Melanom

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med avancerat (inoperabelt eller metastaserat) melanom.

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC eller III efter total resektion (se avsnitt Farmakodynamik).

Icke‑småcellig lungcancer (NSCLC)

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling, är indicerat för behandling av resektabel icke‑småcellig lungcancer hos vuxna med hög risk för recidiv (för urvalskriterier, se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med icke‑småcellig lungcancer med hög risk för recidiv efter total resektion och platinabaserad kemoterapi (för urvalskriterier, se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke‑småcellig lungcancer av icke‑skivepiteltyp hos vuxna vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.

KEYTRUDA i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp hos vuxna.

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och barn från 3 år med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer

KEYTRUDA i kombination med enfortumab vedotin är indicerat som första linjens behandling av inoperabel eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna.

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden Combined Positive Score (CPS) (se avsnitt Farmakodynamik).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel skivepitelcancer i huvud och hals hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS (se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad skivepitelcancer i huvud och hals hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).

Njurcellscancer (RCC)

KEYTRUDA i kombination med axitinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna (se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna (se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med njurcellscancer vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserade lesioner (för urvalskriterier, se avsnitt Farmakodynamik)

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med kolorektalcancer som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

• första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

• behandling av inoperabel eller metastaserad kolorektalcancer efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

• avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning

• inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS (se avsnitt Farmakodynamik).

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv (se avsnitt Farmakodynamik).

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik).

Endometriecancer (EC)

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången

KEYTRUDA i kombination med trastuzumab, fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-positiv adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KEYTRUDA i kombination med fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-negativ adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS (se avsnitt Farmakodynamik).

Gallvägscancer

KEYTRUDA i kombination med gemcitabin och cisplatin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad gallvägscancer hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling.

PD‑L1 testning

Om PD-L1-uttrycket specificeras i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumöruttrycket av PD-L1, vilket bekräftas med en validerad testmetod (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamik).

Påvisande av MSI/MMR

Om specificerat i indikationen ska patienturvalet för behandling med KEYTRUDA baseras på tumörstatus avseende MSI-H/dMMR, vilket bör bekräftas med en validerad testmetod (se avsnitt Indikationer och Farmakodynamik).

Dosering

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA för vuxna är antingen 200 mg var 3:e vecka eller 400 mg var 6:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.

Den rekommenderade dosen av KEYTRUDA som monoterapi för pediatriska patienter från 3 år med cHL eller för patienter från 12 års ålder med melanom är 2 mg/kg kroppsvikt (upp till maximal dos på 200 mg), var 3:e vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter.

Vid kombinationsbehandling, se även produktresuméerna för de läkemedel som administreras samtidigt.

Patienter bör behandlas med KEYTRUDA till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar (och upp till maximal behandlingstid om det är specificerat för en indikation). Atypiska svar (dvs. en initial, temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initialt tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling till dess att sjukdomsprogress har bekräftats.

För adjuvant behandling av melanom, NSCLC eller RCC ska KEYTRUDA administreras till och med sjukdomsrecidiv, oacceptabel toxicitet eller maximalt under ett års tid.

För neoadjuvant och adjuvant behandling av resektabel NSCLC ska patienter behandlas neoadjuvant med kemoterapi i kombination med 4 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka, eller 2 doser med 400 mg var 6:e vecka, eller till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med 13 doser KEYTRUDA 200 mg som monoterapi var 3:e vecka, eller 7 doser 400 mg var 6:e vecka, eller till recidiv eller oacceptabel toxicitet. Patienter med sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller som får oacceptabel toxicitet relaterat till KEYTRUDA i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling ska inte få KEYTRUDA som monoterapi för adjuvant behandling.

För neoadjuvant och adjuvant behandling av TNBC ska patienter behandlas neoadjuvant med kemoterapi i kombination med 8 doser KEYTRUDA 200 mg var 3:e vecka, eller 4 doser med 400 mg var 6:e vecka, eller till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med 9 doser KEYTRUDA 200 mg som monoterapi var 3:e vecka, eller 5 doser 400 mg var 6:e vecka, eller till recidiv eller oacceptabel toxicitet. Patienter med sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion eller som får oacceptabel toxicitet relaterat till KEYTRUDA i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling ska inte få KEYTRUDA som monoterapi för adjuvant behandling.

Senareläggning av behandling eller utsättande (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosminskning av KEYTRUDA rekommenderas inte. KEYTRUDA ska senareläggas eller sättas ut för att hantera biverkningar som beskrivs i Tabell 1.

