Oförändrad venetoklax utgjorde 20,8 % av den radioaktiva dosen som utsöndrades i feces. Farmakokinetiken för venetoklax förändras inte över tid.


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser på 321 individer med mild njurfunktionsnedsättning (CrCl ≥60 och <90 ml/min), 219 individer med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCl ≥30 och <60 ml/min), 5 individer med kraftig njurfunktionsnedsättning (CrCl ≥15 och <30 ml/min) och 224 individer med normal njurfunktion (CrCl ≥90 ml/min) visade att exponeringen för venetoklax hos individer med mild, måttlig eller kraftig njurfunktionsnedsättning var i samma nivå som för de med normal njurfunktion. Farmakokinetiken för venetoklax har inte studerats hos individer med CrCl <15 ml/min eller hos patienter på dialys (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser på 74 individer med lätt leverfunktionsnedsättning, 7 individer med måttlig nedsättning och 442 individer med normal leverfunktion, visade att exponeringen för venetoklax hos individer med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion var i samma nivå som för dem med normal leverfunktion. Lätt leverfunktionsnedsättning definierades som normalt totalt bilirubin och asparatattransaminas (AST) > den övre gränsen för normalvärdet (ULN) eller totalt bilirubin >1,0 till 1,5 gånger ULN, måttligt nedsatt leverfunktion definierades som totalt bilirubin >1,5 till 3,0 gånger ULN och gravt nedsatt leverfunktion definierades som totalt bilirubin >3,0 ULN.


I en studie med fokus på nedsatt leverfunktion var venetoklax Cmax och AUC hos individer med lätt (Child-Pugh A; n=6) eller måttligt (Child-Pugh B; n=6) nedsatt leverfunktion i samma nivå som hos individer med normal leverfunktion efter en engångsdos med 50 mg venetoklax. Hos individer med gravt (Child-Pugh C; n=5) nedsatt leverfunktion var medelvärdet för venetoklax Cmax i samma nivå som hos individer med normal leverfunktion, men venetoklax AUCinf var i genomsnitt 2,7 gånger högre (intervall: ingen skillnad till 5 gånger högre) än venetoklax AUCinf hos individer med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2).


Effekter av ålder, kön, vikt och ras

Enligt resultat från populationsbaserade farmakokinetiska studier har ålder, kön och vikt ingen påverkan på clearance av venetoklax. Exponeringen är 67 % högre hos asiatiska individer än hos individer som inte är asiatiska. Den här skillnaden anses inte vara kliniskt relevant.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med venetoklax på djur visade en dosberoende reduktion i lymfocyter och ett minskat antal röda blodkroppar. Båda effekterna var reversibla efter att doseringen med venetoklax avslutats. Lymfocyterna återhämtades 18 veckor efter behandlingen. Både B- och T-cellerna påverkades, men den kraftigaste minskningen sågs hos B-cellerna.


Venetoklax orsakade också nekros i enstaka celler i olika vävnader, inklusive gallblåsan och den exokrina delen av bukspottkörteln, utan tecken på störd vävnadsintegritet eller organdysfunktion. Fynden var av graden minimala till milda.


Efter ca 3 månaders daglig dosering till hundar, hade venetoklax orsakat en gradvis ökande missfärgning av pälsen, på grund av utebliven melaninproduktion.


Karcinogenicitet/genotoxicitet


Venetoklax och M27, dess huvudsakliga metabolit hos människa, var inte karcinogena i en sexmånadersstudie på transgena möss (Tg.rasH2) vid perorala doser av venetoklax upp till 400 mg/kg/dag och vid singeldoser av M27 på 250 mg/kg/dag. Exponeringsmarginalerna (AUC), jämfört med klinisk AUC vid 400 mg/dag, var cirka 2 gånger högre för venetoklax och 5,8 gånger högre för M27.


Venetoklax var inte genotoxisk i mutagenicitetsanalyser på bakterier, i analyser på kromosomavvikelser in vitro och i studier på mikronukleus i möss in vivo. M27-metaboliten visade negativa resultat för genotoxicitet i bakteriella analyser avseende mutagenicitet och kromosomavvikelser.


Reproduktionstoxicitet


Inga effekter på fertilitet observerades i fertilitetsstudier och i studier på tidig embryonal utveckling på han- och honmöss. Testikeltoxicitet (förlust av könceller) observerades i generella toxicitetsstudier på hundar vid exponeringar 0,5 till 18 gånger AUC-exponeringen hos människa vid dosen 400 mg. Fyndens reversibilitet har inte påvisats.

I embryofetala utvecklingsstudier på möss förknippades venetoklax med en ökad postimplantationsförlust och minskad fostervikt vid exponering 1,1 gånger AUC-exponeringen hos människa vid dosen 400 mg. Den huvudsakliga metaboliten hos människa, M27, förknippades med postimplantationsförlust och resorptioner vid ca 9 gånger högre AUC-exponering för M27 än den hos människa vid dosen 400 mg venetoklax. Hos kaniner orsakade venetoklax maternell toxicitet, men ingen fostertoxicitet vid exponeringar 0,1 gånger AUC-exponeringen hos människa vid dosen 400 mg.


6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter


Tablettkärna

Kopovidon (K 28)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat

Vattenfritt kalciumvätefosfat (E341 (ii))


Filmdragering

Gul järnoxid (E172)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)


Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter


Tablettkärna

Kopovidon (K 28)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat

Vattenfritt kalciumvätefosfat (E341 (ii))


Filmdragering

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)


Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter


Tablettkärna

Kopovidon (K 28)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat

Vattenfritt kalciumvätefosfat (E341 (ii))


Filmdragering

Gul järnoxid (E172)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter

2 år.


Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter

2 år.


Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Venclyxto filmdragerade tabletter tillhandahålls i blister av PVC/PE/PCTFE aluminiumfolie med 1, 2 eller 4 filmdragerade tabletter.


Venclyxto 10 mg tabletter

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i kartonger med 10 eller 14 tabletter (i blister med 2 tabletter).


Venclyxto 50 mg tabletter

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i kartonger med 5 eller 7 tabletter (i blister med 1 tablett).


Venclyxto 100 mg tabletter

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i kartonger med 7 (i blister med 1 tablett) eller 14 tabletter (i blister med 2 tabletter), eller som ett multipack med 112 tabletter (4 x 28 tabletter (i blister med 4 tabletter)).


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1138/001-007

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 5 december 2016

Förnyat godkännande: 6 september 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

22 mars 2022

Hitta direkt i texten
Av