Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Venclyxto

AbbVie

Filmdragerad tablett 10 mg
(Ljusgul, rund, bikonvex tablett, 6 mm i diameter, präglad med V på ena sidan och 10 på den andra.)

Övriga antineoplastiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX52
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AbbVie omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras i kombination med rituximab för behandling av patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som fått minst en tidigare behandling. Subventioneras som monoterapi för behandling av KLL hos patienter: -med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en B-cellsreceptor (BCR)-hämmare -utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en BCR-hämmare

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter

Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter

Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg venetoklax.


Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 50 mg venetoklax.


Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg venetoklax.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Venclyxto 10 mg filmdragerad tablett

Ljusgul, rund, bikonvex tablett, 6 mm i diameter, präglad med V på ena sidan och 10 på den andra.


Venclyxto 50 mg filmdragerad tablett

Beige, avlång, bikonvex tablett, 14 mm lång, 8 mm bred, präglad med V på ena sidan och 50 på den andra.


Venclyxto 100 mg filmdragerad tablett

Ljusgul, avlång, bikonvex tablett, 17,2 mm lång och 9,5 mm bred, präglad med V på ena sidan och 100 på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Venclyxto i kombination med obinutuzumab är avsett för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (se avsnitt 5.1).


Venclyxto i kombination med rituximab är avsett för behandling av vuxna patienter med KLL som fått minst en tidigare behandling.


Venclyxto som monoterapi är avsett för behandling av KLL:

  • hos vuxna patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg, eller

  • hos vuxna patienter utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med venetoklax ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerläkemedel.


Dosering


Dostitreringsschema


Startdosen är 20 mg venetoklax en gång dagligen i 7 dagar. Dosen ska ökas gradvis under en period på 5 veckor, upp till en daglig dos på 400 mg, enligt Tabell 1.


Tabell 1. Schema över dosökning

Vecka

Daglig dos av venetoklax

1

20 mg

2

50 mg

3

100 mg

4

200 mg

5

400 mg


5-veckorsschemat för dostitrering är avsett att gradvis minska tumörbördan (volymminskning) och risken för tumörlyssyndrom.


Venetoklax i kombination med obinutuzumab


Venetoklax ges i totalt 12 cykler, varje cykel omfattar 28 dagar: 6 cykler i kombination med obinutuzumab, följt av 6 cykler med venetoklax som monoterapi.


Administrera 100 mg obinutuzumab på dag 1 i cykel 1, följt av 900 mg som kan ges på dag 1 eller dag 2. Administrera 1000 mg på dag 8 och 15 i cykel 1 samt på dag 1 i varje efterföljande 28-dagarscykel, i totalt 6 cykler.


Starta 5-veckorsschemat för dostitrering av venetoklax (se Tabell 1) på dag 22 i cykel 1 och fortsätt fram till dag 28 i cykel 2.


Efter avslutat dostitreringsschema, är den rekommenderade dosen av venetoklax 400 mg en gång dagligen, från dag 1 i cykel 3 med obinutuzumab, till sista dagen i cykel 12.


Dosering för venetoklax i kombination med rituximab efter dostitrering


Den rekommenderade dosen av venetoklax i kombination med rituximab är 400 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.1 för information om kombinationsbehandlingen).


Administrera rituximab efter att patienten har avslutat dostitreringsschemat och fått den rekommenderade dagliga dosen på 400 mg venetoklax i 7 dagar.


Venetoklax tas under 24 månader från dag 1 i första behandlingscykeln med rituximab (se avsnitt 5.1).


Dosering för venetoklax som monoterapi efter dostitrering


Den rekommenderade dosen av venetoklax är 400 mg en gång dagligen. Behandlingen ska pågå fram till sjukdomsprogression eller till dess att patienten inte längre tolererar den.


Prevention av tumörlyssyndrom (TLS)

Venetoklax kan orsaka en snabb minskning av tumören, vilket medför en risk för TLS under den initiala dostitreringsfasen på 5 veckor. Elektrolytförändringar på grund av TLS som kräver omedelbar behandling kan uppkomma så tidigt som 6–8 timmar efter den första dosen av venetoklax och vid varje dosökning.


Risken för TLS grundas på flera faktorer, inklusive annan samtidig sjukdom. Patienter med hög tumörbörda (t ex någon lymfkörtel med en diameter ≥5 cm eller ett högt absolut lymfocytantal [absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l]) löper ökad risk för TLS när de påbörjar behandling med venetoklax. Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] <80 ml/min) ökar risken ytterligare. Risken kan minska allteftersom tumörbördan minskar vid behandling med venetoklax (se avsnitt 4.4).


Innan venetoklax sätts in måste en bedömning av tumörbördan, inklusive en radiografisk bedömning (t ex datortomografi) göras på alla patienter. Blodkemin (kalium, urinsyra, fosfor, kalcium och kreatinin) ska bedömas och redan existerande avvikelser korrigeras. De förebyggande åtgärderna som beskrivs nedan ska följas. Intensivare åtgärder ska sättas in om den övergripande risken ökar.



Hydrering

Patienterna ska vara väl hydrerade under dostitreringsfasen för att minska risken för TLS. Patienterna ska instrueras att dricka mycket vatten varje dag, med start 2 dagar innan och under hela dostitreringsfasen. Patienterna ska särskilt uppmanas att dricka 1,5–2 liter vatten dagligen, 2 dagar innan behandlingen sätts in samt på dagen då första dosen ges och att detta ska upprepas inför och vid varje efterföljande dosökning. Intravenös vätsketillförsel ska administreras om så är indicerat, baserat på den övergripande risken för TLS eller till patienter som inte kan bibehålla en tillräcklig vätskenivå via oralt intag.  



Läkemedel mot hyperurikemi

Läkemedel mot hyperurikemi ska ges 2–3 dagar innan venetoklax sätts in till patienter med hög nivå av urinsyra eller med risk för TLS och kan fortsätta att ges under hela titreringsfasen.


Laboratorieanalyser

Innan dosering: Kontroll av blodkemi ska göras på alla patienter innan den första dosen för att bedöma njurfunktion och korrigera eventuella redan existerande avvikelser. Kontroll av blodkemi ska göras på nytt innan varje efterföljande dosökning under titreringsfasen.


Efter dosering: För patienter med risk för TLS ska kontroll av blodkemi göras 6–8 timmar samt 24 timmar efter den första dosen av venetoklax. Avvikande elektrolytvärden ska korrigeras omedelbart. Nästa dos av venetoklax ska inte ges förrän efter bedömning av blodkemivärdena från

24-timmarsmätningen. Samma kontrollschema ska följas när dosen 50 mg sätts in och därefter även vid varje efterföljande dosökning för patienter med bibehållen risk.


Sjukhusinläggning

Vissa patienter, särskilt de med förhöjd risk för TLS, kan enligt läkarens bedömning kräva sjukhusinläggning samma dag som första dosen av venetoklax ska ges, för intensivare profylax och övervakning under de första 24 timmarna (se avsnitt 4.8). Sjukhusinläggning ska övervägas vid varje efterföljande dosökning utifrån en ny riskbedömning.


Dosändringar vid tumörlyssyndrom

Om förändringar i patientens blodkemi tyder på TLS ska nästa dags dos av venetoklax inte ges. Vid korrigering inom 24 till 48 timmar efter den senaste dosen kan behandling med samma dos av venetoklax återupptas. Vid fall av klinisk TLS eller förändringar i blodkemi som kräver mer än 48 timmars korrigeringstid, ska en lägre dos ges när behandlingen återupptas (se Tabell 2). När behandlingen med venetoklax återupptas efter ett avbrott på grund av TLS ska instruktionerna för prevention av TLS följas (se ”Prevention av tumörlyssyndrom” ovan).


Dosändringar vid övrig toxicitet

Behandlingen med Venclyxto ska avbrytas vid icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4, neutropeni av grad 3 eller 4 med infektion eller feber, eller vid hematologisk toxicitet av grad 4, förutom lymfopeni. När toxiciteten återgått till grad 1 eller till ursprungsnivå (återhämtning), kan behandling med samma dos av venetoklax återupptas. Om toxiciteten återkommer och vid alla eventuella efterföljande fall ska riktlinjerna för dosminskning i Tabell 2 följas när venetoklax återinsätts efter korrigering. En större dosminskning kan göras baserat på läkarens bedömning. För patienter som kräver en minskning av dosen till mindre än 100 mg under mer än 2 veckor, ska utsättning av venetoklax övervägas.