Tabell 1: Rekommenderade behandlingsjusteringar för KEYTRUDA

Immunmedierade biverkningar	Allvarlighetsgrad	Behandlingsjusteringar
Pneumonit	Grad 2	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*
	Grad 3 eller 4, alternativt återkommande grad 2	Sätt ut permanent
Kolit	Grad 2 eller 3	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*
	Grad 4 alternativt återkommande grad 3	Sätt ut permanent
Nefrit	Grad 2 med kreatinin > 1,5 till ≤ 3 x övre normalgränsen (Upper Limit of Normal = ULN)	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*
	Grad ≥ 3 med kreatinin > 3 x ULN	Sätt ut permanent
Endokrinopatier	Grad 2 binjurebarksvikt och hypofysit	Senarelägg behandling tills kontrollerad av hormonersättning
	Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt eller symtomatisk hypofysit Typ 1-diabetes i samband med grad ≥ 3 hyperglykemi (glukos > 250 mg/dl eller > 13,9 mmol/l) eller i samband med ketoacidos Hypertyreos grad ≥ 3	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1* Hos patienter med grad 3 eller grad 4 endokrionopatier som förbättrats till grad 2 eller lägre och som om indicerat kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling, kan fortsatt behandling med pembrolizumab vid behov övervägas, efter kortikosteroidnedtrappning. Annars ska behandlingen avbrytas.
	Hypotyreos	Hypotyreos kan behandlas med substitutionsbehandling utan behandlingsavbrott.
Hepatit OBSERVERA: för patienter med RCC som behandlas med pembrolizumab i kombination med axitinib med förhöjda leverenzymer, se riktlinjer för dosering under denna tabell.	Grad 2 med aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3 till 5 x ULN eller totalbilirubin > 1,5 till 3 x ULN	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1 *
	Grad ≥ 3 med ASAT eller ALAT > 5 x ULN eller totalbilirubin > 3 x ULN	Sätt ut permanent
	För patienter med levermetastaser som redan vid behandlingsstart har grad 2 förhöjning av ASAT eller ALAT och där ASAT eller ALAT ökar med ≥ 50 % under behandling och förhöjningen kvarstår ≥ 1 vecka	Sätt ut permanent
Hudreaktioner	Grad 3 eller misstänkt Stevens‑Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*
	Grad 4 eller bekräftad SJS eller TEN	Sätt ut permanent
Andra immunmedierade biverkningar	Baserat på allvarlighetsgrad och typ av reaktion (grad 2 eller grad 3)	Senarelägg behandling till dess att biverkningar återgår till grad 0‑1*
	Grad 3 eller 4 myokardit Grad 3 eller 4 encefalit Grad 3 eller 4 Guillain-Barrés syndrom	Sätt ut permanent
	Grad 4 alternativt återkommande grad 3	Sätt ut permanent
Infusionsrelaterade reaktioner	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent
Observera: Allvarlighetsgrad i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4) * Om behandlingsrelaterad toxicitet inte återgår till grad 0‑1 inom 12 veckor efter senaste dosen av KEYTRUDA, eller om kortikosteroiddosen inte kan reduceras till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag inom 12 veckor, ska KEYTRUDA sättas ut permanent.

Säkerheten vid återinförande av behandling med pembrolizumab hos patienter som tidigare har haft immunmedierad myokardit är okänd.

KEYTRUDA som monoterapi eller som kombinationsterapi ska sättas ut permanent för immunmedierade biverkningar av grad 4 eller återkommande grad 3, om inte annat specificerats i Tabell 1.

För hematologisk toxicitet av grad 4, endast för patienter med cHL, ska KEYTRUDA sättas ut till dess att biverkningarna återgår till grad 0‑1.

KEYTRUDA i kombination med axitinib vid RCC

För patienter med RCC som behandlas med KEYTRUDA i kombination med axitinib, se produktresumén beträffande dosering av axitinib. Vid kombinationsbehandling med pembrolizumab kan ökning av den initiala 5 mg dosen av axitinib övervägas, med intervall om minst sex veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Förhöjda leverenzymer hos patienter med RCC som behandlas med KEYTRUDA i kombination med axitinib:

• Om ALAT eller ASAT är ≥ 3 x ULN, men < 10 x ULN utan att ett samtidigt totalbilirubin är ≥ 2 x ULN, ska både KEYTRUDA och axitinib sättas ut tills dessa biverkningar återgår till grad 0‑1. Behandling med kortikosteroider kan övervägas. Återinsättning av ett läkemedel eller sekventiell återinsättning av båda läkemedlen när biverkningarna återgått kan övervägas. Vid återinsättning av axitinib kan en dosminskning i enlighet med axitinibs produktresumé övervägas.

• Om ALAT eller ASAT är ≥ 10 x ULN eller > 3 x ULN med ett samtidigt totalbilirubin på ≥ 2 x ULN, ska både KEYTRUDA och axitinib sättas ut permanent och behandling med kortikosteroider kan övervägas.

