FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

KEYTRUDA

MSD

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 25 mg/ml
(Klar till svagt pärlemorskimrande, färglös till svagt gul lösning, pH 5,2-5,8.)

Antineoplastiska medel, PD 1/PDL 1 (programmerad celldödsprotein 1/dödsligand 1) hämmare.

Aktiv substans:
ATC-kod: L01FF02
Läkemedel från MSD omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 4 ml koncentrat innehåller 100 mg pembrolizumab.

Varje ml koncentrat innehåller 25 mg pembrolizumab.


Pembrolizumab är en humaniserad monoklonal anti‑programmerad celldöd‑1 (PD‑1) antikropp (IgG4/kappa-isotyp med en stabiliserande sekvensändring i Fc-delen) framställd i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.


Klar till svagt pärlemorskimrande, färglös till svagt gul lösning, pH 5,2‑5,8.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Melanom

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion (se avsnitt 5.1).


Icke‑småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med icke‑småcellig lungcancer med hög risk för recidiv efter total resektion och platinabaserad kemoterapi (för urvalskriterier, se avsnitt 5.1).


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.


KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke‑småcellig lungcancer av icke‑skivepiteltyp hos vuxna vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.


KEYTRUDA i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp hos vuxna.


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.


Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.


Urotelial cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi (se avsnitt 5.1).


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden Combined Positive Score (CPS) (se avsnitt 5.1).


Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel skivepitelcancer i huvud och hals hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS (se avsnitt 5.1).


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad skivepitelcancer i huvud och hals hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi (se avsnitt 5.1).


Njurcellscancer (RCC)

KEYTRUDA i kombination med axitinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna (se avsnitt 5.1).


KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna (se avsnitt 5.1).


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med njurcellscancer vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserade lesioner (för urvalskriterier, se avsnitt 5.1)


Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med kolorektalcancer som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

  • första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

  • behandling av inoperabel eller metastaserad kolorektalcancer efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer


KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

  • avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning

  • inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.


Esofaguscancer

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS (se avsnitt 5.1).


Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv (se avsnitt 5.1).


KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom (se avsnitt 5.1).


Endometriecancer (EC)

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.


Cervixcancer

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.


Adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången

KEYTRUDA i kombination med trastuzumab, fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-positiv adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.


KEYTRUDA i kombination med fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-negativ adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS (se avsnitt 5.1).


Gallvägscancer

KEYTRUDA i kombination med gemcitabin och cisplatin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad gallvägscancer hos vuxna.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling.


PD‑L1 testning

Om PD-L1-uttrycket specificeras i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumöruttrycket av PD-L1, vilket bekräftas med en validerad testmetod (se avsnitt 4.1, 4.4, 4.8 och 5.1).


Påvisande av MSI/MMR

Om specificerat i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumörstatus avseende MSI-H/dMMR, vilket bör bekräftas med en validerad testmetod (se avsnitt 4.1 och 5.1).


Dosering

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA för vuxna är antingen 200 mg var 3:e vecka eller 400 mg var 6:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.


Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA som monoterapi för pediatriska patienter från 3 år med cHL eller för patienter från 12 års ålder med melanom är 2 mg/kg kroppsvikt (upp till maximal dos på 200 mg), var 3:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.


Vid kombinationsbehandling, se även produktresuméerna för de läkemedel som administreras samtidigt.


Patienter bör behandlas med KEYTRUDA till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar (och upp till maximal behandlingstid om det är specificerat för en indikation). Atypiska svar (dvs. en initial, temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initialt tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling till dess att sjukdomsprogress har bekräftats.


För adjuvant behandling av melanom, NSCLC eller RCC ska KEYTRUDA administreras till och med sjukdomsrecidiv, oacceptabel toxicitet eller maximalt under ett års tid.


För neoadjuvant och adjuvant behandling av TNBC ska patienter behandlas neoadjuvant i kombination med kemoterapi med 8 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka, eller 4 doser med 400 mg var 6:e vecka, eller till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med 9 doser KEYTRUDA 200 mg som monoterapi var 3:e vecka, eller 5 doser 400 mg var 6:e vecka, eller till recidiv eller oacceptabel toxicitet. Patienter med sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller som får oacceptabel toxicitet relaterat till KEYTRUDA i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling ska inte få KEYTRUDA som monoterapi för adjuvant behandling.


Senareläggning av behandling eller utsättande (se även avsnitt 4.4).

Dosminskning av KEYTRUDA rekommenderas inte. KEYTRUDA ska senareläggas eller sättas ut för att hantera biverkningar som beskrivs i Tabell 1.


Tabell 1: Rekommenderade behandlingsjusteringar för KEYTRUDA

Immunmedierade biverkningar

Allvarlighetsgrad

Behandlingsjusteringar

Pneumonit

Grad 2

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*

Grad 3 eller 4, alternativt återkommande grad 2

Sätt ut permanent

Kolit

Grad 2 eller 3

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*

Grad 4 alternativt återkommande grad 3

Sätt ut permanent

Nefrit

Grad 2 med kreatinin > 1,5 till ≤ 3 x övre normalgränsen (Upper Limit of Normal = ULN)

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*

Grad ≥ 3 med kreatinin >3 x ULN

Sätt ut permanent

Endokrinopatier


Grad 2 binjurebarksvikt och hypofysit

Senarelägg behandling tills kontrollerad av hormonersättning

Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt eller

symtomatisk hypofysit


Typ 1-diabetes i samband med grad ≥ 3 hyperglykemi (glukos > 250 mg/dl eller > 13,9 mmol/l) eller i samband med ketoacidos


Hypertyreos grad ≥ 3

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*

Hos patienter med grad 3 eller grad 4 endokrionopatier som förbättrats till grad 2 eller lägre och som om indicerat kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling, kan fortsatt behandling med pembrolizumab vid behov övervägas, efter kortikosteroidnedtrappning.

Annars ska behandlingen avbrytas.

Hypotyreos

Hypotyreos kan behandlas med substitutionsbehandling utan behandlingsavbrott.

Hepatit


OBSERVERA: för patienter med RCC som behandlas med pembrolizumab i kombination med axitinib med förhöjda leverenzymer, se riktlinjer för dosering under denna tabell.

Grad 2 med aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3 till 5 x ULN eller totalbilirubin > 1,5 till 3 x ULN

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1 *

Grad ≥ 3 med ASAT eller ALAT > 5 x ULN eller totalbilirubin > 3 x ULN

Sätt ut permanent

För patienter med levermetastaser som redan vid behandlingsstart har grad 2 förhöjning av ASAT eller ALAT och där ASAT eller ALAT ökar med ≥ 50 % under behandling och förhöjningen kvarstår ≥ 1 vecka

Sätt ut permanent

Hudreaktioner

Grad 3 eller misstänkt Stevens‑Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*

Grad 4 eller bekräftad SJS eller TEN

Sätt ut permanent

Andra immunmedierade biverkningar

Baserat på allvarlighetsgrad och typ av reaktion (grad 2 eller grad 3)


Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*








Grad 3 eller 4 myokardit
Grad 3 eller 4 encefalit
Grad 3 eller 4 Guillain-Barrés syndrom

Sätt ut permanent

Grad 4 alternativt återkommande grad 3


Sätt ut permanent


Infusionsrelaterade reaktioner

Grad 3 eller 4

Sätt ut permanent

Observera: Allvarlighetsgrad i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4)

* Om behandlingsrelaterad toxicitet inte återgår till grad 0‑1 inom 12 veckor efter senaste dosen av KEYTRUDA, eller om kortikosteroiddosen inte kan reduceras till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag inom 12 veckor, ska KEYTRUDA sättas ut permanent.

Säkerheten vid återinförande av behandling med pembrolizumab hos patienter som tidigare har haft immunmedierad myokardit är okänd.


KEYTRUDA som monoterapi eller som kombinationsterapi ska sättas ut permanent för immunmedierade biverkningar av grad 4 eller återkommande grad 3, om inte annat specificerats i Tabell 1.


För hematologisk toxicitet av grad 4, endast för patienter med cHL, ska KEYTRUDA sättas ut till dess att biverkningarna återgår till grad 0‑1.


KEYTRUDA i kombination med axitinib vid RCC

För patienter med RCC som behandlas med KEYTRUDA i kombination med axitinib, se produktresumén beträffande dosering av axitinib. Vid kombinationsbehandling med pembrolizumab kan ökning av den initiala 5 mg dosen av axitinib övervägas, med intervall om minst sex veckor (se avsnitt 5.1).


Förhöjda leverenzymer hos patienter med RCC som behandlas med KEYTRUDA i kombination med axitinib:

  • Om ALAT eller ASAT är ≥ 3 x ULN, men < 10 x ULN utan att ett samtidigt totalbilirubin är ≥ 2 x ULN, ska både KEYTRUDA och axitinib sättas ut tills dessa biverkningar återgår till grad 0‑1. Behandling med kortikosteroider kan övervägas. Återinsättning av ett läkemedel eller sekventiell återinsättning av båda läkemedlen när biverkningarna återgått kan övervägas. Vid återinsättning av axitinib kan en dosminskning i enlighet med axitinibs produktresumé övervägas.

  • Om ALAT eller ASAT är ≥ 10 x ULN eller > 3 x ULN med ett samtidigt totalbilirubin på ≥ 2 x ULN, ska både KEYTRUDA och axitinib sättas ut permanent och behandling med kortikosteroider kan övervägas.

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib

Vid användning i kombination med lenvatinib ska ett eller båda läkemedlen avbrytas vid behov. Lenvatinib ska pausas, dosreduceras eller sättas ut i enlighet med instruktionerna i produktresumén för lenvatinib vid kombination med pembrolizumab. Ingen dosreducering rekommenderas för KEYTRUDA.


Patienter som behandlas med KEYTRUDA måste ges ett patientkort och informeras om riskerna med KEYTRUDA (se även bipacksedeln).


Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering behövs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för KEYTRUDA för barn under 18 år har inte fastställts med undantag för pediatriska patienter med melanom eller cHL. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.


Administreringssätt

KEYTRUDA är avsedd för intravenös användning. Den måste administreras som infusion under 30 minuter. KEYTRUDA får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Vid administrering av KEYTRUDA som en del av en kombinationsbehandling med intravenös kemoterapi ska KEYTRUDA administreras först.


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet


Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.


Påvisande av PD‑L1-uttryck

För påvisande av tumörens PD‑L1-uttryck är det viktigt att välja en validerad och robust metod för att minimera antalet falskt negativa eller falskt positiva utfall.


Immunmedierade biverkningar

Immunmedierade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som fått pembrolizumab. De flesta immunmedierade biverkningar som förekom under behandling med pembrolizumab var reversibla och hanterades med uppehåll i behandlingen med pembrolizumab, administrering av kortikosteroider och/eller understödjande behandling. Immunmedierade biverkningar har även uppstått efter den sista dosen av pembrolizumab. Immunmedierade biverkningar som påverkar mer än ett organsystem kan inträffa samtidigt.


För biverkningar som misstänks vara immunmedierade bör lämplig utvärdering utföras för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska behandling med pembrolizumab senareläggas och kortikosteroider ska sättas in. Vid förbättring till grad ≤ 1, bör nedtrappning av kortikosteroider påbörjas och fortgå under minst 1 månad. För patienter vars immunmedierade biverkningar inte kan kontrolleras med kortikosteroider, baserat på begränsade data från kliniska studier, kan andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas.


Behandling med pembrolizumab kan återupptas inom 12 veckor efter sista dosen av KEYTRUDA om biverkningen återgår till ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.


Pembrolizumab måste sättas ut permanent vid alla immunmedierade grad 3 biverkningar som återkommer och vid varje immunmedierad grad 4 toxicitet, med undantag för endokrinopatier som kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Immunmedierad pneumonit

Pneumonit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Misstänkt pneumonit ska utvärderas med radiologisk bilddiagnostik och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 händelser (initial dos 1‑2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning), och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 pneumonit och sättas ut permanent vid grad 3, grad 4 eller återkommande grad 2 pneumonit (se avsnitt 4.2).


Immunmedierad kolit

Kolit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på kolit, och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 (initial dos 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning), och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 eller grad 3 kolit och sättas ut permanent vid grad 4 eller återkommande grad 3 kolit (se avsnitt 4.2). Den potentiella risken för tarmperforation bör beaktas.


Immunmedierad hepatit

Hepatit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas med avseende på förändringar av leverfunktionen (vid behandlingsstart, regelbundet under behandling och närhelst indicerat vid kliniska fynd/utvärdering) och symtom på hepatit och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges (initial dos 0,5‑1 mg/kg kroppsvikt/dag (för grad 2) och 1‑2 mg/kg kroppsvikt/dag (för grad ≥ 3) prednison eller motsvarande följt av nedtrappning) och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas eller sättas ut beroende på leverenzymförhöjningens omfattning (se avsnitt 4.2).


Immunmedierad nefrit

Nefrit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas med avseende på förändringar av njurfunktionen och andra orsaker till nedsatt njurfunktion uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 (initial dos på 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande följt av nedtrappning) och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 och sättas ut permanent vid grad 3 eller grad 4 nefrit, beroende på kreatininförhöjningens omfattning (se avsnitt 4.2).


Immunmedierade endokrinopatier

Allvarlig endokrinopati, inklusive binjurebarksvikt, hypofysit, typ 1-diabetes mellitus, diabetesketoacidos, hypotyreos och hypertyreos har observerats vid behandling med pembrolizumab.


Långvarig hormonell substitutionsbehandling kan vara nödvändig i fall av immunmedierade endokrinopatier.


Binjurebarksvikt (primär och sekundär) har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab.

Hypofysit har också rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på binjurebarksvikt och hypofysit (inklusive hypopituitarism) och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider för behandling av binjurebarksvikt och annan hormonell substitutionsbehandling ska ges utifrån kliniskt behov. Behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 binjurebarksvikt eller hypofysit tills händelsen kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling. Pembrolizumab ska senareläggas eller sättas ut vid grad 3 eller grad 4 binjurebarksvikt eller symtomatisk hypofysit. Fortsatt behandling med pembrolizumab kan, om indicerat, övervägas efter kortikosteroidnedtrappning (se avsnitt 4.2). Hypofysens funktion och hormonnivåer bör kontrolleras för att säkerställa adekvat hormonell substitutionsbehandling.


Typ 1‑diabetes mellitus, inklusive diabetesketoacidos, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas med avseende på hyperglykemi eller andra tecken och symtom på diabetes. Insulin ska ges för typ 1‑diabetes och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas i fall av typ 1‑diabetes associerad med grad ≥ 3 hyperglykemi eller ketoacidos tills metabol kontroll uppnås (se avsnitt 4.2).


Sköldkörtelrubbningar, inklusive hypotyreos, hypertyreos och tyreoidit, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab och kan uppkomma när som helst under behandling. Hypotyreos rapporteras oftare hos patienter med HNSCC som tidigare har fått strålbehandling. Patienterna ska därför övervakas med avseende på förändringar av sköldkörtelfunktionen (vid behandlingsstart, regelbundet under behandling och närhelst indicerat vid kliniska fynd/utvärdering) och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbningar. Hypotyreos kan behandlas med substitutionsbehandling utan behandlingsavbrott och utan kortikosteroider. Hypertyreos kan behandlas symtomatiskt. Pembrolizumab ska senareläggas vid grad ≥ 3 tills återhämtning till grad ≤ 1 hypertyreos. Sköldkörtelfunktion och hormonnivåer bör kontrolleras för att säkerställa lämplig hormonell substitutionsbehandling.


För patienter med grad 3 eller grad 4 endokrinopatier som förbättras till grad 2 eller lägre och kontrolleras med hormonersättning, om indicerat, kan fortsatt behandling med pembrolizumab övervägas efter nedtrappning av kortikosteroider (om det funnits behov av kortikosteroidbehandling. Annars ska behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Immunmedierade hudbiverkningar

Allvarliga immunmedierade hudbiverkningar har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas med avseende på misstänkta allvarliga hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, bör pembrolizumab senareläggas vid grad 3 hudreaktioner tills återgång till grad ≤ 1 eller sättas ut permanent vid grad 4 hudreaktioner och kortikosteroider bör ges (se avsnitt 4.2).


Fall av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt 4.8). Vid misstänkt SJS eller TEN ska behandlingen med pembrolizumab senareläggas och patienten ska remitteras till en specialist för bedömning och behandling. Om SJS eller TEN bekräftas ska pembrolizumab sättas ut permanent (se avsnitt 4.2).


Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av pembrolizumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.


Andra immunmedierade biverkningar

Följande ytterligare kliniskt signifikanta immunmedierade biverkningar har rapporterats i kliniska studier eller efter godkännandet: uveit, artrit, myosit, myokardit, pankreatit, Guillain-Barrés syndrom, myastent syndrom, hemolytisk anemi, sarkoidos, encefalit, myelit, vaskulit, skleroserande kolangit, gastrit, icke-infektiös cystit och hypoparatyreos (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad och typ, bör pembrolizumab senareläggas vid händelser av grad 2 eller grad 3 och kortikosteroider ges.


Behandling med pembrolizumab kan återupptas inom 12 veckor efter sista dosen av KEYTRUDA om biverkningen återgår till ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har minskats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.


Pembrolizumab måste sättas ut permanent vid alla immunmedierade grad 3 biverkningar som återkommer och vid varje immunmedierad grad 4 biverkning.


Vid grad 3 och grad 4 myokardit, encefalit eller Guillain‑Barrés syndrom, bör pembrolizumab sättas ut permanent (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Transplantationsrelaterade biverkningar


Avstötning av organtransplantat

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med pembrolizumab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med pembrolizumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.


Komplikationer vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)


Allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab

Fall av graft‑versus‑host‑disease (GVHD) och hepatisk venös ocklusiv sjukdom (VOD) har observerats hos patienter med cHL som genomgått allogen HSCT efter tidigare exponering för pembrolizumab. Till dess att ytterligare data blir tillgänglig, bör den potentiella nyttan med HSCT och den eventuellt ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer noggrant övervägas från fall till fall (se avsnitt 4.8).


Allogen HSCT innan behandling med pembrolizumab

Hos patienter med anamnesallogen HSCT har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med pembrolizumab. Patienter som drabbats av GVHD efter genomgången transplantation kan ha en ökad risk för GVHD efter behandlning med pembrolizumab. Överväg nyttan med behandling med pembrolizumab mot risken för eventuell GVHD hos patienter med anamnesallogen HSCT.


Infusionsrelaterade reaktioner

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner och anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt 4.8). För grad 3 eller grad 4 infusionsreaktioner, ska infusionen avbrytas och behandling med pembrolizumab ska sättas ut permanent (se avsnitt 4.2). Patienter med grad 1 eller grad 2 infusionsreaktion kan fortsätta att behandlas med pembrolizumab under noggrann övervakning. Premedicinering med febernedsättande läkemedel och antihistamin kan övervägas.


Användning av pembrolizumab i kombination med kemoterapi

Pembrolizumab i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta‑riskförhållandet på individuell basis (se avsnitt 5.1).


Sjukdomsspecifika försiktighetsåtgärder


Användning av pembrolizumab hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi

Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognos och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av pembrolizumab. Vid urotelial cancer observerades fler dödsfall inom de första 2 månaderna för pembrolizumab jämfört med kemoterapi (se avsnitt 5.1). Faktorer som associerades med tidiga dödsfall var snabbt progredierande sjukdom vid tidigare platinabehandling samt levermetastaser.


Användning av pembrolizumab hos patienter med urotelial cancer som inte anses lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling och vars tumörer uttrycker PD‑L1 med CPS ≥ 10

Studiepopulationen i KEYNOTE‑052 inkluderade en andel patienter som vid studiestart hade prognostisk sjukdomskarakteristika som lämpade sig för en karboplatinbaserad kombinationsbehandling för vilka fördelen har utvärderats i en jämförande studie (KEYNOTE‑361). I KEYNOTE‑361 observerades ett högre antal dödsfall inom 6 månader efter påbörjad behandling, följt av en långvarig överlevnadsfördel med pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (se avsnitt 5.1). Inga specifika faktorer kunde identifieras i samband med tidiga dödsfall. Läkare bör överväga den fördröjda effekten av pembrolizumab innan behandling påbörjas hos patienter med urotelial cancer som anses lämpliga för karboplatinbaserad kombinationskemoterapibehandling. KEYNOTE‑052 inkluderade även patienter som var lämpade för mono-kemoterapi (för vilka inga randomiserade data finns tillgängliga). Utöver detta finns inga säkerhets- eller effektdata tillgängliga för patienter med sämre allmäntillstånd (t ex ECOG Performance Status på 3) som inte anses lämpade för kemoterapi. I frånvaron av dessa data ska pembrolizumab användas med försiktighet i denna population efter noggrann övervägning av det potentiella risk-nyttaförhållandet på en individuell basis.


Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med NSCLC

I allmänhet är de observerade biverkningsfrekvenserna för pembrolizumab i kombinationsbehandling högre än för pembrolizumab som monoterapi eller enbart kemoterapi, vilket avspeglar bidragen för var och en av dessa komponenter (se avsnitt 4.2 och 4.8). En direkt jämförelse av pembrolizumab när det används i kombination med kemoterapi jämfört med pembrolizumab som monoterapi finns inte tillgänglig.


Förskrivare bör beakta nytta-riskförhållandet gällande tillgängliga behandlingsalternativ (pembrolizumab monoterapi eller pembrolizumab i kombination med kemoterapi) innan behandling påbörjas för behandlingsnaiva patienter med NSCLC vars tumörer uttrycker PD‑L1.


I KEYNOTE-042 observerades fler dödsfall inom de första 4 månaderna efter påbörjad behandling följt av en långvarig överlevnadsfördel för pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (se avsnitt 5.1).


Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med HNSCC

I allmänhet är de observerade biverkningsfrekvenserna för pembrolizumab i kombinationsbehandling högre än för pembrolizumab som monoterapi eller enbart kemoterapi, vilket avspeglar bidragen för var och en av dessa komponenter (se avsnitt 4.8).


Förskrivare bör beakta nytta‑riskförhållandet gällande tillgängliga behandlingsalternativ (monoterapi med pembrolizumab eller pembrolizumab i kombination med kemoterapi) innan behandling påbörjas för patienter med HNSCC vars tumörer uttrycker PD‑L1 (se avsnitt 5.1).


Användning av pembrolizumab som adjuvant behandling av patienter med melanom

En trend mot ökad frekvens av svåra och allvarliga biverkningar hos patienter ≥ 75 år har observerats. Säkerhetsdata för pembrolizumab som adjuvant behandling av patienter ≥ 75 år med melanom är begränsade.


Användning av pembrolizumab som behandling av patienter med avancerad eller recidiverande MSI‑H eller dMMR endometriecancer

En direkt jämförelse mellan pembrolizumab och lenvatinib som kombinationsbehandling med pembrolizumab som monoterapi är inte tillgänglig. Förskrivare bör beakta nytta‑riskförhållandet gällande tillgängliga behandlingsalternativ (pembrolizumab som monoterapi eller pembrolizumab i kombination med lenvatinib) innan behandling påbörjas för patienter med avancerad eller recidiverande MSI‑H eller dMMR endometriecancer.


Användning av pembrolizumab i kombination med axitinib som första linjens behandling av patienter med RCC

När pembrolizumab ges med axitinib, har högre frekvenser än väntat rapporterats av förhöjda ALAT och ASAT av grad 3 och 4 hos patienter med avancerad RCC (se avsnitt 4.8). Leverenzymer ska kontrolleras innan påbörjad behandling och ska därefter kontrolleras regelbundet under hela behandlingen. Jämfört med monoterapi ska en mer frekvent kontroll av leverenzymer övervägas. Riktlinjer för läkemedelsbehandlingen ska följas för båda läkemedlen (se avsnitt 4.2 samt produktresumén för axitinib).


Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med MSI-H/dMMR CRC

I KEYNOTE-177 var riskkvoterna för total överlevnad större för pembrolizumab jämfört med kemoterapi under de första 4 månaderna av behandlingen följt av en långvarig överlevnadsfördel för pembrolizumab (se avsnitt 5.1).


Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med gallvägscancer

Kolangit och gallvägsrelaterade infektioner är inte ovanligt hos patienter med gallvägscancer. Kolangit rapporterades i båda behandlingsgrupperna i KEYNOTE-966 (11,2 % [n=59] av patienter i behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och kemoterapi och 10,3 % [n=55] av patienter i behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi). Patienter med stent i gallvägarna och dränage (n=74) hade ökad risk för kolangit och gallvägsinfektion i KEYNOTE-966 (39,4 % [n=13] av patienter i behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och kemoterapi jämfört med 29,3 % [n=12]) av patienter i behandlingsgruppen som fick placebo och kemoterapi). Patienter med gallvägscancer (speciellt de med stent i gallvägarna) ska därför undersökas för utveckling av kolangit eller gallvägsinfektion innan behandling påbörjas och regelbundet därefter.


Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska studier: aktiva CNS metastaser, ECOG Performance Status ≥ 2 (förutom för urotelial cancer och RCC), hiv-infektion, hepatit B- eller hepatit C‑infektion (med undantag för gallvägscancer), aktiv systemisk autoimmun sjukdom, interstitiell lungsjukdom, tidigare pneumonit som krävt systemisk behandling med kortikosteroider, allvarliga överkänslighetsreaktioner mot en annan monoklonal antikropp i anamnesen, immunsuppressiv behandling och anamnes på svåra immunmedierade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierad som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i mer än 12 veckor. Patienter med aktiva infektioner exkluderades från kliniska studier och behövde få infektionen behandlad innan behandling med pembrolizumab. Patienter som drabbades av aktiva infektioner under pågående behandling med pembrolizumab erhöll adekvat medicinsk behandling. Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- (kreatinin 

> 1,5 x ULN) eller leverfunktion (bilirubin > 1,5 x ULN, ALAT, ASAT > 2,5 x ULN i frånvaro av levermetastaser) vid studiestart exkluderades från kliniska studier. Således är informationen begränsad för patienter med svårt nedsatt njurfunktion och måttlig till svårt nedsatt leverfunktion.


Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt för KEYTRUDA hos patienter med okulärt melanom (se avsnitt 5.1).


Efter noggrant övervägande av den potentiellt förhöjda risken, kan pembrolizumab användas med lämplig medicinsk behandling hos dessa patienter.