Tabell 2. Dosminskning vid TLS och övrig toxicitet

Dos vid avbrott (mg)

Dos vid återinsatt behandling (mga) 

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

aDen ändrade dosen ska ges under 1 vecka innan den ökas.

För patienter med ett behandlingsuppehåll som varat längre än 1 vecka under de första 5 dostitreringsveckorna eller längre än 2 veckor efter avslutad dostitreringsfas, ska risken för TLS bedömas på nytt för att bestämma om en lägre dos krävs när behandlingen återupptas (antingen alla eller vissa nivåer av dostitreringen, se Tabell 2).


Dosändringar vid samtidigt intag av CYP3A-hämmare

Samtidigt intag av venetoklax och starka eller måttliga CYP3A-hämmare ökar exponeringen för venetoklax, vilket kan öka risken för TLS vid behandlingsstarten och under dostitreringsfasen samt för övrig toxicitet (se avsnitt 4.5).


Tabell 3 visar kontraindikationer och dosändringar vid samtidigt intag av starka eller måttliga CYP3A-hämmare. Patienterna ska övervakas noggrannare för tecken på toxicitet och ytterligare dosjusteringar kan krävas. Den dos av venetoklax som användes innan behandlingen med CYP3A-hämmaren inleddes ska återupptas 2 till 3 dagar efter utsättning av hämmaren (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).


Tabell 3: Hantering av eventuella interaktioner mellan Venclyxto och CYP3A-hämmare


Hämmare

Initierings- och titrerings-
fas
a

Stabil daglig dos
(efter titreringsfasen)

Stark CYP3A-hämmare

Kontraindicerad

Minska dosen Venclyxto med minst 75 %

Måttlig CYP3A-hämmare

Minska dosen Venclyxto med minst 50 %

aSamtidigt intag av Venclyxto och måttliga CYP3A-hämmare ska undvikas under initierings- och dostitreringsfasen. Överväg alternativa behandlingar eller minska dosen Venclyxto enligt denna tabell.


Utebliven dos

Om en patient inte tar en dos av venetoklax vid schemalagd tidpunkt och det gått mindre än 8 timmar, bör patienten ta dosen så snart som möjligt samma dag. Om det gått mer än 8 timmar efter det att dosen skulle ha tagits, ska patienten inte ta den glömda dosen, utan istället ta sin dos nästa dag enligt ordinarie doseringsschema.


Om en patient kräks efter dosering ska ingen ytterligare dos tas samma dag. Nästa ordinerade dos ska tas på schemalagd tid nästa dag.


Särskilda populationer


Äldre

Inga särskilda dosjusteringar krävs för äldre patienter (≥65 år) (se avsnitt 5.1).


Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar krävs vid mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCl ≥30 ml/min och <90 ml/min) (se avsnitt 5.2). Patienter med nedsatt njurfunktion (CrCl <80 ml/min) kan behöva intensivare förebyggande behandling och övervakning för att minska risken för TLS vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se ”Prevention av tumörlyssyndrom” ovan). Säkerheten hos patienter med kraftig njurfunktionsnedsättning (CrCl <30 ml/min) eller för de som står på dialys har inte fastställts och det finns ingen rekommenderad dos för dessa patienter. Venetoklax ska endast ges till patienter med kraftig njurfunktionsnedsättning om fördelen med behandlingen överväger riskerna. Patienterna ska övervakas noggrant för tecken på toxicitet på grund av den ökade risken för TLS (se avsnitt 4.4).


Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas för patienter med lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning. Patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning ska övervakas noggrannare avseende tecken på toxicitet vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.8).


En dosminskning på minst 50 % under hela behandlingstiden rekommenderas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Dessa patienter ska övervakas noggrannare för tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av venetoklax för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Venclyxto filmdragerade tabletter är avsedda för oral användning. Patienterna ska instrueras att svälja tabletterna hela med vatten, ungefär vid samma tidpunkt varje dag. Tabletterna ska tas i samband med måltid för att undvika risk för bristande effekt (se avsnitt 5.2). Tabletterna ska inte tuggas, krossas eller brytas innan de sväljs.


Under dostitreringsfasen ska venetoklax tas på morgonen för att underlätta laboratorieanalys.


Produkter med grapefrukt, pomerans och stjärnfrukt (carambola) ska undvikas under behandling med venetoklax (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidigt intag av starka CYP3A-hämmare vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Samtidig användning av preparat med johannesört (se avsnitt 4.4 och 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Tumörlyssyndrom


Tumörlyssyndrom, inklusive fatala fall, har förekommit vid behandling med venetoklax hos KLL-patienter med hög tumörbörda (se avsnitt 4.8).


Venetoklax kan orsaka en snabb minskning av tumörbördan, vilket medför en risk för TLS under den initiala dostitreringsfasen på 5 veckor. Elektrolytförändringar som tyder på TLS och kräver omedelbara åtgärder kan förekomma så tidigt som 6–8 timmar efter den första dosen med venetoklax och vid varje dosökning.


Risken för TLS grundas på flera faktorer, inklusive annan samtidig sjukdom. Patienter med hög tumörbörda (t ex någon lymfkörtel med en diameter ≥5 cm eller högt absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l), löper ökad risk för TLS när de påbörjar behandling med venetoklax. Nedsatt njurfunktion (CrCl <80 ml/min) ökar risken ytterligare. Patienterna ska utvärderas med avseende på risk och ska ges lämplig profylaktisk behandling mot TLS, inklusive hydrering och läkemedel mot hyperurikemi. En bedömning av blodkemi ska göras och avvikelser ska omedelbart korrigeras. Behandlingen bör avbrytas om så krävs (se avsnitt 4.2). Kraftigare åtgärder (intravenös hydrering, tät övervakning samt sjukhusinläggning) ska sättas in om den övergripande risken ökar. Instruktionerna i stycket ”Prevention av tumörlyssyndrom” ska följas (se avsnitt 4.2).


Samtidigt intag av detta läkemedel och starka eller måttliga CYP3A-hämmare ökar exponeringen för venetoklax och kan öka risken för TLS vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen (se avsnitt 4.2 och 4.3). P-gp- eller BCRP-hämmare kan också öka exponeringen för venetoklax (se avsnitt 4.5).


Neutropeni och infektioner

Neutropeni av grad 3 eller 4 har rapporterats hos patienter som behandlats med venetoklax i kombinationsstudier med rituximab eller obinutuzumab och i monoterapistudier (se avsnitt 4.8). Kontroller av fullständig blodstatus ska göras genom hela behandlingsperioden. Behandlingsavbrott eller minskning av dosen rekommenderas för patienter med svår neutropeni (se avsnitt 4.2).


Allvarliga infektioner, inklusive fall av sepsis med dödligt utfall, har rapporterats (se avsnitt 4.8). Övervakning av tecken och symptom på infektion krävs. Misstänkta infektioner ska omedelbart behandlas på lämpligt sätt med antimikrobiella medel och dosavbrott eller dosminskning, om motiverat (se avsnitt 4.2).


Immunisering

Säkerhet och effekt vid immunisering med levande, försvagade vaccin under eller efter behandling med venetoklax har inte studerats. Levande vaccin ska inte ges under behandling eller efteråt, förrän B-cellerna återhämtats.


CYP3A-inducerare

Samtidig administrering av CYP3A4-inducerare kan orsaka minskad exponering för venetoklax och därmed en risk för bristande effekt. Samtidig användning av venetoklax och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod vid behandling med venetoklax (se avsnitt 4.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Venetoklax metaboliseras i huvudsak av CYP3A.


Läkemedel som kan påverka nivåerna av venetoklax i plasma


CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol, en stark CYP3A-, P-gp- och BCRP-hämmare, en gång dagligen i 7 dagar hos 11 tidigare behandlade patienter med Non-Hodgkins lymfom (NHL), ledde till en 2,3-faldig ökning av Cmax samt en 6,4-faldig ökning av AUC för venetoklax. Samtidig administrering av ritonavir, en stark CYP3A- och P-gp-hämmare, i en dos på 50 mg dagligen i 14 dagar hos 6 friska individer, ledde till en 2,4-faldig ökning av Cmax och en 7,9-faldig ökning i AUC för venetoklax. Samtidig administrering av venetoklax och andra starka CYP3A4-hämmare förväntas i genomsnitt ge en 5,8- till 7,8-faldig ökning av AUC för venetoklax.


Samtidig användning av venetoklax och starka CYP3A-hämmare (t ex itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin, ritonavir) vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen är kontraindicerat på grund av den ökade risken för TLS (se avsnitt 4.3).


Vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen ska samtidig användning av venetoklax och måttliga CYP3A-hämmare (t ex ciprofloxacin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, verapamil) undvikas. Alternativa behandlingar ska övervägas. Om en måttlig CYP3A-hämmare måste användas ska startdosen av venetoklax samt doserna under titreringsfasen (se avsnitt 4.2) minskas med minst 50 %. Patienterna ska övervakas noggrannare med avseende på tecken och symptom på TLS.


För patienter som har avslutat dostitreringsfasen och står på en stabil, daglig dos av venetoklax, ska dosen av venetoklax minskas med 50 % vid samtidigt intag av måttliga CYP3A-hämmare och med 75 % vid samtidigt intag av starka CYP3A-hämmare. Patienterna ska övervakas noggrannare avseende tecken på toxicitet och ytterligare dosjusteringar kan komma att krävas. Den dos av venetoklax som användes innan CYP3A-hämmaren sattes in ska återupptas 2 till 3 dagar efter att hämmaren har satts ut (se avsnitt 4.2).


Produkter med grapefrukt, pomerans och stjärnfrukt (carambola) ska undvikas under behandling med venetoklax eftersom de innehåller CYP3A-hämmare.


P‑gp- och BCRP-hämmare

Venetoklax är ett substrat till P-gp och BCRP. Samtidig administrering av 600 mg rifampin, en P-gp-hämmare, som enkeldos till 11 friska individer ökade Cmax för venetoklax med 106 % och AUC med 78 %. Samtidig användning av venetoklax och P-gp- och BCRP-hämmare vid behandlingsstart och under dostitreringsfasen ska undvikas. Om en P-gp- och BCRP-hämmare måste användas ska patienterna övervakas noggrant med avseende på tecken för toxicitet (se avsnitt 4.4).



CYP3A-inducerare

Samtidig administrering av 600 mg rifampin, en stark CYP3A-inducerare, en gång dagligen i 13 dagar till 10 friska individer, minskade Cmax för venetoklax med 42 % och AUC med 71 %. Samtidig användning av venetoklax och starka CYP3A-inducerare (t ex karbamazepin, fenytoin, rifampin) eller måttliga CYP3A-inducerare (t ex bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) ska undvikas. Alternativa behandlingar med lägre CYP3A-inducerande aktivitet ska övervägas. Preparat som innehåller johannesört är kontraindicerade vid behandling med venetoklax, eftersom effekten kan försämras (se avsnitt 4.3).


Azitromycin

I en läkemedelsinteraktionsstudie hos 12 friska individer ledde samtidig administrering av 500 mg azitromycin första dagen, följt av 250 mg azitromycin en gång dagligen i 4 dagar, till en minskning i Cmax med 25 % och en minskning i AUC med 35 % för venetoklax. Ingen dosjustering krävs om azitromycin ges tillsammans med venetoklax under en kort tid.


Magsyrereducerande medel

Populationsbaserade, farmakokinetiska analyser tyder på att magsyrereducerande medel (t ex protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister, antacider) inte påverkar biotillgängligheten av venetoklax.


Gallsyrabindare

Samtidig administrering av gallsyrabindare och venetoklax rekommenderas inte eftersom det kan minska absorptionen av venetoklax. Om en gallsyrabindare ska administreras samtidigt som venetoklax ska produktresumén för gallsyrabindaren följas för att minska interaktionsrisken. Venetoklax ska administreras minst 4–6 timmar efter bindaren.


Substanser vars plasmakoncentration kan påverkas av venetoklax


Warfarin

Administrering av 400 mg venetoklax som enkeldos tillsammans med 5 mg warfarin till tre friska frivilliga i en interaktionsstudie resulterade i 18–28 % ökning av Cmax och AUCför R-warfarin och

S-warfarin. Eftersom venetoklax inte uppnådde steady state, rekommenderas att den internationella normaliserade kvoten (INR) övervakas noggrant hos patienter som får warfarin.


Substrat till P-gp, BCRP och OATP1B1

Venetoklax är en P-gp-, BCRP- och OATP1B1-hämmare in vitro. I en läkemedelsinteraktionsstudie ledde administrering av en dos på 100 mg venetoklax tillsammans med 0,5 mg digoxin, ett P-gp-substrat, till 35 % ökning i Cmax för digoxin och 9 % ökning i AUCför digoxin. Samtidig administrering av P-gp- eller BCRP-substrat med smala terapeutiska fönster (t ex digoxin, dabigatran, everolimus, sirolimus) tillsammans med venetoklax ska undvikas.


Om ett P-gp- eller BCRP-substrat med smalt terapeutiskt fönster måste användas ska det göras med försiktighet. Administrering av perorala P-gp- eller BCRP-substrat, känsliga för hämning i mag-tarmkanalen (t ex dabigatranexetilat), ska göras så långt ifrån administreringen av venetoklax som möjligt för att minimera en potentiell interaktion.


Om en statin (OATP-substrat) används tillsammans med venetoklax rekommenderas tät övervakning av toxicitet förknippad med statiner.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel hos kvinnor


Kvinnor ska undvika graviditet under behandling med Venclyxto och under minst 30 dagar efter behandlingen har avslutats. Kvinnor i fertil ålder måste därför använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen med venetoklax och upp till 30 dagar efter avslutad behandling. För närvarande är det okänt om venetoklax minskar effekten av hormonella preventivmedel och kvinnor ska därför även använda en barriärmetod.


Graviditet


Embryofetala toxicitetsstudier på djur (se avsnitt 5.3) tyder på att venetoklax kan skada fostret vid administrering till gravida kvinnor.


Det saknas tillräcklig och välkontrollerad data från användning av venetoklax hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Venetoklax rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder mycket effektiva preventivmedel.


Amning


Det är okänt om venetoklax eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa.


En risk för barn som ammas kan inte uteslutas.


Amning ska avbrytas under behandling med Venclyxto.


Fertilitet


Det finns inga data på effekten av venetoklax på fertilitet hos människa. Baserat på testikeltoxicitet hos hundar vid kliniskt relevanta exponeringar, kan manlig fertilitet påverkas av behandling med venetoklax (se avsnitt 5.3). Innan behandlingen påbörjas kan information om att spara sperma ges till vissa manliga patienter.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Venclyxto har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med venetoklax, vilket ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den övergripande säkerhetsprofilen för Venclyxto baseras på data från 758 patienter med KLL som i kliniska studier behandlats med venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab eller som monoterapi. Säkerhetsanalysen inkluderade patienter från två fas 3-studier (CLL14 och MURANO), två fas 2-studier (M13-982 and M14-032) och en fas 1-studie (M12-175). CLL14 var en randomiserad, kontrollerad studie i vilken 212 patienter med tidigare obehandlad KLL och med samsjuklighet, fick venetoklax i kombination med obinutuzumab. MURANO var en randomiserad, kontrollerad studie i vilken 194 patienter som tidigare behandlats för KLL fick venetoklax i kombination med rituximab. I fas 2- och fas 1-studierna behandlades 352 patienter som tidigare behandlats för KLL, däribland 212 patienter med 17p-deletion och 146 patienter med terapisvikt på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg, med venetoklax som monoterapi (se avsnitt 5.1).


De vanligaste biverkningarna (≥20 %), oavsett grad, hos patienter som behandlats med venetoklax i kombinationsstudierna med obinutuzumab eller rituximab, var neutropeni, diarré och övre luftvägsinfektion. I monoterapistudierna var de vanligaste biverkningarna neutropeni/minskat neutrofilantal, diarré, illamående, anemi, trötthet och övre luftvägsinfektion.


De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥2 %) hos patienter som fått venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab var lunginflammation, sepsis, febril neutropeni och TLS. I mono-terapistudierna var de vanligaste allvarliga biverkningarna (≥2 %) lunginflammation och febril neutropeni.


Biverkningar i tabellform


Frekvenserna av de biverkningar som rapporterats med Venclyxto, antingen i kombination med obinutuzumab eller rituximab eller som monoterapi, listas i Tabell 4. Biverkningarna anges enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 4. Biverkningar som rapporterats hos patienter med KLL som behandlats med venetoklax.


