Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Glyxambi

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Boehringer Ingelheim

Filmdragerad tablett 10 mg/5 mg
(Blekgula, rundat triangelformade släta tabletter med fasad kant och “10/5” på ena sidan och Boehringer Ingelheims logo på den andra sidan)

Diabetesmedel, kombinationer av perorala blodglukossänkande läkemedel

ATC-kod: A10BD19
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Glyxambi 10 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Glyxambi 25 mg/5 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Glyxambi 10 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg empagliflozin och 5 mg linagliptin.


Glyxambi 25 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg empagliflozin och 5 mg linagliptin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Glyxambi 10 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Ljusgula, rundat triangelformade, släta, filmdragerade tabletter med fasad kant. Ena sidan är präglad med Boehringer Ingelheims företagslogo och den andra med ”10/5” (tablettstorlek: varje sida 8 mm).


Glyxambi 25 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Blekrosa, rundat triangelformade, släta, filmdragerade tabletter med fasad kant. Ena sidan är präglad med Boehringer Ingelheims företagslogo och den andra med ”25/5” (tablettstorlek: 8 mm på båda hållen).

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Glyxambi, en fast doskombination av empagliflozin och linagliptin, är indicerad hos vuxna 18 år och äldre med diabetes mellitus typ 2:


  • för en förbättrad glykemisk kontroll när metformin och/eller sulfonureid (SU) och en av komponenterna i Glyxambi inte ger adekvat glykemisk kontroll

  • vid redan pågående behandling med en fri kombination av empagliflozin och linagliptin

(Se avsnitt 4.2, 4.4, 4.5 och 5.1 för tillgängliga data om studerade kombinationer).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade startdosen är 1 filmdragerad tablett Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozin plus 5 mg linagliptin) en gång dagligen.


Hos patienter som tolererar denna startdos och kräver ytterligare glykemisk kontroll kan dosen ökas till 1 filmdragerad tablett Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozin plus 5 mg linagliptin) en gång dagligen.


När Glyxambi används i kombination med en sulfonureid eller med insulin kan en lägre dos av sulfonureid eller insulin övervägas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.8).


Patienter som byter från empagliflozin (antingen 10 mg eller 25 mg som daglig dos) och linagliptin (5 mg som daglig dos) till Glyxambi bör få samma dagliga dos empagliflozin och linagliptin i den fasta doskombinationen som i de separata tabletterna. Metformindosen bör bibehållas.


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion

På grund av verkningsmekanismen kan en nedsatt njurfunktion leda till en minskad glykemisk effekt av empagliflozin (se avsnitt 4.4 och 5.1).


  • Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med en estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 eller en kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min.

  • Behandling med Glyxambi ska inte påbörjas hos patienter med en eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 60 ml/min.

  • Hos patienter som tolererar Glyxambi och vars eGFR konstant sjunker under 60 ml/min/1,73 m2 eller vars CrCl konstant sjunker under 60 ml/min ska Glyxambidosen justeras till eller kvarstå på 10 mg empagliflozin plus 5 mg linagliptin en gång dagligen.

  • Behandlingen ska sättas ut när eGFR konstant ligger under 45 ml/min/1,73 m2 eller CrCl konstant ligger under 45 ml/min (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).

  • Glyxambi ska inte användas till patienter med terminal njursjukdom eller till patienter på dialys, eftersom empagliflozin inte förväntas vara effektivt hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Empagliflozinexponeringen är förhöjd hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, och erfarenheten av behandling av dessa patienter är begränsad (se avsnitt 5.2). Därför rekommenderas inte Glyxambi för användning i denna population.


Äldre

Ingen dosjustering på grund av ålder är nödvändig. Hos äldre patienter bör däremot njurfunktionen och risk för volymförlust beaktas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Grundat på mycket begränsad erfarenhet av patienter i åldern 75 år och äldre rekommenderas inte behandling med Glyxambi hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Glyxambi för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Glyxambi tabletter är avsedda för oralt bruk och kan tas med eller utan föda, vid valfri tidpunkt, med regelbundna intervaller. Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vatten. Om en dos missats, och det är 12 timmar eller längre till nästa dos, bör den tas så snart patienten kommer ihåg det. Nästa dos ska tas vid den vanliga tidpunkten. Om en dos missats, och det är mindre än 12 timmar till nästa dos, bör dosen hoppas över och nästa dos tas vid den vanliga tidpunkten. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för en missad dos.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot någon annan natrium-glukos-kotransportör-2 (SGLT2)-hämmare, mot någon annan dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet


Diabetesketoacidos (DKA)

Glyxambi ska inte användas för behandling av diabetesketoacidos.


Sällsynta fall av DKA, inklusive livshotande fall, har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadslansering hos patienter som behandlats med SGLT2-hämmare, inklusive empagliflozin. I ett antal fall var tillståndet atypiskt med endast måttligt förhöjda blodglukosvärden, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det är inte känt om DKA uppträder med större sannolikhet vid högre doser av empagliflozin.


Risken för DKA måste beaktas i händelse av ospecifika symtom såsom illamående, kräkningar, anorexi, buksmärtor, kraftig törst, andningsbesvär, förvirring, ovanlig trötthet eller sömnighet. Patienter ska, oavsett blodglukosvärde, omedelbart bedömas med avseende på ketoacidos om dessa symtom uppträder.

Hos patienter där DKA misstänks eller bekräftas ska behandling med empagliflozin omedelbart avbrytas.


Behandlingen ska avbrytas hos patienter som är inlagda på sjukhus för större kirurgiska ingrepp eller akut allvarlig sjukdom. I båda fallen kan behandling med empagliflozin åter påbörjas när patientens tillstånd har stabiliserats.


Innan behandling med empagliflozin påbörjas bör faktorer i patientens bakgrund, som kan predisponera för ketoacidos, beaktas.


Patienter som kan ha en förhöjd risk för DKA innefattar patienter med en låg reserv av funktionella betaceller (t.ex. patienter med typ 2-diabetes med lågt C-peptidvärde eller latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) eller patienter med tidigare pankreatit), patienter med tillstånd som medför minskat födointag eller allvarlig vätskebrist, patienter för vilka insulindoser minskats samt patienter med ökat insulinbehov till följd av akut sjukdom, kirurgiskt ingrepp eller alkoholmissbruk. SGLT2-hämmare bör användas med försiktighet hos dessa patienter.


Patienter som tidigare har drabbats av DKA vid behandling med SGLT2-hämmare rekommenderas inte att återuppta behandling med SGLT2-hämmare om inte en annan tydlig utlösande faktor har identifierats och åtgärdats.


Empagliflozins säkerhet och effektivitet för patienter med typ 1-diabetes har inte fastställts, och empagliflozin bör inte användas för behandling av patienter med typ 1-diabetes. Begränsade data från kliniska prövningar tyder på att DKA förekommer med frekvensen vanlig, när patienter med typ 1-diabetes behandlas med SGLT2-hämmare.


Användning med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Empagliflozin och linagliptin som enda läkemedel visade en incidens av hypoglykemi jämförbar med placebo när de användes ensamma eller i kombination med andra antidiabetika som inte är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. metformin, tiazolidindioner). I kombination med antidiabetika som är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. sulfonureider och/eller insulin) ökade incidensen av hypoglykemi för båda läkemedlen (se avsnitt 4.8).


Det finns inga data om riskerna för hypoglykemi med Glyxambi när det används med insulin och/eller sulfonureid. Emellertid bör man iaktta försiktighet när Glyxambi används i kombination med antidiabetika. Reduktion av sulfonureid- eller insulindosen kan övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Akut pankreatit

Användning av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare har förknippats med en risk för att utveckla akut pankreatit. Det har efter marknadslanseringen funnits rapporter om akut pankreatit hos patienter som tar linagliptin. Patienter bör informeras om karaktäristiska symtom på akut pankreatit.


Vid misstanke om pankreatit bör behandlingen med Glyxambi avbrytas. Om akut pankreatit bekräftas bör Glyxambi inte sättas in på nytt. Försiktighet bör iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.


Övervakning av njurfunktionen

Den glykemiska effekten av empagliflozin är, på grund av dess verkningsmekanism, beroende av njurfunktionen (se avsnitt 4.2, 5.1 och 5.2). Därför rekommenderas utvärdering av njurfunktionen:


  • före påbörjande av behandling med Glyxambi och regelbundet under behandlingen, det vill säga minst årligen.

  • före påbörjande av samtidig behandling med något annat läkemedel som kan ha en negativ effekt på njurfunktionen.


Användning till patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med en eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 60 ml/min kan undvikande, dosjustering eller utsättning av Glyxambi vara nödvändigt (för detaljer se avsnitt 4.2). Glyxambi ska sättas ut när eGFR konstant ligger under 45 ml/min/1,73 m2 eller CrCl konstant ligger under 45 ml/min. Glyxambi ska inte användas hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter på dialys, eftersom empagliflozin inte förväntas vara effektiv hos dessa patienter (se avsnitt 5.2).