Patientkort

Alla förskrivare av KEYTRUDA måste vara insatta i förskrivarformationen och behandlingsriktlinjerna avseende KEYTRUDA. Förskrivaren måste diskutera riskerna med KEYTRUDA-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort i samband med varje förskrivning.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med pembrolizumab. Eftersom pembrolizumab elimineras från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner.


Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av pembrolizumab bör undvikas på grund av potentiell påverkan på pembrolizumabs farmakodynamiska aktivitet och effekt. Systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas för att behandla immunmedierade biverkningar efter behandlingsstart med pembrolizumab (se avsnitt 4.4). Kortikosteroider kan även användas som premedicinering när pembrolizumab används i kombination med kemoterapi, som antiemetiskt profylax och/eller för att minska biverkningar relaterade till kemoterapi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med pembrolizumab och under minst 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab.


Graviditet

Det finns inga data från användning av pembrolizumab hos gravida kvinnor. Inga djurstudier av reproduktionstoxikologiska effekter har utförts med pembrolizumab. I experimentella murina djurmodeller har emellertid blockering av signalmolekylen PD‑L1 visats störa toleransen för fostret och resultera i ökad fosterförlust (se avsnitt 5.3). Dessa resultat tyder på en potentiell risk, baserat på dess verkningsmekanism, då administrering av pembrolizumab under graviditet kan orsaka fosterskada, inklusive ökad frekvens av abort eller dödfödsel. Det är känt att humant immunglobulin G4 (IgG4) passerar placentabarriären och därför kan pembrolizumab, som är av IgG4‑subtyp, överföras från modern till fostret. Pembrolizumab ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med pembrolizumab. 


Amning

Det är okänt om pembrolizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det är känt att antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk, kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med pembrolizumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.


Fertilitet

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av pembrolizumab på fertiliteten. Det fanns inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honapor baserat på 1‑månads och 6‑månaders toxicitetsstudier med upprepade doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Pembrolizumab har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Hos vissa patienter har yrsel och trötthet rapporterats efter administrering av pembrolizumab (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Pembrolizumab förknippas oftast med immunmedierade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive allvarliga biverkningar, gick i regress efter initiering av lämplig medicinsk behandling eller utsättande av pembrolizumab (se "Beskrivning av utvalda biverkningar" nedan). Frekvenserna som ingår nedan och i Tabell 2 är baserade på alla rapporterade biverkningar, oavsett prövarens bedömning av orsakssamband.


Pembrolizumab som monoterapi (se avsnitt 4.2)

Säkerheten för pembrolizumab som monoterapi har utvärderats hos 7 631 patienter med olika tumörtyper med avseende på fyra doser (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier. I denna patientgrupp var median observationstid 8,5 månader (intervall: 1 dag till 39 månader) och de mest frekvent förekommande biverkningarna vid behandling med pembrolizumab var trötthet (31 %), diarré (22 %) och illamående (20 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades vid monoterapi var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad. De allvarligaste biverkningarna som rapporterades vid monoterapi var immunmedierade biverkningar och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.4). Incidensen av immunmedierade biverkningar var 37 % av alla grader och 9 % av grad 3-5 vid monoterapi med pembrolizumab som adjuvant behandling, och vid behandling av metastaser var incidensen 25 % av alla grader och 6 % av grad 3-5. Inga nya immunmedierade biverkningar kunde identifieras för adjuvant behandling.


Pembrolizumab i kombination med kemoterapi (se avsnitt 4.2)

När pembrolizumab administreras som en del av en kombinationsbehandling, se även produktresuméerna för respektive läkemedel som ingår i kombinationsbehandlingen innan behandling påbörjas.


Säkerheten för pembrolizumab i kombination med kemoterapi har utvärderats i kliniska studier omfattande 4 787 patienter med olika tumörtyper som fick 200 mg, 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt av pembrolizumab var 3:e vecka. I denna patientpopulation var de mest frekvent förekommande biverkningarna anemi (53 %), illamående (51 %), trötthet (35 %), diarré (34 %), förstoppning (32 %), kräkningar (29 %), nedsatt aptit (28 %), neutropeni (28 %), sänkt antal neutrofiler (26 %) och alopeci (25 %). Incidensen av biverkningar av grad 3‑5 hos patienter med NSCLC var 67 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 66 % för enbart kemoterapi, för patienter med HNSCC var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 84 % för kemoterapi tillsammans med cetuximab. För patienter med esofaguscancer var incidensen 86 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 83 % för enbart kemoterapi, för patienter med TNBC var incidensen 80 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 77 % för enbart kemoterapi. För patienter med cervixcancer var incidensen 82 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 75 % för kemoterapi med eller utan bevacizumab, för patienter med ventrikelcancer var incidensen 75 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab (kemoterapi med eller utan trastuzumab) och 79 % för kemoterapi med eller utan trastuzumab, och hos patienter med gallvägscancer var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 84 % för enbart kemoterapi.


Pembrolizumab i kombination med en tyrosinkinashämmare (TKI) (se avsnitt 4.2)

När pembrolizumab administreras i kombination med axitinib eller lenvatinib, se även produktresumén för axitinib eller lenvatinib innan behandlingen påbörjas. För ytterligare säkerhetsinformation gällande lenvatinib relaterat till behandlingen av avancerad RCC, se produktresumén för Kisplyx, och för avancerad EC, se produktresumén för Lenvima. För ytterligare säkerhetsinformation gällande axitinib gällande föhöjda leverenzymnivåer, se även avsnitt 4.4.


Säkerheten för pembrolizumab i kombination med axitinib eller lenvatinib vid avancerad RCC, eller med lenvatinib vid avancerad EC har utvärderats i kliniska studier med totalt 1 456 patienter med avancerad RCC eller avancerad EC som fått 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka och antingen 5 mg axitinib två gånger dagligen eller 20 mg lenvatinib en gång dagligen, såsom lämpligt. I dessa patientpopulationer var de mest frekvent förekommande biverkningarna diarré (58 %), hypertoni (54 %), hypotyreos (46 %), trötthet (41 %), nedsatt aptit (40 %), illamående (40 %), artralgi (30 %), kräkningar (28 %), viktnedgång (28 %), dysfoni (28 %), buksmärta (28 %), proteinuri (27 %), palmar‑plantar erytrodysestesi (26 %), hudutslag (26 %), stomatit (25 %), förstoppning (25 %), muskuloskeletal smärta (23 %), huvudvärk (23 %) och hosta (21 %). Incidensen av biverkningar av grad 3‑5 hos patienter med RCC var 80 % för pembrolizumab i kombination med antingen axitinib eller lenvatinib och 71 % för enbart sunitinib. För patienter med EC var incidensen av biverkningar av grad 3-5 89 % för pembrolizumab i kombination med lenvatinib och 73 % för enbart kemoterapi.


Tabell över biverkningar

I Tabell 2 listas biverkningar som observerats i kliniska studier med pembrolizumab som monoterapi, i kombination med kemoterapi eller andra läkemedel mot tumörer eller som rapporterats efter godkännandet av pembrolizumab. Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar som är kända för att uppträda med enbart pembrolizumab, eller som är kända för de behandlingar som ges som en del i en kombinationsbehandling då dessa ges var för sig, kan uppträda under behandling med dessa läkemedel i kombination, även om de inte rapporterades i de kliniska studierna med kombinationsbehandling.

För ytterligare säkerhetsinformation när pembrolizumab ges som en del i en kombinationsbehandling, se även produktresuméerna för de läkemedel som administreras samtidigt.


Tabell 2: Biverkningar hos patienter behandlade med pembrolizumab

Monoterapi

I kombination med kemoterapi

I kombination med axitinib eller lenvatinib

Infektioner och infestationer

  

Mycket vanliga

  

infektion i urinvägarna

Vanliga

lunginflammation

lunginflammation

lunginflammation

Blodet och lymfsystemet

  

Mycket vanliga

anemi

anemi, neutropeni, trombocytopeni

anemi

Vanliga

trombocytopeni, neutropeni, lymfopeni

febril neutropeni, leukopeni,lymfopeni

neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni

Mindre vanliga

leukopeni, immun trombocytopeni, eosinofili

eosinofili

eosinofili

Sällsynta

hemofagocyterande lymfohistiocytos, hemolytisk anemi, erytroblastopeni

hemolytisk anemi, immun trombocytopeni

 

Immunsystemet

  

Vanliga

infusionsrelaterad reaktion*

infusionsrelaterad reaktion*

infusionsrelaterad reaktion*

Mindre vanliga

sarkoidos*

  

Sällsynta

 

sarkoidos

 

Ingen känd frekvens

avstötning av transplanterade organ

  

Endokrina systemet

  

Mycket vanliga

hypotyreos*

hypotyreos*

hypotyreos

Vanliga

hypertyreos

binjurebarksvikt*, tyreoidit*, hypertyreos*

binjurebarksvikt*, hypertyreos, tyreoidit*

Mindre vanliga

binjurebarksvikt*, hypofysit*, tyreoidit*

hypofysit*

hypofysit*

Sällsynta

hypoparatyreos

hypoparatyreos

hypoparatyreos

Metabolism och nutrition

  

Mycket vanliga

minskad aptit

hypokalemi, minskad aptit

minskad aptit

Vanliga

hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi

hyponatremi, hypokalcemi

hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi

Mindre vanliga

typ1-diabetes mellitus*

typ 1-diabetes mellitus*

typ 1-diabetes mellitus*

Psykiska störningar

  

Mycket vanliga

 

sömnlöshet

 

Vanliga

sömnlöshet

 

sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

  

Mycket vanliga

huvudvärk

perifer neuropati, huvudvärk

huvudvärk, förändrad smakuppfattning

Vanliga

yrsel, perifer neuropati, letargi, förändrad smakuppfattning

yrsel, förändrad smakuppfattning, letargi

yrsel, perifer neuropati, letargi

Mindre vanliga

myastent syndrom*, epilepsi

encefalit*, epilepsi

myastent syndrom*, encefalit*

Sällsynta

Guillain‑Barrés syndrom*, encefalit*, myelit*, optisk neurit, meningit (aseptisk)*

myastent syndrom, Guillain‑Barrés syndrom*,

optisk neurit

optisk neurit

Ögon

  

Vanliga

torra ögon

torra ögon

torra ögon

Mindre vanliga

uveit*

uveit*

uveit*

Sällsynta

Vogt‑Koyanagi‑Harada syndrom

 

Vogt‑Koyanagi‑Harada syndrom

Hjärtat

  

Vanliga

hjärtarytmi (inklusive förmaksflimmer)

hjärtarytmi (inklusive förmaksflimmer)

hjärtarytmi (inklusive förmaksflimmer)

Mindre vanliga

myokardit, perikardiell utgjutning, perikardit

myokardit*, perikardiell utgjutning, perikardit


myokardit, perikardiell utgjutning

Blodkärl

  

Mycket vanliga

  

hypertoni

Vanliga

hypertoni

hypertoni

 

Mindre vanliga

 

vaskulit*

vaskulit*

Sällsynta

vaskulit*

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Mycket vanliga

dyspné, hosta

dyspné, hosta

dyspné, hosta

Vanliga

pneumonit*

pneumonit*

pneumonit*

Magtarmkanalen

  

Mycket vanliga

diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning

diarré, kräkning, illamående, buksmärta*, förstoppning

diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning

Vanliga

kolit*, muntorrhet

kolit*, gastrit*, muntorrhet

kolit*, pankreatit*, gastrit*, muntorrhet

Mindre vanliga

pankreatit*, gastrit*, sår i magtarmkanalen*

pankreatit*, sår i magtarmkanalen*

sår i magtarmkanalen*

Sällsynta

tunntarmsperforation

tunntarmsperforation

tunntarmsperforation

Lever och gallvägar

  

Vanliga

hepatit*

hepatit*

hepatit*

Sällsynta

skleroserande kolangit

skleroserande kolangit*

 

Hud och subkutan vävnad

  

Mycket vanliga

klåda*, hudutslag*

alopeci, klåda*, hudutslag*

hudutslag*, klåda*

Vanliga

allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, vitiligo*, eksem, alopeci, akneliknande utslag

allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, akneliknande utslag, eksem

allvarliga hudreaktioner*, dermatit, torr hud, hudrodnad, akneliknande utslag, alopeci

Mindre vanliga

psoriasis, lichenoid keratos*, papula, förändrad hårfärg

psoriasis, lichenoid keratos*, vitiligo*, papula

eksem, lichenoid keratos*, psoriasis, vitiligo*, papula, förändrad hårfärg

Sällsynta

Stevens‑Johnsons syndrom, erythema nodosum, toxisk epidermal nekrolys

Stevens‑Johnsons syndrom, erythema nodosum, förändrad hårfärg

toxisk epidermal nekrolys, Stevens‑Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

  

Mycket vanliga

muskuloskeletal smärta*, artralgi

muskuloskeletal smärta*, artralgi

artralgi, muskuloskeletal smärta*, myosit*, smärta i extremiteter

Vanliga

myosit*, smärta i extremiteter, artrit*

myosit*, smärta i extremiteter, artrit*

artrit*

Mindre vanliga

tenosynovit*

tenosynovit*

tenosynovit*

Sällsynta

Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom

Njurar och urinvägar

  

Vanliga

 

akut njurskada

nefrit*

Mindre vanliga

nefrit*

nefrit*, icke-infektiös cystit

 

Sällsynta

icke-infektiös cystit

 

icke-infektiös cystit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

  

Mycket vanliga

trötthet, asteni, ödem*, pyrexi

trötthet, asteni, pyrexi

trötthet, asteni, ödem*, pyrexi

Vanliga

influensaliknande sjukdom, frossa

ödem*, influensaliknande sjukdom, frossa

influensaliknande sjukdom, frossa

Undersökningar

  

Mycket vanliga

 

förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT)

förhöjt lipas, förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt blodkreatinin

Vanliga

förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), hyperkalcemi, förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt blodkreatinin

förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), förhöjt blodkreatinin, hyperkalcemi

förhöjt amylas, förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), hyperkalcemi

Mindre vanliga

förhöjt amylas

förhöjt amylas

 

† Biverkningsfrekvenser presenterade i Tabell 2 kan inte helt och hållet hänföras till pembrolizumab enbart, utan kan också bero av den underliggande sjukdomen eller bidrag från andra läkemedel som används i en kombination.

‡ Baserat på en rutinutredning som inkluderade bradyarytmier och takyarytmier.

* Följande termer representerar en grupp av relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enstaka händelse:

  • infusionsrelaterad reaktion (läkemedelsöverkänslighet, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion, överkänslighet, infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner, cytokinfrisättningssyndrom och serumsjuka.)

  • sarkoidos (kutan sarkoidos och pulmonell sarkoidos)

  • hypotyreos (myxödem, immunmedierad hypothyreos och autoimmun hypotyreos)

  • binjurebarksvikt (Addisons sjukdom, akut binjurebarksvikt och sekundär binjurebarksvikt)

  • tyreoidit (autoimmun tyreoidit, tyst tyreoidit, sjukdom i sköldkörteln, akut tyreoidit och immunmedierad tyreoidit)

  • hypertyreos (Basedows sjukdom)

  • hypofysit (hypopituitarism och lymfocytisk hypofysit)

  • typ 1-diabetes mellitus (diabetesketoacidos)

  • myastent syndrom (myasthenia gravis, inklusive försämrat sjukdomsförlopp)

  • encefalit (autoimmun encefalit och icke-infektiös encefalit)

  • Guillain‑Barrés syndrom (axonal neuropati och demyeliniserande polyneuropati)

  • myelit (inklusive transversell myelit)

  • aseptisk meningit (meningit och icke‑infektiös meningit)

  • uveit (korioretinit, irit och iridocyklit)

  • myokardit (autoimmun myokardit)

  • vaskulit (vaskulit i centrala nervsystemet, aortainflammation och jättecellsarterit)

  • pneumonit (interstitiell lungsjukdom, organiserad pneumoni, immunmedierad pneumonit, immunmedierad lungsjukdom och autoimmun lungsjukdom)

  • buksmärta (magbesvär, övre- och nedre buksmärta)

  • kolit (mikroskopisk kolit, enterokolit, hemorragisk enterokolit, autoimmun kolit och immunmedierad enterokolit)

  • gastrit (erosiv gastrit och hemorragisk gastrit)

  • pankreatit (autoimmun pankreatit, akut pankreatit och immunmedierad pankreatit)

  • sår i magtarmkanalen (magsår och duodenalsår)

  • hepatit (autoimmun hepatit, immunmedierad hepatit, läkemedelsframkallad leverskada och akut hepatit)

  • skleroserande kolangit (immunmedierad kolangit)

  • klåda (urtikaria, papulös urtikaria och genital klåda)

  • hudutslag (erytematösa utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag och genitala utslag)

  • allvarliga hudreaktioner (exfoliativa utslag, pemfigus och grad ≥ 3 av följande: kutan vaskulit, bullös dermatos, exfoliativ dermatit, generaliserad exfoliativ dermatit, erythema multiforme, lichen planus, oral lichen planus, pemfigoid, klåda, genital klåda, hudutslag, erytematösa hudutslag, makulopapulära utslag, kliande hudutslag, pustulära utslag, hudnekros och toxisk hudreaktion)

  • vitiligo (huddepigmentering, hudhypopigmentering och hypopigmentering av ögonlocket)

  • lichenoid keratos (lichen planus och lichen sclerosus)

  • muskuloskeletal smärta (muskuloskeletala besvär, ryggvärk, muskuloskeletal stelhet, muskuloskeletal bröstsmärta och nackspärr)

  • myosit (myalgi, myopati, nekrotiserande myosit, polymyalgia rheumatica och rabdomyolys)

  • artrit (ledsvullnad, polyartrit, ledutgjutning, autoimmun artrit och immunmedierad artrit)

  • tenosynovit (tendonitis, synovit, och sensmärta)

  • nefrit (autoimmun nefrit, immunmedierad nefrit, tubulointerstitiell nefrit och njursvikt, akut njursvikt eller akut njurskada med tecken på nefrit, nefrotiskt syndrom, glomerulonefrit, membranös glomerulonefrit, och akut glomerulonefrit)

  • ödem (perifert ödem, generaliserat ödem, vätskeansamling, vätskeretention, ögonlocksödem och läppödem, ansiktsödem, lokalt ödem och periorbitalt ödem)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Data för nedanstående beskrivna immunmedierade biverkningar är baserade på patienter som fick pembrolizumab med någon av de fyra doseringarna (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka eller 200 mg var 3:e vecka) i kliniska studier (se avsnitt 5.1). Riktlinjer för biverkningshantering beskrivs i avsnitt 4.4.


Immunmedierade biverkningar (se avsnitt 4.4)


Immunmedierad pneumonit

Pneumonit förekom hos 324 (4,2 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) respektive 9 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av pneumonit var 3,9 månader (intervall: 2 dagar‑27,2 månader). Mediandurationen var 2,0 månader (intervall: 1 dag–51,0+ månader). Pneumonit förekom oftare hos patienter som tidigare behandlats med strålning mot thorax (8,1 %) än hos patienter som inte tidigare hade fått strålning mot thorax (3,9 %). Pneumonit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 131 (1,7 %) av patienterna. Pneumoniten gick i regress hos 196 patienter, varav 6 med patologiskt resttillstånd.


Hos patienter med NSCLC förekom pneumonit i 206 fall (6,1 %), vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 92 (2,7 %), 56 (1,7 %), 16 (0,5 %) respektive 9 (0,3 %) patienter. Bland patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som tidigare fått strålning mot thorax, förekom pneumonit hos 8,9 %. Hos patienter med cHL var incidensen för peumonit (oavsett grad) mellan 5,2 % till 10,8 % för patienter med cHL i KEYNOTE‑087 (n=210) respektive KEYNOTE‑204 (n=148).


Immunmedierad kolit

Kolit förekom hos 158 (2,1 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) respektive 6 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av kolit var 4,3 månader (intervall: 2 dagar–24,3 månader). Mediandurationen var 1,1 månad (intervall: 1 dag–45,2 månader). Kolit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 48 (0,6 %) av patienterna. Koliten gick i regress hos 132 patienter, varav 2 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med CRC som behandlats med pembrolizumab som monoterapi (n=153), var incidensen för kolit 6,5 % (oavsett grad) med 2,0 % av grad 3 och 1,3 % av grad 4.


Immunmedierad hepatit

Hepatit förekom hos 80 (1,0 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) respektive 8 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hepatit var 3,5 månader (intervall: 8 dagar–26,3 månader). Mediandurationen var 1,3 månader (intervall: 1 dag–29,0+ månader). Hepatiten ledde till utsättande av pembrolizumab hos 37 (0,5 %) patienter. Hepatiten gick i regress hos 60 patienter.


Immunmedierad nefrit

Nefrit förekom hos 37 (0,5 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 11 (0,1 %), 19 (0,2 %), respektive 2 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab som monoterapi. Mediantiden till uppkomst av nefrit var 4,2 månader (intervall: 12 dagar–21,4 månader). Mediandurationen var 3,3 månader (intervall: 6 dagar–28,2+ månader). Nefrit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 17 (0,2 %) patienter. Nefriten gick i regress hos 25 patienter, varav 5 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med NSCLC av icke‑skivepiteltyp som behandlades med pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed (n=488) var incidensen av nefrit 1,4 % (oavsett grad) med 0,8 % av grad 3 och 0,4 % av grad 4.


Immunmedierade endokrinopatier

Binjurebarksvikt förekom hos 74 (1,0 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) respektive 4 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av binjurebarksvikt var 5,4 månader (intervall: 1 dag‑23,7 månader). Mediandurationen uppnåddes ej (intervall: 3 dagar‑40,1+ månader). Binjurebarksvikt ledde till utsättande av pembrolizumab hos 13 (0,2 %) patienter. Binjurebarksvikten gick i regress hos 28 patienter, varav 11 med patologiskt resttillstånd.


Hypofysit förekom hos 52 (0,7 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 23 (0,3 %), 24 (0,3 %), respektive 1 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypofysit var 5,9 månader (intervall: 1 dag–17,7 månader). Mediandurationen var 3,6 månader (intervall: 3 dagar–48,1+ månader). Hypofysit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 14 (0,2 %) patienter. Hypofysiten gick i regress hos 23 patienter, varav 8 med patologiskt resttillstånd.


Hypertyreos förekom hos 394 (5,2 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2 eller 3 hos108 (1,4 %) respektive 9 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypertyreos var 1,4 månader (intervall: 1 dag–23,2månader). Mediandurationen var 1,6 månader (intervall: 4 dagar–43,1+ månader). Hypertyreos ledde till utsättande av pembrolizumab hos 4 (0,1 %) patienter. Hypertyreosen gick i regress hos 326 (82,7 %) patienter, varav 11 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med melanom, NSCLC och RCC

som fått adjuvant behandling med pembrolizumab som monoterapi (n=2 060), var incidensen av hypertyreos 11 %, varav majoriteten var av grad 1 eller 2.


Hypotyreos förekom hos 939 (12,3 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2 eller 3 hos 687 (9,0 %) respektive 8 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypotyreos var 3,4 månader (intervall: 1 dag–25,9 månader). Mediandurationen uppnåddes ej (intervall: 2 dagar–63,0+ månader). Hypotyreos ledde till utsättande av pembrolizumab hos 6 (0,1 %) av patienterna. Hypotyreosen gick i regress hos 216 (23,0 %) patienter, varav 16 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med cHL (n=389) var förekomsten av hypotyreos 17 %, alla med grad 1 eller 2. Hos patienter med HNSCC som behandlats med pembrolizumab som monoterapi (n=909) var incidensen av hypotyreos 16,1 % (oavsett grad) med 0,3 % av grad 3. Hos patienter med HNSCC som behandlats med pembrolizumab i kombination med platina och 5‑FU kemoterapi (n=276), var incidensen av hypotyreos 15,2 %, samtliga var av grad 1

eller 2. Hos patienter som behandlades med pembrolizumab i kombination med axitinib eller lenvatinib (n=1 456) var incidensen av hypotyreos 46,2 % (alla grader) med 0,8 % grad 3 eller 4. Hos patienter med melanom, NSCLC och RCC som fått adjuvant behandling med pembrolizumab som monoterapi (n=2 060), var incidensen av hypotyreos 18,5 %, varav majoriteten var av grad 1 eller 2.


Immunmedierade hudbiverkningar

Allvarliga immunmedierade biverkningar förekom hos 130 (1,7 %) patienter, inklusive fall av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) respektive 1 (< 0,1 %) patienter, som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av allvarliga hudreaktioner var 2,8 månader (intervall: 2 dagar‑25,5 månader). Mediandurationen var 1,9 månader (intervall: 1 dag‑47,1+ månader). Allvarliga hudreaktioner ledde till utsättande av pembrolizumab hos 18 (0,2 %) patienter. Allvarliga hudreaktioner gick i regress hos 95 patienter varav 2 med patologiskt resttillstånd.


Sällsynta fall av SJS och TEN, vissa med dödlig utgång, har observerats (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Komplikationer med allogen HSCT vid cHL

Av 14 patienter i KEYNOTE‑013 som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab, rapporterade 6 patienter akut GVHD och 1 patient rapporterade kronisk GVHD, inget fall med dödlig utgång. Två patienter fick hepatisk VOD, varav ett fall med dödlig utgång. En patient fick engraftmentsyndrom efter transplantationen.


Av 32 patienter i KEYNOTE‑087 som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab, rapporterade 16 patienter akut GVHD och 7 patienter rapporterade kronisk GVHD, varav två fall med dödlig utgång. Inga patienter fick hepatisk VOD. Inga patienter fick engraftmentsyndrom efter transplantationen.


Av 14 patienter i KEYNOTE‑204 som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab, rapporterade 8 patienter akut GVHD och 3 patienter rapporterade kronisk GVHD, inget fall med dödlig utgång. Inga patienter fick hepatisk VOD. En patient fick engraftmentsyndrom efter transplantationen.