Organsystem

Frekvens (alla grader) a

Biverkningar

Grad ≥3a

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Lunginflammation
Övre luftvägsinfektion


Vanliga

Sepsis

Urinvägsinfektion

Sepsis

Lunginflammation

Urinvägsinfektion

Övre luftvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni

Anemi
Lymfopeni

Neutropeni

Anemi

Vanliga

Febril neutropeni

Febril neutropeni

Lymfopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Hyperkalemi

Hyperfosfatemi

Hypokalcemi


Vanliga

Tumörlyssyndrom

Hyperurikemi

Tumörlyssyndrom

Hyperkalemi

Hyperfosfatemi

Hypokalcemi

Hyperurikemi

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré

Kräkning

Illamående

Förstoppning


Vanliga


Diarré

Kräkning

Illamående

Mindre vanliga


Förstoppning

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet


Vanliga


Trötthet

Undersökningar

Vanliga

Förhöjd kreatininhalt i blodet


Mindre vanliga


Förhöjd kreatininhalt i blodet

aEndast den högst observerade frekvensen i studierna rapporteras (baserat på studierna CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 och M12-175).


Avslutad behandling och dosminskning på grund av biverkningar

I studierna CLL14 och MURANO avslutade 16 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab behandlingen på grund av biverkningar. I studierna med venetoklax som monoterapi avslutade 11 % av patienterna behandlingen på grund av biverkningar.


Dosminskning på grund av biverkningar förekom hos 21 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab i CLL14-studien, hos 15 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med rituximab i MURANO-studien och hos 14 % av patienterna i studierna med venetoklax som monoterapi.


Tillfälliga dosavbrott på grund av biverkningar förekom hos 74 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab i CLL14-studien och hos 71 % av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med rituximab i MURANO-studien; den vanligaste biverkningen som ledde till dosavbrott av venetoklax var neutropeni (41 % i CLL14-studien och 43 % i MURANO-studien). I studierna med venetoklax som monoterapi förekom tillfälligt dosavbrott på grund av biverkningar hos 40 % av patienterna; den vanligaste biverkningen som ledde till dosavbrott var neutropeni (5 %).


Beskrivning av utvalda biverkningar


Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom är en viktig identifierad risk vid insättning av venetoklax. I de initiala fas 1-dosstudierna, vilka hade en kortare titreringsfas (2–3 veckor) och högre startdos, var incidensen för TLS 13 % (10/77: 5 fall av laboratorisk TLS och 5 fall av klinisk TLS), inklusive 2 dödsfall och 3 fall av akut njursvikt, varav 1 som krävde dialys.


Risken för TLS minskade efter att doseringsregimen ändrats och justeringar för profylax och övervakningsåtgärder införts. I kliniska studier på venetoklax lades patienterna in på sjukhus om de hade någon mätbar lymfkörtel ≥10 cm eller både absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l och någon mätbar lymfkörtel ≥5 cm, för att möjliggöra intensivare hydrering och övervakning under den första dagen för dosering med 20 mg och 50 mg under titreringsfasen (se avsnitt 4.2).


Hos 168 KLL-patienter med en startdos på 20 mg dagligen som under en period på 5 veckor ökades upp till 400 mg dagligen i studierna M13-982 and M14-032, var förekomsten av TLS 2 %. Samtliga fall var laboratorisk TLS (avvikande laboratorievärden som uppfyllde ≥2 av följande kriterier inom 24 timmar efter varandra: kalium >6 mmol/l, urinsyra >476 µmol/l, kalcium <1,75 mmol/l eller fosfor >1,5 mmol/l eller sådana fall som rapporterats som TLS) och förekom hos patienter med en lymfkörtel/lymfkörtlar ≥5 cm eller absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l. Inga fall av klinisk TLS, såsom akut njursvikt, hjärtarytmier eller plötsligt dödsfall och/eller krampanfall observerades hos dessa patienter. Alla patienter hade CrCl ≥50 ml/min.


I den öppna, randomiserade fas 3-studien (MURANO), var incidensen för TLS 3 % (6/194) hos patienter som behandlades med venetoklax+rituximab. Efter att 77/389 patienter inkluderats i studien, korrigerades protokollet för att inkludera gällande TLS-profylax och de övervakningsåtgärder som beskrivs i Dosering (se avsnitt 4.2). Samtliga fall av TLS förekom under dostitreringsfasen av venetoklax och åtgärdades inom två dagar. Alla sex patienterna fullföljde dostitreringen upp till den rekommenderade dagliga dosen på 400 mg venetoklax. Inga fall av klinisk TLS observerades hos patienterna som följde det gällande dostitreringsschemat på 5 veckor samt TLS-profylax och övervakningsåtgärder (se avsnitt 4.2). Förekomsten avvikande laboratorievärden av grad ≥3, relevanta för TLS, var hyperkalemi 1 %, hyperfosfatemi 1 % och hyperurikemi 1 %.


I den öppna, randomiserade, fas 3-studien (CLL14), var incidensen för TLS 1,4 % (3/212) hos patienter som behandlades med venetoklax + obinutuzumab. Alla de tre fallen av TLS åtgärdades och ledde inte till avslutat deltagande i studien. Administreringen av obinutuzumab försenades i två fall på grund av TLS.


Neutropeni och infektioner

Neutropeni är en känd risk vid behandling med Venclyxto. I CLL14-studien rapporterades neutropeni (alla grader) hos 58 % av patienterna i venetoklax + obinutuzumab-armen; tillfälliga dosavbrott förekom hos 41 % av patienterna som behandlades med venetoklax + obinutuzumab och 2 % avslutade behandlingen med venetoklax på grund av neutropeni. Neutropeni av grad 3 rapporterades hos 25 % av patienterna och neutropeni av grad 4 hos 28 % av patienterna. Varaktigheten för neutropeni av grad 3 eller 4 var i median 22 dagar (intervall: 2–363 dagar). Febril neutropeni rapporterades hos 6 % av patienterna, infektioner av grad ≥3 hos 19 % och allvarliga infektioner hos 19 % av patienterna. Dödsfall till följd av infektion förekom hos 1,9 % av patienterna under behandling och hos 1,9 % av patienterna efter avslutad behandling. 


I MURANO-studien rapporterades neutropeni (alla grader) hos 61 % av patienterna i venetoklax + rituximab-armen. Hos 43 % av patienterna som behandlades med venetoklax + rituximab förekom dosavbrott och 3 % av patienterna avslutade behandlingen med venetoklax på grund av neutropeni. Neutropeni av grad 3 rapporterades hos 32 % av patienterna och neutropeni av grad 4 hos 26 % av patienterna. Varaktigheten för neutropeni av grad 3 eller 4 var i median 8 dagar (intervall: 1–712 dagar). Vid behandling med venetoklax + rituximab rapporterades febril neutropeni hos 4 % av patienterna, grad ≥3 infektioner hos 18 % och allvarliga infektioner hos 21 % av patienterna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för venetoklax. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant och lämplig understödjande behandling ska sättas in. Under dostitreringsfasen ska behandlingen sättas ut och patienten övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på TLS (feber, frossa, illamående, kräkning, förvirring, andnöd, kramper, oregelbunden hjärtrytm, mörk eller grumlig urin, onormal trötthet, muskel- eller ledvärk, buksmärta och svullnad) samt andra toxiciteter (se avsnitt 4.2). På grund av venetoklax höga distributionsvolym och proteinbindning är det inte troligt att dialys skulle ge någon betydande avlägsning av venetoklax.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XX52


Verkningsmekanism


Venetoklax är en potent, selektiv hämmare av det antiapoptotiska proteinet B-cellslymfom 2 (BCL-2).  Överuttryck av BCL-2 har visats hos KLL-celler där det bidrar till överlevnad av tumörcellerna och förknippas med resistens mot kemoterapi. Venetoklax binder direkt till bindningsstället för BH3 på BCL-2, vilket tränger bort proaptotiska protein med BH3-motiv, såsom BIM och initierar permeabilitet i mitokondriens yttermembran (MOMP), kaspasaktivering och programmerad celldöd. I icke-kliniska studier har venetoklax visat cytotoxisk aktivitet i tumörceller med ett överuttryck av BCL-2.


Farmakodynamisk effekt


Kardiell elektrofysiologi

Effekten av upprepade doser av venetoklax, upp till 1200 mg en gång dagligen, på QTc-intervallet utvärderades i en öppen, enarmad studie med 176 patienter. Venetoklax hade ingen effekt på QTc-intervallet och det fanns inget samband mellan exponering för venetoklax och förändring i QTc-intervallet.