Användning till patienter med risk för volymförlust

Baserat på verkningsmekanismen för SGLT2-hämmare, kan osmotisk diures som åtföljer terapeutisk glukosuri leda till en måttlig sänkning av blodtrycket (se avsnitt 5.1). Därför bör försiktighet iakttas med patienter där ett empagliflozin-inducerat blodtrycksfall skulle kunna utgöra en risk, såsom patienter med känd hjärt-kärlsjukdom, patienter som får blodtryckssänkande behandling (t.ex. tiazid och loop-diuretika, se även avsnitt 4.5), med hypotoni i anamnesen eller patienter som är 75 år och äldre.


Vid förhållanden som kan leda till vätskeförlust (t.ex. gastrointestinal sjukdom), rekommenderas noggrann övervakning av volymstatus (till exempel kroppsundersökning, blodtrycksmätningar, laboratorieprover, inklusive hematokrit) och elektrolyter för patienter som får empagliflozin. Tillfällig utsättning av behandling med Glyxambi bör övervägas tills vätskeförlusten har korrigerats.


Urinvägsinfektioner

I kliniska prövningar av Glyxambi var incidensen av urinvägsinfektioner i huvudsak likartad för patienter som behandlades med Glyxambi och patienter behandlade med empagliflozin eller linagliptin. Frekvenserna var jämförbara med incidensen av urinvägsinfektioner i kliniska prövningar av empagliflozin (se avsnitt 4.8).


I poolade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier som pågick i 18 till 24 veckor var den totala frekvensen av urinvägsinfektioner som rapporterades som biverkningar var likartad hos patienter som behandlades med empagliflozin 25 mg och placebo och högre hos patienter som behandlades med empagliflozin 10 mg (se avsnitt 4.8). Efter marknadsintroduktion har fall av komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit och urosepsis rapporterats hos patienter behandlade med empagliflozin. Pyelonefrit och urosepsis rapporterades inte från kliniska prövningar med patienter som behandlades med Glyxambi. Dock bör tillfällig utsättning av Glyxambi övervägas hos patienter med komplicerade urinvägsinfektioner.


Amputationer av nedre extremiteter

Ett ökat antal amputationer av nedre extremiteter (framförallt av tår) har observerats i pågående kliniska långtidsstudier med en annan SGLT2-hämmare. Det är inte känt om detta är en klasseffekt. Som till alla patienter med diabetes är det viktigt att ge råd om rutinmässig förebyggande fotvård.


Leverskada

Fall av leverskada har rapporterats med empagliflozin i kliniska prövningar. Något orsakssamband mellan empagliflozin och leverskada har inte fastställts.


Hjärtsvikt

Erfarenhet av empagliflozin i New York Heart Association (NYHA) klass I-II är begränsad, och det finns ingen erfarenhet från kliniska studier med empagliflozin i NYHA klass III-IV. I EMPA-REG OUTCOME-studien rapporterades 10,1 % av patienterna ha hjärtsvikt vid baslinjen. Minskningen av kardiovaskulär död hos dessa patienter var likvärdig med den totala studiepopulationens.


Urinprover

Patienter som tar Glyxambi testar positivt för glukos i urinen, på grund av verkningsmekanismen för empagliflozin.


Förhöjd hematokrit

En ökning av hematokrit observerades vid empagliflozinbehandling (se avsnitt 4.8).


Äldre

En ökad risk för volymförlustrelaterade biverkningar rapporterades hos patienter 75 år och äldre, som behandlades med empagliflozin, särskilt vid 25 mg/dag (se avsnitt 4.8). Därför ska dessa patienters vätskeintag tas i särskild beaktning vid samtidig administrering av läkemedel som kan orsaka volymförlust (t.ex. diuretika, ACE-hämmare). Erfarenhet av behandling med Glyxambi hos patienter 75 år och äldre är begränsad och det finns ingen behandlingserfarenhet av patienter 85 år och äldre. Initiering av Glyxambibehandling till denna population rekommenderas inte (se avsnitt 4.2).


Bullös pemfigoid

Fall av bullös pemfigoid har rapporterats efter marknadsintroduktion hos patienter som tar linagliptin. Vid misstanke om bullös pemfigoid bör behandlingen med Glyxambi avbrytas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga studier av läkemedelsinteraktion har gjorts på Glyxambi och andra läkemedel; emellertid har sådana studier genomförts med de enskilda aktiva substanserna. Baserat på resultaten av farmakokinetiska studier rekommenderas ingen dosjustering för Glyxambi vid samadministrering med läkemedel som ofta förskrivs, utom dem som nämns nedan.


Farmakodynamiska interaktioner


Insulin och sulfonureider

Insulin och sulfonureider kan öka risken för hypoglykemi. Därför kan dosen av insulin eller sulfonureider behöva sänkas när de används i kombination med Glyxambi, för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).


Diuretika

Empagliflozin kan bidra till den diuretiska effekten av tiazid- och loopdiuretika och kan öka risken för uttorkning och hypotoni (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska interaktioner


Effekter av andra läkemedel på empagliflozin

Empagliflozin utsöndras huvudsakligen oförändrad. En mindre del metaboliseras via uridin-5’-difosfoglukuronosyltransferaser (UGT). Därför förväntas ingen kliniskt relevant effekt av UGT-hämmare på empagliflozin (se avsnitt 5.2). Effekten av UGT-induktion på empagliflozin har inte studerats. Samtidig behandling med kända UGT-enzyminducerare bör undvikas på grund av en risk för minskad effekt av empagliflozin.


Samtidig administrering av empagliflozin med probenecid, en hämmare av UGT-enzymer och OAT3, resulterade i 26 % ökning av högsta plasmakoncentrationer (Cmax) för empagliflozin och 53 % ökning av arean under koncentration/tid-kurvan (AUC). Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla.


En interaktionsstudie med gemfibrozil, en in vitro-hämmare av OAT3- och OATP1B1/1B3-transportörer, visade att Cmax för empagliflozin ökade med 15 % och att AUC ökade med 59 % efter samtidig administrering. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla.


Hämning av OATP1B1/1B3-transportörer genom samtidig administrering med rifampicin, resulterade i en 75 % ökning av Cmax och en 35 % ökning av AUC för empagliflozin. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla.


Interaktionsstudier tyder på att farmakokinetiken för empagliflozin inte påverkades av samtidig administrering med metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid och hydroklortiazid.


Effekter av empagliflozin på andra läkemedel

Interaktionsstudier utförda på friska frivilliga tyder på att empagliflozin inte hade några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoxin, diuretika och orala preventivmedel.


Effekt av andra läkemedel på linagliptin

Samadministrering av rifampicin minskade linagliptinexponeringen med 40 %, vilket antyder att effekten av linagliptin kan bli reducerad när det administreras i kombination med en stark inducerare av P-glykoprotein (P-gp) eller cytokrom P450 (CYP)-isoenzym CYP3A4, särskilt om denna ges under lång tid (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering med andra potenta inducerare av P-glykoprotein och CYP3A4, såsom karbamazepin, fenobarbital och fenytoin, har inte studerats.


Samtidig administrering av en oral engångsdos med 5 mg linagliptin och upprepade orala doser med 200 mg ritonavir, en potent hämmare av P-glykoprotein och CYP3A4, ledde till en ungefärlig fördubbling respektive tredubbling av linagliptins AUC och Cmax. Koncentrationerna av obundet linagliptin, vilka vanligtvis är mindre än 1 % vid den terapeutiska dosen, ökade 4-5 gånger efter samtidig administrering av ritonavir. Simulering av linagliptins plasmakoncentration vid steady state, med och utan ritonavir, indikerade att den ökade exponeringen inte har samband med en ökad ackumulering. Dessa förändringar i farmakokinetiken av linagliptin ansågs inte vara kliniskt relevanta. Därför förväntas inga kliniskt relevanta interaktioner med andra P-glykoproteiner/CYP3A4-hämmare.


Interaktionsstudier utförda på friska frivilliga tyder på att farmakokinetiken för linagliptin inte påverkades av samtidig administrering av metformin och glibenklamid.


Effekt av linagliptin på andra läkemedel

Linagliptin är en svag, kompetitiv hämmare och baserat på mekanismen en svag till måttlig hämmare av CYP-isoenzym CYP3A4, men hämmar inte andra CYP-isoenzymer. Linagliptin är inte en inducerare av CYP-isoenzymer. Linagliptin är ett P-glykoproteinsubstrat och hämmar P-glykoproteinmedierad transport av digoxin med låg potens.


Linagliptin hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för metformin, glibenklamid, simvastatin, pioglitazon, warfarin, digoxin, empagliflozin eller orala antikonceptionsmedel, vilket visar på låg benägenhet för interaktioner med substrat för CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp och organisk katjontransportör (OTC) in vivo.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Effekterna av Glyxambi på graviditet, amning och fertilitet är inte kända. Effekterna relaterade till de enskilda aktiva substanserna beskrivs nedan.


Graviditet

Det finns inga data från användning av empagliflozin och linagliptin hos gravida kvinnor.

Djurstudier visar att empagliflozin och linagliptin passerar placentan under sen dräktighet, men visar inte några direkta eller indirekta skadliga effekter på tidig embryonal utveckling med vare sig empagliflozin eller linagliptin (se avsnitt 5.3). Djurstudier av empagliflozin har visat negativa effekter på postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd är det bättre att undvika användning av Glyxambi under graviditet.