Förhöjda leverenzymer när pembrolizumab kombineras med axitinib vid RCC

I en klinisk studie med tidigare obehandlade patienter med RCC som fick pembrolizumab i kombination med axitinib observerades högre incidens än väntat av förhöjt ALAT (20 %) och förhöjt ASAT (13 %) av grad 3 och 4. Mediantiden för uppkomst av förhöjt ALAT var 2,3 månader (intervall: 7 dagar till 19,8 månader). Hos patienter med ALAT ≥ 3 x ULN (grad 2‑4, n=116), gick ALAT i regress till grad 0-1 hos 94 %. Femtionio procent av patienterna med förhöjt ALAT fick systemiska kortikosteroider. Bland de patienter som återställdes blev 92 (84 %) återinsatta på antingen pembrolizumab (3 %) eller axitinib (31 %) som monoterapi eller så återinsattes båda (50 %). Av dessa patienter fick 55 % inget återfall av ALAT > 3 x ULN, och av de patienter som fick ett återfall av ALAT > 3 x ULN återställdes samtliga patienter. Det förekom inga leverbiverkningar av grad 5.


Avvikande laboratorievärden

Hos patienter som behandlades med pembrolizumab som monoterapi var andelen patienter som fick avvikande laboratorievärden av grad 3 eller 4 (jämfört med behandlingsstart) följande: 9,4 % med sänkt antal lymfocyter, 7,4 % med sänkt natrium, 5,8 % med sänkt hemoglobin, 5,3 % med sänkt fosfat, 5,3 % med förhöjt glukos, 3,3 % med förhöjt ALAT, 3,1 % med förhöjt ASAT, 2,6 % med förhöjt alkaliskt fosfatas, 2,3 % med sänkt kalium, 2,1 % med förhöjt kalium, 1,9 % med sänkt antal neutrofiler, 1,8 % med sänkt antal trombocyter,1,8 % med förhöjt kalcium, 1,7 % med förhöjt bilirubin, 1,5 % med sänkt kalcium, 1,4 % med sänkt albumin, 1,3 % med förhöjt kreatinin, 1,2 % med sänkt glukos, 0,8 % med sänkt antal leukocyter, 0,7 % med förhöjt magnesium, 0,5 % med förhöjt natrium, 0,4 % med förhöjt hemoglobin och 0,2 % med sänkt magnesium.


Hos patienter som behandlades med pembrolizumab i kombination med kemoterapi var andelen patienter som fick avvikande laboratorievärden av grad 3 eller 4 (jämfört med behandlingsstart) följande: 41,3 % med sänkt antal neutrofiler, 26,9 % med sänkt antal lymfocyter, 24,8 % med sänkt antal leukocyter, 21,9 % med sänkt hemoglobin, 14,9 % med sänkt antal trombocyter, 11,0 % med sänkt natrium, 8,7 % med sänkt kalium, 8,1 % med sänkt fosfat, 6,1 % med förhöjt ALAT, 5,7 % med förhöjt ASAT, 5,6 % med förhöjt glukos, 4,1 % med förhöjt bilirubin, 3,8 % med sänkt kalcium, 3,5 % med förhöjt kreatinin, 3,4 % med förhöjt kalium, 3,2 % med förhöjt alkaliskt fosfatas, 2,9 % med sänkt albumin, 1,8 % med förhöjt kalcium, 1,1 % med sänkt glukos och, 0,5 % med förhöjt natrium och 0,1 % med förhöjt hemoglobin.


Hos patienter som behandlades med pembrolizumab i kombination med axitinib eller lenvatinib, var andelen patienter som som fick avvikande laboratorievärden av grad 3 eller 4 (jämfört med behandlingsstart) följande: 23,0 % med förhöjt lipas (ej uppmätt för patienter som behandlades med pembrolizumab och axitinib), 12,0 % med sänkt antal lymfocyter, 11,4 % med sänkt natrium, 11,2 % med förhöjt amylas, 11,2 % med förhöjda triglycerider, 10,4 % med förhöjt ALAT, 8,9 % med förhöjt ASAT, 7,8 % med förhöjt glukos, 6,8 % med sänkt fosfat, 6,1 % med sänkt kalium, 5,1 % med förhöjt kalium, 4,5 % med förhöjt kolesterol, 4,4 % med förhöjt kreatinin, 4,2 % med sänkt hemoglobin, 4,0 % med sänkt magnesium, 3,5 % med sänkt antal neutrofiler, 3,1 % med förhöjt alkaliskt fosfatas, 3,0 % med sänkt antal trombocyter, 2,8 % med förhöjt bilirubin, 2,2 % med sänkt kalcium, 1,7 % med sänkt antal vita blodkroppar, 1,6 % med förhöjt magnesium, 1,5 % med förhöjt protrombin INR, 1,4 % med sänkt glukos, 1,2 % med sänkt albumin, 1,2 % med förhöjt kalcium, 0,4 % med förhöjt natrium och 0,1 % med förhöjt hemoglobin.


Immunogenicitet

I kliniska studier med patienter som behandlades med pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka som monoterapi hade 36 (1,8 %) av 2 034 utvärderbara patienter positiva testsvar för behandlingsinducerade antikroppar mot pembrolizumab, varav 9 (0,4 %) patienter hade neutraliserande antikroppar mot pembrolizumab. Det fanns inga tecken på förändrad farmakokinetisk profil eller säkerhetsprofil vid utveckling av anti-pembrolizumab eller neutraliserande antikroppar.


Pediatrisk population

Säkerheten för pembrolizumab som monoterapi med 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka i fas I/II studien KEYNOTE‑051 har utvärderats hos 161 pediatriska patienter i åldern 9 månader till 17 år med avancerat melanom, lymfom eller PD‑L1 positiva avancerade, recidiverande eller refraktära solida tumörer. Populationen med cHL (n=22) inkluderade patienter i åldern 11 till 17 år. Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter var i allmänhet liknande den som setts hos vuxna som behandlats med pembrolizumab. De mest vanliga biverkningarna (rapporterades hos minst 20 % av de pediatriska patienterna) var pyrexi (33 %), kräkningar (30 %), huvudvärk (26 %), buksmärta (22 %), anemi (21 %), hosta (21 %) och förstoppning (20 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterats vid monoterapi var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad. Sjuttiosex (47,2 %) patienter hade en eller fler biverkningar av grad 3 till 5 av vilka 5 (3,1 %) patienter hade en eller fler biverkningar som resulterade i dödsfall. Frekvenserna baseras på samtliga biverkningsrapporter, oavsett prövarens bedömning av orsakssamband. Långtidssäkerhetsdata för pembrolizumab hos ungdomar med melanom i stadium IIB, IIC och III i adjuvant behandlingslinje är för närvarande inte tillgänglig.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen information om överdosering av pembrolizumab.


I händelse av överdosering måste patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, PD‑1/PDL‑1 (programmerad celldödsprotein 1/dödsligand 1) hämmare.

ATC‑kod: L01FF02


Verkningsmekanism

KEYTRUDA är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till programmerad celldöd‑1 (PD‑1)‑receptorn och blockerar dess interaktion med liganderna PD‑L1 och PD‑L2. PD‑1-receptorn är en negativ regulator av T‑cellsaktivering som har visats vara involverad vid kontroll av T-cellsmedierat immunsvar. KEYTRUDA potentierar T-cellssvaret, inklusive antitumoralt svar, genom att blockera PD‑1 från att binda till PD‑L1 och PD‑L2, vilka uttrycks på antigenpresenterande celler och kan uttryckas av tumörceller eller andra celler i tumörens mikromiljö.


Den antiangiogena effekten hos lenvatinib (multi-TKI) i kombination med den immunstimulerande effekten hos pembrolizumab (anti PD-1) resulterar i en mikromiljö för tumören med högre T‑cellsaktivering, vilket hjälper till att överkomma primär och förvärvad resistens mot immunterapi. Detta kan förbättra tumörens behandlingssvar jämfört med monoterapi med respektive behandling. I prekliniska musmodeller har PD-1-hämmare och TKI i kombination demonstrerat en högre antitumoral effekt än respektive behandling var för sig.


Klinisk effekt och säkerhet

Pembrolizumab i doserna 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka och 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka har utvärderats i kliniska studier hos patienter med melanom eller patienter som tidigare behandlats för NSCLC. Det finns inga kliniskt signifikanta skillnader i effekt eller säkerhet för doserna 200 mg var 3:e vecka, 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, och 400 mg var 6:e vecka baserat på modellering och simulering av förhållandena mellan dos och exponering för effekt och säkerhet av pembrolizumab (se avsnitt 4.2).


Melanom

KEYNOTE‑006: Kontrollerad studie med melanompatienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab 

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-006, en öppen, kontrollerad, fas III multicenterstudie för behandling av avancerat melanom hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan (n=279) eller var 3:evecka(n=277) elleripilimumab 3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka(n=278). Patientermed BRAF V600E muterat melanom behövde inte tidigare ha fått behandling med BRAF-hämmare.


Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Utvärdering av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter.


Av de 834 patienterna var 60 % män, 44 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall: 18‑89]) och 98 % var vita. Sextiofem procent av patienterna befann sig i stadium M1c, 9 % hade anamnes på hjärnmetastaser, 66 % hade inte tidigare fått systemisk behandling medan 34 % hade fått en tidigare behandling. Trettioen procent hade ECOG Performance Status på 1, 69 % hade ECOG Performance Status på 0 och 32 % hade förhöjt LDH. BRAF-mutationer rapporterades hos 302 (36 %) patienter. Bland patienter med BRAF-muterade tumörer hade 139 (46 %) tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.


De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (progression free survival; PFS som bedömts med Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] utvärdering enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST], version 1.1) och total överlevnad (overall survival; OS). Sekundärt effektmått var svarsfrekvens (objective response rate; ORR) och svarsduration. Tabell 3 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab vid den finala analysen utförd efter minst 21 månaders uppföljning. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS baserade på den finala analysen visas i Bild 1 och 2.


Tabell 3: Effektresultat i KEYNOTE‑006

Effektmått

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=277

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka

n=279

Ipilimumab

3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=278

OS




Antal (%) patienthändelser

119 (43 %)

122 (44 %)

142 (51 %)

Hazard ratio* (95 % KI) 

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

p‑värde

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader

(95 % KI)

Ej uppnådd

(24; NA)

Ej uppnådd

(22; NA)

16

(14; 22)

PFS




Antal (%) patienthändelser

183 (66 %)

181 (65 %)

202 (73 %)

Hazard ratio* (95 % KI) 

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

p‑värde

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader

(95 % KI)

4,1

(2,9; 7,2)

5,6

(3,4; 8,2)

2,8

(2,8; 2,9)

Bästa objektivt svar




ORR % (95 % KI)

36 %

(30; 42)

37 %

(31; 43)

13 %

(10; 18)

Komplett svar

13 %

12 %

5 %

Partiellt svar

23 %

25 %

8 %

Svarsduration




Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(2,0; 22,8+)

Ej uppnådd

(1,8; 22,8+)

Ej uppnådd

(1,1+; 23,8+)

% pågående vid 18 månader

68 %§

71 %§

70 %§

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

† Baserat på stratifierat log-rank test

‡ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

§ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

NA = not available (tillgängliga data saknas)

Bild 1: KaplanMeierkurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE006 (intent to treat population)


Bild 1


Bild 2: KaplanMeierkurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑006 (intent to treat population)

Bild 2


KEYNOTE‑002: Kontrollerad studie med melanompatienter som tidigare behandlats med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-002, en dubbelblind, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av avancerat melanom hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och om BRAF V600-mutations-positiva, med en BRAF- eller MEK-hämmare. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=180) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=181) var 3:e vecka eller kemoterapi (n=179; däribland dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaxel eller karboplatin + paklitaxel). Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller de som stod på immunsuppressiv behandling. Ytterligare exklusionskriterier var anamnes på allvarliga eller livshotande immunmedierade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierat som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) under längre än 12 veckor, pågående biverkningar ≥ grad 2 från tidigare behandling med ipilimumab, tidigare allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar, anamnespneumonit eller interstitiell lungsjukdom, hiv, hepatit B- eller hepatit C-infektion och ECOG Performance Status ≥ 2.


Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Bedömning av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter. Patienter insatta på kemoterapi, som drabbats av oberoende bekräftad sjukdomsprogression efter den första planerade sjukdomsutvärderingen,erbjöds att gå över till behandling med 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka enligt dubbelblind regim.


Av de 540 patienterna var 61 % män, 43 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall: 15‑89]) och 98 % var vita. Åttiotvå procent befann sig i stadium M1c, 73 % hade fått minst två och 32 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. Fyrtiofem procent hade ECOG Performance Status på 1, 40 % hade förhöjt LDH och 23 % hade en BRAF-muterad tumör.


Det primära effektmåttet var PFS som bedömdes med IRO enligt RECIST version 1.1 och OS. Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 4 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid den finala analysen hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och Kaplan‑Meier‑kurvan för PFS visas i Bild 3. Båda grupperna med pembrolizumab var överlägsna kemoterapi för PFS och man såg ingen skillnad mellan doserna av pembrolizumab. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi i den finala OS-analysen som inte justerats för eventuella störande effekter av att byta behandlingsgrupp (cross-over). Av de patienter som randomiserats till kemoterapigruppen gick 55 % över och fick därefter behandling med pembrolizumab.


Tabell 4: Effektresultat i KEYNOTE002

Effektmått

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=180

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=181

Kemoterapi

n=179

PFS


Antal (%) patienthändelser

150 (83 %)

144 (80 %)

172 (96 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

---

p‑värde

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader

(95 % KI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

OS




Antal (%) patienthändelser

123 (68 %)

117 (65 %)

128 (72 %)

Hazard ratio*

(95 % KI)

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

---

p‑värde

0,1173

0,0106

---

Median i månader

(95 % KI)

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

Bästa objektivt svar




ORR % (95 % KI)

22 % (16; 29)

28 % (21; 35)

5 % (2; 9)

Komplett svar

3 %

7 %

0 %

Partiellt svar

19 %

20 %

5 %

Svarsduration§




Median i månader (intervall)

22,8

(1,4+; 25,3+)

Ej uppnådd

(1,1+; 28,3+)

6,8

(2,8; 11,3)

% pågående vid 12 månader

73 %

79 %

0 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

† Baserat på stratifierat log-rank test

‡Ej statistiskt signifikant efter justering för mångfald

§ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar under den finala analysen

¶ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Bild 3: KaplanMeierkurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE002 (intent to treat population)

Bild 3

KEYNOTE-001: Öppen studie med melanompatienter som tidigare fått eller inte fått behandling med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab hos patienter med avancerat melanom utvärderades även i en öppen studie utan kontroller, KEYNOTE‑001. Effekt utvärderades hos 276 patienter från två definierade KEYNOTE‑001-kohorter, varav en inkluderade patienter som tidigare hade behandlats med ipilimumab (och om BRAF V600-mutations-positiva, med en BRAF- eller MEK-hämmare) och den andra inkluderade patienter som tidigare inte fått behandling med ipilimumab. Patienter randomiserades antingen till pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka eller till 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka. Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts stå kvar på behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Exklusionskriterierna var liknande dem för KEYNOTE‑002.


Av de 89 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som tidigare behandlats med ipilimumab var 53 % män, 33 % var ≥ 65 år och medianåldern var 59 år (intervall: 18‑88 år). Alla utom två patienter var vita. Åttiofyra procent befann sig i stadium M1c och 8 % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Sjuttio procent hade fått minst två och 35 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. BRAF-mutationer fanns rapporterade hos 13 % av studiepopulationen. Alla patienter med BRAF-muterade tumörer hade tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.


Av de 51 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som inte tidigare fått behandling med ipilimumab var 63 % män, 35 % var ≥ 65 år och medianåldern var 60 år (intervall: 35‑80 år). Alla utom en patient var vita. Sextiotre procent befann sig i stadium M1c och 2% av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Fyrtiofem procent hade inte tidigare behandlats för avancerat melanom. BRAF-mutationer rapporterades hos 20 (39 %) patienter. Bland patienter med BRAF-muterade tumörer, hade 10 (50 %) tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.


Det primära effektmåttet var ORR bedömd genom oberoende granskning enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var sjukdomskontroll (disease control rate; DCR; vilket inkluderade komplett svar, partiellt svar och stabil sjukdom), svarsduration, PFS och OS. Tumörsvar bedömdes med 12‑veckorsintervall. Tabell 5 ger en sammanfattning av de huvudsakliga effektmåtten hos patienter som tidigare behandlats eller som inte tidigare behandlats med ipilimumab, och som behandlades med pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt baserat på minst 30 månaders uppföljningstid för alla patienter.


Tabell 5: Effektresultat i KEYNOTE‑001

Effektmått

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab

n=89

Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab

n=51

Bästa objektivt svar* med IRO



ORR % (95 % KI)

26 % (17; 36)

35 % (22; 50)

Komplett svar

7 %

12 %

Partiellt svar

19 %

24 %

Sjukdomskontroll%

48 %

49 %

Svarsduration§



Median i månader (intervall)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

% pågående vid 24 månader

75 %

71 %

PFS



Median i månader (95 % KI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

PFS-frekvens vid 12 månader

34 %

38 %

OS



Median i månader (95 % KI)

18,9 (11; NA)

28,0 (14; NA)

OS-frekvens vid 24 månader

44 %

56 %

*  Inkluderar patienter utan mätbar sjukdom vid studiestart enligt oberoende radiologi

†  IRO = Integrated radiology and oncologist bedömt enligt RECIST 1.1

‡  Baserat på bästa svar i form av stabil sjukdom eller bättre.

§  Baserat på patienter med ett bekräftat svar enligt oberoende granskning, med start det datum svaret först registrerades; n=23 för patienter som tidigare behandlats med ipilimumab; n=18 för patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab

¶  Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Resultaten hos patienter som tidigare fått (n=84) eller inte fått (n=52) behandling med ipilimumab, som fick 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka var likartade dem som sågs hos patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka.


Subgruppsanalyser


BRAF-mutationsstatus i melanom

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som hade BRAF av vildtyp (n=414; 77 %) eller BRAF-mutation och tidigare behandlats med BRAF-hämmare (n=126; 23 %), se sammanfattning i Tabell 6.


Tabell 6: Effektresultat per BRAF-mutationsstatus i KEYNOTE002


BRAF av vildtyp

BRAF-mutation och tidigare behandling med BRAF-hämmare

Effektmått

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=136)

Kemoterapi

(n=137)

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=44)

Kemoterapi (n=42)

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

ORR %

26 %

6 %

9 %

0 %

*  Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑006 utfördes som del av den finala analysen hos patienter med BRAF av vildtyp (n=525; 63 %), med BRAF-mutation utan tidigare BRAF-behandling (n=163; 20 %) och med BRAF-mutation med tidigare BRAF-behandling (n=139; 17 %), se sammanfattning i Tabell 7.


Tabell 7: Effektresultat per BRAFmutationsstatus i KEYNOTE006


BRAF av vildtyp

BRAF-mutation utan tidigare behandling med BRAF‑hämmare

BRAF-mutation och tidigare behandling med BRAF‑hämmare

Effektmått

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab (n=170)

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab (n=55)

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab (n=52)

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

ORR %

38 %

14 %

41 %

15 %

24 %

10 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

PD‑L1-status i melanom

En subgruppsanalysav KEYNOTE‑002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD‑L1-positiva (PD‑L1-uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller i förhållande till alla livskraftiga tumörceller – MEL score) jämfört med PD‑L1-negativa. PD‑L1-uttryck testades retrospektivt genom immunhistokemisk (IHC) analys med 22C3 anti-PD‑L1-antikroppen. Bland de patienter som var utvärderbara för PD‑L1 uttryck (79 %), var 69 % (n=294) PD‑L1‑positiva och 31 % (n=134) var PD‑L1‑negativa. I Tabell 8 sammanfattas effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck.


Tabell 8: Effektresultat baserat på förekomst av PDL1 uttryck i KEYNOTE002

Effektmått

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Kemoterapi

Pembrolizumab

2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Kemoterapi


PD‑L1 positiva

PD‑L1 negativa

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,55 (0,40; 0,76)

---

0,81 (0,50; 1,31)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

ORR %

25 %

4 %

10 %

8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑006 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD‑L1‑positiva (n=671; 80 %) jämfört med PD‑L1‑negativa (n=150; 18 %). Bland de patienter som var utvärderbara för PD‑L1-uttryck (98 %), var 82 % PD‑L1-positiva och 18 % var PD‑L1-negativa. I Tabell 9 sammanfattas effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck. 


Tabell 9: Effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck i KEYNOTE006

Effektmått

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)

Ipilimumab


PD‑L1 positiva

PD‑L1 negativa

PFS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

OS Hazard ratio*

(95 % KI) 

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

ORR %

40 %

14 %

24 %

13 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Okulärt melanom

Inga objektiva svar rapporterades hos 20 patienter med okulärt melanom som deltog i KEYNOTE‑001. Stabil sjukdom rapporterades hos 6 patienter.


KEYNOTE‑716: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterat melanom i stadium IIB eller IIC

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑716, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för behandling av patienter med resekterat melanom i stadium IIB eller IIC. Totalt 976 patienter randomiserades (1:1) till att få behandling med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (de pediatriska patienterna [12‑17 år] fick en intravenös dos på 2 mg/kg kroppsvikt [upp till en maximal dos på 200 mg] var 3:e vecka) (n=487) eller placebo (n=489) till och med sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet under maximalt ett års tid. Randomiseringen stratifierades efter tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e utgåvan. Patienter exkluderades om de hade en aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression eller mukosalt eller okulärt melanom. Patienter som fått tidigare behandling för melanom utöver kirurgi exkluderades. Patienterna röntgades var 6:e månad till och med det 4:e året från randomiseringen och därefter en gång under det 5:e året från randomiseringen eller till recidiv, beroende på vilket som inträffade först.


För de 976 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 61 år (intervall: 16-87, 39 % var ≥ 65 år, 2 patienter var ungdomar [en per behandlingsgrupp]), 60 % män och ECOG Performance Status 0 (93 %) och 1 (7 %). Sextiofyra procent hade stadium IIB och 35 % hade stadium IIC.


Primärt effektmått var prövarens bedömning av recidivfri överlevnad (recurrence‑free survival, RFS) i hela populationen, där RFS definierades som tiden från och med dagen för randomiseringen till dagen för första recidivet (lokala, regionala eller fjärrmetastaser) eller död, beroende på vilket som inträffade först. Sekundära effektmått var fjärrmetastasfri överlevnad (distant metastasis ‑free survival, DMFS) samt OS i hela populationen. Vid tidpunkten för analysen var OS inte formellt utvärderad. Studien visade initialt en statistiskt signifikant förbättring av RFS (HR 0,65, 95 % KI 0,46; 0,92, p‑värde=0,00658) för patienter som randomiserats till pembrolizumabgruppen jämfört med placebo vid den fördefinierade interimsanalysen. Resultaten som rapporterades vid den fördefinierade finala analysen av RFS vid en medianuppföljningstid på 20,5 månader sammanfattas i Tabell 10. Uppdaterade resultat för RFS vid en medianuppföljningstid på 38,5 månader var överensstämmande med den finala analysen av RFS för patienter som randomiserats till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab jämfört med placebo (HR 0,62, 95 % KI 0,49; 0,79) (se Bild 4). Studien visade en statistiskt signifikant förbättring för DMFS (HR 0,64, 95 % KI 0,47; 0,88, p‑värde = 0,00292) för patienter randomiserade till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab i jämförelse med placebo vid den fördefinierade interimsanalysen vid en medianuppföljningstid på 26,9 månader. Resultat från den fördefinierade finala analysen för DMFS vid en medianuppföljningstid på 38,5 månader summeras i Tabell 10 och Bild 5.


Tabell 10: Effektresultat för KEYNOTE‑716

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=487

Placebo


n=489

RFS

Antal patienthändelser (%)

72 (15 %)

115 (24 %)

Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)

Ej uppnådd (29,9; Ej uppnådd)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,61 (0,45; 0,82)

p-värde (stratifierat log-rank)

0,00046

DMFS

Antal patienthändelser (%)

74 (15,2 %)

119 (24,3 %)

Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)

Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,59 (0,44; 0,79)

*       Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

       Nominellt p‑värde baserat på log-rank test stratifierat efter tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e utgåvan.

Bild 4: Kaplan‑Meier‑kurva för recidivfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑716 (intent to treat population)

Bild 4

Bild 5: Kaplan‑Meier‑kurva för fjärrmetastasfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑716 (intent to treat population)

Bild 5

KEYNOTE‑054: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med komplett resekterat melanom i stadium III

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑054, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för behandling av patienter med komplett resekterat melanom i stadium IIIA (> 1 mm metastas i lymfkörtel), IIIB eller IIIC. Totalt 1 019 vuxna patienter randomiserades (1:1) till att få behandling med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=514) eller placebo (n=505) till och med sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet under maximalt ett års tid. Randomiseringen stratifierades enligt AJCC, 7:e utgåvan, stadium (IIIA jämfört med IIIB jämfört med IIIC 1‑3 positiva lymfkörtlar jämfört med IIIC ≥ 4 positiva lymfkörtlar) och efter geografiskt område (Nordamerika, europeiska länder, Australien och andra utvalda länder). Patienterna måste ha genomgått dissektion av lymfkörtel och, om indicerat, strålning inom 13 veckor före start av behandling. Patienter exkluderades om de hade en aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, mukosalt- eller okulärt melanom. Patienter som fått tidigare behandling för melanom utöver kirurgi eller interferon för tjocka primära melanom utan bevis för involverade lymfkörtlar exkluderades. Patienterna röntgades var 12:e vecka efter den första dosen av pembrolizumab under de första två åren följt av var 6:e månad från år 3 till 5, därefter årligen.


För de 1 019 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 54 år (25 % var ≥ 65 år), 62 % män och ECOG PS på 0 (94 %) respektive 1 (6 %). Sexton procent hade stadium IIIA, 46 % hade stadium IIIB, 18 % hade stadium IIIC (1-3 positiva lymfkörtlar) och 20 % hade stadium IIIC (≥ 4 positiva lymfkörtlar). Femtio procent var positiva för mutation i BRAF V600 och 44 % var BRAF‑vildtyp. Uttryck av PD‑L1 testades retrospektivt genom IHC med 22C3 anti‑PD‑L1‑antikroppen. Åttiofyra procent av patienterna hade melanom som var positivt för PD‑L1 (PD‑L1‑uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller i förhållande till alla livskraftiga tumörceller). Samma bedömningssystem användes för metastaserat melanom (MEL score).