Klinisk effekt och säkerhet


Venetoklax i kombination med obinutuzumab för behandling av patienter med tidigare obehandlad KLL – studie BO25323 (CLL14)

En randomiserad (1:1), multicenter, öppen fas 3-studie utvärderade effekten och säkerheten med venetoklax + obinutuzumab mot obinutuzumab + klorambucil hos patienter med tidigare obehandlad KLL och med samsjuklighet (total Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] score >6 eller kreatininclearance [CrCl] <70 ml/min). Patienterna i studien utvärderades avseende risk för TLS och fick profylax efter behov innan administrering med obinutuzumab. Alla patienter fick 100 mg obinutuzumab på dag 1 i cykel 1, följt av 900 mg som kunde administreras på dag 1 eller dag 2, därefter fick de 1000 mg på dag 8 och dag 15 i cykel 1 och på dag 1 i varje efterföljande cykel, i totalt 6 cykler. På dag 22 i cykel 1, påbörjade patienterna i venetoklax + obinutuzumab-armen ett 5 veckors dostittreringsschema med venetoklax som pågick fram till och med dag 28 i cykel 2. Efter avslutat dostitreringsschema, fortsatte patienterna med 400 mg venetoklax en gång dagligen, från dag 1 i cykel 3 till den sista dagen i cykel 12. Varje cykel var 28 dagar. Patienterna som randomiserats till obinutuzumab + klorambucil-armen fick 0,5 mg/kg peroral klorambucil på dag 1 och dag 15 i cykel 1-12. Patienterna fortsatte att följas för sjukdomsprogression och total överlevnad efter avslutad behandling.


De båda studiearmarna hade liknande demografi och sjukdomskaraktäristika vid baslinjen. Medianåldern var 72 år (åldersspann: 41 till 89 år), 89 % var vita och 67 % var män, 36 % hade Binetstadium B och 43 % hade Binetstadium C. Medianpoängen på CIRS var 8,0 (intervall: 0 till 28) och 58 % av patienterna hade CrCl <70 ml/min. 17p-deletion detekterades hos 8 % av patienterna, TP53-mutationer hos 10 %, 11q-deletion hos 19 %, och omuterad IgVH hos 57 %. Uppföljningstiden vid tidpunkten för den primära analysen var 28 månader i median (intervall: 0 till 36 månader).


Vid baslinjen var medianvärdet för lymfocytantal 55 x 109 celler/l i båda studiearmarna. På dag 15 i cykel 1 hade medianantalet minskat till 1,03 x 109 celler/l (intervall: 0,2 till 43,4 x 109 celler/l) i obinutuzumab + klorambucil-armen och till 1,27 x 109 celler/l (intervall: 0,2 till 83,7 x 109 celler/l) i venetoklax + obinutuzumab-armen.


Progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderades av prövare och av en oberoende granskningskommitté (IRC) utifrån de uppdaterade riktlinjerna (2008) som tagits fram av arbetsgruppen för det nationella cancerinstitutet (NCI-WG) vid den internationella workshopen för kronisk lymfatisk leukemi (IWCLL).


Resultaten för prövarbedömd PFS vid tidpunkten för den primära analysen (brytdatum 17 augusti 2018) visas i Tabell 5.


Tabell 5: Prövarbedömd progressionsfri överlevnad hos patienter med tidigare obehandlad KLL i CLL14 (primär analys)


Venetoklax +
obinutuzumab
(n = 216 )

Obinutuzumab + klorambucil
(n = 216)

Antal fall (%)

30 (14)

77 (36)

Median, månader (95 % KI)

NR

NR

Riskkvot (95 % KI)

0,35 (0,23; 0,53)

P-värdea

<0,0001

PFS 12-månadersbedömning (95 % KI)

94,6 (91,5; 97,7)

92,2 (88,4; 95,8)

PFS 24-månadersbedömning (95 % KI)

88,2 (83,7; 95,1)

64,1 (57,4; 70,8)

KI = konfidensintervall; NR = ej uppnått

aStratifierat p-värde.

Vid en uppföljande effektanalys (brytdatum 23 augusti 2019 och med en medianuppföljning på 40 månader) hade medianvärdet för PFS inte uppnåtts i venetoklax + obinutuzumab-armen och var 35,6 månader [95 % KI: 33,7; 40,7] i obinutuzumab + klorambucil-armen med ett HR på 0,31 [95 % KI: 0,22; 0,44]. 36-månadersbedömningen för PFS i venetoklax + obinutuzumab-armen var 81,9 % [95 % KI: 76,5; 87,3] och 49,5 % [95 % KI: 42,4; 56,6] i obinutuzumab + klorambucil-armen. Den uppdaterade Kaplan-Meier-kurvan över PFS visas i Figur 1.


Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över prövarbedömd progressionsfri överlevnad (i intent-to-treat populationen, ITT) i CLL14 med 40 månaders uppföljning

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över prövarbedömd progressionsfri överlevnad (i intent-to-treat populationen, ITT) i CLL14 med 40 månaders uppföljning

Tabell 6: Ytterligare effektresultat i CLL14 (primär analys)

Effektmått

Venetoklax +
obinutuzumab
(n = 216)

Obinutuzumab + klorambucil
(n = 216)

IRC-bedömd PFS

Antal fall (%)

29 (13)

79 (37)

Median, månader

NR

NR

Riskkvot (95 % KI)

0,33 (0,22; 0,51)

P-värdea

<0,0001

PFS 12-månadersbedömning (95 % KI)

94,6 (91,5; 97,7)

91,1 (87,3; 95,1)

PFS 24-månadersbedömning (95 % KI)

88,6 (84,2; 93)

63,7 (57; 70,4)

Svarsfrekvens

ORRb, % (95 % KI)

85 (79,2; 89,2)

71 (64,8; 77,2)

CR+CRib, (%)

50

23

Andelc MRD-negativa vid avslutad behandling


Perifert blod, % (95 % KI)

76 (69,17; 81,05)

35 (28,83; 41,95)

P-värde

<0,0001

Benmärgd, % (95 % KI)

57 (50,05; 63,64)

17 (12,36; 22,83)

P-värde

<0,0001

CR = komplett remission; CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning; IRC = oberoende utvärderingskommitté; MRD = minimal kvarvarande sjukdom; NR= ej uppnått; ORR = total svarsfrekvens (CR + CRi + PR);

aStratifierat p-värde.

bP-värden baserade på Cochran-Mantel-Haenszel test; p=0,0007 för ORR; p<0,0001 för CR+CRi.

c Minimal kvarvarande sjukdom utvärderades med allelspecifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASO-PCR). Gränsvärdet för negativt utfall var <1 KLL-cell per 104 leukocyter.

dEnligt protokoll utvärderades endast MRD i benmärg hos patienter som svarat på behandlingen (CR/CRi och PR).


Fördelen i PFS vid behandling med venetoklax + obinutuzumab jämfört med obinutuzumab + klorambucil sågs över följande subgrupper: kön, ålder, Binetstadium vid screening, uppmätt CrCl, del(17p)/TP53-mutation, IgVH-mutationsstatus.


Venetoklax i kombination med rituximab för behandling av patienter med KLL som fått minst en tidigare behandling – studie GO28667 (MURANO)

I en randomiserad (1:1), multicenter, öppen, fas 3-studie utvärderades säkerheten och effekten av Venclyxto + rituximab mot bendamustin + rituximab (BR) hos patienter som tidigare behandlats mot KLL. Patienterna i Venclyxto + rituximab-armen avslutade dostitreringsschemat på 5 veckor för Venclyxto och fick sedan 400 mg en gång dagligen i 24 månader från dag 1 i första behandlingscykeln med rituximab, om inte sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod. Rituximab sattes in efter dostitreringsschemat på 5 veckor med en dos på 375 mg/m2 i cykel 1 och 500 mg/m2 i cyklerna 2–6. Varje cykel var 28 dagar. Patienter som randomiserats till BR, fick bendamustin med en dos på 70 mg/m2 på dag 1 och 2 i 6 cykler och rituximab enligt ovan beskrivning.


Medianåldern var 65 år (intervall: 22 till 85); 74 % var män och 97 % var vita. Mediantiden från diagnos var 6,7 år (intervall 0,3 till 29,5). Medianantalet tidigare behandlingar var 1 (intervall: 1 till 5); inklusive alkylerande medel (94 %), anti-CD20 antikroppar (77 %), hämmare av B-cellsreceptorns signalväg (2 %) och tidigare purinanaloger (81 %, inklusive 55 % FCR). Vid baslinjen hade 46,6 % av patienterna en eller flera lymfkörtlar ≥5 cm och 67,6 % hade ett absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l. 17p deletion förekom hos 26,9 % av patienterna, TP53-mutation hos 26,3%, 11q deletion hos 36,5% och omuterad IgVH-gen hos 68,3%. Uppföljningstiden till den primära analysen var i median 23,8 månader (intervall: 0,0 till 37,4 månader).