Amning

Det finns inga data för människor om utsöndring av empagliflozin och linagliptin i bröstmjölk. Tillgängliga icke-kliniska djurdata har visat att empagliflozin och linagliptin utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Glyxambi ska inte användas under amning.


Fertilitet

Inga studier avseende effekten på fertilitet hos människa har utförts med Glyxambi eller de enskilda aktiva substanserna. Icke-kliniska studier med empagliflozin och linagliptin som enda läkemedel tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Glyxambi har liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid framförande av fordon och användning av maskiner, i synnerhet när Glyxambi används i kombination med andra antidiabetiska läkemedel som är kända för att framkalla hypoglykemi (t.ex. insulin och analoger, sulfonureider).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen var urinvägsinfektion (7,5 % med Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin och 8,5 % med Glyxambi 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin) (se Beskrivning av utvalda biverkningar). De allvarligaste biverkningarna var ketoacidos (< 0,1 %), pankreatit (0,2 %), överkänslighet (0,6 %) och hypoglykemi (2,4 %) (se avsnitt 4.4).


Säkerhetsprofilen för Glyxambi var i stort sett i linje med säkerhetsprofilen för de enskilda aktiva substanserna (empagliflozin och linagliptin). Inga ytterligare biverkningar fastställdes för Glyxambi.


De biverkningar som visas i tabellen härnedan (se Tabell 1) anges efter organsystem och baseras på säkerhetsprofilerna för empagliflozin och linagliptin som enda läkemedel. Informationen om biverkningar som inte rapporterats från kliniska prövningar av Glyxambi baseras på erfarenheter av empagliflozin och linagliptin. Biverkningar märkta med en asterisk (*) diskuteras ytterligare i avsnittet nedan ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.


Biverkningar i tabellform

Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) eller mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Urinvägsinfektioner1,* (inklusive pyelonefrit och urosepsis)4


Vanliga

Vaginal moniliasis, vulvovaginit, balanit och andra genitala infektioner1,*


Vanliga

Nasofaryngit2

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet2


Mindre vanliga

Angioödem3,4, urtikaria3,4

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hypoglykemi (vid användning tillsammans med sulfonylurea eller insulin)*


Vanliga

Törst


Sällsynta

Diabetesketoacidos4,#

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Hosta2

Magtarmkanalen

Mindre vanliga

Pankreatit2


Sällsynta

Munsår3

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Pruritus1


Vanliga

Hudutslag3


Ingen känd frekvens

Bullös pemfigoid3

Blodkärl

Mindre vanliga

Volymförlust1,*

Njurar och urinvägar

Vanliga

Ökad urinering1,*


Mindre vanliga

Dysuri1

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt amylas2


Vanliga

Ökad urinering2


Mindre vanliga

Förhöjd hematokrit1,5


Mindre vanliga

Förhöjda serumlipider1,6


Mindre vanliga

Förhöjt blodkreatinin/minskad glomerulär filtrationshastighet1,*

1 härrör från erfarenheter av empagliflozin

2 härrör från erfarenheter av linagliptin

3 härrör från erfarenheter av linagliptin efter marknadslansering

4 härrör från erfarenheter av empagliflozin efter marknadslansering

5 Genomsnittliga förändringar av hematokrit från baslinjen var 3,3 % resp. 4,2 % för Glyxambi 10 mg/5 mg och 25 mg/5 mg, jämfört med 0,2 % för placebo. I en klinisk prövning av empagliflozin gick hematokritvärdena tillbaka mot baslinjevärdena efter en uppföljningsperiod på 30 dagar efter avslutad behandling.

6 Genomsnittliga procentökningar från baslinjen för Glyxambi 10 mg/5 mg respektive 25 mg/5 mg jämfört med placebo var för totalkolesterol 3,2 % och 4,6 % jämfört med 0,5 %; HDL-kolesterol 8,5 % och 6,2 % jämfört med 0,4 %; LDL-kolesterol 5,8 % och 11,0 % jämfört med 3,3 %; triglycerider -0,5 % och 3,3 % jämfört med 6,4 %.

# se avsnitt 4.4


Beskrivning av valda biverkningar


Hypoglykemi

I poolade kliniska prövningar av Glyxambi på patienter med typ 2-diabetes och inadekvat glykemisk kontroll under metforminbehandling var frekvensen rapporterade hypoglykemiska händelser 2,4 %. Incidensen av verifierade hypoglykemiska händelser var låg (< 1,5 %). Det förelåg ingen märkbar skillnad i incidensen för patienter som behandlades med olika doser av Glyxambi jämfört med behandling med empagliflozin eller linagliptin.


En patient som fick Glyxambi upplevde en bekräftad (prövardefinierad), uttalad hypoglykemisk händelse (definierad som en händelse som krävde insatser) i kliniska prövningar med aktiv kontroll eller placebo (total frekvens 0,1 %).


Baserat på erfarenheten med empagliflozin och linagliptin kan man förvänta en ökad risk för hypoglykemi vid samtidig behandling med insulin och/eller sulfonureid (se avsnitt 4.4 och information nedan).


Hypoglykemi med empagliflozin

Hypoglykemifrekvensen berodde på bakgrundsbehandlingen i respektive studier och var likartad för empagliflozin och placebo som monoterapi, som tillägg till metformin och som tillägg till pioglitazon +/- metformin. En ökad frekvens patienter med hypoglykemi noterades när patienterna behandlades med empagliflozin jämfört med placebo när det gavs som tillägg till metformin plus sulfonureid (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %), tillägg till basalinsulin +/- metformin och +/- sulfonureid (empagliflozin 10 mg: 19,5 %, empagliflozin 25 mg: 28,4 %, placebo: 20,6 % under de första 18 veckorna av behandling, när insulin inte kunde justeras; empagliflozin 10 mg och 25 mg: 36,1 %, placebo 35,3 % under 78-veckorsstudien) och tillägg till MDI-insulin med eller utan metformin (empagliflozin 10 mg: 39,8 %, empagliflozin 25 mg: 41,3 %, placebo: 37,2 % under de första 18 veckorna av behandling, när insulin inte kunde justeras; empagliflozin 10 mg: 51,1 %, empagliflozin 25 mg: 57,7 %, placebo 58 % under 52-veckorsstudien).


Allvarlig hypoglykemi med empagliflozin (händelse som kräver assistans)

Frekvensen patienter med allvarliga hypoglykemiska händelser var låg (< 1 %) och likartad för empagliflozin och placebo som monoterapi, som tillägg till metformin +/- sulfonureid och som tillägg till pioglitazon +/- metformin.


En ökad frekvens patienter med allvarliga hypoglykemiska händelser noterades när patienterna behandlades med empagliflozin jämfört med placebo när det gavs som tillägg till basalinsulin +/- metformin och +/- sulfonureid (empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % under de första 18 veckorna av behandling, när insulin inte kunde justeras; empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo 0 % under 78-veckorsstudien) och till MDI-insulin med eller utan metformin (empagliflozin 10 mg: 1,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,5 %, placebo: 1,6 % under de första 18 veckorna av behandling, när insulin inte kunde justeras och under 52-veckorsstudien).


Hypoglykemi med linagliptin

Den oftast rapporterade biverkningen i kliniska prövningar med linagliptin var hypoglykemi som observerades vid behandling med trippelkombinationen, linagliptin plus metformin plus sulfonureid (22,9 % jämfört med 14,8 % i placebogruppen).

Hypoglykemier i de placebokontrollerade studierna (10,9 %; N= 471) var lindriga (80 %; N= 384), måttliga (16,6 %; N= 78) eller allvarliga (1,9 %; N= 9).


Urinvägsinfektioner

I kliniska prövningar med Glyxambi förelåg det ingen märkbar skillnad i frekvensen urinvägsinfektioner hos patienter som behandlades med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %) jämfört med patienter som behandlades med empagliflozin och linagliptin. Frekvenserna har varit jämförbara med dem som rapporterats från kliniska prövningar med empagliflozin (se även avsnitt 4.4).


I empagliflozinprövningar var den totala frekvensen av urinvägsinfektioner likartad hos patienter som behandlats med empagliflozin 25 mg och placebo (7,0 % och 7,2 %) och högre för patienter som behandlats med empagliflozin 10 mg (8,8 %). På liknande sätt som för placebo, rapporterades urinvägsinfektioner oftare för empagliflozin hos patienter med en historia av kroniska eller återkommande urinvägsinfektioner. Urinvägsinfektionernas svårighetsgrad (mild, måttlig, svår) var likartad hos patienter som behandlades med empagliflozin och placebo. Urinvägsinfektioner rapporterades oftare hos kvinnor som behandlades med empagliflozin jämfört med placebo; ingen skillnad noterades bland män.


Vaginal moniliasis, vulvovaginit, balanit och andra genitala infektioner

I kliniska prövningar med Glyxambi rapporterades genitala infektioner hos patienter som behandlades med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) mer frekvent än för linagliptin men mindre frekvent än för empagliflozin. Frekvenserna har överlag varit jämförbara med dem som rapporterats från kliniska prövningar med empagliflozin.