De primära effektmåtten var RFS konstaterad av prövaren, i hela populationen samt i populationen med PD‑L1‑positiva tumörer. RFS definerades som tiden från och med dagen för randomisering till dagen för första recidivet (lokala, regionala eller fjärrmetastaser) eller död, beroende på vilket som inträffade först. Sekundärt effektmått var DMFS och OS i hela populationen och i populationen med PD‑L1‑positiva tumörer. Vid tidpunkten för dessa analyser var OS inte formellt utvärderad. Studien demonstrerade initialt en statistiskt signifikant förbättring i RFS (HR 0,57; 98,4 %, KI 0,43; 0,74, p‑värde < 0,0001) för gruppen med patienter som randomiserades till att få pembrolizumab jämfört med placebo vid den fördefinerade interimsanalysen. Uppdaterade effektresultat med en median uppföljningstid på 45,5 månader sammanfattas i Tabell 11 och Bild 6 och 7.


Tabell 11: Effektresultat från KEYNOTE‑054

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=514

Placebo

n=505

RFS

Antal patienthändelser (%)

203 (40 %)

288 (57 %)

Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd

21,4 (16,3; 27,0)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,59 (0,49; 0,70)

DMFS

Antal patienthändelser (%)

173 (34 %)


245 (49 %)


Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd


40,0 (27,7; Ej uppnådd)


Hazard ratio* (95 % KI)

0,60 (0,49; 0,73)


p‑värde

(stratifierat log‑rank)

< 0,0001


* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Bild 6: Kaplan‑Meier‑kurva för recidivfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑054 (intent to treat population)

Bild 6

Bild 7: Kaplan‑Meier‑kurva för fjärrmetastasfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑054 (intent to treat population)

Bild 7


Fördelarna för RFS och DMFS demonstrerades konsekvent i undergrupperna. Dessa inkluderade tumörens PD‑L1 uttryck, status för BRAF‑mutationerna och sjukdomsstadiet (enligt 7:e utgåvan av AJCC). Dessa resultat var konsekventa även efter att sjukdomsstadierna hade klassificerats om enligt den nuvarande 8:e utgåvan av AJCC, vilket undersöktes i en post‑hoc analys.


NSCLC

KEYNOTE-091: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterad NSCLC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE-091, en randomiserad, trippelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie hos patienter med NSCLC med hög risk (stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II eller IIIA enligt 7:e utgåvan av AJCC) för recidiv efter komplett resektion, oavsett PD-L1 uttryck i tumören, utan tidigare neoadjuvant strålbehandling och/eller neoadjuvant kemoterapi, och ingen tidigare eller planerad adjuvant strålbehandling för den aktuella maligniteten. Test för genomiska avvikelser i tumören eller andra faktorer som driver onkogenes var inte obligatoriskt för inkludering.


Följande urvalskriterier definerade patienter inom den terapeutiska indikationen med hög risk för recidiv och återspeglar patientpopulationen med stadie IB [T2a ≥ 4 cm], II eller IIIA enligt 7:e utgåvan: Tumörstorlek ≥ 4 cm, tumörer oavsett storlek med antingen N1 eller N2-status, tumörer som är invasiva i thorax-strukturer (direkt invasiv i den parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken, mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina), tumörer som involverar de större bronkerna < 2 cm distalt från carina men utan involvering av carina, tumörer som associerades med lungkollaps eller obstruktiv pneumoni i hela lungan, eller primära tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob. Studien inkluderade inte patienter med N2-status med tumörer som också invaderade mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina eller med separat(a) nod(er) i annan ipsilateral lob.


Patienterna kan ha fått adjuvant kemoterapi enligt läkares rekommendation. Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år från behandlingsstart, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, eller patienter som hade fått mer än 4 cykler adjuvant kemoterapi. Randomiseringen stratifierades efter stadium (IB jämfört med II jämfört med IIIA), adjuvant kemoterapi (ingen adjuvant kemoterapi jämfört med adjuvant kemoterapi), PD-L1-status (TPS < 1 % [negativ] jämfört med TPS 1-49 % jämfört med TPS ≥ 50 %) och geografiskt område (västra Europa jämfört med östra Europa jämfört med Asien jämfört med resten av världen). Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab 200 mg (n=590) eller placebo (n=587) intravenöst var 3:e vecka.


Behandlingen fortsatte till sjukdomsrecidiv bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, till oacceptabel toxicitet eller upp till ungefär 1 år (18 doser). Patienterna röntgades var 12:e vecka under det första året från första dosen pembrolizumab, var 6:e månad under år 2 och 3, och sedan årligen till slutet av år 5. Efter det 5:e året genomfördes röntgen enligt lokala riktlinjer.


Av 1 177 patienter som randomiserades fick 1 010 (86 %) adjuvant platinabaserad kemoterapi efter komplett resektion. Karakteristika vid studiestart för dessa 1 010 patienter i KEYNOTE-091 var: medianålder 64 år (intervall: 35 till 84), 49 % 65 år eller äldre, 68 % män, 77 % vita, 18 % asiater, 86 % nuvarande eller tidigare rökare. Sextioen procent respektive 39 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Tolv procent hade sjukdom i stadium IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % hade stadium II och 31 % hade stadium IIIA. Trettionio procent hade tumörer med PD‑L1 uttryck motsvarande TPS < 1 % (negativ), 33 % hade TPS 1-49 % och 28 % hade TPS ≥50 %. Sju procent hade kända mutationer i EGFR, 38 % saknade mutationer i EGFR och hos 56 % var status okänd för mutationer i EGFR. Femtiotvå procent var från västra Europa, 20 % från östra Europa, 17 % från Asien och 11 % från resten av världen.


Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (”Disease-Free Survival”, DFS), bedömd av prövaren, för den totala populationen, samt DFS för populationen där PD-L1-uttrycket var TPS ≥50 % definierat som tiden mellan datum för randomisering och datum för första recidiv (lokalt/regionalt recidiv, fjärrmetastaser), sekundär malignitet, eller död, beroende på vad som uppkom först. Sekundära effektmått var DFS, bedömt av prövaren, i populationen med ett PD-L1-uttryck på TPS ≥ 1 %, och OS i den totala populationen samt i populationerna med PD-L1-uttryck på TPS ≥ 50 % respektive TPS ≥ 1 %.


Studien demonstrerade en statistiskt signifikant förbättring i DFS för den totala populationen (HR = 0,76 [95 % KI: 0,63; 0,91, p = 0,0014]) vid den fördefinierade interimsanalysen med en median uppföljningstid på 32,4 månader (intervall: 0,6 till 68 månader) för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med patienter som randomiserades till placebo. Tabell 12 och bild 8 sammanfattar effektmått hos patienter som fick adjuvant kemoterapi vid den finala analysen för DFS som genomfördes vid en median uppföljningstid av 46,7 månader (intervall: 0,6 till 84,2). Vid tidpunkten för denna analys var data för OS ännu inte kompletta, med endast 58 % av de fördefinierade OS-händelserna i den totala populationen. En undersökande analys av OS antyder en trend till fördel för pembrolizumab jämfört med placebo med HR 0,79 (95 % KI: 0,62; 1,01) hos patienter som fick adjuvant kemoterapi.


Tabell 12: Effektmått i KEYNOTE-091 för patienter som fick adjuvant kemoterapi

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=506

Placebo


n=504

DFS

  

Antal (%) patienthändelser

225 (44 %)

262 (52 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,76 (0,64; 0,91)

Median i månader (95 % KI)

53,8 (46,2; 70,4)

40,5 (32,9; 47,4)

*          Baserat på multivariabel Cox regressionsmodell

Bild 8: Kaplan-Meier-kurva för sjukdomsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑091 (för patienter som fick adjuvant kemoterapi)

Bild 8

KEYNOTE‑024: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva NSCLC-patienter

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑024, en öppen, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av tidigare obehandlad metastaserad NSCLC. Patienterna uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=151, däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp kunde få underhållsbehandling med pemetrexed.). Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Från studien exkluderades patienter vars tumörer hade genomiska avvikelser i EGFR eller ALK; som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka. Patienter som fick kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) kunde tillåtas byta över till behandling med pembrolizumab.


För de 305 patienterna i KEYNOTE‑024 var karakteristika vid studiestart: medianålder 65 år (54 % var ≥ 65 år), 61 % män, 82 % vita och 15 % asiater. Trettiofem procent respektive 65 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade skivepitel (18 %), icke-skivepitel (82 %), M1 (99 %) och hjärnmetastaser (9 %).


Det primära effektmåttet var PFS bedömt vid blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var OS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Tabell 13 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela intent to treat (ITT) populationen. Resultaten för PFS och ORR är rapporterade från en interimsanalys vid en medianuppföljningstid på 11 månader. Resultaten för OS är rapporterade från den finala analysen vid en medianuppföljningstid på 25 månader.


Tabell 13: Effektmått i KEYNOTE024

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=154

Kemoterapi


n=151

PFS



Antal (%) patienthändelser

73 (47 %)

116 (77 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,50 (0,37; 0,68) 

p‑värde

< 0,001

Median i månader (95 % KI)

10,3 (6,7; NA)

6,0 (4,2; 6,2)

OS



Antal (%) patienthändelser

73 (47 %)

96 (64 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,63 (0,47; 0,86)

p‑värde­

0,002

Median i månader (95 % KI)

30,0 (18,3; NA)

14,2

(9,8; 19,0)

Objektiv svarsfrekvens



ORR % (95 % KI)

45 % (37; 53)

28 % (21; 36)

Komplett svar

4 %

1 %

Partiellt svar

41 %

27 %

Svarsduration



Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(1,9+; 14,5+)

6,3

(2,1+; 12,6+)

% med duration ≥ 6 månader

88 %§

59 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

†­ Baserat på stratifierat log-rank test
‡ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

§ Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 43 patienter med svar på 6 månader eller längre

¶ Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar; inkluderar 16 patienter med svar på 6 månader eller längre

NA = not available (tillgängliga data saknas)

Bild 9: KaplanMeierkurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE024 (intent to treat population)

Bild 9


Bild 10: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE024 (intent to treat population)

BILD 10


I en subgruppsanalys observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot kemoterapi för det låga antalet patienter som aldrig rökt. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter, kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


KEYNOTE-042: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva NSCLC‑patienter

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades även i KEYNOTE‑042, en kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av tidigare obehandlad lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. Studiedesignen liknade den för KEYNOTE-024, förutom att patienterna hade ett PD-L1 uttryck med TPS ≥ 1 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=637) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=637, däribland pemetrexed+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp kunde få underhållsbehandling med pemetrexed.). Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka under de första 45 veckorna och därefter var 12:e vecka.


Bland de 1 274 patienterna i KEYNOTE‑042, hade 599 (47 %) tumörer som uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 50 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Karakteristika vid studiestart för dessa 599 patienter inkluderade: medianålder 63 år (45 % var ≥ 65 år), 69 % män, 63 % vita och 32 % asiater, 17 % spansktalande eller latinamerikaner, och ECOG performance status var 0 respektive 1 hos 31 % respektive 69 %. Sjukdomskarakteristika var skivepitel (37 %) och icke‑skivepitel (63 %), stadium IIIA (0,8 %), stadium IIIB (9 %), stadium IV (90 %) och behandlade hjärnmetastaser (6 %).


Primärt effektmått var OS. Sekundära effektmått var PFS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Studien visade en statisktiskt signifikant förbättring av OS hos patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 1 % som randomiserats till pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (HR 0,82; 95 % KI 0,71; 0,93 vid den finala analysen) och hos patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 50 % som randomiserats till pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi. Tabell 14 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för populationen med TPS ≥ 50 % vid den finala analysen utförd vid en medianuppföljningstid på 15,4 månader. Kaplan-Meier-kurvan för OS för populationen med TPS ≥ 50 % baserat på den finala analysen visas i Bild 11.


Tabell 14: Effektresultat (PD‑L1 TPS ≥ 50 %) i KEYNOTE‑042

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=299

Kemoterapi

n=300

OS

Antal (%) patienthändelser

180 (60 %)

220 (73 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,70 (0,58; 0,86)

p-värde­

0,0003

Median i månader (95 % KI)

20,0 (15,9; 24,2)

12,2 (10,4; 14,6)

PFS

Antal (%) patienthändelser

238 (80 %)

250 (83 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,84 (0,70; 1,01)

Median i månader (95 % KI)

6,5 (5,9; 8,5)

6,4 (6,2; 7,2)

Objektiv svarsfrekvens

ORR % (95 % KI)

39 % (34; 45)

32 % (27; 38)

Komplett svar

1 %

0,3 %

Partiellt svar

38 %

32 %

Svarsduration

Median i månader (intervall)

22,0

(2,1+; 36,5+)

10,8

(1,8+; 30,4+)

% med duration ≥ 18 månader

57 %

34 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

­ Baserat på stratifierat log‑rank test

Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

Bild 11: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑042 (patienter med PD-L1 uttryck TPS ≥ 50 %, intent to treat population)

Bild 11


Resultaten från en post hoc-undersökande subgruppsanalys indikerade en trend mot minskad överlevnadsfördel för pembrolizumab jämfört med kemoterapi under både de första 4 månaderna och under hela behandlingstiden hos patienter som var icke-rökare. På grund av den undersökande karaktären i denna subgruppsanalys, kan dock inga definitiva slutsatser dras.


KEYNOTE‑189: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med NSCLC av icke‑skivepiteltyp

Effekten av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed undersöktes i KEYNOTE‑189, en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie. Viktiga inklusionskriterier var metastaserad NSCLC av icke‑skivepiteltyp, ingen tidigare systemisk behandling av metastaserad NSCLC och inga genomiska avvikelser i EGFR eller ALK. Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Patienterna randomiserades (2:1) till en av följande regimer:

  • Pembrolizumab 200 mg med pemetrexed 500 mg/m2 och prövarens val av cisplatin 75 mg/m2 eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler följt av pembrolizumab 200 mg och pemetrexed 500 mg/m2 intravenöst var 3:e vecka (n=410)

  • Placebo med pemetrexed 500 mg/m2 och prövarens val av cisplatin 75 mg/m2 eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler följt av placebo och pemetrexed 500 mg/m2 intravenöst var 3:e vecka (n=206)

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression fastställd av prövaren enligt RECIST 1.1, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab kunde tillåtas trots RECIST‑definierad sjukdomsprogression vid BICR eller trots utsättning av pemetrexed om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta av behandlingen. För patienter som slutförde 24 månaders behandling eller uppvisade ett komplett svar kunde behandling med pembrolizumab återinsättas vid sjukdomsprogression och administreras igen, under maximalt 1 års tid. Bedömning av tumörstatus gjordes vid vecka 6 och vecka 12 och därefter var 9:e vecka. Patienter som fått placebo plus kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) erbjöds pembrolizumab som monoterapi.


För de 616 patienterna i KEYNOTE‑189 var karakteristika vid studiestart: medianålder 64 år (49 % 65 år eller äldre), 59 % män, 94 % vita och 3 % asiater. Fyrtiotre procent respektive 56 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1, 31 % var PD‑L1‑negativa (TPS < 1 %) och 18 % hade hjärnmetastaser (behandlade eller obehandlade).


De primära effektmåtten var OS och PFS (som bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, som bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1. Tabell 15 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och bild 12 och 13 visar Kaplan‑Meier‑kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en mediantid för uppföljning på 18,8 månader.


Tabell 15: Effektresultat i KEYNOTE‑189

Effektmått

Pembrolizumab + Platinabaserad kemoterapi med Pemetrexed

n=410

Placebo + Platinabaserad kemoterapi med Pemetrexed

n=206

OS*



Antal (%) patienthändelser

258 (63 %)

163 (79 %)

Hazard ratio (95 % KI)

0,56 (0,46; 0,69)

p‑värde­‡

<0,00001

Median i månader (95 % KI)

22,0

(19,5; 24,5)

10,6

(8,7; 13,6)

PFS



Antal (%) patienthändelser

337 (82 %)

197 (96 %)

Hazard ratio (95 % KI)

0,49 (0,41; 0,59)

p‑värde­­­‡

<0,00001

Median i månader (95 % KI)

9,0 (8,1;10,4)

4,9 (4,7; 5,5)

Objektiv svarsfrekvens



ORR§ % (95 % KI)

48 % (43; 53)

20 % (15; 26)

Komplett svar

1,2 %

0,5 %

Partiellt svar

47 %

19 %

p‑värde 

<0,0001

Svarsduration



Median i månader (intervall)

12,5

(1,1+; 34,9+)

7,1

(2,4+; 27,8+)

% med duration ≥ 12 månader#

53 %

27 %

* Totalt 113 patienter (57 %) som avslutade behandlingen i behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi gick över till att få pembrolizumab som monoterapi eller en checkpointhämmare som efterföljande behandling.

Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Baserat på stratifierat log‑rank test 

§ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

Baserat på metod av Miettinen och Nurminen stratifierat efter PD‑L1-status, platinabaserad kemoterapi och rökningsstatus

# Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar

Bild 12: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑189 (intent to treat population)

Bild 12


Bild 13: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑189 (intent to treat population)

Bild 13


En analys genomfördes i KEYNOTE‑189 för patienter som hade PD‑L1 TPS < 1 % [pembrolizumab+kemoterapi: n=127 (31 %) jämfört med kemoterapi: n=63 (31 %)], TPS 1‑49 % [pembrolizumab+kemoterapi: n=128 (31 %) jämfört med kemoterapi: n=58 (28 %)] eller ≥ 50 % [pembrolizumab+kemoterapi: n=132 (32 %) jämfört med kemoterapi: n=70 (34 %)] (se Tabell 16).


Tabell 16: Effektresultat per PD‑L1‑uttryck i KEYNOTE‑189*

Effektmått

Pembrolizumab + kemoterapi

Kemoterapi

Pembrolizumab + kemoterapi

Kemoterapi

Pembrolizumab + kemoterapi

Kemoterapi


TPS < 1 %

TPS 1 till 49 %

TPS ≥ 50 %

OS Hazard ratio

(95 % KI) 

0,51 (0,36; 0,71)

0,66 (0,46; 0,96)

0,59 (0,40; 0,86)

PFS Hazard ratio

(95 % KI) 

0,67 (0,49; 0,93)

0,53 (0,38; 0,74)

0,35 (0,25; 0,49)

ORR %

33 %

14 %

50 %

21 %

62 %

26 %

* Baserat på den finala analysen

Hazard ratio (pembrolizumab + kemoterapi jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Vid den finala analysen hade totalt 57 patienter med NSCLC i åldern ≥ 75 år inkluderats i studien KEYNOTE‑189 (35 patienter i gruppen som fick kombinationsbehandling med pembrolizumab och 22 patienter i kontrollgruppen). I denna studiesubgrupp rapporterades HR=1,54 [95 % KI 0,76; 3,14] i OS och HR=1,12 [95 % KI 0,56; 2,22] i PFS för kombinationsbehandling med pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Data är för begränsade för att kunna dra slutsatser avseende effekt av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi för denna patientpopulation.


KEYNOTE‑407: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med NSCLC av skivepiteltyp

Effekten av pembrolizumab i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel utvärderades i KEYNOTE-407, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Det huvudsakliga inklusionskriterierna för denna studie var metastaserad NSCLC av skivepiteltyp oavsett tumörens uttryck av PD‑L1 samt avsaknad av tidigare systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Randomiseringen stratifierades efter tumörens uttryck av PD‑L1 (TPS < 1 % [negativ] eller TPS ≥ 1 %), prövarens val av paklitaxel eller nab‑paklitaxel samt geografiskt område (östra Asien mot icke‑östra Asien). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper med behandling via intravenös infusion:

  • Pembrolizumab 200 mg och karboplatin AUC 6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler och paklitaxel 200 mg/m2 på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler alternativt nab‑paklitaxel 100 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler, följt av pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka. Pembrolizumab administrerades före kemoterapi på dag 1.

  • Placebo och karboplatin AUC 6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler och paklitaxel 200 mg/m2 på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler alternativt nab‑paklitaxel 100 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler, följt av placebo var 3:e vecka.

Behandling med pembrolizumab eller placebo fortsatte till progression av sjukdom bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab var tillåten bortom RECIST-definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta.


Patienter i gruppen som fick placebo erbjöds pembrolizumab som monoterapi vid sjukdomsprogression.


Bedömning av tumörstatus genomfördes var 6:e vecka fram till och med vecka 18, var 9:e vecka fram till och med vecka 45 och därefter var 12:e vecka.


Totalt 559 patienter randomiserades. Karakteristika för populationen var: medianålder 65 år (intervall: 29 till 88), 55 % var 65 år eller äldre, 81 % män, 77 % vita, 29 % respektive 71 % hade en ECOG Performance status på 0 respektive 1 och 8 % hade behandlade hjärnmetastaser vid studiestart. Trettiofem procent hade tumörer med PD‑L1 uttryck motsvarande TPS < 1 % (negativa), 19 % var från östra Asien och 60 % fick paklitaxel.


De primära effektmåtten var OS och PFS (bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Tabell 17 sammanfattar de huvudsakliga effektmåtten och bild 14 och 15 visar Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en mediantid för uppföljning på 14,3 månader..


Tabell 17: Effektresultat i KEYNOTE‑407

Effektmått

Pembrolizumab

Karboplatin

Paklitaxel/nabpaklitaxel

n=278

Placebo

Karboplatin

Paklitaxel/nabpaklitaxel

n=281

OS*


Antal (%) patienthändelser

168 (60 %)

197 (70 %)

Median i månader (95 % KI)

17,1 (14,4; 19,9)

11,6 (10,1; 13,7)

Hazard ratio (95 % KI)

0,71 (0,58; 0,88)

p‑värde­

0,0006

PFS


Antal (%) patienterhändelser

217 (78 %)

252 (90 %)

Median i månader (95 % KI)

8,0 (6,3; 8,4)

5,1 (4,3; 6,0)

Hazard ratio (95 % KI)

0,57 (0,47; 0,69)

p‑värde­‡

< 0,0001

Objektiv svarsfrekvens


ORR % (95 % KI)

63 % (57; 68)

38 % (33; 44)

Komplett svar

2,2 %

3,2 %

Partiellt svar

60 %

35 %

p‑värde§

< 0,0001

Svarsduration


Median i månader (intervall)

8,8 (1,3+; 28,4+)

4,9 (1,3+; 28,3+)

% med duration ≥ 12 månader

38 %

25 %

* Totalt 138 patienter (51 %) som avslutade behandlingen i behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi gick över till att få pembrolizumab som monoterapi eller en checkpointhämmare som efterföljande behandling.

­­ Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

‡ Baserat på stratifierat log-rank test

§ Baserat på metod av Miettinen och Nurminen

Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Bild 14: KaplanMeierkurva för total överlevnad i KEYNOTE‑407

Bild 14


Bild 15: KaplanMeierkurva för progressionsfri överlevnad i KEYNOTE‑407

Bild 15


En analys genomfördes i KEYNOTE‑407 på patienter med uttryck av PD‑L1 motsvarande TPS < 1 % [behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 95 (34 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 99 (35 %)], TPS 1 % till 49 % [behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 103 (37 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 104 (37 %)] eller TPS ≥ 50 % [behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 73 (26 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 73 (26 %)] (se Tabell 18).


Tabell 18: Effektresultat per PDL1uttryck i KEYNOTE‑407*

Effektmått

Pembrolizumab kombinations-behandling

Kemoterapi

Pembrolizumab kombinations-behandling

Kemoterapi

Pembrolizumab kombinations-behandling

Kemoterapi


TPS < 1 %

TPS 1 till 49 %

TPS ≥ 50 %

OS Hazard ratio

(95 % KI) 

0,79 (0,56; 1,11)

0,59 (0,42; 0,84)

0,79 (0,52; 1,21)

PFS Hazard ratio

(95 % KI) 

0,67 (0,49; 0,91)

0,52 (0,38; 0,71)

0,43 (0,29; 0,63)

ORR %

67 %

41 %

55 %

42 %

64 %

30 %

* Baserat på den finala analysen

Hazard ratio (pembrolizumab kombinationsbehandling jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Vid den finala analysen hade totalt 65 patienter med NSCLC i åldern ≥ 75 år inkluderats i studien KEYNOTE‑407 (34 i gruppen som fick kombinationsbehandling med pembrolizumab och 31 i kontrollgruppen). I denna studiesubgrupp rapporterades HR=0,81 [95 % KI 0,43; 1,55] i OS, HR=0,61 [95 % KI 0,34; 1,09] i PFS och en ORR på 62 % och 45 % för kombinationsbehandlingen med pembrolizumab respektive kemoterapi. Data avseende effekt av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi är för denna patientpopulation begränsade.


KEYNOTE‑010: Kontrollerad studie med NSCLC-patienter som tidigare behandlats med kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑010, en öppen, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av avancerad NSCLC hos patienter som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Patienterna uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 1 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR eller translokationer i ALK hade tidigare, innan start av behandling med pembrolizumab, progredierat i sin sjukdom under behandling med för dessa mutationer godkänd terapi. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=344) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=346) var 3:e vecka eller docetaxel i dosen 75 mg/m2 var 3:e vecka (n=343) till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka.


Karakteristika för populationen vid studiestart: medianålder 63 år (42 % var ≥ 65 år), 61 % män, 72 % vita och 21 % asiater. Trettiofyra procent respektive 66 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade: skivepitel (21 %), icke‑skivepitel (70 % ), stadium IIIA (2 %), stadium IIB (7 %), stadium IV (91 %), stabila hjärnmetastaser (15 %) och förekomsten av mutationer var EGFR (8 %) eller ALK (1 %). Tidigare behandling inkluderade platinabaserad kemoterapi (100 %); patienterna hade fått en (69 %) eller ≥ 2 (29 %) tidigare behandlingslinjer.


De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 19 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela populationen (TPS ≥ 1 %) samt hos patienter med

50 %, och i Bild 16 visas Kaplan‑Meier‑kurvan för OS (TPS ≥ 1 %), baserat på en final analys med en mediantid för uppföljning på 42,6 månader.