Progressionsfri överlevnad (PFS) bedömdes av prövare utifrån de uppdaterade riktlinjerna (2008) som tagits fram av arbetsgruppen för det internationella cancerinstitutet (NCI-WG) vid den internationella workshopen för kronisk lymfatisk leukemi (IWCLL).


Resultaten för effektmåttet PFS vid den förspecificerade primära analysen (brytdatum 8 maj 2017) redovisas i Tabell 7.


Tabell 7: Prövarbedömd progressionsfri överlevnad hos patienter som tidigare behandlats för KLL i MURANO.


Venetoklax + rituximab

n = 194

Bendamustin + rituximab

n = 195

Antal fall (%)

32 (16,5)

114 (58,5)

Sjukdomsprogression

21

98

Dödsfall

11

16

Median, månader (95 % KI)

NR

17,0 (15,5; 21,6)

Riskkvot (95 % KI)

0,17 (0,11; 0,25)

p-värdea

<0,0001

PFS 12-månadersbedömning

(95 % KI)

92,7 (89,1; 96,4)

72,5 (65,9; 79,1)

PFS 24-månadersbedömning (95 % KI)

84,9 (79,1; 90,6)

36,3 (28,5; 44,0)

KI = Konfidensintervall; NR = ej uppnått

aStratifierat p-värde.

Vid en uppdaterad effektanalys av alla patienter som avslutat behandling (brytdatum 8 maj 2018 och mediantid för uppföljning på 36 månader) var PFS vid 36 månader estimerat till 71,4 % [95 % KI: 64,8, 78,1] i venetoklax + rituximab-armen och 15,2 % [95 % KI: 9,1, 21] i bendamustin + rituximab-armen. Kaplan-Meier kurvor av prövarbedömd PFS från den uppdaterade effektanalysen visas i Figur 2.


Totalt fullföljde 130 patienter i venetoklax + rituximab-armen den 2-åriga behandlingen med venetoklax utan progression. Av de 130 patienterna, fullföljde 92 patienter en 6-månaders uppföljning efter avslutad behandling. Estimerad PFS, 6 månader efter avslutad behandling, var 92 %.


Figur 2: Kaplan-Meier-kurvor av prövarbedömd progressionsfri överlevnad (i intent-to-treat populationen) i MURANO (brytdatum 8 maj 2018)

PFS Venclyxto + rituximab

Effektresultat från den förspecifierade primära analysen (brytdatum 8 maj 2017) utvärderades även av en oberoende granskningskommitté (IRC) och visade en statistisk signifikant riskminskning för progression eller dödsfall med 81 % för patienter som behandlats med venetoklax + rituximab (riskkvot: 0,19 [95 % KI: 0,13, 0,28]; P<0,0001). Ytterligare effektresultat för den förspecifierade primära analysen visas i Tabell 8, Figur 3 och Figur 4.


Tabell 8. Ytterligare effektresultat i MURANO


Prövarens bedömning

Bedömning av IRC

Effektmått

Venetoklax + rituximab

N = 194

Bendamustin + rituximab

N = 195

Venetoklax + rituximab

N = 194

Bendamustin + rituximab

N = 195

Svarsfrekvens

ORR, % (95 % KI)

93,3

(88,8; 96,4)

67,7

(60,6; 74,2)

92,3

(87,6; 95,6)

72,3

(65,5; 78,5)

CR+CRi, (%)

26,8

8,2

8,2

3,6

nPR, (%)

3,1

6,2

1,5

0,5

PR, (%)

63,4

53,3

82,5a

68,2a

Andel MRD-negativa vid avslutad kombinationsbehandlingb


Perifert blod, % (95 % KI)c

62,4

(55,2; 69,2)

13,3

(8,9; 18,9)

NA

NA

Benmärg, % (95 % KI)d

15,5 (10,7; 21,3)

1,0 

(0,1; 3,7)

NA

NA

Total överlevnade


Antal händelser (%)

15 (7,7)

27 (13,8)



Riskkvot (95 % KI)

0,48 (0,25; 0,90)



Tid till nästa leukemibehandling

Antal händelser (%)

23 (11,9)

83 (42,6)

NA

NA

Median, månader (95 % KI)

NR

26,4

NA

NA

Riskkvot

0,19 (0,12; 0,31)

NA

CR = komplett remission; CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning; IRC = oberoende utvärderingskommitté; MRD = minimal kvarvarande sjukdom; nPR = nodulär partiell remission; NA = ej tillgängligt; NR = ej uppnått; ORR = total svarsfrekvens (CR + CRi + nPR + PR); PR = partiell remission.

aSkillnaden i bedömningen av komplett remission mellan den oberoende kommittén och prövaren berodde på utvärderingen av kvarvarande adenopati på datortomografibilder. Arton patienter i venetoklax + rituximab-armen och 3 patienter i bendamustin + rituximab-armen var negativa i benmärgen och hade lymfkörtlar < 2 cm.

b Minimal kvarvarande sjukdom utvärderades med allelspecifik oligonukleotid polymeraskedjereaktion (ASO-PCR) och/eller flödescytometri. Gränsvärdet för negativt utfall var 1 KLL-cell per 104 leukocyter.

cAv de med tillgängliga MRD-resultat i perifert blod, var 72,5 % (121/167) i venetoklax + rituximab-armen och 20 % (26/128) i bendamustin + rituximab-armen, MRD-negativa.

dAv de med tillgängliga MRD- resultat i benmärg, var 76,9 % (30/39) i venetoklax + rituximab-armen och 6,7 % (2/30) i bendamustin + rituximab-armen MRD-negativa.

eData för total överlevnad är omogen.

Medianvärdet för varaktighet av behandlingssvar (DOR) hade inte uppnåtts efter en uppföljning på cirka 23,8 månader i median.


Figur 3. Kaplan-Meier-kurvor över total överlevnad (i intent-to-treat-populationen) i MURANO.

Figur 2

Resultat från subgruppsanalyser

Den observerade fördelen i PFS med venetoklax + rituximab jämfört med bendamustin + rituximab var konsekvent över alla subgrupper av de utvärderade patienterna, inklusive ålder (< 65, ≥ 65 år och < 75, ≥ 75 år), antal tidigare behandlingar (1, >1), bulkig sjukdom (< 5 cm, ≥ 5 cm), 17p deletion, 11q-deletion, TP53-mutation, IgVH-mutation samt att vara refraktär jämfört med att ha fått relaps efter den senaste behandlingen (Figur 4).


Figur 4. Skogsdiagram (forest plot) över prövarbedömd PFS i subgrupper från MURANO

Figur 3 Forest plotStatus avseende 17p-deletion bestämdes med testresultat från central laboratorieanalys.

Icke-stratifierad riskkvot visas på x-axeln i logaritmisk skala.

NE = ej möjligt att utvärdera.


Venetoklax som monoterapi för behandling av KLL-patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation – studie M13-982

Säkerheten och effekten av venetoklax utvärderades i en enarmad, öppen, multicenterstudie (M13-982) med 107 patienter som tidigare behandlats för KLL med 17p deletion. Patienterna följde ett dostitreringsschema på 4 till 5 veckor med en startdos på 20 mg som ökades till 50 mg, 100 mg, 200 mg och slutligen 400 mg en gång dagligen. Patienterna fortsatte sedan med en dos på 400 mg venetoklax en gång dagligen fram till sjukdomsprogression eller tills dess att oacceptabel toxicitet uppstod. Medianåldern var 67 år (intervall: 37 till 85 år), 65 % var män och 97 % var vita. Mediantiden från diagnos var 6,8 år (intervall: 0,1 till 32 år, n=106). Medianantalet tidigare behandlingar mot KLL var 2 (intervall: 1 till 10 behandlingar), 49,5 % hade fått behandling med en nukleosidanalog, 38 % hade fått rituximab och 94 % hade fått behandling med en alkylator (inklusive 33 % med bendamustin). Vid baslinjen hade 53 % av patienterna en eller flera lymfkörtlar ≥5 cm och 51 % hade ett absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l. Av dessa patienter var 37 % (34/91) refraktära mot fludarabin, 81 % (30/37) hade en omuterad IgVH-gen och 72 % (60/83) hade en TP53-mutation. Mediantiden för behandling vid utvärderingstillfället var 12 månader (intervall: 0 till 22 månader).