I empagliflozinprövningar rapporterades vaginal moniliasis, vulvovaginit, balanit och andra genitala infektioner oftare för empagliflozin 10 mg (4,0 %) och empagliflozin 25 mg (3,9 %) jämfört med placebo (1,0 %). Dessa infektioner rapporterades oftare hos kvinnor som behandlades med empagliflozin jämfört med placebo, och skillnaden i frekvens var mindre markant hos män. Infektioner i könsdelarna var av lindrig eller måttlig grad, ingen var svårartad.


Ökad urinering

I kliniska prövningar av Glyxambi rapporterades ökad miktion hos patienter som behandlades med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) mer frekvent än för linagliptin och med samma frekvens som för empagliflozin. Frekvenserna för Glyxambi har överlag varit jämförbara med dem som rapporterats från kliniska prövningar med empagliflozin.


Ökad urinering (inbegripet de fördefinierade termerna pollakisuri, polyuri och nokturi) observerades vid högre frekvenser hos patienter som i kliniska prövningar behandlades med empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5 %, empagliflozin 25 mg: 3,3 %) jämfört med placebo (1,4 %). Ökad urinering var i de flesta fall av lindrig eller måttlig grad. Frekvensen av rapporterad nokturi var likartad för placebo och empagliflozin (< 1 %).


Volymförlust

I kliniska prövningar med Glyxambi var det ingen märkbar skillnad i frekvensen av volymförlust hos patienter som behandlades med Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8 %) jämfört med patienter som behandlades med empagliflozin och linagliptin. Frekvenserna har varit jämförbara med dem som rapporterats från kliniska prövningar med empagliflozin.


Den totala frekvensen av volymförlust (inklusive de fördefinierade termerna sänkt (ambulatoriskt) blodtryck, sänkt systoliskt blodtryck, uttorkning, hypotoni, hypovolemi, ortostatisk hypotoni och synkope) var likartad hos patienter som i kliniska prövningar behandlades med empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,4 %) och placebo (0,3 %). Frekvensen av volymförlusthändelser ökade hos patienter som var 75 år och äldre vilka behandlades med empagliflozin 10 mg (2,3 %) eller empagliflozin 25 mg (4,3 %) jämfört med placebo (2,1 %).


Förhöjt blodkreatinin/minskad glomerulär filtrationshastighet

I kliniska prövningar med Glyxambi har frekvensen patienter med förhöjt blodkreatinin (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) och minskad glomerulär filtrationshastighet (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %) varit jämförbar med den som rapporteras från kliniska prövningar med empagliflozin.


I kliniska prövningar med empagliflozin, var den totala frekvensen patienter med förhöjt blodkreatinin och minskad glomerulär filtrationshastighetlikartad för empagliflozin och placebo (förhöjt blodkreatinin: empagliflozin 10 mg 0,6 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %; minskad glomerulär filtrationshastighet: empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).


Äldre

I kliniska prövningar behandlades 19 patienter 75 år eller äldre med Glyxambi. Ingen patient var äldre än 85 år. Säkerhetsprofilen för Glyxambi skilde sig inte hos de äldre. Grundat på erfarenheterna med empagliflozin kan äldre patienter löpa en ökad risk för volymförlust (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Symtom

I kontrollerade kliniska studier visade engångsdoser på upp till 800 mg empagliflozin (motsvarande 32 gånger den högsta rekommenderade dagliga dosen) hos friska frivilliga och upprepade doser på upp till 100 mg empagliflozin (motsvarande 4 gånger den högsta rekommenderade dagliga dosen) hos patienter med diabetes mellitus typ 2 ingen toxicitet. Empagliflozin ökade uringlukosutsöndringen vilket ledde till en ökad urinvolym. Den observerade ökningen av urinvolym var inte dosberoende. Det finns ingen erfarenhet av doser över 800 mg hos människa.


I kontrollerade kliniska studier med friska försökspersoner, tolererades engångsdoser upp till 600 mg linagliptin generellt väl (motsvarande 120 gånger den rekommenderade dosen). Det finns inte någon erfarenhet av högre doser än 600 mg till människa.


Behandling

I händelse av överdosering är det rimligt att använda vanliga understödjande åtgärder, t.ex. att avlägsna ej absorberat material från magtarmkanalen, genomföra klinisk monitorering och sätta in klinisk behandling vid behov.


Avlägsnande av empagliflozin genom hemodialys har inte studerats. Linagliptin förväntas inte elimineras via hemodialys eller peritonealdialys i någon terapeutiskt signifikant omfattning.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, kombinationer av perorala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod: A10BD19


Verkningsmekanism

Glyxambi kombinerar två antihyperglykemiska läkemedel med kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes: empagliflozin, en hämmare av natrium-glukos-kotransportör-2 (SGLT2), och linagliptin, en hämmare av DPP-4.


Empagliflozin

Empagliflozin är en reversibel, mycket potent (IC50 på 1,3 nmol) och selektiv kompetitiv hämmare av SGLT2. Empagliflozin inhiberar inte andra glukostransportörer som är viktiga för glukostransport i perifera vävnader och är 5 000 gånger mer selektivt för SGLT2 kontra SGLT1, den huvudsakliga transportören ansvarig för glukosupptaget i tarmen.


SGLT2 uttrycks i hög grad i njuren medan uttryck i andra vävnader är frånvarande eller mycket låg. I egenskap av den dominerande transportören ansvarar den för återupptag av glukos från det glomerulära filtratet tillbaka in i cirkulationen. Hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och hyperglykemi filtreras och återupptas en större mängd glukos.


Empagliflozin förbättrar den glykemiska kontrollen hos patienter med diabetes mellitus typ 2 genom att minska det renala glukosåterupptaget. Mängden glukos som avlägsnas via njuren genom denna mekanism är beroende av blodglukoskoncentration och GFR. Hämning av SGLT2 hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och hyperglykemi leder till att överskott av glukos utsöndras i urinen. Initiering av empagliflozin ökar dessutom utsöndringen av natrium vilket leder till osmotisk diures och minskad intravaskulär volym.


Hos patienter med typ 2-diabetes ökade uringlukosutsöndringen omedelbart efter den första dosen av empagliflozin och var kontinuerlig över det 24 timmar långa doseringsintervallet. En ökad uringlukosutsöndring bibehölls till slutet av den fyra veckor långa behandlingsperioden, på i genomsnitt cirka 78 g/dag. Ökad uringlukosutsöndring resulterade i en omedelbar minskning av plasmaglukosnivåer hos patienter med typ 2-diabetes.


Empagliflozin förbättrar både fastande och postprandiella plasmaglukosnivåer. Empagliflozins verkningsmekanism är oberoende av betacellsfunktionen och insulinsekretionen och detta bidrar till en låg risk för hypoglykemi. Förbättring av surrogatmarkörer för betacellsfunktion, inklusive Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) noterades. Dessutom utlöser uringlukosutsöndring kaloriförlust förknippad med minskad mängd kroppsfett och viktnedgång. Den glukosuri som observeras med empagliflozin, åtföljs av diures vilket kan bidra till varaktig och måttlig sänkning av blodtrycket. Den glukosuri, natriures och osmotiska diures som observerades med empagliflozin kan bidra till förbättringen av kardiovaskulära utfall.


Linagliptin

Linagliptin hämmar enzymet DPP-4 som är involverat i inaktiveringen av inkretinhormonerna GLP-1 och GIP (glukagonliknande peptid 1, glukosberoende insulinotropisk polypeptid). Dessa hormoner degraderas snabbt av enzymet DPP-4. Båda inkretinhormonerna deltar i den fysiologiska regleringen av glukoshomeostasen. Inkretiner utsöndras i en låg basal nivå under dagen och nivån ökar omedelbart efter intag av föda. GLP-1 och GIP ökar biosyntesen av insulin och sekretionen från pankreas betaceller i närvaro av normala och förhöjda glukosnivåer. Dessutom reducerar GLP-1 glukagonsekretionen från pankreas alfaceller, vilket leder till minskad hepatisk glukosfrisättning. Linagliptin binder mycket effektivt och reversibelt till DPP-4, vilket medför en långvarig ökning och förlängning av aktiva inkretinnivåer. Linagliptin ökar insulinsekretionen glukosberoende och minskar glukagonsekretionen vilket medför en generell förbättring av glukoshomeostasen. Linagliptin binder selektivt till DPP-4 och uppvisar > 10 000 gånger högre selektivitet jämfört med DPP-8 eller DPP-9-aktivitet in vitro.


Klinisk effekt och säkerhet

Totalt 2 173 patienter med diabetes mellitus typ 2 och inadekvat glykemisk kontroll behandlades i kliniska studier för att utvärdera säkerhet och effektivitet för Glyxambi; 1005 patienter behandlades med Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin eller 25 mg empagliflozin/ 5 mg linagliptin. I kliniska prövningar behandlades patienter i upp till 24 eller 52 veckor.


Glyxambi som tillägg till metformin

I en faktoriell design-studie behandlades patienter som var otillräckligt kontrollerade med metformin i 24 veckor med Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg eller linagliptin 5 mg. Behandlingen med Glyxambi resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar i HbA1c och fasteplasmaglukos (FPG) jämfört med linagliptin 5 mg och även jämfört med empagliflozin 10 mg eller 25 mg. Glyxambi gav också statistiskt signifikanta förbättringar av kroppsvikt jämfört med linagliptin 5 mg.