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib

Vid användning i kombination med lenvatinib ska ett eller båda läkemedlen avbrytas vid behov. Lenvatinib ska pausas, dosreduceras eller sättas ut i enlighet med instruktionerna i produktresumén för lenvatinib vid kombination med pembrolizumab. Ingen dosreducering rekommenderas för KEYTRUDA.

Patienter som behandlas med KEYTRUDA måste ges ett patientkort och informeras om riskerna med KEYTRUDA (se även bipacksedeln).

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering behövs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. KEYTRUDA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för KEYTRUDA för barn under 18 år har inte fastställts med undantag för pediatriska patienter med melanom eller cHL. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

KEYTRUDA är avsedd för intravenös användning. Den måste administreras som infusion under 30 minuter. KEYTRUDA får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Vid administrering av KEYTRUDA som en del av en kombinationsbehandling med intravenös kemoterapi ska KEYTRUDA administreras först.

Vid administrering av KEYTRUDA som en del av en kombinationsbehandling med enfortumab vedotin ska KEYTRUDA administreras efter enfortumab vedotin när det ges samma dag.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Påvisande av PD‑L1-uttryck

För påvisande av tumörens PD‑L1-uttryck är det viktigt att välja en validerad och robust metod för att minimera antalet falskt negativa eller falskt positiva utfall.

Immunmedierade biverkningar

Immunmedierade biverkningar, inklusive allvarliga fall och fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som fått pembrolizumab. De flesta immunmedierade biverkningar som förekom under behandling med pembrolizumab var reversibla och hanterades med uppehåll i behandlingen med pembrolizumab, administrering av kortikosteroider och/eller understödjande behandling. Immunmedierade biverkningar har även uppstått efter den sista dosen av pembrolizumab. Immunmedierade biverkningar som påverkar mer än ett organsystem kan inträffa samtidigt.

För biverkningar som misstänks vara immunmedierade bör lämplig utvärdering utföras för att bekräfta etiologin eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska behandling med pembrolizumab senareläggas och kortikosteroider ska sättas in. Vid förbättring till grad ≤ 1, bör nedtrappning av kortikosteroider påbörjas och fortgå under minst 1 månad. För patienter vars immunmedierade biverkningar inte kan kontrolleras med kortikosteroider, baserat på begränsade data från kliniska studier, kan andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas.

Behandling med pembrolizumab kan återupptas inom 12 veckor efter sista dosen av KEYTRUDA om biverkningen återgår till ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.

Pembrolizumab måste sättas ut permanent vid alla immunmedierade grad 3 biverkningar som återkommer och vid varje immunmedierad grad 4 toxicitet, med undantag för endokrinopatier som kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Immunmedierad pneumonit

Pneumonit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Misstänkt pneumonit ska utvärderas med radiologisk bilddiagnostik och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 händelser (initial dos 1‑2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning), och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 pneumonit och sättas ut permanent vid grad 3, grad 4 eller återkommande grad 2 pneumonit (se avsnitt Dosering).

Immunmedierad kolit

Kolit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på kolit, och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 (initial dos 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande, följt av nedtrappning), och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 eller grad 3 kolit och sättas ut permanent vid grad 4 eller återkommande grad 3 kolit (se avsnitt Dosering). Den potentiella risken för tarmperforation bör beaktas.

Immunmedierad hepatit

Hepatit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på förändringar av leverfunktionen (vid behandlingsstart, regelbundet under behandling och närhelst indicerat vid kliniska fynd/utvärdering) och symtom på hepatit och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider ska ges (initial dos 0,5‑1 mg/kg kroppsvikt/dag (för grad 2) och 1‑2 mg/kg kroppsvikt/dag (för grad ≥ 3) prednison eller motsvarande följt av nedtrappning) och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas eller sättas ut beroende på leverenzymförhöjningens omfattning (se avsnitt Dosering).

Immunmedierad nefrit

Nefrit har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på förändringar av njurfunktionen och andra orsaker till nedsatt njurfunktion uteslutas. Kortikosteroider ska ges för grad ≥ 2 (initial dos på 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande följt av nedtrappning) och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 och sättas ut permanent vid grad 3 eller grad 4 nefrit, beroende på kreatininförhöjningens omfattning (se avsnitt Dosering).

Immunmedierade endokrinopatier

Allvarlig endokrinopati, inklusive binjurebarksvikt, hypofysit, typ 1-diabetes mellitus, diabetesketoacidos, hypotyreos och hypertyreos har observerats vid behandling med pembrolizumab.

Långvarig hormonell substitutionsbehandling kan vara nödvändig i fall av immunmedierade endokrinopatier.

Binjurebarksvikt (primär och sekundär) har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab.