Det primära effektmåttet var total svarsfrekvens (ORR) och utvärderades av en oberoende granskningskommitté (IRC), utifrån de uppdaterade riktlinjer (2008) som tagits fram av NCI-WG, vid IWCLL. Effektresultaten redovisas i Tabell 9. Effektdata visas för 107 patienter med brytdatum den 30 april 2015. Ytterligare 51 patienter inkluderades i en utökad kohortstudie avseende säkerhet. Prövarens bedömning av effektresultaten presenteras för 158 patienter med ett senare brytdatum, 10 juni 2016. Mediantiden för behandling för 158 patienter var 17 månader (intervall: 0 till 34 månader).


Tabell 9. Effektresultat hos patienter som tidigare behandlats för KLL med 17p-deletion (studie M13‑982)

Effektmått

Bedömning av IRC

(n=107)a

Prövarens bedömning

(n=158)b

Brytdatum

30 april 2015

10 juni 2016

ORR, %

(95% KI)

79

(70,5; 86,6)

77
(69,9; 83,5)

CR + CRi, %

7

18

nPR, %

3

6

PR, %

69

53

DOR, månader, median (95 % KI)

NR

27,5 (26,5; NR)

PFS, % (95 % KI)

12-månadersbedömning

24-månadersbedömning


72 (61,8; 79,8)

NA


77 (69,1; 82,6)

52 (43; 61)

PFS, månader, median (95 % KI)

NR

27,2 (21,9; NR)

TTR, månader, median (intervall)

0,8 (0,1–8,1)

1,0 (0,5–4,4)

aEn patient hade inte 17p-deletion.

bInklusive 51 ytterligare patienter från den utökade kohortstudien avseende säkerhet.

KI = konfidensintervall, CR = komplett remission, CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning, DOR = varaktighet av behandlingssvar, IRC = utvärdering av en oberoende kommitté, nPR = nodulär PR, NA = ej tillgängligt, NR = ej uppnått, ORR = total svarsfrekvens, PFS = progressionsfri överlevnad, PR = partiell remission, TTR = tid till första behandlingssvar.

Minimal kvarvarande sjukdom (MRD) utvärderades med flödescytometri hos 93 av 158 patienter med komplett remission (CR), komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning (CRi) eller partiell remission (PR) med begränsad kvarvarande sjukdom vid behandling med venetoklax. Ett resultat under 0,0001 (<1 KLL-cell per 104 leukocyter i provet) definierades som MRD-negativitet. Tjugosju procent (42/158) av patienterna var MRD-negativa i det perifera blodet, inklusive 16 patienter som också var MRD-negativa i benmärgen.


Venetoklax som monoterapi för behandling av KLL-patienter efter terapisvikt på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg – studie M14-032

Effekten och säkerheten för venetoklax hos KLL-patienter efter terapisvikt på

ibrutinib eller idelalisib utvärderades i en öppen, icke-randomiserad, multicenter, fas 2-studie (M14-032). Patienterna fick venetoklax enligt ett rekommenderat dostitreringsschema. Patienterna fortsatte att ta 400 mg venetoklax en gång dagligen framtill sjukdomsprogression eller till dess att oacceptabel toxicitet uppstod.


Vid brytpunkten (26 juli 2017) hade 127 patienter inkluderats och behandlats med venetoklax. Av dessa hade 91 patienter tidigare behandlats med ibrutinib (arm A) och 36 hade behandlats med idelalisib (arm B). Medianåldern var 66 år (intervall: 28 till 85 år), 70 % var män och 92 % var vita. Mediantiden sedan diagnos var 8,3 år (intervall: 0,3 till 18,5 år, n=96). Kromosomavvikelserna var 11q-deletion (34 %, 43/127), 17p-deletion (40 %, 50/126), TP53-mutation (38 %, 26/68) och omuterad IgVH (78 %, 72/92). Vid baslinjen hade 41 % av patienterna en eller flera lymfkörtlar ≥5 cm och 31 % hade ett absolut lymfocytantal ≥25 x 109/l. Medianantalet tidigare cancerbehandlingar var 4 (intervall: 1 till 15) för patienterna som fått ibrutinib och 3 (intervall: 1 till 11) för de som fått idelalisib. Totalt hade 65 % av patienterna tidigare fått behandling med nukleosidanalog, 86 % rituximab, 39 % andra monoklonala antikroppar och 72 % alkylerande medel (inklusive 41 % med bendamustin). Vid tidpunkten för bedömning var medianlängden på behandlingen med venetoklax 14,3 månader (intervall: 0,1 till 31,4 månader).


Det primära effektmåttet var ORR enligt IWCLL uppdaterade riktlinjer, NCI-WG. Utvärdering av behandlingssvar gjordes vid vecka 8, vecka 24 och var 12:e vecka därefter.


Tabell 10. Effektresultat enligt prövarens bedömning hos patienter efter terapisvikt på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg (studie M14‑032).


Arm A

(terapisvikt på ibrutinib)

(n=91)

Arm B

(terapisvikt på idelalisib)

(n=36)

Totalt

(n=127)

ORR, %

(95 % KI)

65

(54,1; 74,6)

67

(49,0; 81,4)

65

(56,4; 73,6)

CR + CRi, %

10

11

10

nPR, %

3

0

2

PR, %

52

56

53

PFS, % (95 % KI)

12-månadersbedömning

24-månadersbedömning


75 (64,7; 83,2)


51 (36,3; 63,9)


80 (63,1; 90,1)


61 (39,6; 77,4)


77 (68,1; 83,4)


54 (41,8; 64,6)

PFS, månader, median

(95 % KI)

25 (19,2; NR)

NR (16,4; NR)

25 (19,6; NR)

OS, % (95 % KI)

12- månadersbedömning

91 (82,8; 95,4)

94,2 (78,6; 98,5)

92 (85,6; 95,6)

TTR, månader, median (intervall)

2,5 (1,6–14,9)

2,5 (1,6–8,1)

2,5 (1,6–14,9)

Förekomst av 17p-deletion och/eller TP53-mutation

ORR, % (95 % KI)

Ja

(n=28)

61 (45,4; 74,9)

(n=7)

58 (27,7; 84,8)

(n=35)

60 (46,6; 73,0)

Nej

(n=31)

69 (53,4; 81,8)

(n=17)

71 (48,9; 87,4)

(n=48)

70 (57,3; 80,1)

KI = konfidensintervall, CR = komplett remission, CRi = komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning, nPR = nodulär PR, NR = ej uppnått, ORR = total svarsfrekvens, OS = total överlevnad, PFS = progressionsfri överlevnad, PR = partiell remission, TTR = tid till första behandlingssvar.

Effektdata utvärderades ytterligare av IRC och visade en sammanslagen ORR på 70 % (arm A: 70 % och arm B: 69 %). En patient (med terapisvikt på ibrutinib) uppnådde komplett remission med ofullständig benmärgsåterhämtning. ORR för patienter med 17p-deletion och/eller TP53-mutation var 72 % (33/46) (95 % KI: 56,5; 84,0) i arm A och 67 % (8/12) (95 % KI: 34,9; 90,1) i arm B. För patienter utan 17p-deletion och/eller TP53-mutation, var ORR 69 % (31/45) (95 % KI: 53,4; 81,8) i arm A och 71 % (17/24) (95 % KI: 48,9; 87,4) i arm B.


Medianvärdet för OS och DOR uppnåddes inte vid mediantiden för uppföljning på ca 14,3 månader för arm A och 14,7 månader för arm B.

Tjugofem procent (32/127) av patienterna var MRD-negativa i perifert blod, inklusive 8 patienter som även var MRD-negativa i benmärg.


Äldre patienter


Av de 194 patienter som tidigare behandlats för KLL och som fick venetoklax i kombination med rituximab, var 50 % 65 år eller äldre.


Av de 107 patienter som utvärderades avseende effekt i M13-982-studien, var 57 % 65 år eller äldre. Av de 127 patienter som utvärderades avseende effekt i M14-032-studien, var 58 % 65 år eller äldre.


Av de 352 patienter som utvärderades avseende säkerhet i 3 öppna monoterapistudier, var 57 % 65 år eller äldre.


Inga kliniskt betydande skillnader i säkerhet eller effekt mellan äldre och yngre patienter observerades i kombinations- och monoterapistudierna.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Venclyxto för alla grupper av den pediatriska KLL-populationen (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption


Efter upprepad oral administrering uppnåddes maximal plasmakoncentration av venetoklax 5–8 timmar efter dosering. Steady state för AUC ökade proportionellt i dosintervallet 150–800 mg. Vid intag av föda med lågt fettinnehåll var medelvärdet för venetoklax (± standardavvikelse) steady state Cmax 2,1 ± 1,1 µg/ml och AUC24 var 32,8 ± 16,9 μg•h/ml vid doseringen 400 mg en gång dagligen.