Tabell 2 Effektivitetsparametrar i en klinisk prövning som jämförde Glyxambi med enskilda aktiva substanser som tilläggsterapi för patienter som var otillräckligt kontrollerade med metformin

Glyxambi 25 mg/5 mg

Glyxambi 10 mg/5 mg

Empagliflozin 25 mg

Empagliflozin 10 mg

Linagliptin 5 mg

Primär endpoint: HbA1c (%) - 24 veckor

Antal analyserade patienter

134

135

140

137

128

Baslinje, medelvärde (SE)

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

Förändring från baslinjen vid vecka 241:

- justerat medelvärde2 (SE)

-1,19 (0,06)

-1,08 (0,06)

-0,62 (0,06)

-0,66 (0,06)

-0,70 (0,06)

Jämförelse med empagliflozin1:

- justerat medelvärde2 (SE)

- 95,0 % KI

- p-värde

jämfört med 25 mg

-0,58 (0,09)

-0,75; -0,41

< 0,0001

jämfört med 10 mg

-0,42 (0,09)

-0,59; -0,25

< 0,0001

--

--

--

Jämförelse med linagliptin 5 mg1:

- justerat medelvärde2 (SE)

- 95,0 % KI

- p-värde

-0,50 (0,09)

-0,67; -0,32

< 0,0001

-0,39 (0,09)

-0,56; -0,21

< 0,0001

--

--

--

1 Last Observation Carried Forward (LOCF) före glykemisk akutbehandling

2 Medelvärde justerat för värdet vid baslinjen och stratifiering


I en på förhand specificerad subgrupp av patienter med ett HbA1c större än eller lika med 8,5 % vid baslinjen, var HbA1c -minskningen från baslinjen vid 24 veckor -1,8 % med Glyxambi 25 mg/5 mg (p< 0,0001 jämfört med linagliptin 5 mg, p< 0,001 jämfört med empagliflozin 25 mg) och -1,6 % med Glyxambi 10 mg/5 mg (p< 0,01 jämfört med linagliptin 5 mg, ej signifikant jämfört med empagliflozin 10 mg).

Effekterna på minskningen i HbA1c som observerades vid 24 veckor kvarstod i allmänhet vid vecka 52.


Empagliflozin hos patienter inadekvat kontrollerade med metformin och linagliptin

Patienter som var inadekvat kontrollerade med maximalt tolererade doser metformin fick öppet linagliptin 5 mg som tillägg i 16 veckor. Patienter som var inadekvat kontrollerade efter denna 16-veckorsperiod fick dubbelblind behandling med antingen empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg eller placebo i 24 veckor. Efter denna dubbelblinda period gav behandling med både empagliflozin 10 mg och empagliflozin 25 mg en statistiskt signifikant förbättring av HbA1c, FPG och kroppsvikt jämfört med placebo. Alla patienter fortsatte behandlingen med metformin och linagliptin 5 mg under studien. Ett statistiskt signifikant större antal patienter med ett baslinje-HbA1c ≥ 7,0 % som behandlats med båda doserna av empagliflozin fick ett finalt HbA1c < 7 % jämfört med placebo (se Tabell 3). Efter 24 veckors behandling med empagliflozin hade både det systoliska och det diastoliska blodtrycket sjunkit, -2,6/-1,1 mmHg (ej signifikant jämfört med placebo för sBT och dBT) för empagliflozin 25 mg och -1,3/-0,1 mmHg (ej signifikant jämfört med placebo för sBT och dBT) för empagliflozin 10 mg.


Efter 24 veckor sattes akutbehandling in på 4 (3,6 %) patienter som behandlades med empagliflozin 25 mg och på 2 (1,8 %) patienter som behandlades med empagliflozin 10 mg, jämfört med 13 (12,0 %) patienter som behandlades med placebo (alla patienter hade som grundmedicinering metformin + linagliptin 5 mg).


Tabell 3 Effektivitetsparametrar i den kliniska studie som jämförde empagliflozin med placebo som tilläggsbehandling av patienter som var inadekvat kontrollerade med metformin och linagliptin 5 mg.

Metformin + linagliptin 5 mg


Empagliflozin 10 mg1

Empagliflozin 25 mg1

Placebo2

HbA1c (%) - 24 veckor 3




N

109

110

106

Baslinje (medelvärde)

7,97

7,97

7,96

Förändring från baslinjen

(justerat medelvärde)

-0,65

-0,56

0,14

Jämförelse med placebo

(justerat medelvärde)

(95 % KI)2

-0,79

(-1,02; -0,55)

p < 0,0001

-0,70

(-0,93; -0,46)

p < 0,0001


Kroppsvikt - 24 veckor 3




N

109

110

106

Baslinje (medelvärde) i kg

88,4

84,4

82,3

Förändring från baslinjen (justerat medelvärde)

-3,1

-2,5

-0,3

Jämförelse med placebo (justerat medelvärde) (95 % KI)1

-2,8

(-3,5; -2,1)

p < 0,0001

-2,2

(-2,9; -1,5)

p < 0,0001


Patienter (%) som uppnådde HbA1c < 7 % med HbA1c vid baslinje ≥ 7 % - 24 veckor 4




N

100

107

100

Patienter (%) som uppnådde A1C < 7 %

37,0

32,7

17,0

Jämförelse med placebo (oddskvot) (95 % KI)5

4,0

(1,9; 8,7)

2,9

(1,4; 6,1)


1 Patienter som randomiserats till empagliflozin 10 mg- eller 25 mg-grupperna fick Glyxambi 10 mg/5 mg eller 25 mg/5 mg med metformin som bakgrund.

2 Patienter som randomiserats till placebogruppen fick placebo plus linagliptin 5 mg med metformin som bakgrund.

3 Mixed Model Repeated Measures (MMRM) på FAS (OC) inkluderar baslinje-HbA1c, baslinje-eGFR (MDRD), geografisk region, behandling vid besök och treatment-by-visit-interaktion. För FPG är även baslinje-FPG medtaget. För vikten är även baslinjevikten medtagen.

4 Inte bedömt med avseende på statistisk signifikans, inte del i sekventiell testprocedur för de sekundära utfallsmåtten.

5 Logistisk regression på FAS (NCF) inkluderar baslinje-HbA1c, baslinje-eGFR (MDRD), geografisk region och behandling; baserat på patienter med HbA1c på 7 % och däröver vid baslinjen.


I en i förväg specificerad subgrupp patienter med ett baslinje-HbA1c större än eller lika med 8,5 % var minskningen från baslinjen i HbA1c med empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg -1,3 % vid 24 veckor (p < 0,0001 jämfört med placebo och linagliptin 5 mg) och med empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg -1,3 % vid 24 veckor (p < 0,0001 jämfört med placebo och linagliptin 5 mg).


Linagliptin 5 mg hos patienter inadekvat kontrollerade med metformin och empagliflozin 10 mg eller empagliflozin 25 mg

Patienter som var inadekvat kontrollerade med maximalt tolererade doser metformin fick oblindat empagliflozin 10 mg eller empagliflozin 25 mg som tillägg i 16 veckor. Patienter som var inadekvat kontrollerade efter denna 16-veckorsperiod fick dubbelblind behandling med antingen linagliptin 5 mg eller placebo i 24 veckor. Efter denna dubbelblinda period gav behandling i båda populationerna (metformin + empagliflozin 10 mg och metformin + empagliflozin 25 mg) med linagliptin 5 mg statistiskt signifikanta förbättringar i HbA1c jämfört med placebo. Alla patienter fortsatte behandlingen med metformin och empagliflozin under studien. Ett statistiskt signifikant större antal patienter med ett baslinje-HbA1c ≥ 7,0 % som behandlats med linagliptin fick ett finalt HbA1c < 7 % jämfört med placebo (se Tabell 4).

Tabell 4 Effektivitetsparametrar i kliniska studier som jämförde Glyxambi 10 mg/5 mg med empagliflozin 10 mg och Glyxambi 25 mg/5 mg med empagliflozin 25 mg som tilläggsbehandling av patienter som var inadekvat kontrollerade med empagliflozin 10 mg/25 mg och metformin.

Metformin +

Empagliflozin 10 mg

Metformin +

Empagliflozin 25 mg


Linagliptin 5 mg

Placebo

Linagliptin 5 mg

Placebo

HbA1c (%) - 24 veckor 1





N

122

125

109

108

Baslinje (medelvärde)

8,04

8,03

7,82

7,88

Förändring från baslinjen

(justerat medelvärde)

-0,53

-0,21

-0,58

-0,10

Jämförelse med placebo (justerat medelvärde) (95 % KI)

-0,32 (-0,52; -0,13)

p= 0,0013


-0,47 (-0,66; -0,28)

p < 0,0001


Patienter (%) som uppnådde HbA1c < 7 % med HbA1c vid baslinje ≥ 7 % - 24 veckor 2





N

116

119

100

107

Patienter (%) som uppnådde HbA1c < 7 %

25,9

10,9

36,0

15,0

Jämförelse med placebo (oddskvot) (95 % KI)3

3,965 (1,771; 8,876)

p= 0,0008


4,429 (2,097; 9,353)

p < 0,0001


Patienter som randomiserats till linagliptin 5 mg-gruppen fick antingen tabletter med fast doskombination Glyxambi 10 mg/5 mg plus metformin eller tabletter med fast doskombination Glyxambi 25 mg/5 mg plus metformin. Patienter som randomiserats till placebogruppen fick placebo plus empagliflozin 10 mg plus metformin eller placebo plus empagliflozin 25 mg plus metformin

1 Mixed Model Repeated Measures (MMRM) på FAS (OC) inkluderar baslinje-HbA1c, baslinje-eGFR (MDRD), geografisk region, behandling vid besök och treatment-by-visit-interaktion. För FPG är även baslinje-FPG medtaget.