Hypofysit har också rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på binjurebarksvikt och hypofysit (inklusive hypopituitarism) och andra orsaker uteslutas. Kortikosteroider för behandling av binjurebarksvikt och annan hormonell substitutionsbehandling ska ges utifrån kliniskt behov. Behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas vid grad 2 binjurebarksvikt eller hypofysit tills händelsen kontrolleras med hormonell substitutionsbehandling. Pembrolizumab ska senareläggas eller sättas ut vid grad 3 eller grad 4 binjurebarksvikt eller symtomatisk hypofysit. Fortsatt behandling med pembrolizumab kan, om indicerat, övervägas efter kortikosteroidnedtrappning (se avsnitt Dosering). Hypofysens funktion och hormonnivåer bör kontrolleras för att säkerställa adekvat hormonell substitutionsbehandling.

Typ 1‑diabetes mellitus, inklusive diabetesketoacidos, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på hyperglykemi eller andra tecken och symtom på diabetes. Insulin ska ges för typ 1‑diabetes och behandlingen med pembrolizumab ska senareläggas i fall av typ 1‑diabetes associerad med grad ≥ 3 hyperglykemi eller ketoacidos tills metabol kontroll uppnås (se avsnitt Dosering).

Sköldkörtelrubbningar, inklusive hypotyreos, hypertyreos och tyreoidit, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab och kan uppkomma när som helst under behandling. Hypotyreos rapporteras oftare hos patienter med HNSCC som tidigare har fått strålbehandling. Patienterna ska därför övervakas med avseende på förändringar av sköldkörtelfunktionen (vid behandlingsstart, regelbundet under behandling och närhelst indicerat vid kliniska fynd/utvärdering) och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbningar. Hypotyreos kan behandlas med substitutionsbehandling utan behandlingsavbrott och utan kortikosteroider. Hypertyreos kan behandlas symtomatiskt. Pembrolizumab ska senareläggas vid grad ≥ 3 tills återhämtning till grad ≤ 1 hypertyreos. Sköldkörtelfunktion och hormonnivåer bör kontrolleras för att säkerställa lämplig hormonell substitutionsbehandling.

För patienter med grad 3 eller grad 4 endokrinopatier som förbättras till grad 2 eller lägre och kontrolleras med hormonersättning, om indicerat, kan fortsatt behandling med pembrolizumab övervägas efter nedtrappning av kortikosteroider (om det funnits behov av kortikosteroidbehandling. Annars ska behandlingen sättas ut (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Immunmedierade hudbiverkningar

Allvarliga immunmedierade hudbiverkningar har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på misstänkta allvarliga hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, bör pembrolizumab senareläggas vid grad 3 hudreaktioner tills återgång till grad ≤ 1 eller sättas ut permanent vid grad 4 hudreaktioner och kortikosteroider bör ges (se avsnitt Dosering).

Fall av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats hos patienter som fått pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). Vid misstänkt SJS eller TEN ska behandlingen med pembrolizumab senareläggas och patienten ska remitteras till en specialist för bedömning och behandling. Om SJS eller TEN bekräftas ska pembrolizumab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av pembrolizumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.

Andra immunmedierade biverkningar

Följande ytterligare kliniskt signifikanta immunmedierade biverkningar har rapporterats i kliniska studier eller efter godkännandet: uveit, artrit, myosit, myokardit, pankreatit, Guillain-Barrés syndrom, myastent syndrom, hemolytisk anemi, sarkoidos, encefalit, myelit, vaskulit, skleroserande kolangit, gastrit, icke-infektiös cystit och hypoparatyreos (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad och typ, bör pembrolizumab senareläggas vid händelser av grad 2 eller grad 3 och kortikosteroider ges.

Behandling med pembrolizumab kan återupptas inom 12 veckor efter sista dosen av KEYTRUDA om biverkningen återgår till ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har minskats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.

Pembrolizumab måste sättas ut permanent vid alla immunmedierade grad 3 biverkningar som återkommer och vid varje immunmedierad grad 4 biverkning.

Vid grad 3 och grad 4 myokardit, encefalit eller Guillain‑Barrés syndrom, bör pembrolizumab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Transplantationsrelaterade biverkningar

Avstötning av organtransplantat

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med pembrolizumab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med pembrolizumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.

Komplikationer vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)

Allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab

Fall av graft‑versus‑host‑disease (GVHD) och hepatisk venös ocklusiv sjukdom (VOD) har observerats hos patienter med cHL som genomgått allogen HSCT efter tidigare exponering för pembrolizumab. Till dess att ytterligare data blir tillgänglig, bör den potentiella nyttan med HSCT och den eventuellt ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer noggrant övervägas från fall till fall (se avsnitt Biverkningar).

Allogen HSCT innan behandling med pembrolizumab

Hos patienter med anamnes på allogen HSCT har akut GVHD, inklusive GVHD med dödlig utgång, rapporterats efter behandling med pembrolizumab. Patienter som drabbats av GVHD efter genomgången transplantation kan ha en ökad risk för GVHD efter behandlning med pembrolizumab. Överväg nyttan med behandling med pembrolizumab mot risken för eventuell GVHD hos patienter med anamnes på allogen HSCT.