Tabell 19: Svar på pembrolizumab 2 eller 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos tidigare behandlade patienter med NSCLC i KEYNOTE‑010

Effektmått

Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

Docetaxel

75 mg/m2 var 3:e vecka

TPS ≥ 1 %




Antal patienter

344

346

343

OS




Antal (%) patienthändelser

284 (83 %)

264 (76 %)

295 (86 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,77 (0,66; 0,91)

0,61 (0,52; 0,73)

---

p‑värde­

0,00128

< 0,001

---

Median i månader (95 % KI)

10,4 (9,5; 11,9)

13,2 (11,2; 16,7)

8,4 (7,6; 9,5)

PFS




Antal (%) patienthändelser

305 (89 %)

292 (84 %)

314 (92 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,88 (0,75; 1,04)

0,75 (0,63; 0,89)

---

p‑värde­

0,065

< 0,001

---

Median i månader (95 % KI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,7; 4,5)

4,1 (3,8; 4,5)

Objektiv svarsfrekvens




ORR % (95 % KI)

20 % (16; 25)

21 % (17; 26)

9 % (6; 13)

Komplett svar

2 %

3 %

0 %

Partiellt svar

18 %

18 %

9 %

Svarsduration‡,§




Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(2,8; 46,2+)

37,8

(2,0+; 49,3+)

7,1

(1,4+; 16,8)

% pågående

42 %

43 %

6 %

TPS ≥ 50 %




Antal patienter

139

151

152

OS




Antal (%) patienthändelser

97 (70 %)

102 (68 %)

127 (84 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,56 (0,43; 0,74)

0,50 (0,38; 0,65)

---

p‑värde­

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader (95 % KI)

15,8 (10,8; 22,5)

18,7 (12,1; 25,3)

8,2 (6,4; 9,8)

PFS




Antal (%) patienthändelser

107 (77 %)

115 (76 %)

138 (91 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,59 (0,45; 0,77)

0,53 (0,41; 0,70)

---

p‑värde­

< 0,001

< 0,001

---

Median i månader (95 % KI)

5,3 (4,1; 7,9)

5,2 (4,1; 8,1)

4,2 (3,8; 4,7)

Objektiv svarsfrekvens




ORR % (95 % KI)

32 % (24; 40)

32 % (25; 41)

9 % (5; 14)

Komplett svar

4 %

4 %

0 %

Partiellt svar

27 %

28 %

9 %

Svarsduration‡,§




Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(2,8; 44,0+)

37,5

(2,0+; 49,3+)

8,1

(2,6; 16,8)

% pågående

55 %

47 %

8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med docetaxel) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

­­† Baserat på stratifierat log-rank test

‡ Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

§ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

¶ Pågående svar inkluderar alla svarande som vid tidpunkten för analysen var vid liv, progressionsfria, inte påbörjat några nya cancerbehandlingar och inte hade förlorats för uppföljning

Bild 16: KaplanMeierkurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑010 (patienter med uttryck av PD‑L1, TPS ≥ 1 % intent to treat population)

Bild 16


Effektmåtten var likvärdiga för de båda behandlingsgrupperna; pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt respektive 10 mg/kg kroppsvikt. Effektmåttet för OS var oberoende av åldern på tumörvävnaden (färsk kontra arkivvävnad), baserat på en jämförelse mellan grupperna.


I subgruppsanalyser observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot docetaxel för patienter som aldrig rökt eller patienter vars tumörer hade EGFR-aktiverande mutationer och som tidigare fått åtminstone platinabaserad kemoterapi och en tyrosinkinashämmare. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Effekt och säkerhet av pembrolizumab hos patienter med tumörer som inte uttrycker PD‑L1 har ej fastställts.


Klassiskt Hodgkins lymfom

KEYNOTE‑204: Kontrollerad studie hos patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑204, en öppen, randomiserad och aktiv kontrollerad studie med 304 patienter med recidiverande eller refraktär cHL. Patienter med aktiv, icke‑infektiös pneumonit, en allogen HSCT inom de senaste 5 åren (eller > 5 år men med symtom av GVHD), aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppressiv behandling eller aktiv infektion som krävde systemisk behandling exkluderades. Randomiseringen stratifierades efter tidigare ASCT (ja eller nej) och sjukdomsstatus efter första behandlingen (primärt refraktär jämfört med recidiv som uppträder mindre än 12 månader efter avslutad behandling jämfört med recidiv som uppträder 12 månader eller senare efter avslutad behandling). Patienterna randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

  • Pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka

  • Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 3:e vecka.


Patienterna fick 200 mg pembrolizumab intravenöst var 3:e vecka till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade, eller maximalt 35 behandlingscykler. Data är för närvarande begränsade beträffande svarsduration efter utsättning av pembrolizumab vid cykel 35. Svar utvärderades var 12:e vecka, med en första planerad utvärdering vid vecka 12 efter behandlingsstart.


Bland de 304 patienterna i KEYNOTE‑204 ingår en undergrupp med 112 patienter som inte svarat på en transplatation innan inkludering och 137 som inte svarat på 2 eller fler tidigare behandlingsregimer och som vid tiden för inkludering var exkluderade för ASCT. Karakteristika vid studiestart för dessa 249 patienter var: medianålder 34 år (11 % var ≥ 65 år), 56 % män, 80 % vita och 7 % asiater och 58 % respektive 41 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Ungefär 30 % var refraktära mot den första kemoterapin och ~ 45 % hade tidigare fått ASCT. Nodulär skleros var den mer representerade histologiska subtypen (~ 81 %) av cHL och bulkig sjukdom, B symtom och benmärgspåverkan förekom hos ungefär 21 %, 28 % respektive 4 % av patienterna.


Primärt effektmått var PFS och sekundärt effektmått var ORR, och båda bedömdes vid BICR enligt kriterierna utfärdade av International Working Group (IWG), reviderade 2007. Det ytterligare primära effektmåttet OS var inte formellt utvärderat vid tidpunkten för analysen. För intent to treat (ITT) populationen var median uppföljningstid 24,9 månader (intervall: 1,8‑42,0 månader) för 151 patienter behandlade med pembrolizumab. Den initiala analysen resulterade i ett HR för PFS på 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88) med ett ensidigt p-värde på 0,0027. ORR var 66 % för pembrolizumab jämfört med 54 % för standardbehandling med ett p-värde på 0,0225. Tabell 20 sammanfattar effektmåtten i undergruppen. Effektmåtten i denna undergrupp överensstämde med ITT‑populationen. Kaplan‑Meier‑kurvan för PFS för denna undergrupp visas i Bild 17.


Tabell 20: Effektmått för patienter med cHL som inte svarat på en transplantation innan inkludering eller som inte svarat på 2 eller fler tidigare behandlingsregimer och som exkluderats från ASCT i KEYNOTE‑204

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var
3:e vecka

n=124

Brentuximab

vedotin

1,8 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka

n=125

PFS

Antal (%) patienthändelser

68 (55 %)

75 (60 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,66 (0,47; 0,92)

Median i månader (95 % KI)

12,6 (8,7; 19,4)

8,2 (5,6; 8,8)

Objektiv svarsfrekvens

ORR % (95 % KI)

65 % (56,3; 73,6)

54 % (45,3; 63,3)

Komplett svar

27 %

22 %

Partiellt svar

39 %

33 %

Stabil sjukdom

12 %

23 %

Svarsduration

Median i månader (intervall)

20,5 (0,0+; 33,2+)

11,2 (0,0+; 33,9+)

Antal (%) patienter med duration ≥ 6 månader

53 (80,8 %)

28 (61,2 %)

Antal (%) patienter med duration ≥ 12 månader

37 (61,7 %)

17 (49,0 %)

* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Baserat på patienter med ett bästa totalt svar som komplett eller partiellt svar

Baserat på Kaplan‑Meier‑estimeringar

Bild 17: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med cHL som inte svarat på en transplantation innan inkludering eller som inte svarat på 2 eller

fler behandlingsregimer och som exkluderats för ASCT i KEYNOTE‑204

Bild 17



KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013: Öppna studier hos patienter med recidiverande eller refraktär cHL

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013, två  öppna kliniska multicenterstudier för behandling av 241 patienter med cHL. Studierna inkluderade patienter som inte svarat på ASCT och BV, som inte var lämpade för ASCT eftersom de inte uppnått helt eller partiellt svar på salvage-behandling med kemoterapi och inte svarat på BV, eller som inte svarat på ASCT och inte fått BV. Fem studiepatienter var inte lämpade för ASCT av andra orsaker än att de inte svarat på salvage-behandling med kemoterapi. Båda studierna inkluderade patienter oavsett PD‑L1-uttryck. Patienter med aktiv, icke‑infektiös pneumonit, en allogen transplantation inom de senaste 5 åren (eller > 5 år men med GVHD), aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling exkluderades från respektive studie. Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=210; KEYNOTE‑087) eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka (n=31; KEYNOTE‑013) till dess att oacceptabel toxicitet eller dokumenterad sjukdomsprogression inträffade.


Bland patienterna i KEYNOTE‑087 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 35 år (9 % var ≥ 65 år), 54 % män, 88 % vita. Fyrtionio procent respektive 51 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantalet tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 4 (intervall: 1 ‑ 12). Åttioen procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 34 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sextioen procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 38 % var inte lämpade för transplantation, 17 % hade inte använt brentuximabvedotin tidigare och 37 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 81 % nodulär skleros, 11 % blandad celltyp, 4 % lymfocytrik typ och 2 % lymfocytfattig typ.


Bland patienterna i KEYNOTE‑013 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 32 år (7 % var ≥ 65 år), 58 % män, 94 % vita. Fyrtiofem procent respektive 55 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantal tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 5 (intervall: 2 - 15). Åttiofyra procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 35 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sjuttiofyra procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 26 % var inte lämpade för transplantation och 45 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 97 % nodulär skleros och 3 % blandad celltyp.


De primära effektmåtten (ORR och CRR) bedömdes vid BICR enligt IWG‑kriterierna 2007. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Svar bedömdes i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013 var 12:e respektive 8:e vecka, med den första planerade bedömningen sedan studiestart vid vecka 12. Huvudsakliga effektmått sammanfattas i Tabell 21.


Tabell 21: Effektmått i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013


KEYNOTE‑087*

KEYNOTE‑013

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=210

Pembrolizumab

10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka

n=31

Objektiv svarsfrekvens



ORR % (95 % KI)

71 % (64,8; 77,4)

58 % (39,1; 75,5)

Komplett svar

28 %

19 %

Partiellt svar

44 %

39 %

Svarsduration



Median i månader (intervall)

16,6 (0,0+; 62,1+)§

Ej uppnådd (0,0+; 45,6+)

% med duration ≥ 12 månader

59 %#

70 %Þ

% med duration ≥ 24 månader

45 %ß

---

% med duration ≥ 60 månader

25 %à

---

Tid till svar



Median i månader (intervall)

2,8 (2,1; 16,5)§

2,8 (2,4; 8,6)

OS



Antal (%) patienthändelser

59 (28 %)

6 (19 %)

OS vid 12 månader

96 %

87 %

OS vid 24 månader

91 %

87 %

OS vid 60 månader

71 %

---

* Median uppföljningstid 62,9 månader

† Median uppföljningstid 52,8 månader

‡ Bedömdes vid BICR enligt IWG-kriterierna 2007 med PET-CT-scanning.

§ Baserat på patienter (n=150) med svar enligt oberoende granskning

¶ Baserat på patienter (n=18) med svar enligt oberoende granskning

# Baserat på Kaplan‑Meier‑estimeringar; inkluderar 62 patienter med svar på 12 månader eller längre

Þ Baserat på Kaplan‑Meier‑estimeringar; inkluderar 7 patienter med svar på 12 månader eller längre

ß Baserat på Kaplan‑Meier‑estimeringar; inkluderar 37 patienter med svar på 24 månader eller längre

à Baserat på Kaplan‑Meier‑estimeringar; inkluderar 4 patienter med svar på 60 månader eller längre

Effekt hos äldre

Sammanlagt behandlades 46 patienter med cHL ≥ 65 år med pembrolizumab i studierna KEYNOTE‑087, KEYNOTE‑013 och KEYNOTE‑204. Data från dessa patienter är för begränsade för att kunna dra några slutsatser gällande effekt för denna population.


Urotelial cancer

KEYNOTE‑045:Kontrollerad studie hos patienter med urotelial cancer som tidigare har behandlats med platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑045, en öppen, randomiserad (1:1), kontrollerad multicenterstudie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter med sjukdomsprogression under eller efter platinabaserad kemoterapi. Patienterna måste först mottagit första linjens platinabaserad behandling för lokalt avancerad/metastaserad sjukdom eller som neoadjuvant/adjuvant behandling, med recidiv/progression ≤ 12 månader efter avslutad behandling. Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=270) eller prövarens val av någon av följande kemoterapiregimer som vardera gavs intravenöst var 3:e  vecka (n=272): paklitaxel 175 mg/m2 (n=84), docetaxel 75 mg/m2 (n=84) eller vinflunin 320 mg/m2 (n=87). Patienterna behandlades med pembrolizumab till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, samt patienter med mer än 2 tidigare behandlingslinjer med systemisk kemoterapi för metastaserad urotelial cancer. För patienter med en ECOG Performance Status på 2 krävdes hemoglobin ≥ 10 g/dl, avsaknad av levermetastaser och att den sista dosen av tidigare kemoterapiregim skulle ha mottagits ≥ 3 månader innan inklusion. Bedömning av tumörstatus genomfördes 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.


Av de 542 randomiserade patienterna i KEYNOTE‑045 var karakteristika vid studiestart: medianålder 66 år (intervall: 26 till 88 år), 58 % var 65 år eller äldre, 74 % män, 72 % vita och 23% asiater, 56 % ECOG Performance Status på 1 och 1 % ECOG Performance Status på 2, samt 96 % M1-sjukdom och 4 % M0-sjukdom. Åttiosju procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 34 % med levermetastaser. Åttiosex procent hade en primärtumör i nedre urinvägarna och 14 % hade en primärtumör i övre urinvägarna. Femton procent av patienterna hade sjukdomsprogression efter tidigare platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi. Tjugoen procent hade fått 2 tidigare systemiska behandlingsregimer för metastaserade sjukdom. Sjuttiosex procent av patienterna hade tidigare behandlats med cisplatin, 23 % med karboplatin och 1 % hade behandlats med andra platinabaserade behandlingsregimer.


De primära effektmåtten var OS och PFS bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR (bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1) och svarsduration. Tabell 22 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för intent to treat (ITT) populationen vid den finala analysen. Kaplan‑Meier‑kurvan baserad på den finala analysen för OS visas i Bild 18. Studien visade statistiskt signifikant förbättring av OS och ORR för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi med avseende på PFS.


Tabell 22: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med kemoterapi i KEYNOTE‑045

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=270

Kemoterapi

n=272

OS

Antal (%) patienthändelser

200 (74 %)

219 (81 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,70 (0,57; 085)

p‑värde­­

<0,001

Median i månader (95 % KI)

10,1 (8,0; 12,3)

7,3 (6,1; 8,1)

PFS

Antal (%) patienthändelser

233 (86 %)

237 (87 %)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,96 (0,79; 1,16)

p‑värde­†

0,313

Median i månader (95 % KI)

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,4; 3,6)

Objektiv svarsfrekvens

ORR % (95 % KI)

21 % (16; 27)

11 % (8; 15)

p‑värde§

<0,001

Komplett svar

9 %

3 %

Partiellt svar

12 %

8 %

Stabil sjukdom

17 %

34 %

Svarsduration

Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(1,6+; 30,0+)

4,4

(1,4+; 29,9+)

Antal (%#) patienter med duration ≥ 6 månader

46 (84 %)

8 (47 %)

Antal (%#) patienter med duration ≥ 12 månader

35 (68 %)

5 (35 %)

* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

†­ Baserat på stratifierat log-rank test

‡ Bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1

§ Baserat på metod av Miettinen och Nurminen

Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

# Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar

Bild 18: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑045 (intent to treat population)

Bild 18


En analys genomfördes i KEYNOTE‑045 för patienter med en PD‑L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) jämfört med kemoterapi: n=176 (65 %)] eller ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) jämfört med kemoterapi: n=90 (33 %)] i både behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och behandlingsgruppen som fick kemoterapi (se Tabell 23).


Tabell 23: OS per PD‑L1-uttryck

PD‑L1-uttryck

Pembrolizumab

Kemoterapi



OS per PD‑L1-uttryck

Antal (%) patienthändelser*

Hazard

ratio (95 % KI)

CPS < 10

140 (75 %)

144 (82 %)

0,75 (0,59; 0,95)

CPS ≥ 10

53 (72 %)

72 (80 %)

0,55 (0,37; 0,81)

* Baserat på den finala analysen

Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderades genom EORTC QLQ-C30. En förlängd tid till försämring i EORTC QLQ-C30 hälsorelaterad livskvalitet observerades för patienter som behandlades med pembrolizumab jämfört med prövarens val av kemoterapi (Hazard ratio 0,70, 95 % KI 0,55‑0,90). Under 15 veckors uppföljning hade patienter som behandlades med pembrolizumab en stabil hälsorelaterad livskvalitet, medan de som behandlades med prövarens val av kemoterapi hade en minskning av hälsorelaterad livskvalitet. Med hänsyn till den öppna studiedesignen bör dessa resultat tolkas med försiktighet.


KEYNOTE‑052:Öppen studie hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑052, en öppen multicenterstudie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling. Patienter behandlades med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.


Av 370 patienter med urotelial cancer som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling var karakteristika vid studiestart: medianålder 74 år (82 % var 65 år eller äldre), 77 % män, samt 89 % vita och 7 % asiater. Åttioåtta procent hade M1-sjukdom och 12 % hade M0-sjukdom. Åttiofem procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 21 % med levermetastaser. Anledningar till olämplighet för cisplatinbehandling inkluderade: kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (50 %), ECOG Performance Status på 2 (32 %), ECOG Performance status på 2 och kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (9 %), samt övrigt (klass III hjärtsvikt, perifer neuropati av grad 2 eller högre, samt hörselnedsättning av grad 2 eller högre, 9 %). Nittio procent av patienterna var behandlingsnaiva och 10 % hade fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi. Åttioen procent hade en primär tumör i nedre urinvägarna och 19 % av patienterna hade en primär tumör i de övre urinvägarna.


Det primära effektmåttet var ORR bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Tabell 24 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för studiepopulationen vid den finala analysen baserat på en mediantid för uppföljning på 11,4 månader (intervall: 0,1; 41,2 månader) för samtliga patienter.


Tabell 24: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för behandling med cisplatinbaserad kemoterapibehandling i KEYNOTE‑052

Effektmått

n=370

Objektiv svarsfrekvens*


ORR % (95 % KI)

29 % (24; 34)

Sjukdomskontroll­

47 %

Komplett svar

9 %

Partiellt svar

20 %

Stabil sjukdom

18 %

Svarsduration


Median i månader (intervall)

30,1

(1,4+; 35,9+)

% med duration ≥ 6 månader

81 %

Tid till svar


Median i månader (intervall)

2,1 (1,3; 9,0)

PFS*


Median i månader (95 % KI)

2,2 (2,1; 3,4)

PFS-frekvens vid 6 månader

33 %

PFS-frekvens vid 12 månader

22 %

OS


Median i månader (95 % KI)

11,3 (9,7; 13,1)

OS-frekvens vid 6 månader

67 %

OS-frekvens vid 12 månader

47 %

* Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

†­­ Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

‡ Baserat på Kaplan-Meier-estimeringar, inkluderar 84 patienter med svar på 6 månader eller längre

En analys genomfördes i KEYNOTE‑052 för patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 med ett CPS < 10 (n=251, 68 %) eller ≥ 10 (n=110, 30 %) baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx‑analys (se Tabell 25).


Tabell 25: ORR och OS per PD‑L1-uttryck

Effektmått

CPS < 10

n=251

CPS ≥ 10

n=110

Objektiv svarsfrekvens*


ORR % (95 % KI)

20 % (16; 26)

47 % (38; 57)

OS


Median i månader (95 % KI)

10 (8; 12)

19 (12; 29)

OS-frekvens vid 12 månader

41 %

61 %

* BICR enligt RECIST 1.1

KEYNOTE‑361 är en randomiserad, kontrollerad och öppen klinisk fas III‑studie av pembrolizumab med eller utan platinabaserad kemoterapi i kombination (dvs. antingen cisplatin eller karboplatin med gemcitabin) jämfört med kemoterapi som första linjens behandling hos patienter med avancerad eller metastaserad urotelial cancer. Resultat från KEYNOTE‑361 för pembrolizumab i kombination med kemoterapi visade inte någon statistiskt signifikant förbättring i PFS bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. (HR 0,78, 95 % KI 0,65; 0,93, p=0,0033) och OS (HR 0,86, 95 % KI 0,72; 1,02, p=0,0407) jämfört med enbart kemoterapi. Enligt den förutbestämda hierarkiska prövningsordningen, kunde inga formella tester för statistisk signifikans av pembrolizumab jämfört med kemoterapi utföras. De viktigaste effektresultaten för monoterapi med pembrolizumab, hos patienter för vilka karboplatin snarare än cisplatin ansågs av prövaren vara det bättre valet av kemoterapi, överensstämde med resultaten från KEYNOTE‑052. Effektresultat hos patienter vars tumörer uttrycker PD‑L1 med CPS ≥ 10 liknade den totala population för vilken karboplatin valdes som kemoterapi. Se Tabell 26 och Bild 19 och 20.


Tabell 26: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka eller kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad urotelial cancer för vilka karboplatin snarare än cisplatin ansågs av prövaren vara det bättre valet av kemoterapi i KEYNOTE‑361

Effektmått

Pembrolizumab

n=170

Kemoterapi

n=196

Pembrolizumab

CPS ≥ 10

n=84

Kemoterapi

CPS ≥ 10

n=89

Objektiv svarsfrekvens*

    

ORR % (95 % KI)

28 % (21,1; 35,0)

42 % (34,8; 49,1)

30 % (20,3; 40,7)

46 % (35,4; 57,0)

Komplett svar

10 %

11 %

12 %

18 %

Partiellt svar

18 %

31 %

18 %

28 %

Svarsduration*

    

Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(3,2+; 36,1+)

6,3 (1,8+;33,8+)

Ej uppnådd

(4,2; 36,1+)

8,3 (2,1+;33,8+)

% med duration ≥ 12 månader

57 %

30 %

63 %

38 %

PFS*

    

Median i månader (95 % KI)

3,2 (2,2; 5,5)

6,7 (6,2; 8,1)

3,9 (2,2; 6,8)

7,9 (6,1; 9,3)

12 månaders PFS frekvens

25 %

24 %

26 %

31 %

OS

    

Median i månader (95 % KI)

14,6 (10,2; 17,9)

12,3 (10,0; 15,5)

15,6 (8,6; 19,7)

13,5 (9,5; 21,0)

12 månaders OS frekvens

54 %

51 %

57 %

54 %

* Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

Baserat på Kaplan‑Meier‑estimering

Bild 19: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑361 (intent to treat population, val av karboplatin)

Bild 19


Bild 20: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑361 (patienter med PD‑L1 uttryck CPS ≥ 10, intent to treat population, val av karboplatin)

Bild 20


Skivepitelcancer i huvud och hals

KEYNOTE‑048: Kontrollerad studie med monoterapi och kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med recidiverande eller metastaserad HNSCC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE‑048, en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad multicenterstudie hos patienter med histologiskt bekräftad metastaserad eller recidiverad HNSCC i munhålan, svalg eller struphuvud som inte tidigare fått systemisk behandling av metastaserad eller recidiverande sjukdom och som bedömts att inte vara behandlingsbara med lokalbehandling. Patienter med nasofaryngealcancer, aktiv autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling var inte lämpliga för studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1 uttryck (TPS ≥ 50 % eller < 50 %), HPV status (positivt eller negativt) och ECOG PS (0 mot 1). Patienterna randomiserades 1:1:1 till en av följande behandlingsgrupper:

  • Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka

  • Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka, karboplatin AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka eller cisplatin 100 mg/m2 var 3:e vecka, och 5-FU 1 000 mg/m2/dag, 4 dagar kontinuerligt var 3:e vecka (högst 6 cykler med platina och 5-FU)

  • Cetuximab 400 mg/m2 laddningsdos följt av 250 mg/m2 en gång per vecka, karboplatin AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka eller cisplatin 100 mg/m2 var 3:e vecka, och 5-FU 1 000 mg/m2/dag, 4 dagar kontinuerligt var 3:e vecka (högst 6 cykler med platina och 5-FU)


Behandling med pembrolizumab pågick till sjukdomsprogression definierat enligt RECIST 1.1 fastställdes av prövaren, oacceptabel toxicitet, eller en behandlingstid på högst 24 månader. Administrering av pembrolizumab tilläts efter sjukdomsprogression definierad enligt RECIST om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att det var av klinisk nytta för patienten. Bedömning av tumörstatus utfördes vecka 9 och därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 9:e vecka under 24 månader.


Bland de 882 patienter som ingick i KEYNOTE‑048, hade 754 (85 %) tumörer som uttryckte PD‑L1CPS ≥ 1 baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx‑analys. Karakteristika vid studiestart hos de 754 patienter som ingick i studien var: medianålder 61 år (intervall: 20‑94), 36 % var 65 år eller äldre, 82 % män, 74 % vita och 19 % asiater, 61 % ECOG performance status 1 och 77 % var rökare eller före detta rökare. Sjukdomskarakteristika var: 21 % HPV‑positiva och 95 % hade sjukdom i stadium IV (stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % och stadium IVc 69 %).


Primärt effektmått var OS och PFS (bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Studien påvisade en statistiskt signifikant förbättring i OS för samtliga patienter randomiserade till pembrolizumab i kombination med kemoterapi, jämfört med standardbehandling (HR 0,72; 95 % KI 0,60 - 0,87) och för patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 som randomiserats till monoterapi med pembrolizumab jämfört med standardbehandling. Tabell 27 och 28 sammanfattar de viktigaste effektresultaten av pembrolizumab i KEYNOTE 048 hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 vid den finala analysen utförd vid en median uppföljningstid på 13 månader för pembrolizumab i kombination med kemoterapi och vid en median uppföljningstid på 11,5 månader för monoterapi med pembrolizumab. Kaplan Meier-kurvorna för OS baserat på den finala analysen visas i Bild 21 och 22.