Effekter av föda

Vid administrering tillsammans med mat med ett lågt fettinnehåll ökade exponering för venetoklax ca 3,4-faldigt och vid administrering med mat med ett högt fettinnehåll ökade exponeringen för venetoklax 5,1- till 5,3-faldigt, jämfört med administrering under fasta. Det rekommenderas att venetoklax administreras i samband med måltid (se avsnitt 4.2).


Distribution


Venetoklax har hög human plasmaproteinbindning, med en obunden fraktion i plasma <0,01 inom koncentrationsintervallet 1–30 µM (0,87–26 µg/ml). Medelvärdet för kvoten blod/ plasma var 0,57. Uppskattningen av populationens skenbara distributionsvolym (Vdss/F) för venetoklax var inom intervallet 256–321 liter hos patienter.


Biotransformation


Studier in vitro visade att venetoklax huvudsakligen metaboliserades av cytokrom P450 CYP3A4. M27 identifierades som den huvudsakliga metaboliten i plasma, med minst 58-faldigt lägre BCL-2-hämmande aktivitet jämfört med venetoklax in vitro.


Interaktionsstudier in vitro


Samtidig administrering med CYP- och UGT-substrat

In vitro-studier tyder på att venetoklax varken är en hämmare eller inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Venetoklax är en svag hämmare av CYP2C8, CYP2C9 och UGT1A1 in vitro, men förväntas inte orsaka en klinisk relevant hämning. Venetoklax hämmar inte UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7.


Samtidig administrering med transportsubstrat/-hämmare

Venetoklax är ett substrat och en hämmare till P-gp och BCRP samt en svag hämmare till OATP1B1 in vitro (se avsnitt 4.5). Venetoklax förväntas inte hämma OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer.


Eliminering


Den populationsbaserade uppskattningen av den terminala elimineringshalveringstiden för venetoklax var ca 26 timmar. Venetoklax visade minimal ackumulering, med en ackumuleringskvot på 1,30–1,44. Efter en oral singeldos på 200 mg radiomärkt [14C]-venetoklax till friska individer, återfanns >99,9 % i feces och <0,1 % av dosen utsöndrades i urinen inom 9 dagar. Oförändrad venetoklax utgjorde 20,8 % av den radioaktiva dosen som utsöndrades i feces. Farmakokinetiken för venetoklax förändras inte över tid.


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser på 219 individer med mild njurfunktionsnedsättning (CrCl ≥60 och <90 ml/min), 86 individer med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCl ≥30 och <60 ml/min) och 217 individer med normal njurfunktion (CrCl ≥90 ml/min) visade att exponeringen för venetoklax hos individer med mild eller måttlig njurfunktionsnedsättning var i samma nivå som för de med normal njurfunktion. Farmakokinetiken för venetoklax har inte studerats hos individer med kraftig njurfunktionsnedsättning (CrCl <30 ml/min) eller hos patienter på dialys (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser på 74 individer med lätt leverfunktionsnedsättning, 7 individer med måttlig nedsättning och 442 individer med normal leverfunktion, visade att exponeringen för venetoklax hos individer med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion var i samma nivå som för dem med normal leverfunktion. Lätt leverfunktionsnedsättning definierades som normalt totalt bilirubin och asparatattransaminas (AST) > den övre gränsen för normalvärdet (ULN) eller totalt bilirubin >1,0 till 1,5 gånger ULN, måttligt nedsatt leverfunktion definierades som totalt bilirubin >1,5 till 3,0 gånger ULN och gravt nedsatt leverfunktion definierades som totalt bilirubin >3,0 ULN.


I en studie med fokus på nedsatt leverfunktion var venetoklax Cmax och AUC hos individer med lätt (Child-Pugh A; n=6) eller måttligt (Child-Pugh B; n=6) nedsatt leverfunktion i samma nivå som hos individer med normal leverfunktion efter en engångsdos med 50 mg venetoklax. Hos individer med gravt (Child-Pugh C; n=5) nedsatt leverfunktion var medelvärdet för venetoklax Cmax i samma nivå som hos individer med normal leverfunktion, men venetoklax AUCinf var i genomsnitt 2,7 gånger högre (intervall: ingen skillnad till 5 gånger högre) än venetoklax AUCinf hos individer med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2).


Effekter av ålder, kön och vikt

Enligt resultat från populationsbaserade farmakokinetiska studier har ålder, kön och vikt ingen påverkan på clearance av venetoklax.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med venetoklax på djur visade en dosberoende reduktion i lymfocyter och ett minskat antal röda blodkroppar. Båda effekterna var reversibla efter att doseringen med venetoklax avslutats. Lymfocyterna återhämtades 18 veckor efter behandlingen. Både B- och T-cellerna påverkades, men den kraftigaste minskningen sågs hos B-cellerna.


Venetoklax orsakade också nekros i enstaka celler i olika vävnader, inklusive gallblåsan och den exokrina delen av bukspottkörteln, utan tecken på störd vävnadsintegritet eller organdysfunktion. Fynden var av graden minimala till milda.


Efter ca 3 månaders daglig dosering till hundar, hade venetoklax orsakat en gradvis ökande missfärgning av pälsen, på grund av utebliven melaninproduktion.


Karcinogenicitet/genotoxicitet


Venetoklax och M27, dess huvudsakliga metabolit hos människa, var inte karcinogena i en sexmånadersstudie på transgena möss (Tg.rasH2) vid perorala doser av venetoklax upp till 400 mg/kg/dag och vid singeldoser av M27 på 250 mg/kg/dag. Exponeringsmarginalerna (AUC), jämfört med klinisk AUC vid 400 mg/dag, var cirka 2 gånger högre för venetoklax och 5,8 gånger högre för M27.


Venetoklax var inte genotoxisk i mutagenicitetsanalyser på bakterier, i analyser på kromosomavvikelser in vitro och i studier på mikronukleus i möss in vivo. M27-metaboliten visade negativa resultat för genotoxicitet i bakteriella analyser avseende mutagenicitet och kromosomavvikelser.


Reproduktionstoxicitet


Inga effekter på fertilitet observerades i fertilitetsstudier och i studier på tidig embryonal utveckling på han- och honmöss. Testikeltoxicitet (förlust av könceller) observerades i generella toxicitetsstudier på hundar vid exponeringar 0,5 till 18 gånger AUC-exponeringen hos människa vid dosen 400 mg. Fyndens reversibilitet har inte påvisats.

I embryofetala utvecklingsstudier på möss förknippades venetoklax med en ökad postimplantationsförlust och minskad fostervikt vid exponering 1,1 gånger AUC-exponeringen hos människa vid dosen 400 mg. Den huvudsakliga metaboliten hos människa, M27, förknippades med postimplantationsförlust och resorptioner vid ca 9 gånger högre AUC-exponering för M27 än den hos människa vid dosen 400 mg venetoklax. Hos kaniner orsakade venetoklax maternell toxicitet, men ingen fostertoxicitet vid exponeringar 0,1 gånger AUC-exponeringen hos människa vid dosen 400 mg.


6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter


Tablettkärna

Kopovidon (K 28)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat

Vattenfritt kalciumvätefosfat (E341 (ii))


Filmdragering

Gul järnoxid (E172)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)


Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter


Tablettkärna

Kopovidon (K 28)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat

Vattenfritt kalciumvätefosfat (E341 (ii))


Filmdragering

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)


Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter


Tablettkärna

Kopovidon (K 28)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat

Vattenfritt kalciumvätefosfat (E341 (ii))


Filmdragering

Gul järnoxid (E172)

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Venclyxto 10 mg filmdragerade tabletter

2 år.


Venclyxto 50 mg filmdragerade tabletter

2 år.


Venclyxto 100 mg filmdragerade tabletter

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Venclyxto filmdragerade tabletter tillhandahålls i blister av PVC/PE/PCTFE aluminiumfolie med 1, 2 eller 4 filmdragerade tabletter.


Venclyxto 10 mg tabletter

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i kartonger med 10 eller 14 tabletter (i blister med 2 tabletter).


Venclyxto 50 mg tabletter

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i kartonger med 5 eller 7 tabletter (i blister med 1 tablett).


Venclyxto 100 mg tabletter

De filmdragerade tabletterna tillhandahålls i kartonger med 7 (i blister med 1 tablett) eller 14 tabletter (i blister med 2 tabletter), eller som ett multipack med 112 tabletter (4 x 28 tabletter (i blister med 4 tabletter)).


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1138/001-007

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 5 december 2016

Förnyat godkännande: 6 september 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

8 apr 2020

Hitta direkt i texten
Av