Infusionsrelaterade reaktioner

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner och anafylaxi, har rapporterats hos patienter som behandlats med pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar). För grad 3 eller grad 4 infusionsreaktioner, ska infusionen avbrytas och behandling med pembrolizumab ska sättas ut permanent (se avsnitt Dosering). Patienter med grad 1 eller grad 2 infusionsreaktion kan fortsätta att behandlas med pembrolizumab under noggrann övervakning. Premedicinering med febernedsättande läkemedel och antihistamin kan övervägas.

Användning av pembrolizumab i kombination med kemoterapi

Pembrolizumab i kombination med kemoterapi ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år efter noggrant övervägande av det potentiella nytta‑riskförhållandet på individuell basis (se avsnitt Farmakodynamik).

Sjukdomsspecifika försiktighetsåtgärder

Användning av pembrolizumab hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi

Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognos och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av pembrolizumab. Vid urotelial cancer observerades fler dödsfall inom de första 2 månaderna för pembrolizumab jämfört med kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik). Faktorer som associerades med tidiga dödsfall var snabbt progredierande sjukdom vid tidigare platinabehandling samt levermetastaser.

Användning av pembrolizumab hos patienter med urotelial cancer som inte anses lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling och vars tumörer uttrycker PD‑L1 med CPS ≥ 10

Studiepopulationen i KEYNOTE‑052 inkluderade en andel patienter som vid studiestart hade prognostisk sjukdomskarakteristika som lämpade sig för en karboplatinbaserad kombinationsbehandling för vilka fördelen har utvärderats i en jämförande studie (KEYNOTE‑361). I KEYNOTE‑361 observerades ett högre antal dödsfall inom 6 månader efter påbörjad behandling, följt av en långvarig överlevnadsfördel med pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik). Inga specifika faktorer kunde identifieras i samband med tidiga dödsfall. Läkare bör överväga den fördröjda effekten av pembrolizumab innan behandling påbörjas hos patienter med urotelial cancer som anses lämpliga för karboplatinbaserad kombinationskemoterapibehandling. KEYNOTE‑052 inkluderade även patienter som var lämpade för mono-kemoterapi (för vilka inga randomiserade data finns tillgängliga). Utöver detta finns inga säkerhets- eller effektdata tillgängliga för patienter med sämre allmäntillstånd (t ex ECOG Performance Status på 3) som inte anses lämpade för kemoterapi. I frånvaron av dessa data ska pembrolizumab användas med försiktighet i denna population efter noggrann övervägning av det potentiella risk-nyttaförhållandet på en individuell basis.

Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med NSCLC

I allmänhet är de observerade biverkningsfrekvenserna för pembrolizumab i kombinationsbehandling högre än för pembrolizumab som monoterapi eller enbart kemoterapi, vilket avspeglar bidragen för var och en av dessa komponenter (se avsnitt Dosering och Biverkningar). En direkt jämförelse av pembrolizumab när det används i kombination med kemoterapi jämfört med pembrolizumab som monoterapi finns inte tillgänglig.

Förskrivare bör beakta nytta-riskförhållandet gällande tillgängliga behandlingsalternativ (pembrolizumab monoterapi eller pembrolizumab i kombination med kemoterapi) innan behandling påbörjas för behandlingsnaiva patienter med NSCLC vars tumörer uttrycker PD‑L1.

I KEYNOTE-042 observerades fler dödsfall inom de första 4 månaderna efter påbörjad behandling följt av en långvarig överlevnadsfördel för pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).

Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med HNSCC

I allmänhet är de observerade biverkningsfrekvenserna för pembrolizumab i kombinationsbehandling högre än för pembrolizumab som monoterapi eller enbart kemoterapi, vilket avspeglar bidragen för var och en av dessa komponenter (se avsnitt Biverkningar).

Förskrivare bör beakta nytta‑riskförhållandet gällande tillgängliga behandlingsalternativ (monoterapi med pembrolizumab eller pembrolizumab i kombination med kemoterapi) innan behandling påbörjas för patienter med HNSCC vars tumörer uttrycker PD‑L1 (se avsnitt Farmakodynamik).

Användning av pembrolizumab som adjuvant behandling av patienter med melanom

En trend mot ökad frekvens av svåra och allvarliga biverkningar hos patienter ≥ 75 år har observerats. Säkerhetsdata för pembrolizumab som adjuvant behandling av patienter ≥ 75 år med melanom är begränsade.

Användning av pembrolizumab som behandling av patienter med avancerad eller recidiverande MSI‑H eller dMMR endometriecancer

En direkt jämförelse mellan pembrolizumab och lenvatinib som kombinationsbehandling med pembrolizumab som monoterapi är inte tillgänglig. Förskrivare bör beakta nytta‑riskförhållandet gällande tillgängliga behandlingsalternativ (pembrolizumab som monoterapi eller pembrolizumab i kombination med lenvatinib) innan behandling påbörjas för patienter med avancerad eller recidiverande MSI‑H eller dMMR endometriecancer.