Tabell 27: Effektresultat för pembrolizumab och kemoterapi i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Effektmått

Pembrolizumab +

kemoterapi med platina +

5‑FU

n=242

Standardbehandling*

n=235

OS

Antal (%) patienthändelser

177 (73 %)

213 (91 %)

Median i månader (95 % KI)

13,6 (10,7; 15,5)

10,4 (9,1; 11,7)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,65 (0,53; 0,80)

p‑värde

0,00002

PFS

Antal (%) patienthändelser

212 (88 %)

221 (94 %)

Median i månader (95 % KI)

5,1 (4,7; 6,2)

5,0 (4,8; 6,0)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,84 (0,69; 1,02)

p‑värde

0,03697

Objektiv svarsfrekvens

ORR§ % (95 % KI)

36 % (30,3; 42,8)

36 % (29,6; 42,2)

Komplett svar

7 %

3 %

Partiellt svar

30 %

33 %

p‑värde

0,4586

Svarsduration

Median i månader (intervall)

6,7 (1,6+; 39,0+)

4,3 (1,2+; 31,5+)

% med duration ≥ 6 månader

54 %

34 %

­* Cetuximab, platina och 5-FU

Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Baserat på stratifierad log-rank test

§ Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar

Baserat på metod av Miettinen och Nurminen, stratifierad enligt ECOG (0 mot 1), HPV‑status (positivt mot negativt) och PD‑L1 status (starkt positiv mot svagt positiv)


Bild 21: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad för pembrolizumab med kemoterapi i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Bild 21


Tabell 28: Effektresultat för monoterapi med pembrolizumab i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Effektmått

Pembrolizumab

n=257

Standardbehandling*

n=255

OS

Antal (%) patienthändelser

197 (77 %)

229 (90 %)

Median i månader (95 % KI)

12,3 (10,8; 14,3)

10,3 (9,0; 11,5)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,74 (0,61; 0,90)

p‑värde

0,00133

PFS

Antal (%) patienthändelser

228 (89 %)

237 (93 %)

Median i månader (95 % KI)

3,2 (2,2; 3,4)

5,0 (4,8; 6,0)

Hazard ratio­†­ (95 % KI)

1,13 (0,94; 1,36)

p‑värde

0,89580

Objektiv svarsfrekvens

ORR§ % (95 % KI)

19,1 % (14,5; 24,4)

35 % (29,1; 41,1)

Komplett svar

5 %

3 %

Partiellt svar

14 %

32 %

p‑värde

1,0000

Svarsduration

Median i månader (intervall)

23,4 (1,5+; 43,0+)

4,5 (1,2+; 38,7+)

% med duration ≥ 6 månader

81 %

36 %

­* Cetuximab, platina och 5-FU

Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Baserat på stratifierad log-rank test

§ Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar

Baserat på metod av Miettinen and Nurminen, stratifierad enligt ECOG (0 mot 1), HPV‑status (positivt mot negativt) och PD‑L1 status (starkt positiv mot svagt positiv)


Bild 22: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad för monoterapi med pembrolizumab i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Bild 22

En analys genomfördes i KEYNOTE‑048 på patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 20 [pembrolizumab med kemoterapi: n=126 (49 %) jämfört med standardbehandling: n=110 (43 %) och monoterapi med pembrolizumab: n=133 (52 %) jämfört med standardbehandling: n=122 (48 %)] (se Tabell 29).


Tabell 29: Effektresultat för pembrolizumab med kemoterapi och monoterapi med pembrolizumab med PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑048 (CPS ≥ 20)

Effektmått

Pembrolizumab +

kemoterapi med platina +

5‑FU

n=126

Standard-behandling*

n=110

Pembrolizumab Monoterapi

n=133

Standard-behandling*

n=122

OS





Antal (%) patienthändelser

84 (66,7 %)

98 (89,1 %)

94 (70,7 %)

108 (88,5 %)

Median i månader (95 % KI)

14,7 (10,3; 19,3)

11,0 (9,2; 13,0)

14,8 (11,5; 20,6)

10,7 (8,8; 12,8)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,60 (0,45; 0,82)

0,58 (0,44; 0,78)

p‑värde

0,00044

0,00010

OS‑frekvens vid 6 månader (95 % KI)

74,6 (66,0; 81,3)

80,0 (71,2; 86,3)

74,4 (66,1; 81,0)

79,5 (71,2; 85,7)

OS‑frekvens vid 12 månader (95 % KI)

57,1 (48,0; 65,2)

46,1 (36,6; 55,1)

56,4 (47,5; 64,3)

44,9 (35,9; 53,4)

OS‑frekvens vid 24 månader (95 % KI)

35,4 (27,2; 43,8)

19,4 (12,6; 27,3)

35,3 (27,3; 43,4)

19,1 (12,7; 26,6)

PFS





Antal (%) patienthändelser

106 (84,1 %)

104 (94,5 %)

115 (86,5 %)

114 (93,4 %)

Median i månader (95 % KI)

5,8 (4,7; 7,6)

5,3 (4,9; 6,3)

3,4 (3,2; 3,8)

5,3 (4,8; 6,3)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,76 (0,58; 1,01)

0,99 (0,76; 1,29)

p‑värde

0,02951

0,46791

PFS-frekvens vid 6 månader (95 % KI)

49,4 (40,3; 57,9)

47,2 (37,5; 56,2)

33,0 (25,2; 41,0)

46,6 (37,5; 55,2)

PFS-frekvens vid 12 månader (95 % KI)

23,9 (16,7; 31,7)

14,0 (8,2; 21,3)

23,5 (16,6; 31,1)

15,1 (9,3; 22,2)

PFS-frekvens vid 24 månader (95 % KI)

14,6 (8,9; 21,5)

5,0 (1,9; 10,5)

16,8 (10,9; 23,8)

6,1 (2,7; 11,6)

Objektiv svarsfrekvens





ORR§ % (95 % KI)

42,9 (34,1; 52,0)

38,2 (29,1; 47,9)

23,3 (16,4; 31,4)

36,1 (27,6; 45,3)

Svarsduration





Antal svar

54

42

31

44

Median i månader (intervall)

7,1 (2,1+; 39,0+)

4,2 (1,2+; 31,5+)

22,6 (2,7+; 43,0+)

4,2 (1,2+; 31,5+)

* Cetuximab, platina och 5-FU

Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Baserat på stratifierad log-rank test

§ Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar

­

En explorativ subgruppsanalys genomfördes i KEYNOTE‑048 hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 till < 20 [pembrolizumab med kemoterapi: n=116 (45 %) jämfört med standardbehandling: n=125 (49 %) och monoterapi med pembrolizumab: n=124 (48 %) jämfört med standardbehandling: n=133 (52 %)] (se Tabell 30).


Tabell 30: Effektresultat för pembrolizumab med kemoterapi och monoterapi med pembrolizumab med PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑048 (CPS ≥ 1 till < 20)

Effektmått

Pembrolizumab +

kemoterapi med platina +

5‑FU

n=116

Standardbehandling*

n=125

Pembrolizumab monoterapi

n=124

Standardbehandling*

n=133

OS





Antal (%) patienthändelser

93 (80,2 %)

115 (92,0 %)

103 (83,1 %)

121 (91,0 %)

Median i månader (95 % KI)

12,7 (9,4; 15,3)

9,9 (8,6; 11,5)

10,8 (9,0; 12,6)

10,1 (8,7; 12,1)

Hazard ratio (95 % KI)

0,71 (0,54; 0,94)

0,86 (0,66; 1,12)

OS‑frekvens vid 6 månader (95 % KI)

76,7 (67,9; 83,4)

77,4 (69,0; 83,8)

67,6 (58,6; 75,1)

78,0 (70,0; 84,2)

OS‑frekvens vid 12 månader (95 % KI)

52,6 (43,1; 61,2)

41,1 (32,4; 49,6)

44,0 (35,1; 52,5)

42,4 (33,9; 50,7)

OS‑frekvens vid 24 månader (95 % KI)

25,9 (18,3; 34,1)

14,5 (9,0; 21,3)

22,0 (15,1; 29,6)

15,9 (10,3; 22,6)

PFS





Antal (%) patienthändelser

106 (91,4 %)

117 (93,6 %)

113 (91,1 %)

123 (92,5 %)

Median i månader (95 % KI)

4,9 (4,2; 5,3)

4,9 (3,7; 6,0)

2,2 (2,1; 2,9)

4,9 (3,8; 6,0)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,93 (0,71; 1,21)

1,25 (0,96; 1,61)

PFS‑frekvens vid 6 månader (95 % KI)

40,1 (31,0; 49,0)

40,0 (31,2; 48,5)

24,2 (17,1; 32,0)

41,4 (32,8; 49,7)

PFS‑frekvens vid 12 månader (95 % KI)

15,1 (9,1; 22,4)

11,3 (6,4; 17,7)

17,5 (11,4; 24,7)

12,1 (7,2; 18,5)

PFS‑frekvens vid 24 månader (95 % KI)

8,5 (4,2; 14,7)

5,0 (1,9; 10,1)

8,3 (4,3; 14,1)

6,3 (2,9; 11,5)

Objektiv svarsfrekvens





ORR

% (95 % KI)

29,3 (21,2; 38,5)

33,6 (25,4; 42,6)

14,5 (8,8; 22,0)

33,8 (25,9; 42,5)

Svarsduration





Antal svar

34

42

18

45

Median i månader (intervall)

5,6 (1,6+; 25,6+)

4,6 (1,4+; 31,4+)

Ej uppnådd (1,5+; 38,9+)

5,0 (1,4+; 38,7+)

* Cetuximab, platina och 5-FU

­† Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar

KEYNOTE‑040: Kontrollerad studie hos patienter med HNSCC som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE‑040, en öppen, randomiserad och kontrollerad multicenterstudie. I denna studerades behandling av histologiskt bekräftad recidiverande eller metastaserad HNSCC i munhåla, svalg eller struphuvud hos patienter med sjukdomsprogression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi av recidiverande eller metastaserad HNSCC eller efterföljande platinabaserad kemoterapi administrerad som del av en induktionsbehandling, samtidig behandling eller adjuvant behandling till patienter som inte var aktuella för lokal behandling med kurativ avsikt. Patienterna stratifierades med avseende på PD‑L1‑uttryck (TPS ≥ 50 %), HPV‑status och ECOG Performance Status och randomiserades (1:1) därefter till behandling med pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=247) eller en av tre standardbehandlingar (n=248): metotrexat 40 mg/m2 en gång per vecka (n=64), docetaxel 75 mg/m2 en gång var 3:e vecka (n=99) eller cetuximab 400 mg/m2 laddningsdos och därefter 250 mg/m2 en gång per vecka (n=71). Behandlingen fortsatte efter progression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta av behandlingen. Från studien exkluderades patienter som hade nasofaryngealcancer, autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som tidigare hade behandlats med 3 eller fler systemiska regimer för recidiverande och/eller metastaserad HNSCC. Bedömning av tumörstatus gjordes vecka 9, sedan var 6:e vecka till och med vecka 52 och därefter var 9:e vecka under 24 månader.


Av de 495 patienterna i KEYNOTE‑040 hade 129 (26 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. För dessa 129 patienter var karakteristika vid studiestart: medianålder 62 år (40 % 65 år eller äldre), 81 % män; 78 % vita, 11 % asiater och 2 % svarta, 23 % respektive 77 % med ECOG Performance Status 0 respektive 1 och 19 % med HPV‑positiva tumörer. Sextiosju procent (67 %) av patienterna hade M1‑sjukdom och majoriteten hade sjukdom i stadium IV (stadium IV 32 %, stadium IVa 14 %, stadium IVb 4 % och stadium IVc 44 %). Sexton procent (16 %) hade sjukdomsprogression efter platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi och 84 % hade fått 1‑2 tidigare systemiska behandlingsregimer för metastaserad sjukdom.


Det primära effektmåttet var OS i intent to treat (ITT) populationen. Den initiala analysen resulterade i en HR om 0,82 (95 % KI: 0,67; 1,01) för OS med ett ensidigt p‑värde på 0,0316. Mediantiden för OS var 8,4 månader för pembrolizumab jämfört med 7,1 månader för standardbehandling. Tabell 31 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för populationen med TPS ≥ 50 %. Kaplan‑Meier‑kurvan för OS hos populationen med TPS ≥ 50 % visas i Bild 23.


Tabell 31: Effekt av pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med HNSCC och TPS ≥ 50 % som tidigare hade behandlats med platinabaserad kemoterapi i KEYNOTE‑040

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=64

Standardbehandling*

n=65

OS

Antal (%) patienthändelser

41 (64 %)

56 (86 %)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,53 (0,35 0,81)

p‑värde

0,001

Median i månader (95 % KI)

11,6 (8,3; 19,5)

6,6 (4,8; 9,2)

PFS§

Antal (%) patienthändelser

52 (81 %)

58 (89 %)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,58 (0,39; 0,86)

p‑värde

0,003

Median i månader (95 % KI)

3,5 (2,1; 6,3)

2,1 (2,0; 2,4)

Frekvens (%) vid 6 månader (95 % KI)

40,1 (28,1; 51,9)

17,1 (8,8; 27,7)

Objektiv svarsfrekvens§

ORR %, (95 % KI)

26,6 (16,3; 39,1)

9,2 (3,5; 19,0)

p‑värde

0,0009

Komplett svar

5 %

2 %

Partiellt svar

22 %

8 %

Stabil sjukdom

23 %

23 %

Svarsduration§,#

Median i månader (intervall)

Ej uppnådd (2,7; 13,8+)

6,9 (4,2; 18,8)

Antal (%Þ) patienter med duration ≥ 6 månader

9 (66 %)

2 (50 %)

* Metotrexat, docetaxel eller cetuximab

­ Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med standardbehandling) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Ensidigt p‑värde baserat på log‑rank test

§ Bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1

Baserat på metod av Miettinen och Nurminen

# Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

Þ Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar


Bild 23: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp för patienter i KEYNOTE‑040 med PD‑L1‑uttryck (TPS ≥ 50 %)

Bild 23


Njurcellscancer

KEYNOTE‑426: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling med axitinib hos behandlingsnaiva patienter med RCC

Effekten av pembrolizumab i kombination med axitinib undersöktes i KEYNOTE-426, en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenterstudie på patienter med avancerad RCC med klarcellskomponent, oavsett tumörens uttryck av PD‑L1 och riskgruppskategori enligt International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter riskkategori (låg jämfört med intermediär jämfört med hög risk) och geografiskt område (Nordamerika jämfört med västra Europa jämfört med ”resten av världen”). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

  • pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka i kombination med axitinib 5 mg peroralt två gånger dagligen. Patienter som tolererade axitinib 5 mg dagligen under två behandlingscykler i följd (dvs. 6 veckor) utan > grad 2 biverkningar relaterade till axitinib och med ett väl kontrollerat blodtryck på ≤ 150/90 mmHg tilläts en dosökning till 7 mg två gånger dagligen. Dosökning av axitinib till 10 mg två gånger dagligen tilläts om samma kriterier uppfylldes. Axitinib kunde avbrytas eller minskas till 3 mg två gånger dagligen och därefter till 2 mg två gånger dagligen för att hantera toxiciteten.

  • sunitinib 50 mg peroralt en gång dagligen under fyra veckor och sedan avbryta behandlingen under två veckor.


Behandling med pembrolizumab och axitinib fortsatte till progression av sjukdom definierades enligt RECIST version 1.1, bedömdes vid BICR eller bekräftat av prövaren, oacceptabel toxicitet, eller för pembrolizumab maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab och axitinib var tillåten bortom RECIST‑definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid behandlingsstart, efter randomisering vid vecka 12, och därefter var 6:e vecka fram till vecka 54 och därefter var 12:e vecka.


Totalt 861 patienter randomiserades. Karakteristika för populationen var: medianåldern var 62 år (intervall: 26 till 90); 38 % var 65 år eller äldre; 73 % män; 79 % vita och 16 % asiater; 80 % hade ett Karnofsky Performance Score (KPS) på 90‑100 och 20 % hade ett KPS på 70‑80; patientfördelning enligt IMDC riskkategorier hade 31 % låg risk, 56 % intermediär risk och 13 % hög risk.


De primära effektmåtten var OS och PFS (bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS (HR 0,53; 95 % KI 0,38; 0,74, p‑värde=0,00005) och PFS (HR 0,69; 95 % KI 0,56; 0,84; p‑värde=0,00012) för patienter som randomiserats till gruppen med kombinationsbehandling med pembrolizumab jämfört med sunitinib vid den fördefinierade interimsanalysen. Tabell 32 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och Bild 24 och 25 visar Kaplan‑Meier‑kurvorna för OS och PFS baserade på den finala analysen med en medianuppföljningstid på 37,7 månader.


Tabell 32: Effektresultat i KEYNOTE‑426

Effektmått

Pembrolizumab

Axitinib

n=432

Sunitinib

n=429

OS


Antal (%) patienthändelser

193 (45 %)

225 (52 %)

Median i månader (95 % KI)

45,7 (43,6; NA)

40,1 (34,3; 44,2)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,73 (0,60; 0,88)

p‑värde†­­ ­

0,00062

PFS


Antal (%) patienthändelser

286 (66 %)

301 (70 %)

Median i månader (95 % KI)

15,7 (13,6; 20,2)

11,1 (8,9; 12,5)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,68 (0,58; 0,80)

p‑värde­

< 0,00001

Objektiv svarsfrekvens


ORR§ % (95 % KI)

60 (56; 65)

40 (35; 44)

Komplett svar

10 %

3 %

Partiellt svar

50 %

36 %

p‑värde

< 0,0001

Svarsduration


Median i månader (intervall)

23,6 (1,4+; 43,4+)

15,3 (2,3; 42,8+)

Antal (%#) patienter med duration ≥ 30 månader

87 (45 %)

29 (32 %)

* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Nominellt p-värde baserat på stratifierad log-rank test

Bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1

§ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar som bekräftats som ett komplett eller partiellt svar

Nominellt p-värde baserat på metod av Miettinen och Nurminen, stratifierat efter IMDC riskgrupp och geografiskt område. Vid den fördefinierade interimsanalysen av ORR (medianuppföljningstid på 12,8 månader), uppnåddes signifikant statistisk överlägsenhet (superiority) för ORR vid jämförelse av pembrolizumab plus axitinib med sunitinib, p‑värde < 0,0001.

# Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

NA = not available (tillgängliga data saknas)

Bild 24: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑426 (intent to treat population)

Bild 24



Bild 25: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑426 (intent to treat population)

Bild 25


Analys av undergrupper utfördes i KEYNOTE‑426 hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumab+axitinib: n=243 (56 %) jämfört med sunitinib: n=254 (59 %)] och CPS < 1 [pembrolizumab+axitinib: n=167 (39 %) jämfört med sunitinib: n=158 (37 %)]. Förbättring av OS och PFS observerades oavsett nivån av uttrycket av PD‑L1.


Studien KEYNOTE‑426 var inte avsedd (powered) att beräkna effekten för individuella undergrupper.


Tabell 33 sammanfattar effektmåtten efter IMDC riskkategori baserat på den finala analysen av OS vid en medianuppföljningstid på 37,7 månader.


Tabell 33: Effektresultat i KEYNOTE‑426 av IMDC riskkategori

Effektmått*

Pembrolizumab + Axitinib

n=432

Sunitinib

n=429

Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib

OS

12 månaders OS frekvens, % (95 % KI)

OS HR (95 % KI)

Låg risk

95,6 (90,5; 98,0)

94,6 (89,0; 97,4)

1,17 (0,76; 1,80)

Intermediär risk

90,7 (86,2; 93,8)

77,6 (71,8; 82,3)

0,67 (0,52; 0,86)

Hög risk

69,6 (55,8; 79,9)

45,1 (31,2; 58,0)

0,51 (0,32; 0,81)

PFS

Median (95 % KI), månader

PFS HR (95 % KI)

Låg risk

20,7 (15,2; 28,9)

17,8 (12,5; 20,7)

0,76 (0,56; 1,03)

Intermediär risk

15,3 (12,5; 20,8)

9,7 (8,0; 12,4)

0,69 (0,55; 0,86)

Hög risk

4,9 (2,8; 12,4)

2,9 (2,7; 4,2)

0,53 (0,33; 0,84)

Bekräftad ORR

% (95 % KI)

Skillnad, ORR

% (95 % KI)

Låg risk

68,8 (60,4; 76,4)

50,4 (41,5; 59,2)

18,5 (6,7; 29,7)

Intermediär risk

60,5 (54,0; 66,8)

39,8 (33,7; 46,3)

20,7 (11,8; 29,2)

 Hög risk

39,3 (26,5; 53,2)

11,5 (4,4; 23,4)

27,7 (11,7; 42,8)

* n (%) för lågrisk, intermediär risk och högrisk för pembrolizumab/axitinib jämfört med sunitinib var lågrisk 138 (32 %) jämfört med 131 (31 %), intermediär risk 238 (55 %) jämfört med 246 (57 %), respektive högrisk 56 (13 %) jämfört med 52 (12 %)

KEYNOTE‑581 (CLEAR): Kontrollerad studie av kombinationsbehandling med lenvatinib hos behandlingsnaiva patienter med RCC

Effekt av pembrolizumab i kombination med lenvatinib undersöktes i KEYNOTE‑581 (CLEAR), en öppen, randomiserad multicenterstudie på 1 069 tidigare obehandlade patienter med avancerad RCC med klarcellskomponent inklusive andra histologiska fynd såsom sarkomatoid och papillär histologi. Patienter inkluderades oavsett status av tumörens uttryck av PD‑L1. Patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades. Randomiseringen stratifierades efter geografiskt område (Nordamerika jämfört med västra Europa jämfört med ”resten av världen”) och Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostiska grupper (låg risk jämfört med intermediär risk jämfört med hög risk).

Patienter randomiserades (1:1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

  • pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka upp till 24 månader i kombination med lenvatinib 20 mg oralt en gång dagligen.

  • lenvatinib 18 mg oralt en gång dagligen i kombination med everolimus 5 mg oralt en gång dagligen.

  • sunitinib 50 mg oralt en gång dagligen under 4 veckor och därefter uppehåll på 2 veckor.

Behandling fortsatte till sjukdomsprogression fastställdes av prövaren enligt RECIST 1.1 eller till oacceptabel toxicitet. Administrering av pembrolizumab med lenvatinib tilläts bortom RECIST‑definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren ansåg att klinisk nytta kunde erhållas. Pembrolizumab pågick under maximalt 24 månader, men behandling med lenvatinib kunde dock fortsätta längre än 24 månader. Utvärdering av tumörstatus urfördes vid studiestart och därefter var 8:e vecka.


I studiepopulationen (355 patienter i gruppen med pembrolizumab och lenvatinib och 357 i gruppen med sunitinib), var karakteristika vid studiestart: medianålder 62 år (intervall: 29‑88 år), 41 % ≥ 65 år, 74 % män, 75 % vita, 21 % asiater, 1 % svarta och 2 % övrigt ursprung. Vid studiestart hade 17 % respektive 83 % av patienterna ett KPS på 70‑80 respektive 90‑100, patientfördelningen av IMDC riskkategorier var 33 % låg risk, 56 % intermediär risk och 10 % hög risk och i MSKCC prognostiska grupper var 27 % låg risk, 64 % intermediär risk och 9 % hög risk. Metastaserad sjukdom förekom hos 99 % av patienterna och lokalt avancerad sjukdom förekom hos 1 %. Vanliga metastaser hos patienterna fanns i lunga (69 %), lymfkörtel (46 %) och skelett (26 %).


Primärt effektmått var PFS bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Viktiga sekundära effektmått inkluderade OS och ORR. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS (HR 0,39, 95 % KI 0,32; 0,49, p‑värde < 0,0001), OS (HR 0,66, 95 % KI 0,49; 0,88, p‑värde 0,0049) och ORR (71 %; [95 % KI 66; 76] jämfört med 36 %; [95 % KI 31; 41], p‑värde < 0,0001) hos patienter som randomiserats till pembrolizumab i kombination med lenvatinib jämfört med sunitinib vid den fördefinierade interimsanalysen med en median uppföljningstid av överlevnad på 26,5 månader och en medianbehandlingstid för pembrolizumab plus lenvatinib på 17,0 månader. Den primära OS-analysen justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar.


Effektmått för KEYNOTE‑581 (CLEAR) vid den enligt protokollet definierade finala analysen med en median uppföljningstid på 49,4 månader sammanfattas i Tabell 34 och Bild 26 och 27. Resultaten för PFS var konsekvent över de fördefinierade undergrupperna MSKCC prognostiska grupper och tumörens uttryck av PD‑L1. Effektmåtten för MSKCC prognostisk grupp sammanfattas i Tabell 35.


Tabell 34: Effektmått i KEYNOTE‑581 (CLEAR)

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

och lenvatinib

n=355

Sunitinib

n=357

PFS*

Antal (%) patienthändelser

207 (58 %)

214 (60 %)

Median i månader (95 % KI)

23,9 (20,8; 27,7)

9,2 (6,0; 11,0)

Hazard ratio (95 % KI)

0,47 (0,38; 0,57)

p-värde

< 0,0001

OS

Antal (%) patienthändelser

149 (42 %)

159 (45 %)

Median i månader (95% KI)

53,7 (48,7; Ej uppnådd)

54,3 (40,9; Ej uppnådd)

Hazard ratio (95 % KI)

0,79 (0,63; 0,99)

p-värde

0,0424

Objektiv svarsfrekvens

ORR§ % (95 % KI)

71 % (66,6; 76,0)

37 % (31,7; 41,7)

Komplett svar

18 %

5%

Partiellt svar

53 %

32 %

p-värde

< 0,0001

Svarsduration#

Median i månader (intervall)

26,7 (1,64+; 55,92+)

14,7 (1,64+; 54,08+)

* Den primära analysen av PFS inkluderade censurering av ny anticancerbehandling. Resultat för PFS med eller utan censurering av ny anticancerbehandling var konsekvent.

† Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Nominellt p-värde, tvåsidig baserad på stratifierad log‑rank test

§ Svar: Bästa objektivt svar som ett bekräftat komplett svar eller partiellt svar

¶ Nominellt tvåsidigt p‑värde baserat på stratifierad Cochran‑Mantel‑Haenszel (CMH) test. Vid den tidigare fördefinierade analysen av ORR (medianuppföljningstid på 17,3 månader), uppnåddes statistiskt signifikant överlägsenhet (superiority) för ORR vid jämförelse av pembrolizumab plus lenvatinib med sunitinib (odds ratio: 3,84 [95 % KI: 2,81; 5,26], p‑värde < 0,0001).