2 Inte bedömt med avseende på statistisk signifikans, inte del i sekventiell testprocedur för de sekundära utfallsmått.

3 Logistisk regression på FAS (NCF) inkluderar baslinje-HbA1c, baslinje-eGFR (MDRD), geografisk region och behandling; baserat på patienter med HbA1c på 7 % och däröver vid baslinjen.


Kardiovaskulär säkerhet

Den dubbelblinda, placebokontrollerade EMPA-REG OUTCOME-studien jämförde poolade doser av empagliflozin 10 mg och 25 mg med placebo som komplement till standardbehandling hos patienter med typ 2-diabetes och etablerad kardiovaskulär sjukdom. Totalt 7 020 patienter behandlades (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) och följdes i 3,1 år (median). Genomsnittsåldern var 63 år, genomsnittligt HbA1c var 8,1 %, och 71,5 % var män. Vid baslinjen behandlades 74 % av patienterna med metformin, 48 % med insulin och 43 % med en sulfonureid. Ungefär hälften av patienterna (52,2 %) hade eGFR på 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % på 45-60 ml/min/1,73 m2 och 7,7 % på 30-45 ml/min/1,73 m2.

Vid vecka 12 observerades en justerad genomsnittlig (SE) förbättring av HbA1c jämfört med baslinjen på 0,11 % (0,02) i placebogruppen, 0,65 % (0,02) och 0,71 % (0,02) i grupperna som fick 10 mg och 25 mg empagliflozin. Efter de första 12 veckorna var den glykemiska kontrollen optimerad oberoende av studiebehandling. Därför dämpades effekten vid vecka 94 med en justerad genomsnittlig (SE) förbättring av HbA1c på 0,08 % (0,02) i placebogruppen, 0,50 % (0,02) och 0,55 % (0,02) i grupperna som fick 10 mg och 25 mg empagliflozin.

Empagliflozin var överlägset bättre på att förebygga det primära sammansatta utfallsmåttet kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfakt eller icke-fatal stroke, jämfört med placebo. Behandlingseffekten drevs av en signifikant minskning av kardiovaskulär död utan någon signifikant förändring av icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke. Minskningen av kardiovaskulär död var jämförbar för empagliflozin 10 mg och 25 mg och bekräftades av en förbättrad total överlevnad (se tabell 5).


Tabell 5 Behandlingseffekt för det primära sammansatta utfallsmåttet, dess komponenter och mortaliteta

Placebo

Empagliflozinb

N

2 333

4 687

Tid till första händelsen av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke N (%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Riskkvot kontra placebo (95,02 % KI)*


0,86 (0,74; 0,99)

p−värde för överlägsenhet


0,0382

Kardiovaskulär död N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Riskkvot kontra placebo (95 % KI)


0,62 (0,49; 0,77)

p-värde


<0,0001

Icke-fatal hjärtinfarkt N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Riskkvot kontra placebo (95 % KI)


0,87 (0,70; 1,09)

p−värde


0,2189

Icke-fatal stroke N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Riskkvot kontra placebo (95 % KI)


1,24 (0,92; 1,67)

p−värde


0,1638

Total mortalitet N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Riskkvot kontra placebo (95 % KI)


0,68 (0,57; 0,82)

p-värde


<0,0001

Icke-kardiovaskulär mortalitet N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Riskkvot kontra placebo (95 % KI)


0,84 (0,60; 1,16)

a Behandlad grupp (TS – Treated set), dvs. patienter som fick minst en dos studieläkemedel

b Poolade doser av empagliflozin 10 mg och 25 mg

* Eftersom data från studien inkluderades i en interimanalys tillämpades ett tvåsidigt konfidensintervall på 95,02 % vilket motsvarar ett p-värde på mindre än 0,0498 för signifikans.

I en prospektiv, förspecificerad metaanalys av oberoende bedömda kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes i 19 kliniska studier av linagliptin omfattande 9 459 patienter sågs ingen ökad kardiovaskulär risk med linagliptin.


Effekten att förebygga kardiovaskulär mortalitet har inte entydligt kunnat fastställas hos patienter som använder empagliflozin samtidigt med DPP-4-hämmare eller hos svarta patienter, eftersom representationen av dessa grupper var begränsad i EMPA-REG OUTCOME-studien.


Sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt

I EMPA-REG OUTCOME-studien minskade empagliflozin risken för sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt jämfört med placebo (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; riskkvot 0,65, 95 % KI 0,50, 0,85).


Nefropati

I EMPA-REG OUTCOME-studien var riskkvoten för tiden till första nefropatihändelse 0,61 (95 % KI 0,53, 0,70) för empagliflozin (12,7 %) jämfört med placebo (18,8 %).

Empagliflozin visade dessutom en högre (riskkvot 1,82, 95 % KI 1,40, 2,37) incidens av ihållande normo- eller mikroalbuminuri (49,7 %) hos patienter med makroalbuminuri vid baslinjen jämfört med placebo (28,8 %).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Glyxambi för alla grupper av den pediatriska populationen för diabetes mellitus typ 2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hastigheten och omfattningen av absorptionen av empagliflozin och linagliptin i Glyxambi är ekvivalenta med biotillgängligheten av empagliflozin och linagliptin när dessa ges som enskilda tabletter. Farmakokinetiken för empagliflozin och linagliptin som enskilda läkemedel har utförligt karakteriserats hos friska frivilliga och patienter med typ 2-diabetes. Farmakokinetiken var i allmänhet likartad hos friska försökspersoner och patienter med diabetes mellitus typ 2.

Glyxambi uppvisade en liknande inverkan av mat som hos de enskilda aktiva substanserna. Glyxambi kan därför tas med eller utan mat.


Empagliflozin


Absorption

Efter oral administrering absorberades empagliflozin snabbt med maximala plasmakoncentrationer vid ett tmax på median 1,5 timmar efter dosering. Därefter sjönk plasmakoncentrationerna bifasiskt, med en snabb distributionsfas och en relativt långsam terminal fas. Genomsnittlig plasma-AUC och -Cmax vid steady state var 1 870 nmolh respektive 259 nmol/l med empagliflozin 10 mg och 4 740 nmolh respektive 687 nmol/l med empagliflozin 25 mg en gång dagligen. Den systemiska exponeringen för empagliflozin ökade proportionellt mot dosen. De farmakokinetiska parametrarna för empagliflozin efter en engångsdos och vid steady state var liknade, vilket tyder på linjär farmakokinetik med avseende på tiden.

Administrering av empagliflozin 25 mg efter intag av en fettrik måltid med högt kaloriinnehåll resulterade i något lägre exponering; AUC minskade med cirka 16 % och Cmax med cirka 37 % jämfört med fastande tillstånd.


Den observerade effekten av föda på empagliflozinets farmakokinetik bedömdes inte vara kliniskt relevant och empagliflozin kan tas antingen med eller utan mat.


Distribution

Den synbara distributionsvolymen vid steady state uppskattades till 73,8 l baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Efter administrering av en oral [14C]-empagliflozinlösning till friska frivilliga, var fördelningen till röda blodkroppar cirka 37 % och plasmaproteinbindningen var 86 %.


Metabolism

Inga huvudmetaboliter av empagliflozin detekterades i humanplasma och de mest förekommande metaboliterna var tre glukuronidkonjugat (2-, 3- och 6-O-glukuronid). Den systemiska exponeringen för varje metabolit var mindre än 10 % av totalt läkemedelsrelaterat material. In vitro-studier tyder på att den huvudsakliga metaboliseringsvägen för empagliflozin hos människa är genom glukuronidering av uridin 5’-difosfoglukuronosyltransferaser UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 och UGT1A9.


Eliminering

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys, uppskattades den skenbara terminala halveringstiden av empagliflozin till 12,4 timmar och skenbar oral clearance var 10,6 l/timme. Den interindividuella variabiliteten och residualvariabiliteten för oral clearance för empagliflozin var 39,1 % respektive 35,8 %. Med dosering en gång dagligen, nåddes steady state-plasmakoncentrationer av empagliflozin vid den femte dosen. I överensstämmelse med halveringstiden, observerades upp till 22 % ackumulering, med avseende på AUC, vid steady state.


Efter administrering av en oral [14C]-empagliflozinlösning till friska frivilliga, eliminerades cirka 96 % av läkemedelsrelaterad radioaktivitet via feces (41 %) eller urin (54 %). Majoriteten av den läkemedelsrelaterade radioaktiviteten i feces var oförändrad modersubstans och ungefär hälften av den läkemedelsrelaterade radioaktivitet som utsöndras i urin var oförändrad modersubstans.