Användning av pembrolizumab i kombination med axitinib som första linjens behandling av patienter med RCC

När pembrolizumab ges med axitinib, har högre frekvenser än väntat rapporterats av förhöjda ALAT och ASAT av grad 3 och 4 hos patienter med avancerad RCC (se avsnitt Biverkningar). Leverenzymer ska kontrolleras innan påbörjad behandling och ska därefter kontrolleras regelbundet under hela behandlingen. Jämfört med monoterapi ska en mer frekvent kontroll av leverenzymer övervägas. Riktlinjer för läkemedelsbehandlingen ska följas för båda läkemedlen (se avsnitt Dosering samt produktresumén för axitinib).

Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med MSI-H/dMMR CRC

I KEYNOTE-177 var riskkvoterna för total överlevnad större för pembrolizumab jämfört med kemoterapi under de första 4 månaderna av behandlingen följt av en långvarig överlevnadsfördel för pembrolizumab (se avsnitt Farmakodynamik).

Användning av pembrolizumab som första linjens behandling av patienter med gallvägscancer

Kolangit och gallvägsrelaterade infektioner är inte ovanligt hos patienter med gallvägscancer. Kolangit rapporterades i båda behandlingsgrupperna i KEYNOTE-966 (11,2 % [n=59] av patienter i behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och kemoterapi och 10,3 % [n=55] av patienter i behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi). Patienter med stent i gallvägarna och dränage (n=74) hade ökad risk för kolangit och gallvägsinfektion i KEYNOTE-966 (39,4 % [n=13] av patienter i behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och kemoterapi jämfört med 29,3 % [n=12] av patienter i behandlingsgruppen som fick placebo och kemoterapi). Patienter med gallvägscancer (speciellt de med stent i gallvägarna) ska därför undersökas för utveckling av kolangit eller gallvägsinfektion innan behandling påbörjas och regelbundet därefter.

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska studier: aktiva CNS metastaser, ECOG Performance Status ≥ 2 (förutom för urotelial cancer och RCC), hiv-infektion, hepatit B- eller hepatit C‑infektion (med undantag för gallvägscancer), aktiv systemisk autoimmun sjukdom, interstitiell lungsjukdom, tidigare pneumonit som krävt systemisk behandling med kortikosteroider, allvarliga överkänslighetsreaktioner mot en annan monoklonal antikropp i anamnesen, immunsuppressiv behandling och anamnes på svåra immunmedierade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierad som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i mer än 12 veckor. Patienter med aktiva infektioner exkluderades från kliniska studier och behövde få infektionen behandlad innan behandling med pembrolizumab. Patienter som drabbades av aktiva infektioner under pågående behandling med pembrolizumab erhöll adekvat medicinsk behandling. Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- (kreatinin > 1,5 x ULN) eller leverfunktion (bilirubin > 1,5 x ULN, ALAT, ASAT > 2,5 x ULN i frånvaro av levermetastaser) vid studiestart exkluderades från kliniska studier. Således är informationen begränsad för patienter med svårt nedsatt njurfunktion och måttlig till svårt nedsatt leverfunktion.

Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt för KEYTRUDA hos patienter med okulärt melanom (se avsnitt Farmakodynamik).

Efter noggrant övervägande av den potentiellt förhöjda risken, kan pembrolizumab användas med lämplig medicinsk behandling hos dessa patienter.

Patientkort

Alla förskrivare av KEYTRUDA måste vara insatta i förskrivarformationen och behandlingsriktlinjerna avseende KEYTRUDA. Förskrivaren måste diskutera riskerna med KEYTRUDA-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort i samband med varje förskrivning.

Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med pembrolizumab. Eftersom pembrolizumab elimineras från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner.

Användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av pembrolizumab bör undvikas på grund av potentiell påverkan på pembrolizumabs farmakodynamiska aktivitet och effekt. Systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas för att behandla immunmedierade biverkningar efter behandlingsstart med pembrolizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Kortikosteroider kan även användas som premedicinering när pembrolizumab används i kombination med kemoterapi, som antiemetiskt profylax och/eller för att minska biverkningar relaterade till kemoterapi.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med pembrolizumab och under minst 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab.

Graviditet

Det finns inga data från användning av pembrolizumab hos gravida kvinnor. Inga djurstudier av reproduktionstoxikologiska effekter har utförts med pembrolizumab. I experimentella murina djurmodeller har emellertid blockering av signalmolekylen PD‑L1 visats störa toleransen för fostret och resultera i ökad fosterförlust (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Dessa resultat tyder på en potentiell risk, baserat på dess verkningsmekanism, då administrering av pembrolizumab under graviditet kan orsaka fosterskada, inklusive ökad frekvens av abort eller dödfödsel. Det är känt att humant immunglobulin G4 (IgG4) passerar placentabarriären och därför kan pembrolizumab, som är av IgG4‑subtyp, överföras från modern till fostret. Pembrolizumab ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med pembrolizumab. 