# Baserat på Kaplan‑Meier estimat

Den finala analysen av OS justerades inte med hänsyn till efterföljande behandlingar, där 195/357 (54,6 %) av patienterna i behandlingsgruppen som fick sunitinib, och 56/355 (15,8 %) av patienterna i behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus lenvatinib, fick efterföljande behandling med anti-PD-1/PD-L1.


Bild 26: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑581 (CLEAR)

Bild 26

Bild 27: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑581 (CLEAR)

Bild 27

KEYNOTE‑581 (CLEAR) har inte varit dimensionerad att utvärdera effekten av individuella undergrupper.


Analys av undergrupper genomfördes per MSKCC prognostisk grupp.

Tabell 35 sammanfattar effektmåtten per MSKCC prognostisk grupp från den finala analysen av OS

vid en median uppföljningstid på 49,4 månader.


Tabell 35: Effektmått i KEYNOTE‑581 (CLEAR) per MSKCC prognostisk grupp


Pembrolizumab + Lenvatinib (n=355)

Sunitinib (n=357)

Pembrolizumab + Lenvatinib jämfört med Sunitinib


Antal patienter

Antal händelser

Antal patienter

Antal händelser

 

Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR*

PFS HR (95 % KI)

Låg risk

96

56

97

65

0,46 (0,32; 0,67)

Intermediär risk

227

129

228

130

0,51 (0,40; 0,65)

Hög risk

32

22

32

19

0,18 (0,08; 0,42)

Total överlevnad (OS)*

OS HR (95 % KI)

Låg risk

96

27

97

31

0,89 (0,53; 1,50)

Intermediär risk

227

104

228

108

0,81 (0,62; 1,06)

Hög risk

32

18

32

20

0,59 (0,31; 1,12)

*Median uppföljningstid: 49,4 månader (stopp för datainsamling – 31:a juli 2022)

KEYNOTE-564: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterad RCC

Effekten av pembrolizumab undersöktes som adjuvant behandling av RCC i KEYNOTE-564, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på 994 patienter med ökad risk för recidiv definierad som intermediär-hög risk eller hög risk, eller M1 utan några tecken på sjukdom (”No Evidence of Disease”, NED). Riskkategorin för intermediär-hög risk inkluderade: pT2 med grad 4 eller med sarkomatoida särdrag, pT3, alla grader utan involverade lymfkörtlar (N0) eller fjärrmetastaser (M0). Den höga riskkategorin inkluderade: pT4, alla grader N0 och M0; alla pT, alla grader med involverade lymfkörtlar och M0. Kategorin M1 NED inkluderade patienter med metastaserad sjukdom som genomgått fullständig resektion av primära och metastatiska lesioner. Patienterna måste ha genomgått en partiell nefroprotektiv eller radikal fullständig nefrektomi (och fullständig resektion av solida, isolerade metastatiska lesion(er) i mjukdelar hos M1 NED patienter) med negativa kirurgiska marginaler ≥ 4 veckor före tidpunkten för screening. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades från studien. Patienter med RCC med klarcellskomponent randomiserades (1:1) till att få 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=496) eller placebo (n=498) i upp till 1 år till sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades efter metastasstatus (M0, M1 NED), och inom M0-gruppen ytterligare stratifierat efter ECOG Performance Status (0,1) och geografiskt område (inom USA, utanför USA). Med början från randomiseringen genomgick patienterna bilddiagnostik var 12:e vecka under de första 2 åren, därefter var 16:e vecka från år 3 till 5, och därefter var 24:e vecka årligen.


Bland de 994 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 60 år (intervall: 25-84), 33 % var ≥ 65 år, 71 % män och 85 % hade ECOG Performance Status på 0 och 15 % hade ECOG Performance Status på 1. Nittiofyra procent var N0, 83 % hade inte sarkomatoida särdrag, 86 % var pT2 med grad 4 eller hade sarkomatoida särdrag eller pT3, 8 % var pT4 eller med involverade lymfkörtlar och 6 % var M1 NED. Karakteristika vid studiestart och demografi var i allmänhet jämförbara mellan grupperna med pembrolizumab och placebo.


Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (”Disease-Free Survival”, DFS), bedömd av prövaren. Det viktigaste sekundära effektmåttet var OS. Vid den fördefinierade interimsanalysen med en medianuppföljningstid på 23,9 månader, visade studien en statistiskt signifikant förbättring av DFS (HR 0,68, 95 % KI 0,53; 0,87, p värde=0,0010) för patienter randomiserade till pembrolizumabgruppen jämfört med placebo. Uppdaterade effektresultat med en medianuppföljningstid på 29,7 månader sammanfattas i Tabell 36 och Bild 28.


Tabell 36: Effektresultat i KEYNOTE‑564

Effektmått


Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=496

Placebo n=498

DFS

  

Antal patienthändelser (%)

114 (23 %)


169 (34 %)


Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd


Ej uppnådd


Hazard ratio* (95 % KI)

0,63 (0,50; 0,80)


p-värde

< 0,0001

* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

† Nominellt p-värde baserat på stratifierad log-rank test

Bild 28: Kaplan‑Meier‑kurva för sjukdomsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑564 (intent to treat population)
Bild 28
Vid tidpunkten för den uppdaterade analysen var hazard ratio för DFS (95 % KI) 0,68 (0,52; 0,89) för subgruppen med patienter med M0-intermediär-hög risk för recidiv, 0,60 (0,33; 1,10) för subgruppen med patienter med M0-hög risk för recidiv och 0,28 (0,12; 0,66) för subgruppen med patienter med M1 NED. Resultaten för OS var ännu inte färdiga med 23 dödsfall av 496 patienter i pembrolizumabgruppen och 43 dödsfall av 498 patienter i placebogruppen.


MSI‑H eller dMMR cancer

Kolorektal cancer

KEYNOTE-177: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva patienter med metastaserad MSI-H eller dMMR CRC

Effekt av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE-177, en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad multicenterstudie på patienter med tidigare obehandlad metastaserad MSI-H eller dMMR CRC. MSI eller MMR (mismatch repair) tumörstatus bestämdes lokalt med polymeraskedjereaktion (PCR) respektive IHC. Patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades.


Patienter randomiserades (1:1) till att behandlas med 200 mg pembrolizumab intravenöst var 3:e vecka, eller prövarens val bland följande kemoterapiregimer, intravenöst administrerade varannan vecka:

  • mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin och FU) eller mFOLFOX6 i kombination med antingen bevacizumab eller cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2 (eller leukovorin 200 mg/m2) och FU 400 mg/m2 bolusdos på dag 1, därefter FU 2 400 mg/m2 under 46‑48 timmar. Bevacizumab 5 mg/kg kroppsvikt på dag 1 eller cetuximab 400 mg/m2 som en första infusion, därefter 250 mg/m2 per vecka.

  • FOLFIRI (irinotekan, leukovorin och FU) eller FOLFIRI i kombination med antingen bevacizumab eller cetuximab: Irinotekan 180 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2 (eller leukovorin 200 mg/m2) och FU 400 mg/m2 bolusdos på dag 1, därefter FU 2 400 mg/m2 under 46‑48 timmar. Bevacizumab 5 mg/kg kroppsvikt på dag 1 eller cetuximab 400 mg/m2 som en första infusion, därefter 250 mg/m2 per vecka.

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression fastställdes av prövaren enligt RECIST 1.1 eller till oacceptabel toxicitet. Patienter behandlade med pembrolizumab utan sjukdomsprogression kunde behandlas i upp till 24 månader. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka. Patienter randomiserade till kemoterapi erbjöds pembrolizumab vid sjukdomsprogression.


Totalt 307 patienter inkluderades och randomiserades till pembrolizumab (n=153) eller kemoterapi (n=154). Karakteristika för patienterna vid studiestart var: medianålder 63 år (intervall: 24‑93), 47 % var 65 år eller äldre, 50 % män, 75 % vita och 16 % asiater, 52 % och 48 % hade en ECOG Performace Status på 0 respektive 1. Mutationsstatus: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. För 143 patienter behandlade med kemoterapi fick 56 % mFOLFOX6 med eller utan bevacizumab eller cetuximab och 44 % fick FOLFIRI med eller utan bevacizumab eller cetuximab.


De primära effektmåtten var PFS, bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1, och OS. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS (HR 0,60, 95 % KI 0,45; 0,80, p‑värde 0,0002) för patienter som randomiserats till gruppen som fått pembrolizumab jämfört med kemoterapi vid den fördefinierade finala analysen av PFS. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi i den finala analysen av OS där 60 % av patienterna som randomiserats till att få kemoterapi hade gått över till att få efterföljande anti-PD-1/PD-L1-behandlingar inklusive pembrolizumab. Tabell 37 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och Bild 29 och 30 visar Kaplan-Meier-kurvor för uppdaterad PFS och OS baserat på den finala analysen med en medianuppföljningstid på 38,1 månader (intervall: 0,2-58,7 månader).



Tabell 37: Effektresultat i KEYNOTE‑177

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

n=153 

Kemoterapi

n=154

PFS*



Antal patienthändelser (%)

86 (56 %)

117 (76 %)

Median i månader (95 % KI)

16,5 (5,4; 38,1)

8,2 (6,1; 10,2)

Hazard ratio­ (95 % KI)

0,59 (0,45; 0,79)

p-värde­‡


0,0001

OS§



Antal patienthändelser (%)

62 (41 %)

78 (51 %)

Median i månader (95 % KI)

Ej uppnådd (49,2; Ej uppnådd)

36,7 (27,6; Ej uppnådd)

Hazard ratio

(95 % KI)

0,74 (0,53; 1,03)

p-värde§

0,0359

Objektiv svarsfrekvens



ORR % (95 % KI)

45 % (37,1; 53,3)

33 % (25,8; 41,1)

Komplett svar

13 %

4 %

Partiellt svar

32 %

29 %

Svarsduration



Median i månader (intervall)

Ej uppnådd (2,3+; 53,5+)

10,6 (2,8; 48,3+)

% med duration ≥ 24 månader

84 %

34%

* Med ytterligare 12 månaders uppföljning efter den fördefinierade slutliga analysen av PFS

­† Baserat på Cox regression model

‡ p-värdet är nominellt
§ Inte statistiskt signifikant efter justering för multiplicitet

¶ Baserat på Kaplan-Meier estimering


Bild 29: Kaplan‑Meier-kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑177 (intent to treat population)

Bild 29

Bild 30: Kaplan‑Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑177 (intent to treat population)Bild 30



KEYNOTE‑164: Öppen studie hos patienter med inoperabel eller metastaserad MSI‑H eller dMMR CRC som tidigare har fått behandling

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑164, en icke-randomiserad, öppen, multi‑kohort, fas 2 multicenterstudie som inkluderade patienter med inoperabel eller metastaserad MSI‑H eller dMMR CRC med sjukdomsprogression efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling med irinotekan och/eller oxaliplatin.


Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Patienter utan sjukdomsprogression behandlades under upp till 24 månader (upp till 35 behandlingscykler). Bedömning av tumörstatus genomfördes var 9:e vecka.


Bland de 124 patienterna som inkluderats i KEYNOTE‑164 var karakteristika vid studiestart: medianålder 56 år (35 % var ≥ 65 år), 56 % män, 68 % vita, 27 % asiater och 41 % respektive 59 % hade ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Tolv procent av patienterna hade BRAF‑mutationer, 36 % hade RAS‑mutationer och 39 % respektive 34 % var obestämda för BRAF- respektive RAS‑mutationer. Nittiosju procent av patienterna hade M1‑sjukdom och 3 % hade M0‑sjukdom (lokalt avancerad inoperabel). Sjuttiosex procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.


Det primära effektmåttet var ORR vilket bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått inkluderade svarsduration, PFS och OS. Medianuppföljningstid i månader var 37,3 (intervall: 0,1‑65,2). Effektresultaten sammanfattas i Tabell 38.


Tabell 38: Effektresultat i KEYNOTE‑164

Effektmått

n=124

Objektiv svarsfrekvens*

 

ORR % (95 % KI)

34 % (25,6; 42,9)

Komplett svar

10 %

Partiellt svar

24 %

Svarsduration*

 

Median i månader (intervall)

Ej uppnådd (4,4; 58,5+)

% med duration ≥ 36 månader#

92 %

* Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

# Baserat på Kaplan‑Meier estimering

+ Anger att det inte finns sjukdomsprogression vid den senaste sjukdomsbedömningen

Objektiva svar observerades oavsett BRAF eller RAS mutationsstatus.


Icke-kolorektal cancer

KEYNOTE‑158: Öppen studie hos patienter med inoperabel eller metastaserad MSI‑H eller dMMR endometrie-, ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer, som tidigare fått behandling

Effekten av pembrolizumab utvärderades hos 355 patienter med inoperabla eller metastaserade MSI‑H eller dMMR, icke‑CRC solida tumörer, som ingick i en icke-randomiserad, öppen, fas 2 multicenterstudie (KEYNOTE‑158), vilken inkluderade patienter med endometrie-, ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer. MSI eller MMR tumörstatus fastställdes prospektivt med användning av PCR respektive IHC.


Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Patienter utan sjukdomsprogression behandlades under upp till 24 månader (upp till 35 behandlingscykler). Bedömning av tumörstatus genomfördes var 9:e vecka under det första året, och därefter var 12:e vecka.


Bland de 83 patienterna med endometriecancer, var karakteristika vid studiestart: medianålder 64 år (intervall: 42‑86), 46 % var ≥ 65 år, 84 % vita, 6 % asiater och 4 % svarta, och ECOG Performance Status 0 (46 %) och 1 (54 %). Nittioåtta procent av patienterna hade M1‑sjukdom och 2 % hade M0‑sjukdom. Fyrtiosju procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.


Bland de 51 patienterna med ventrikelcancer, var karakteristika vid studiestart: medianålder 67 år (intervall: 41‑89), 57 % var ≥ 65 år, 65 % män, 63 % vita, 28 % asiater och ECOG Performance Status 0 (45 %) och 1 (55 %). Samtliga patienter hade M1‑sjukdom. Fyrtiofem procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.


Bland de 27 patienterna med tunntarmscancer var karakteristika vid studiestart: medianålder 58 år (intervall: 21‑77), 33 % var ≥ 65 år, 63 % män, 81 % vita, 11 % asiater, och ECOG Performace Status 0 (56 %) och 1 (44 %). Nittiosex procent av patienterna hade M1‑sjukdom och 4 % hade M0‑sjukdom. Trettiosju procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer. Samtliga patienter hade tumörhistologi av adenokarcinom.


Bland de 22 patienterna med gallvägscancer var karakteristika vid studiestart: medianålder 61 år (intervall: 40‑77), 41 % var ≥ 65 år, 73 % män, 91 % vita, 9 % asiater, ECOG Performance Status 0 (45 %) och 1 (55 %), och 82 % hade M1‑sjukdom och 18 % M0‑sjukdom. Fyrtioen procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.


Det primära effektmåttet var ORR vilket bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått inkluderade svarsduration, PFS och OS. Medianuppföljningstiden var 21,9 månader (intervall: 1,5‑64,0) för endometriecancer, 13,9 månader (intervall: 1,1‑66,9) för ventrikelcancer, 29,1 månader (intervall: 4,2‑67,7) för tunntarmscancer och 19,4 månader (intervall:1,1‑60,8) för gallvägscancer. Effektresultaten sammanfattas i Tabell 39.


Tabell 39: Effektresultat i KEYNOTE‑158

Effektmått

Endometrie-cancer

n=83

Ventrikel-cancer

n=51

Tunntarms-cancer

n=27

Gallvägs-cancer

n=22

Objektiv svarsfrekvens*

    

ORR %

(95 % KI)

51 %

(39,4; 61,8)

37 %

(24,1; 51,9)

56 %

(35,3; 74,5)

41 %

(20,7; 63,6)

Komplett svar

16 %

14 %

15 %

14 %

Partiellt svar

35 %

24 %

41 %

27 %

Svarduration*

    

Median i månader (intervall)

Ej uppnådd

(2,9; 60,4+)

Ej uppnådd

(6,2; 63,0+)

Ej uppnådd

(3,7+; 57,3+)

30,6

(6,2; 46,0+)

% med duration ≥ 12 månader#

85 %

90 %

93 %

89 %

% med duration ≥ 36 månader#

60 %

81 %

73 %

42 %

Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

# Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar

+ Anger att det inte finns sjukdomsprogression vid den senaste sjukdomsbedömningen

Esofaguscancer

KEYNOTE‑590: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med esofaguscancer

Effekten av pembrolizumab i kombination med kemoterapi studerades i KEYNOTE‑590, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på patienter med lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången (Siewert typ I). Från studien exkluderades patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter med känt HER‑2‑positivt adenocarcinom i gastroesofageala övergången. Randomiseringen stratifierades efter tumörens histologi (skivepitelcancer mot adenocarcinom), geografiskt område (Asien mot resten av världen) och ECOG performance status (0 mot 1).

Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

  • Pembrolizumab 200 mg på dag 1 i varje 3‑veckorscykel i kombination med 80 mg/m2 cisplatin intravenöst på dag 1 i varje 3‑veckorscykel under upp till 6 cykler och 800 mg/m2 5‑FU intravenöst dagligen under dag 1 till dag 5 i varje 3‑veckorscykel, eller enligt lokal standardbehandling för administrering av 5‑FU.

  • Placebo på dag 1 i varje 3‑veckorscykel i kombination med 80 mg/m2 cisplatin intravenöst på dag 1 i varje 3‑veckorscykel under upp till 6 cykler och 800 mg/m2 5‑FU intravenöst dagligen under dag 1 till dag 5 i varje 3‑veckorscykel, eller enligt lokal standardbehandling för administrering av 5‑FU.

Behandling med pembrolizumab eller kemoterapi pågick till oacceptabel toxicitet till sjukdomsprogression eller maximalt 24 månader. Patienter som randomiserats till pembrolizumabvar tillåtna att fortsätta bortom den första RECIST 1.1‑definierade sjukdomsprogressionen om patienten var kliniskt stabil fram till det första bilddiagnostiska beviset på sjukdomsprogression bekräftades minst 4 veckor senare med hjälp av upprepad avbildning. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka.


Av de 749 patienterna i KEYNOTE‑590, hade 383 (51 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 10 (baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys). Karakteristika vid studiestart för dessa 383 patienter var: medianålder 63 år (intervall: 28 till 89 år), 41 % var ≥ 65 år, 82 % män, 34 % vita och 56 % asiater, 43 % respektive 57 % hade en ECOG performance status på 0 respektive 1. Nittiotre procent hade M1‑sjukdom. Sjuttiofem procent hade skivepitelcancer och 25 % hade adenocarcinom.


De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1 för studiepopulationerna med skivepitelceller, CPS ≥ 10, och för samtliga patienter. Studien uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av OS och PFS för samtliga i förväg specificerade studiepopulationer. Hos samtliga patienter som randomiserats till pembrolizumab i kombination med kemoterapi, jämfört med kemoterapi, var HR för OS 0,73 (95 % KI 0,62‑0,86) och HR för PFS var 0,65 (96 % KI 0,55-0,76). Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1. Tabell 40 sammanfattar de viktigaste effektmåtten i KEYNOTE‑590 från den i förväg specificerade analysen av patienter vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS vid en medianuppföljningstid på 13,5 månader (intervall: 0,5 till 32,7 månader). Kaplan‑Meier‑kurvan för OS och PFS visas i Bild 31 och 32.


Tabell 40: Effektresultat för pembrolizumab plus kemoterapi i KEYNOTE‑590 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 10)

Effektmått

Pembrolizumab

kemoterapi med cisplatin

5-FU

n=186

Standardbehandling*

n=197

OS

Antal (%) patienthändelser

124 (66,7 %)

165 (83,8 %)

Median i månader (95 % KI)

13,5 (11,1; 15,6)

9,4 (8,0; 10,7)

Hazard ratio (95 % KI)

0,62 (0,49; 0,78)

p‑värde§

< 0,0001

PFS

Antal (%) patienthändelser

140 (75,3 %)

174 (88,3 %)

Median i månader (95 % KI)

7,5 (6,2; 8,2)

5,5 (4,3; 6,0)

Hazard ratio (95 % KI)

0,51 (0,41; 0,65)

p‑värde§

< 0,0001

Objektiv svarsfrekevens

ORR§ % (95 % KI)

51,1 (43,7; 58,5)

26,9 (20,8; 33,7)

Komplett svar

5,9 %

2,5 %

Partiellt svar

45,2 %

24,4 %

p‑värde#

< 0,0001

Svarsduration¶, Þ

Median i månader (intervall)

10,4 (1,9; 28,9+)

5,6 (1,5+; 25,0+)

% med duration ≥ 6 månader

80,2 %

47,7 %

% med duration ≥ 12 månader

43,7 %

23,2 %

% med duration ≥ 18 månader

33,4 %

10,4 %

* Cisplatin och 5‑FU

Baserat på Kaplan-Meier estimering

Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

§ Ensidigt p‑värde baserat på log-rank test stratifierat efter geografiskt område (Asien mot resten av världen) och tumörhistologi (adenocarcinom mot skivepitelcancer) och ECOG performance status (0 mot 1)

Bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1

# Ensidigt p‑värde för testning. H0: skillnad i % = 0 mot H1: skillnad i % > 0

Þ Bästa objektiva svar bekräftat som komplett eller partiellt svar

Totalt 32 patienter ≥ 75 år med PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS deltog i KEYNOTE‑590 (18 som fick kombinationen med pembrolizumab och 14 i kontrollgruppen). Data beträffande effekt för pembrolizumab i kombination med kemoterapi är begränsade i denna patientgrupp.


Bild 31: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp med PD-L1 uttryck (CPS ≥ 10) i KEYNOTE‑590

Bild 31


Bild 32: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp med PD-L1 uttryck (CPS ≥ 10) i KEYNOTE‑590

Bild 32


Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

KEYNOTE-522: Kontrollerad studie av neoadjuvant och adjuvant behandling hos patienter med lokalt avancerad, inflammatorisk eller tidigt stadie av TNBC med hög risk för recidiv

Effekten av pembrolizumab i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling och därefter fortsatt som monoterapi i form av adjuvant behandling efter kirurgi undersöktes i den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudien KEYNOTE-522. Om indicerat, fick patienterna adjuvant strålbehandling före eller samtidigt som den adjuvanta behandlingen med pembrolizumab eller placebo. De huvudsakliga inklusionskriterierna för denna studie var lokalt avancerad, inflammatorisk eller tidigt stadie av TNBC med hög risk för recidiv (tumörstorlek mellan > 1 cm och ≤ 2 cm i diameter med involverade lymfkörtlar eller tumörstorlek > 2 cm i diameter oavsett status för involvering av lymfkörtlar) oavsett tumörens PD-L1-uttryck. Från studien exkluderades patienter med aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller patienter med ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter involvering av lymfkörtlar (positiv mot negativ), tumörstorlek (T1/T2 mot T3/T4) och val av karboplatin (dosering var 3:e vecka eller varje vecka). Patienterna randomiserades (2:1) till antingen pembrolizumab eller placebo som intravenös infusion:


  • Fyra cykler med 200 mg pembrolizumab som neoadjuvant behandling var 3:e vecka eller placebo på dag 1 av cykel 1-4 i behandlingsregimen i kombination med:

    • Karboplatin

      • AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka på dag 1 av cykel 1-4 i behandlingsregimen eller AUC 1,5 mg/ml/min varje vecka på dag 1, 8 och 15 av cykel 1-4 i behandlingsregimen och

    • Paklitaxel 80 mg/m2 varje vecka på dag 1, 8 och 15 av cykel 1-4 i behandlingsregimen

  • Följt av fyra ytterligare cykler av neoadjuvant behandling med 200 mg pembrolizumab eller placebo var 3:e vecka på dag 1 av cykel 5-8 i behandlingsregimen i kombination med:

    • Doxorubicin 60 mg/m2 eller epirubicin 90 mg/m2 var 3:e vecka på dag 1 av cykel 5-8 i behandlingsregimen och

    • Cyklofosfamid 600 mg/m2 var 3:e vecka på dag 1 av cykel 5-8 i behandlingsregimen

  • Efter kirurgi administrerades 9 cykler med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka som adjuvant behandling.

Behandling med pembrolizumab eller placebo fortsatte till fullföljd behandling (17 cykler), sjukdomsprogression som omöjliggjorde komplett resektion, sjukdomsåterkomst i den adjuvanta fasen eller oacceptabel toxicitet.


Totalt 1 174 patienter randomiserades. Karakteristika för studiepopulationen var: medianålder på 49 år (intervall: 22‑80), 11 % ≥ 65 år, 99,9 % kvinnor, 64 % vita, 20 % asiater, 5 % svarta och 2 % ursprungsamerikaner eller ursprungsbefolkning från Alaska, ECOG Performance Status på 0 (87 %) och 1 (13 %), 56 % var premenopausala och 44 % var postmenopausala. Sju % hade primärtumör storlek 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 och 7 % T4, 49 % hade inga involverade lymfkörtlar (N0), 40 % N1, 11 % N2 och 0,2 % N3, 1,4 % av patienterna hade inflammatorisk bröstcancer, 75 % hade sjukdomsstadium II och 25 % hade stadium III.


De två primära effektmåtten var komplett patologisk svarsfrekvens (pathological complete response, pCR) och händelsefri överlevnad (event-free survival, EFS). pCR definierades som frånvaron av invasiv cancer i bröst och lymfkörtlar (ypT0/Tis ypN0) och bedömdes av en blindad lokal patolog vid tidpunkten för den kompletta resektionen. EFS definierades som tid från randomisering till någon av följande händelser: sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, lokala eller fjärrecidiv, en andra primär malignitet eller död av någon orsak. Studien visade en statistiskt signifikant förbättrad skillnad i pCR-frekvens vid den fördefinierade primära analysen (n=602). pCR-frekvenser var 64,8 % (95 % KI: 59,9 %; 69,5 %) i gruppen som fick pembrolizumab- och 51,2 % (95 % KI: 44,1 %; 58,3 %) i gruppen som fick placebo med en behandlingsskillnad på 13,6 % (95 % KI: 5,4 %; 21,8 %, p-värde 0,00055). Studien demonstrerade även en statistiskt signifikant förbättring av EFS vid den fördefinierade analysen. Ett sekundärt effektmått var OS. Vid tidpunkten för EFS-analysen var OS-data ännu inte kompletta (45 % av de nödvändiga händelserna för final analys). Vid en fördefinierad interimsanalys var medianuppföljningstid för alla patienter 37,8 månader (intervall: 2,7-48 månader). Tabell 41 sammanfattar viktiga effektmått från de fördefinierade analyserna. Kaplan-Meier-kurvor för EFS och OS visas i bild 33 och 34.