Linagliptin


Absorption

Efter oral administrering av dosen 5 mg till friska, frivilliga försökspersoner eller patienter, absorberades linagliptin snabbt, med maximal koncentration (median Tmax) på 1,5 timmar efter intag.


Efter tillförsel av linagliptin 5 mg en gång dagligen, uppnåddes steady state-koncentration i plasma vid den tredje dosen. Linagliptins AUC i plasma ökade ca 33 % efter dosering med doser på 5 mg vid steady state jämfört med AUC efter den första dosen. Intra- och inter-variationskoefficienterna för AUC av linagliptin var liten (12,6 % resp. 28,5 %). På grund av den koncentrationsberoende bindningen av linagliptin till DPP-4 är farmakokinetiken, baserad på total exponering av linagliptin, inte linjär. Total plasma AUC av linagliptin ökade mindre än proportionellt mot dosen, medan obunden AUC i princip ökade dosproportionellt.


Den absoluta biotillgängligheten för linagliptin är ca 30 %. Samtidig tillförsel av en fettrik måltid med linagliptin förlängde tiden till Cmax med 2 timmar och sänkte Cmax med 15 %, men ingen påverkan på AUC0-72h observerades. Ingen kliniskt relevant effekt av förändringarna i Cmax eller Tmax förväntas. Därför kan linagliptin administreras med eller utan mat.


Vid steady state var plasma- AUCτ,ss- och Cmax.ss- koncentrationerna av linagliptin 153 nmolh/l och 12,9 nmol/l för linagliptin 5 mg en gång dagligen i 7 dagar.


Distribution

På grund av bindning till vävnaderna, är den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state efter en intravenös dos av linagliptin 5 mg till friska försökspersoner ca 1 110 liter, vilket visar att linagliptin i hög utsträckning distribueras till vävnaderna. Bindningen av linagliptin till plasmaprotein är koncentrationsberoende och minskar från ca 99 % vid 1 nmol/l till 75-89 % vid ≥ 30 nmol/l, vilket speglar mättnad av bindningen till DPP-4 med ökande koncentration av linagliptin. Vid höga koncentrationer, när DPP-4 är fullständigt mättad, bands 70-80 % av linagliptin till andra plasmaproteiner än DPP-4, vilket medförde att 20-30 % var obundet i plasma.


Metabolism

Efter en oral dos av [14C] linagliptin 10 mg utsöndrades ungefär 5 % av radioaktiviteten i urin. Metabolism spelar en underordnad roll vid eliminationen av linagliptin. En huvudmetabolit med en relativ exponering på 13,3 % linagliptin vid steady state upptäcktes, vilken visades vara farmakologiskt inaktiv och därmed inte bidrar till den hämmande effekten av linagliptin på DPP-4-aktiviteten i plasma.


Eliminering

Plasmakoncentrationen av linagliptin avtar trifasiskt med lång terminal halveringstid (terminal halveringstid för linagliptin är mer än 100 timmar). Detta är framförallt relaterat till den mättnadsbara, kraftiga bindningen av linagliptin till DPP-4 och bidrar inte till ackumulation av läkemedlet. Den effektiva halveringstiden för ackumulation av linagliptin, bestämd genom oral administrering av upprepade doser linagliptin 5 mg, är ca 12 timmar.

Efter tillförsel av en oral dos [14C] linagliptin till friska försökspersoner, utsöndrades ungefär 85 % av den tillförda radioaktiviteten i faeces (80 %) eller urin (5 %) inom 4 dagar efter dosering. Renalt clearance vid steady state var ca 70 ml/min.


Nedsatt njurfunktion


Empagliflozin

Hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 till < 90 ml/min/1,73 m2) och patienter med njursvikt eller terminal njursjukdom (ESRD), ökade AUC för empagliflozin med cirka 18 %, 20 %, 66 % respektive 48 % jämfört med personer med normal njurfunktion. Maximala plasmanivåer av empagliflozin var liknande hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och njursvikt/terminal njursvikt jämfört med patienter med normal njurfunktion. Maximala plasmanivåer av empagliflozin var ungefär 20 % högre hos patienter med lätt och svårt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. En populationsfarmakokinetisk analys visade att skenbar oral clearance för empagliflozin minskade med en minskning av eGFR, vilket leder till en ökad läkemedelsexponering (se avsnitt 4.2).


Linagliptin

En öppen studie med upprepad dosering genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken för linagliptin (5 mg dos) hos patienter med varierande grad av kronisk njursvikt jämfört med friska försökspersoner med normal njurfunktion. Studien inkluderade patienter med nedsatt njurfunktion klassificerade baserat på kreatininclearance som milt (50 - < 80 ml/min), måttligt (30 - < 50 ml/min) och svårt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/min) liksom patienter med terminal njursvikt med hemodialysbehandling. Dessutom jämfördes patienter med diabetes mellitus typ 2 och svårt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/min) med patienter med diabetes mellitus typ 2 och normal njurfunktion.

Vid steady state-förhållanden var exponeringen med linagliptin hos patienter med milt nedsatt njurfunktion jämförbar med friska försökspersoner. Vid måttligt nedsatt njurfunktion observerades en måttlig ökning av exponeringen på ca 1,7 gånger jämfört med kontroller. Exponeringen hos patienter med diabetes mellitus typ 2 med svårt nedsatt njurfunktion ledde till en ökning på cirka 1,4 gånger jämfört med patienter med diabetes mellitus typ 2 med normal njurfunktion. Beräkningar av AUC vid steady state för linagliptin hos patienter med terminal njursvikt indikerade att exponeringen var likvärdig som hos patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion. Dessutom förväntas inte eliminering av linagliptin via hemodialys eller peritonealdialys i någon terapeutiskt signifikant omfattning (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion


Empagliflozin

Hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering) ökade genomsnittlig AUC och Cmax för empagliflozin (AUC med 23 %, 47 % och 75 % och Cmax med 4 %, 23 % och 48 %) jämfört med personer med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2).


Linagliptin

Hos patienter utan diabetes med mild, måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (enligt Child-Pugh klassificering) var genomsnittlig AUC och Cmax för linagliptin likartad de hos friska försökspersoner efter administrering av upprepade doser linagliptin 5 mg.


Kroppsmasseindex (BMI)

Dosjustering på grund av BMI är inte nödvändig för Glyxambi. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade BMI ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för empagliflozin eller linagliptin.


Kön

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade kön ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för empagliflozin eller linagliptin.


Etnicitet

Ingen kliniskt relevant skillnad i farmakokinetiken för empagliflozin och linagliptin framkom i en populationsfarmakokinetisk analys eller i dedikerade fas I-studier.


Äldre

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade ålder ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för empagliflozin eller linagliptin. Äldre patienter (65-80 år) hade plasmakoncentrationer av linagliptin jämförbara med dem hos yngre personer.


Pediatriska patienter

Empagliflozin

I en pediatrisk fas 1-studie undersöktes farmakokinetiken och farmakodynamiken för empagliflozin (5 mg, 10 mg och 25 mg) hos barn och ungdomar ≥ 10 till < 18 år med typ 2-diabetes mellitus. De farmakokinetiska och farmakodynamiska svar som observerades överensstämde med de som sågs hos vuxna försökspersoner.




Linagliptin

I en pediatrisk fas 2-studie undersöktes farmakokinetiken och farmakodynamiken för 1 mg och 5 mg linagliptin hos barn och ungdomar ≥ 10 till < 18 år med typ 2-diabetes mellitus. De farmakokinetiska och farmakodynamiska svar som observerades överensstämde med de som sågs hos vuxna försökspersoner. Linagliptin 5 mg var överlägset bättre än 1 mg med avseende på dalvärdet för DPP-4-hämning (72 % jämfört med 32 %, p=0,0050) och uppvisade en numeriskt större reduktion av HbA1c med avseende på justerad genomsnittlig förändring från baslinjen (-0,63 % jämfört med -0,48 %, ej signifikant). På grund av begränsningen av data ska resultaten tolkas med försiktighet.


Läkemedelsinteraktioner

Inga studier av läkemedelsinteraktion har gjorts med Glyxambi och andra läkemedel; emellertid har sådana studier genomförts med de enskilda aktiva substanserna.


In vitro-utvärdering av empagliflozin

Baserat på in vitro-studier, hämmar, inaktiverar eller inducerar empagliflozin inte CYP450-isoformer. Empagliflozin hämmar inte UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 eller UGT2B7. Interaktioner mellan läkemedel som inbegriper de viktigaste CYP450- och UGT-isoformerna med empagliflozin och samtidigt administrerade substrat för dessa enzymer är därför osannolika.


In vitro-data tyder på att den huvudsakliga metaboliseringsvägen för empagliflozin hos människa är genom glukuronidering av uridin 5’-difosfoglukuronosyltransferaser UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 och UGT2B7.


Empagliflozin är ett substrat för de humana upptagstransportörerna OAT3, OATP1B1 och OATP1B3, men inte Organic Anion Transporter 1 (OAT1) och Organic Cationic Transporter 2 (OCT2). Empagliflozin är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP).