Det är okänt om pembrolizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det är känt att antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk, kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Ett beslut bör fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med pembrolizumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av pembrolizumab på fertiliteten. Det fanns inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honapor baserat på 1‑månads och 6‑månaders toxicitetsstudier med upprepade doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pembrolizumab har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Hos vissa patienter har yrsel och trötthet rapporterats efter administrering av pembrolizumab (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Pembrolizumab förknippas oftast med immunmedierade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive allvarliga biverkningar, gick i regress efter initiering av lämplig medicinsk behandling eller utsättande av pembrolizumab (se "Beskrivning av utvalda biverkningar" nedan). Frekvenserna som ingår nedan och i Tabell 2 är baserade på alla rapporterade biverkningar, oavsett prövarens bedömning av orsakssamband.

Pembrolizumab som monoterapi (se avsnitt Dosering)

Säkerheten för pembrolizumab som monoterapi har utvärderats hos 7 631 patienter med olika tumörtyper med avseende på fyra doser (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka) i kliniska studier. I denna patientgrupp var median observationstid 8,5 månader (intervall: 1 dag till 39 månader) och de mest frekvent förekommande biverkningarna vid behandling med pembrolizumab var trötthet (31 %), diarré (22 %) och illamående (20 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades vid monoterapi var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad. De allvarligaste biverkningarna som rapporterades vid monoterapi var immunmedierade biverkningar och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet). Incidensen av immunmedierade biverkningar var 37 % av alla grader och 9 % av grad 3-5 vid monoterapi med pembrolizumab som adjuvant behandling, och vid behandling av metastaser var incidensen 25 % av alla grader och 6 % av grad 3-5. Inga nya immunmedierade biverkningar kunde identifieras för adjuvant behandling.

Pembrolizumab i kombination med kemoterapi (se avsnitt Dosering)

När pembrolizumab administreras som en del av en kombinationsbehandling, se även produktresuméerna för respektive läkemedel som ingår i kombinationsbehandlingen innan behandling påbörjas.

Säkerheten för pembrolizumab i kombination med kemoterapi har utvärderats i kliniska studier omfattande 5 183 patienter med olika tumörtyper som fick 200 mg, 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt av pembrolizumab var 3:e vecka. I denna patientpopulation var de mest frekvent förekommande biverkningarna anemi (52 %), illamående (52 %), trötthet (35 %), diarré (33 %), förstoppning (32 %), kräkningar (28 %), nedsatt aptit (28 %), sänkt antal neutrofiler (27 %) och neutropeni (25 %). Incidensen av biverkningar av grad 3‑5 hos patienter med NSCLC var 69 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 61 % för enbart kemoterapi, för patienter med HNSCC var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 84 % för kemoterapi tillsammans med cetuximab. För patienter med esofaguscancer var incidensen 86 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 83 % för enbart kemoterapi, för patienter med TNBC var incidensen 80 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 77 % för enbart kemoterapi. För patienter med cervixcancer var incidensen 82 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 75 % för kemoterapi med eller utan bevacizumab, för patienter med ventrikelcancer var incidensen 74 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab (kemoterapi med eller utan trastuzumab) och 68 % för kemoterapi med eller utan trastuzumab, och hos patienter med gallvägscancer var incidensen 85 % för kombinationsbehandling med pembrolizumab och 84 % för enbart kemoterapi.

Pembrolizumab i kombination med en tyrosinkinashämmare (TKI) (se avsnitt Dosering)

När pembrolizumab administreras i kombination med axitinib eller lenvatinib, se även produktresumén för axitinib eller lenvatinib innan behandlingen påbörjas. För ytterligare säkerhetsinformation gällande lenvatinib relaterat till behandlingen av avancerad RCC, se produktresumén för Kisplyx, och för avancerad EC, se produktresumén för Lenvima. För ytterligare säkerhetsinformation gällande axitinib gällande föhöjda leverenzymnivåer, se även avsnitt Varningar och försiktighet.