Tabell 41: Effektmått i KEYNOTE‑522

Effektmått

Pembrolizumab med kemoterapi/pembrolizumab

Placebo med kemoterapi/placebo

pCR (ypT0/Tis ypN0)*

n=669

n=333

Antal patienter med pCR

428

182

pCR-frekvens (%) (95 % KI)

64,0 (60,2; 67,6)

54,7 (49,1; 60,1)

Behandlingsskillnad (%) uppskattning (95 % KI)

9,2 (2,8; 15,6)

p‑värde

0,00221

EFS§

n=784

n=390

Antal (%) patienthändelser 

123 (15,7 %)

93 (23,8 %)

24 månaders EFS-frekvens (95 % KI)

87,8 (85,3; 89,9)

81,0 (76,8; 84,6)

Hazard ratio (95 % KI)

0,63 (0,48; 0,82)

p‑värde#

0,00031

OSÞ

  

Antal (%) patienthändelser

80 (10,2 %)

55 (14,1 %)

24 månaders OS-frekvens (95 % KI)

92,3 (90,2; 94,0)

91,0 (87,7; 93,5)

Hazard ratio (95 % KI)

0,72 (0,51; 1,02)

*        Baserat på en fördefinierad final analys av pCR (jämfört med en signifikansnivå på 0,0028)

†        Baserat på metod av Miettinen och Nurminen stratifierat efter lymfkörtelstatus, tumörstorlek och val av karboplatin

‡        Ensidigt p‑värde för testning. H0: skillnad i % = 0 jämfört med H1: skillnad i % > 0

§      Baserat på en fördefinierad interimsanalys av EFS (jämfört med en signifikansnivå på 0,0052)

      Baserat på Cox regression model med Efron’s metod för hantering av lika värden med behandling som en kovariat stratifierat efter status på lymfkörtlar, tumörstorlek, och val av karboplatin

#      Ensidigt p‑värde baserat på log-rank test stratifierat efter status på lymfkörtlar, tumörstorlek, och val av karboplatin

Þ      OS-resultat vid interimsanalysen mötte inte den fördefinierade effektgränsen på 0,00085861 för statistisk signifikans.

Bild 33: Kaplan‑Meier-kurva för händelsefri överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑522 (intent to treat population)

Bild 33


Bild 34: Kaplan‑Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑522 (intent to treat population)Bild 34


KEYNOTE‑355: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos patienter med TNBC som tidigare inte behandlats för metastaserad sjukdom

Effekten av pembrolizumab i kombination med paklitaxel, nab‑paklitaxel eller gemcitabin och karboplatin utvärderades i KEYNOTE‑355, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Viktiga inklusionskriterier var lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad TNBC, oavsett tumörens PD‑L1 uttryck, som inte tidigare fått avancerad behandling med kemoterapi. Från studien exkluderades patienter med aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller patienter med ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter kemoterapibehandling (paklitaxel eller nab‑paklitaxel mot gemcitabin och karboplatin), tumörens PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1 mot CPS < 1) och tidigare neoadjuvant behandling med kemoterapi i samma klass (ja eller nej). Patienter randomiserades (2:1) till en av följande behandlingsgrupper med intravenös infusion:


  • Pembrolizumab 200 mg på dag 1 var 3:e vecka i kombination med nab-paklitaxel 100 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 var 28:e dag, eller paklitaxel 90 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 var 28:e dag, eller gemcitabin 1 000 mg/m2 och karboplatin AUC 2 mg/ml/min på dag 1 och 8 var 21:a dag.

  • Placebo på dag 1 var 3:e vecka i kombination med nab-paklitaxel 100 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 var 28:e dag, eller paklitaxel 90 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 var 28:e dag, eller gemcitabin 1 000 mg/m2 och karboplatin AUC 2 mg/ml/min på dag 1 och 8 var 21:a dag.

Behandling med pembrolizumab eller placebo, båda i kombination med kemoterapi, fortsatte tills sjukdomsprogression fastställdes av prövaren enligt RECIST 1.1, tills oacceptabel toxicitet inträffade eller under högst 24 månader. Kemoterapi kunde fortsätta enligt standardbehandling. Administrering av pembrolizumab var tillåten utöver definierad sjukdomsprogression enligt RECIST om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen hade klinisk nytta. Bedömning av tumörstatus utfördes vid veckorna 8, 16 och 24, därefter var 9:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka.


Bland de 847 patienter som randomiserats i KEYNOTE‑355 hade 636 (75 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 med ett CPS ≥ 1 och 323 (38 %) hade PD‑L1 tumöruttryck med CPS ≥ 10 baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Karakteristika vid studiestart för de 323 patienterna med tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 10 inkluderade: medianålder på 53 år (intervall: 22‑83), 20 % ≥ 65 år, 100 % kvinnor, 69 % vita, 20 % asiater och 5 % svarta, ECOG Performance Status på 0 (61 %) och 1 (39 %), 67 % var postmenopausala, 3 % hade hjärnmetastaser i anamnesen och 20 % hade sjukdomsfritt intervall på < 12 månader.


De två primära effektmåtten var PFS, som bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1, och OS. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration som bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS i den predefinierade interimsanalysen (HR 0,65, 95 % KI 0,49; 0,86, p‑värde 0,0012) och OS i den finala analysen för patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 10 randomiserade till gruppen med pembrolizumab i kombination med kemoterapi jämfört med gruppen med placebo i kombination med kemoterapi. Tabell 42 sammanfattar viktiga effektmått och Bild 35 och 36 visar Kaplan‑Meier‑kurvorna för PFS och OS baserat på den finala analysen med en medianuppföljningstid på 20,2 månader (intervall: 0,3‑53,1 månader) för patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 10.


Tabell 42: Effektmått i KEYNOTE‑355, patienter med CPS ≥ 10

Effektmått

Pembrolizumab

med kemoterapi*

n=220

Placebo

med kemoterapi*

n=103

PFS

 

Antal (%) patienthändelser

144 (65 %)

81 (79 %)

Hazard ratio (95 % KI)

0,66 (0,50; 0,88)

p‑värde§

0,0018

Median i månader (95 % KI)

9,7 (7,6; 11,3)

5,6 (5,3; 7,5)

OS

 

Antal (%) patienthändelser

155 (70 %)

84 (82 %)

Hazard ratio (95 % KI)

0,73 (0,55; 0,95)

p-värde

0,0093

Median i månader (95 % KI)

23,0 (19,0; 26,3)

16,1 (12,6; 18,8)

Objektiv svarsfrekvens

 

ORR % (95 % KI)

53 % (46; 59)

41 % (31; 51)

Komplett svar

17 %

14 %

Partiellt svar

35 %

27 %

Svarsduration

 

Median i månader (intervall)

12,8 (1,6+; 45,9+)

7,3 (1,5; 46,6+)

% med duration ≥ 6 månader#

82 %

60 %

% med duration ≥ 12 månader#

56 %

38 %

* Kemoterapi: paklitaxel, nab‑paklitaxel, eller gemcitabin och karboplatin

Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1

Baserat på Cox regressionsmodell med Efrons metod för utvärdering av samband (tie handling) med behandling som en kovariant stratifierat efter kemoterapin i studien (taxaner jämfört med gemcitabin och karboplatin) och tidigare neoadjuvant behandling med kemoterapi inom samma klass (ja eller nej)

§ Nominellt p‑värde baserat på log-rank test stratifierat efter kemoterapin i studien (taxaner jämfört med gemcitabin och karboplatin) och tidigare neoadjuvant behandling med kemoterapi inom samma klass (ja eller nej). Vid den predefinierade interimsanalysen av PFS (medianuppföljningstid på 19.2 månader), uppnåddes statistiskt signifikant superioritet för PFS vid jämförelse av pembrolizumab/kemoterapi med placebo/kemoterapi, p-värde 0,0012.

Ensidigt p‑värde baserat på log-rank test stratifierat efter kemoterapin i studien (taxaner jämfört med gemcitabin och karboplatin) och tidigare neoadjuvant behandling med kemoterapi inom samma klass (ja eller nej). Resultat för OS uppfyllde den predefinierade gränsen för effekt på 0,0113 för statistisk signifikans.

# Från produktgräns (Kaplan‑Meier) metod för censurerad data

+ Anger att det inte finns någon progressiv sjukdom vid den senaste sjukdomsbedömningen

Bild 35: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 10) i KEYNOTE‑355

Bild 35Bild 36: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 10) i KEYNOTE‑355

Bild 36


Endometriecancer

KEYNOTE‑775: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos patienter med avancerad endometriecancer som tidigare behandlats med systemisk kemoterapi

Effekt av pembrolizumab i kombination med lenvatinib undersöktes i KEYNOTE‑775, en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad multicenterstudie hos patienter med avancerad endometriecancer som tidigare behandlats med åtminstone en tidigare platinabaserad kemoterapibehandling inklusive som neoadjuvant och adjuvant behandling. Deltagare kan ha fått upp till totalt 2 behandlingar innehållande platina, givet att en av dem gavs som neoadjuvant eller adjuvant behandling. Studien exkluderade patienter med endometriellt sarkom, carcinosarkom, redan förekommande fistel av grad ≥ 3, okontrollerat blodtryck (> 150/90 mm Hg), signifikant kardiovaskulär försämring eller händelse inom de senaste 12 månaderna, eller patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter MMR‑status (dMMR eller pMMR [mismatch repair proficient]) med ett validerat IHC‑test. Ytterligare stratifiering av pMMR-stratum utfördes efter ECOG Performance Status, geografiskt område och strålning av bäckenet i anamnesen. Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

  • pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka i kombination med lenvatinib 20 mg oralt en gång dagligen

  • prövarens val av antingen doxorubicin 60 mg/m2 var 3:e vecka eller paklitaxel 80 mg/m2 varje vecka i 3 veckors behandlingscykler följt av 1 veckas behandlingsuppehåll

Behandling med pembrolizumab och lenvatinib fortsatte tills sjukdomsprogression fastställdes enligt RECIST 1.1 bedömdes vid BICR, tills oacceptabel toxicitet inträffade eller under högst 24 månader för pembrolizumab. Administrering av behandling i studien tilläts bortom RECIST‑definierad sjukdomsprogression om prövaren ansåg att patienten kunde erhålla klinisk nytta och behandlingen kunde tolereras. Totalt 121/411 (29 %) av patienterna som behandlats med pembrolizumab och lenvatinib fick fortsatt behandling i studien bortom RECIST‑definierad sjukdomsprogression. Mediandurationen för behandling efter progression var 2,8 månader. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 8:e vecka.


Totalt 827 patienter inkluderades och randomiserades till pembrolizumab i kombination med lenvatinib (n=411) eller prövarens val av doxorubicin (n=306) eller paklitaxel (n=110). Karakteristika för dessa patienter vid studiestart var: medianålder 65 år (intervall: 30‑86), 50 % ≥ 65 år, 61 % vita, 21 % asiater och 4 % svarta. ECOG Performance Status på 0 (59 %) eller 1 (41 %) och 84 % med pMMR tumörstatus och 16 % med dMMR tumörstatus. De histologiska subtyperna var endometrioid karcinom (60 %), serös (26 %), klarcellscancer (6 %), blandade (5 %) och övriga (3 %). Samtliga 827 patienter hade fått tidigare systemisk behandling mot endometriecancer: 69 % hade fått en, 28 % hade fått två och 3 % hade fått tre eller flera tidigare systemiska behandlingar. Trettiosju procent av patienterna hade tidigare fått enbart neoadjuvant eller adjuvant behandling.


Primära effektmått var OS och PFS (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Sekundärt effektmått inkluderade ORR, bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Vid den fördefinierade interimsanalysen, med en medianuppföljningstid på 11,4 månader (intervall: 0,3 till 26,9 månader), uppvisade studien en statistiskt signifikant förbättring av OS och PFS. Den fördefinierade finala analysen av OS med ungefär 16 månaders ytterligare uppföljningstid från interimsanalysen (total medianuppföljningstid på 14,7 månader [intervall: 0,3 till 43,0 månader]) utfördes utan justering för multiplicitet. Effektresultaten i MMR‑undergrupperna var i enlighet med de totala studieresultaten. Resultaten för PFS, ORR och svarsdurationen vid interrimsanalysen och resultaten för OS vid den finala analysen sammanfattas i Tabell 43. Kaplan‑Meier‑kurvan för final analys av OS och interimsanalys av PFS visas i Bild 37 respektive 38.


Tabell 43: Effektmått i KEYNOTE-775

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3 e vecka

Lenvatinib

n=411

Kemoterapi*

n=416

OS

  

Antal (%) patienthändelser

276 (67 %)

329 (79 %)

Median i månader (95 % KI)

18,7 (15,6; 21,3)

11,9 (10,7; 13,3)

Hazard ratio (95 % KI)

0,65 (0,55; 0,77)

p‑värdeÞ

< 0,0001

PFSß

  

Antal (%) patienthändelser

281 (68 %)

286 (69 %)

Median i månader (95 % KI)

7,2 (5,7; 7,6)

3,8 (3,6; 4,2)

Hazard ratio (95 % KI)

0,56 (0,47; 0,66)

p‑värde

< 0,0001

Objektiv svarsfrekvensß

  

ORR§ % (95 % KI)

32 % (27; 37)

15 % (11; 18)

Komplett svar

7 %

3 %

Partiellt svar

25 %

12 %

p‑värde

< 0,0001

Svarsdurationß

 

Median i månader# (intervall)

14,4 (1,6+; 23,7+)

5,7 (0,0+; 24,2+)

*        Doxorubicin eller paklitaxel

       Baserat på stratifierad Cox regressionsmodell

Þ       Ensidigt nominellt p-värde för den finala analysen baserat på stratifierad log-rank test. Vid den fördefinierade interrimsanalysen av OS med en medianuppföljningstid på 11,4 månader (intervall: 0,3 till 26,9 månader), uppnåddes statistisk signifikant överlägsenhet (superiority) för OS vid jämförelse av kombinationen pembrolizumab och lenvatinib med kemoterapi (HR:0,62 [95 % KI: 0,51; 0,75] p-värde < 0,0001)

ß       Vid den fördefinierade interrimsanalysen

       Ensidigt p-värde baserat på stratifierad log-rank test

§       Svar: Bäst objektivt svar som bekräftat komplett svar eller partiellt svar

       Baserat på Miettinens och Nurminens metod stratifierad efter MMR-status, ECOG Performance Status, geografiskt område, strålning av bäckenet i anamnesen

#      Baserat på Kaplan‑Meier estimering

Bild 37: Kaplan-Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑775 (intent to treat population)

Bild 37

Bild 38: Kaplan-Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑775 (intent to treat population)

Bild 38

Cervixcancer

KEYNOTE‑826: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos patienter med kvarvarande recidiverande eller metastaserad cervixcancer

Effekten av pembrolizumab i kombination med paklitaxel och cisplatin eller paklitaxel och karboplatin, med eller utan bevacizumab utvärderades i KEYNOTE‑826, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som inkluderade 617 patienter med kvarvarande, recidiverande eller första linjens metastaserad cervixcancer som inte blivit behandlad med kemoterapi, förutom när det använts som ett strålsensibiliserande medel. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD‑L1 uttryck. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller patienter med ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter metastasstatus vid initial diagnos, prövarens val att använda bevacizumab och tumörens PD‑L1 uttryck (CPS < 1 jämfört med CPS 1 till < 10 jämfört med CPS ≥ 10). Patienterna randomiserades (1:1) till en av de två behandlingsgrupperna:

  • Behandlingsgrupp 1: Pembrolizumab 200 mg plus kemoterapi med eller utan bevacizumab

  • Behandlingsgrupp 2: Placebo plus kemoterapi med eller utan bevacizumab


Prövaren valde en av de följande fyra behandlingsregimerna före randomiseringen:

  1. Paklitaxel 175 mg/m2 + cisplatin 50 mg/m2

  2. Paklitaxel 175 mg/m2 + cisplatin 50 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg kroppsvikt

  3. Paklitaxel 175 mg/m2 + karboplatin AUC 5 mg/ml/min

  4. Paklitaxel 175 mg/m2 + karboplatin AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg kroppsvikt

Samtliga läkemedel i studien administrerades som en intravenös infusion. Samtliga behandlingar i studien administrerades på dag 1 i varje 3‑veckors behandlingscykel. Cisplatin kunde administreras på dag 2 i varje 3‑veckors behandlingscykel. Alternativet att använda bevacizumab var prövarens val före randomiseringen. Behandling med pembrolizumab fortsatte tills sjukdomsprogression fastställdes enligt RECIST 1.1, tills oacceptabel toxicitet inträffande eller under högst 24 månader. Administrering av pembrolizumab var tillåten utöver RECIST-definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen hade klinisk nytta. Bedömning av tumörstatus utfördes vid vecka 9 och därefter var 9:e vecka under det första året. Efter det första året bedömdes tumörstatus var 12:e vecka.


Av de 617 inkluderade patienterna hade 548 patienter (89 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 1 baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Bland dessa 548 inkluderade patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 var 273 patienter randomiserade till pembrolizumab i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab, och 275 patienter randomiserades till placebo i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab. Karakteristika vid studiestart för dessa 548 patienter var: medianålder 51 år (intervall: 22‑82), 16 % var ≥ 65 år, 59 % vita, 18 % asiater och 1 % svarta, 37 % latinamerikaner, och 56 % respektive 43 % hade ett ECOG Performace Status på 0 respektive 1. Sextiotre % fick bevacizumab som behandling i studien, 21 % hade adenokarcinom och 5 % hade adenoskvamös histologi. För patienter med kvarvarande eller recidiverande sjukdom med eller utan fjärrmetastaser hade 39 % tidigare fått enbart kemoterapi och strålbehandling och 17 % hade tidigare fått kemoterapi, strålbehandling plus kirurgi.


Primärt effektmått var OS och PFS bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1. Vid den fördefinierade interimsanalysen visade studien statistiskt signifikant förbättring av OS (HR 0,64, 95 % KI 0,50; 0,81, p-värde=0,0001) och PFS (HR 0,62, 95 % KI 0,50; 0,77, p-värde < 0,0001) för patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med CPS ≥ 1 som randomiserats till pembrolizumab i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab jämfört med placebo i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab. Studien demonstrerade även statistiskt signifikanta förbättringar i OS och PFS i den totala populationen.


Tabell 44 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 1 i KEYNOTE‑826 vid den finala analysen med en median uppföljningstid på 21,3 månader. Kaplan‑Meier‑kurvorna för OS och PFS baserat på den finala analysen visas i Bild 39 och 40.


Tabell 44: Effektresultat i KEYNOTE‑826 för patienter med PD-L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Effektmått

Pembrolizumab

200 mg var 3:e vecka

plus kemoterapi* med eller utan bevacizumab

n=273

Placebo

plus kemoterapi* med eller utan bevacizumab

n=275

OS

Antal (%) patienthändelser

153 (56 %)

201 (73 %)

Median i månader (95 % KI)

28,6 (22,1; 38,0)

16,5 (14,5; 20,0)

Hazard ratio (95 % KI)

0,60 (0,49; 0,74)

p-värde

< 0,0001

PFS

Antal (%) patienthändelser

171 (63 %)

220 (80 %)

Median i månader (95 % KI)

10,5 (9,7; 12,3)

8,2 (6,3; 8,5)

Hazard ratio (95 % KI)

0,58 (0,47; 0,71)

p-värde

< 0,0001

Objektiv svarsfrekvens

ORR % (95 % KI)

69 % (63; 74)

51 % (45; 57)

Komplett svar

26 %

15 %

Partiellt svar

43 %

36 %

Svarsduration

Median i månader (intervall)

19,2 (1,3+; 40,9+)

10,4 (1,5+; 40,7+)

% med duration ≥ 12 månader#

56

5

% med duration ≥ 24 månader#

48

30

* Kemoterapi (paklitaxel och cisplatin eller paklitaxel och karboplatin)

 Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

 Nominellt p-värde baserat på stratifierad log‑rank test

Svar: Bästa objektiva svar som bekräftat komplett svar eller partiellt svar

# Baserat på Kaplan‑Meier estimering

Bild 39: Kaplan-Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1) i KEYNOTE‑826

Bild 39

* Kemoterapi (paklitaxel och cisplatin eller paklitaxel och karboplatin) med eller utan bevacizumab


Bild 40: Kaplan-Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1) i KEYNOTE‑826

Bild 40

* Kemoterapi (paklitaxel och cisplatin eller paklitaxel och karboplatin) med eller utan bevacizumab


Adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången

KEYNOTE-811: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-positiv adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången


Effekten av pembrolizumab i kombination med trastuzumab plus fluoropyrimidin och platinumbaserad kemoterapi undersöktes i KEYNOTE-811, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie som inkluderade 698 patienter med HER2-positivt avancerat adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala överången oavsett PD-L1 uttryck, som inte mottagit systemisk behandling mot metastaserad sjukdom tidigare. Patienter med autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller patienter med ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades från studien.


Randomiseringen stratifierades efter PD-L1 uttryck (CPS ≥ 1 eller < 1) kemoterapibehandling (5-FU plus cisplatin [FP] eller kapecitabin plus oxaliplatin [CAPOX]) och geografiskt område (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien eller Resten av världen). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper där samtliga läkemedel i studien, förutom oral kapecitabin, administrerades som en intravenös infusion i varje 3-veckors behandlingscykel:

  • Pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg vid första infusionen och 6 mg/kg i efterföljande cykler, följt av prövarens val av kemoterapikombination av cisplatin 80 mg/m2 i upp till 6 cykler och 5-FU 800 mg/m2/dag i 5 dagar (FP), eller oxaliplatin 130 mg/m2 i upp till 6-8 cykler och kapecitabin 1 000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar (CAPOX). Pembrolizumab administrerades innan trastuzumab och kemoterapi på dag 1 av varje cykel.

  • Placebo, trastuzumab 8 mg/kg vid första infusionen och 6 mg/kg i efterföljande cykler, följt av prövarens val av kemoterapikombination av cisplatin 80 mg/m2 i upp till 6 cykler och 5‑FU 800 mg/m2/dag i 5 dagar (FP) eller oxaliplatin 130 mg/m2 i upp till 6-8 cykler och kapecitabin 1 000 mg/m2 två gånger dagligen i 14 dagar (CAPOX). Placebo administrerades innan trastuzumab och kemoterapi på dag 1 av varje cykel.


Behandling med pembrolizumab, trastuzumab och kemoterapi eller placebo, trastuzumab och kemoterapi fortsatte fram till RECIST v1.1-definerad sjukdomsprogression bedömt vid BCIR, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Bedömning av tumörstatus gjordes var 6:e vecka.


Av de 698 patienter som randomiserades i KEYNOTE-811 hade 594 (85 %) tumörer som utryckte PD‑L1 med CPS ≥ 1 baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Karakteristika vid studiestart för de 594 patienterna med tumörer med PD-L1 uttryck CPS ≥ 1 inkluderade: medianålder 63 år (intervall: 19 till 85), 43 % var 65 år eller äldre, 80 % män, 63 % vita, 33 % asiater och 0,7 % svarta, 42 % hade ett ECOG Performance Status på 0 och 58 % hade ett ECOG Performance Status på 1. Nittioåtta procent av patienterna hade metastaserad sjukdom (stadium IV) och 2 % hade lokalt avancerad inoperabel sjukdom. Nittiofem procent (n=562) hade tumörer som inte var MSI‑H, 1 % (n=8) hade tumörer som var MSI‑H och hos 4 % (n=24) var status okänd. Åttiofem procent av patienterna fick CAPOX.


De primära effektmåtten var PFS bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1 och OS.

Sekundära effektmått inkluderar ORR och DoR bedömt vid BCIR enligt RECIST 1.1.

Vid andra interimsanalysen i den totala populationen, visade studien en statistiskt signifikant förbättring i PFS (HR 0,72, 95 % KI 0,60, 0,87, p-värde 0,0002) för patienter randomiserade till pembrolizumab i kombination med trastuzumab och kemoterapi i jämförelse med placebo i kombination med trastuzumab och kemoterapi. Vid denna interimanalys fanns ingen statistiskt signifikant skillnad med avseende på OS. Medianuppföljningstiden var 15,4 månader (intervall: 0,3 till 41,6 månader). Vid första interimsanalysen, som gjordes på de första 264 patienterna som randomiserades i den totala populationen (133 patienter i pembrolizumabgruppen och 131 i placebogruppen), observerades en statistiskt signifikant förbättring i ORR (74,4 % mot 51,9 %, vilket motsvarar 22,7 % skillnad i ORR, [95 % KI: 11,2, 33,7], p-värde 0,00006).


Tabell 45 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid den andra interimsanalysen för den fördefinierade undergruppen av patienter vars tumörer utryckt PD-L1 med en CPS ≥ 1 och figur 41 och 42 visar Kaplan-Meier kurvor för PFS och OS.


Tabell 45: Effektresultat i KEYNOTE‑811 för patienter med PD-L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Effektmått

Pembrolizumab

Trastuzumab

och kemoterapi

n=298

Placebo

Trastuzumab

och kemoterapi

n=296

PFS

Antal (%) patienthändelser

199 (67 %)

215 (73 %)

Median i månader (95 % KI)

10,8 (8,5; 12,5)

7,2 (6,8; 8,4)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,7 (0,58; 0,85)

p-värde

0,0001

OS

Antal (%) patienthändelser

167 (56 %)

183 (62 %)

Median i månader (95 % KI)

20,5 (18,2; 24,3)

15,6 (13,5; 18,6)

Hazard ratio* (95 % KI)

0,79 (0,64; 0,98)

p-värde

< 0,0143

Objektiv svarsfrekvens

ORR % (95 % KI)

73 % (67,7; 78,1)

58 % (52,6; 64,1)

Komplett svar

14 %

10 %

Partiellt svar

59 %

49 %

p-värde#

0,00008

Svarsduration

Median i månader (intervall)

11,3 (1,1+; 40,1+)