Terapeutiska doser av empagliflozin hämmar inte P-gp. Grundat på in vitro-studier anses det osannolikt att empagliflozin orsakar interaktioner med läkemedel som är P-gp-substrat. Samtidig administrering av digoxin, ett P-gp-substrat, med empagliflozin resulterade i en ökning på 6 % av AUC och 14 % av Cmax för digoxin. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla.


Empagliflozin hämmar inte humana upptagstransportörer såsom OAT3, OATP1B1 och OATP1B3 in vitro vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer och därför anses läkemedelsinteraktioner med substrat av dessa upptagstransportörer osannolika.


In vitro-utvärdering av linagliptin

Linagliptin var substrat för OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 och OCTN2, vilket tyder på ett tänkbart OATP8-medierat leverupptag, OCT2-medierat njurupptag och OAT4-, OCTN1- och OCTN2-medierad renal sekretion och reabsorption av linagliptin in vivo. Aktiviteten i OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 och OATP2 var lite till svagt hämmad av linagliptin.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Allmänna toxicitetsstudier på råtta i upp till 13 veckor genomfördes med kombinationen av empagliflozin och linagliptin.

Fokala områden med hepatocellulär nekros förekom i kombinationsgruppen vid ≥ 15:30 mg/kg linagliptin:empagliflozin (3,8 gånger den kliniska exponeringen för linagliptin och 7,8 gånger den kliniska exponeringen för empagliflozin) liksom i gruppen som behandlades med enbart empagliflozin, men inte i kontrollgruppen. Den kliniska relevansen av detta fynd är oklar.

Vid exponeringar avsevärt större än exponering av människa efter terapeutiska doser var kombinationen av empagliflozin och linagliptin inte teratogen och uppvisade ingen toxicitet gentemot mamman. Biverkningar på njurarnas utveckling kunde inte observeras efter administrering av empagliflozin enbart, linagliptin enbart eller efter administrering av en kombination av produkterna.


Empagliflozin

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, fertilitet och tidig embryonal utveckling visar inte några särskilda risker för människa.


I långsiktiga toxicitetsstudier på gnagare och hund observerades tecken på toxicitet vid exponeringar större än eller lika med 10 gånger den kliniska dosen empagliflozin. Merparten av toxiciteten överensstämde med sekundär farmakologi förknippad med uringlukosförlust och elektrolytobalans, vilken inkluderar viktnedgång och minskad mängd kroppsfett, ökad matkonsumtion, diarré, uttorkning, sänkt serumglukos och ökning av andra serumparametrar som återspeglar ökad proteinmetabolism och glukoneogenes, urinförändringar såsom polyuri och glukosuri och mikroskopiska förändringar såsom mineralisering i njurarna och vissa mjuk- och kärlvävnader. Mikroskopiska bevis på effekterna av överdriven farmakologi i njure som observerats hos vissa arter inbegrep tubulär dilatation, och tubulär och bäckenmineralisering ungefär 4 gånger den kliniska AUC-exponeringen av empagliflozin associerad med dosen 25 mg.


I en två år lång studie avseende karcinogenicitet ökade empagliflozin inte förekomsten av tumörer hos honråttor upp till den högsta dosen på 700 mg/kg/dag, vilket motsvarar cirka 72 gånger maximal klinisk AUC-exponering för empagliflozin. I hanråttor observerades behandlingsrelaterade godartade kärlproliferativa lesioner (hemangiom) av den mesenteriska lymfkörteln vid den högsta dosen, men inte vid 300 mg/kg/dag, vilket motsvarar cirka 26 gånger maximal klinisk exponering för empagliflozin. Interstitiella celltumörer i testiklarna observerades med högre incidens hos råttor vid 300 mg/kg/dag och högre, men inte vid 100 mg/kg/dag vilket motsvarar cirka 18 gånger den maximala kliniska exponeringen av empagliflozin. Båda tumörtyperna är vanliga hos råttor och det är osannolikt att de skulle vara relevanta för människa.


Empagliflozin ökade inte incidensen av tumörer i honmöss vid doser på upp till 1 000 mg/kg/dag, vilket motsvarar cirka 62 gånger maximal klinisk exponering för empagliflozin. Empagliflozin inducerade njurtumörer hos hanmöss vid 1 000 mg/kg/dag, men inte vid 300 mg/kg/dag, vilket motsvarar cirka 11 gånger maximal klinisk exponering för empagliflozin. Verkningsmekanismen hos dessa tumörer är beroende av den naturliga predispositionen för njurpatologi hos hanmusen och en metabolisk väg som inte reflekterar den hos människa. Hanmössens njurtumörer betraktas inte vara relevanta för människa.


Vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering hos människa efter terapeutiska doser, hade empagliflozin inga negativa effekter på fertilitet eller tidig embryonal utveckling. Empagliflozin administrerat under organogenesen var inte teratogent. Endast vid maternellt toxiska doser orsakade empagliflozin böjda ben i extremiteter hos råtta och ökad embryofetal förlust hos kanin.


Vid pre- och postnatala toxicitetsstudier av empagliflozin på råtta observerades minskad viktökning hos avkomma vid maternella exponeringar på ungefär 4 gånger den maximala kliniska exponeringen för empagliflozin. Ingen sådan effekt sågs vid systemisk exponering motsvarande den maximala kliniska exponeringen för empagliflozin. Relevansen av detta fynd för människa är oklar.


I en studie av juvenil toxicitet hos råtta, då empagliflozin administrerades från dag 21 postnatalt till dag 90 postnatalt, sågs icke-kritisk, minimal till lindrig dilatation av njurtubuli och njurbäcken hos juvenila råttor endast vid 100 mg/kg/dygn, vilket ungefär motsvarar 11 gånger den maximala kliniska dosen på 25 mg. Dessa fynd förelåg ej efter en läkemedelsfri återhämtningsperiod på 13 veckor.


Linagliptin

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, fertilitet och tidig embryonal utveckling visar inte några särskilda risker för människa.


I långsiktiga toxicitetsstudier på gnagare och Cynomolgus-apor observerades tecken på toxicitet vid exponeringar större än 300 gånger den kliniska dosen av linagliptin.

Lever, njurar och magtarmkanalen är primära målorgan för toxicitet hos mus och råtta. Effekter på reproduktionsorgan, tyreoidea och lymfatiska systemet hos råtta observerades vid en exponering större än 1 500 gånger den kliniska dosen. Vid måttliga doser till hund observerades starka pseudo-allergiska reaktioner, som medförde kardiovaskulära förändringar och som bedömdes som specifik för hund. Lever, njurar, mage, reproduktionsorgan, tymus, mjälte och lymfkörtlar var målorgan för toxiciteten hos Cynomolgus-apor vid mer än 450 gånger den kliniska exponeringen. Vid mer än 100 gånger den kliniska exponeringen var magirritation det främsta fyndet hos apor.


Orala karcinogenicitetsstudier under 2 år på råtta och mus visade inga tecken på karcinogenicitet hos råtta eller hanmöss. En signifikant högre incidens av maligna lymfom hos enbart honmöss vid den högsta dosen (> 200 gånger humanexponeringen) anses inte relevant för människa. Dessa studier föranleder ingen oro för karcinogenicitet hos människa.


Linagliptin hade inga oönskade effekter på fertilitet eller tidig embryonal utveckling vid exponeringar större än 900 gånger den kliniska exponeringen. Linagliptin administrerat under organogenesen var inte teratogent. Endast vid maternellt toxiska doser orsakade linagliptin en lätt försening av benbildningen i skelettet hos råtta och en ökad embryofetal förlust hos kanin.


Vid pre- och postnatala toxicitetsstudier av linagliptin på råtta observerades minskad viktökning hos avkomma vid maternella exponeringar på ungefär 1 500 gånger den maximala kliniska exponeringen för linagliptin. Ingen sådan effekt sågs vid systemisk exponering 49 gånger den maximala kliniska exponeringen för linagliptin.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Glyxambi 10 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mannitol (E421)
Pregelatinerad stärkelse (majs)

Majsstärkelse

Kopovidon (K-värde nominellt 28)

Krospovidon (typ B)

Talk

Magnesiumstearat


Filmdragering

Hypromellos 2910

Mannitol (E421)

Talk

Titandioxid (E171)

Makrogol 6000

Gul järnoxid (E172)


Glyxambi 25 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Mannitol (E421)
Pregelatinerad stärkelse (majs)

Majsstärkelse

Kopovidon (K-värde nominellt 28)

Krospovidon (typ B)

Talk

Magnesiumstearat


Filmdragering

Hypromellos 2910
Mannitol (E421)
Talk
Titandioxid (E171)
Makrogol 6000
Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Perforerade endosblister i PVC/PVDC/aluminium.

Förpackningsstorlekar med 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 och 100 x 1 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glyxambi 10 mg/5 mg filmdragerade tabletter
EU/1/16/1146/001 (7 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/002 (10 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/003 (14 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/004 (28 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/005 (30 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/006 (60 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/007 (70 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/008 (90 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/009 (100 x 1 filmdragerade tabletter)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmdragerade tabletter
EU/1/16/1146/010 (7 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/011 (10 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/012 (14 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/013 (28 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/014 (30 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/015 (60 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/016 (70 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/017 (90 x 1 filmdragerade tabletter)
EU/1/16/1146/018 (100 x 1 filmdragerade tabletter)

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2016-11-11

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

06/2018

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av