Säkerheten för pembrolizumab i kombination med axitinib eller lenvatinib vid avancerad RCC, eller med lenvatinib vid avancerad EC har utvärderats i kliniska studier med totalt 1 456 patienter med avancerad RCC eller avancerad EC som fått 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka och antingen 5 mg axitinib två gånger dagligen eller 20 mg lenvatinib en gång dagligen, såsom lämpligt. I dessa patientpopulationer var de mest frekvent förekommande biverkningarna diarré (58 %), hypertoni (54 %), hypotyreos (46 %), trötthet (41 %), nedsatt aptit (40 %), illamående (40 %), artralgi (30 %), kräkningar (28 %), viktnedgång (28 %), dysfoni (28 %), buksmärta (28 %), proteinuri (27 %), palmar‑plantar erytrodysestesi (26 %), hudutslag (26 %), stomatit (25 %), förstoppning (25 %), muskuloskeletal smärta (23 %), huvudvärk (23 %) och hosta (21 %). Incidensen av biverkningar av grad 3‑5 hos patienter med RCC var 80 % för pembrolizumab i kombination med antingen axitinib eller lenvatinib och 71 % för enbart sunitinib. För patienter med EC var incidensen av biverkningar av grad 3‑5 89 % för pembrolizumab i kombination med lenvatinib och 73 % för enbart kemoterapi.

Tabell över biverkningar

I Tabell 2 listas biverkningar som observerats i kliniska studier med pembrolizumab som monoterapi, i kombination med kemoterapi eller andra läkemedel mot tumörer eller som rapporterats efter godkännandet av pembrolizumab. Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar som är kända för att uppträda med enbart pembrolizumab, eller som är kända för de behandlingar som ges som en del i en kombinationsbehandling då dessa ges var för sig, kan uppträda under behandling med dessa läkemedel i kombination, även om de inte rapporterades i de kliniska studierna med kombinationsbehandling.

För ytterligare säkerhetsinformation när pembrolizumab ges som en del i en kombinationsbehandling, se även produktresuméerna för de läkemedel som administreras samtidigt.

Tabell 2: Biverkningar hos patienter behandlade med pembrolizumab^†

	Monoterapi	I kombination med kemoterapi	I kombination med axitinib eller lenvatinib
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga			infektion i urinvägarna
Vanliga	lunginflammation	lunginflammation	lunginflammation
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	anemi	anemi, neutropeni, trombocytopeni	anemi
Vanliga	trombocytopeni, neutropeni, lymfopeni	febril neutropeni, leukopeni,lymfopeni	neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni
Mindre vanliga	leukopeni, immun trombocytopeni, eosinofili	eosinofili	eosinofili
Sällsynta	hemofagocyterande lymfohistiocytos, hemolytisk anemi, erytroblastopeni	hemolytisk anemi, immun trombocytopeni
Immunsystemet
Vanliga	infusionsrelaterad reaktion*	infusionsrelaterad reaktion*	infusionsrelaterad reaktion*
Mindre vanliga	sarkoidos*
Sällsynta		sarkoidos
Ingen känd frekvens	avstötning av transplanterade organ
Endokrina systemet
Mycket vanliga	hypotyreos*	hypotyreos*	hypotyreos
Vanliga	hypertyreos	binjurebarksvikt*, tyreoidit*, hypertyreos*	binjurebarksvikt*, hypertyreos, tyreoidit*
Mindre vanliga	binjurebarksvikt*, hypofysit*, tyreoidit*	hypofysit*	hypofysit*
Sällsynta	hypoparatyreos	hypoparatyreos	hypoparatyreos
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	minskad aptit	hypokalemi, minskad aptit	minskad aptit
Vanliga	hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi	hyponatremi, hypokalcemi	hyponatremi, hypokalemi, hypokalcemi
Mindre vanliga	typ1-diabetes mellitus*	typ 1-diabetes mellitus*	typ 1-diabetes mellitus*
Psykiska störningar
Mycket vanliga		sömnlöshet
Vanliga	sömnlöshet		sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	huvudvärk	perifer neuropati, huvudvärk	huvudvärk, förändrad smakuppfattning
Vanliga	yrsel, perifer neuropati, letargi, förändrad smakuppfattning	yrsel, förändrad smakuppfattning, letargi	yrsel, perifer neuropati, letargi
Mindre vanliga	myastent syndrom*, epilepsi	encefalit*, epilepsi	myastent syndrom*, encefalit*
Sällsynta	Guillain‑Barrés syndrom*, encefalit*, myelit*, optisk neurit, meningit (aseptisk)*	myastent syndrom, Guillain‑Barrés syndrom*, optisk neurit	optisk neurit
Ögon
Vanliga	torra ögon	torra ögon	torra ögon
Mindre vanliga	uveit*		uveit*
Sällsynta	Vogt‑Koyanagi‑Harada syndrom	uveit*	Vogt‑Koyanagi‑Harada syndrom
Hjärtat
Vanliga	hjärtarytmi‡ (inklusive förmaksflimmer)	hjärtarytmi‡ (inklusive förmaksflimmer)	hjärtarytmi‡ (inklusive förmaksflimmer)
Mindre vanliga	myokardit, perikardiell utgjutning, perikardit	myokardit*, perikardiell utgjutning, perikardit	myokardit, perikardiell utgjutning
Blodkärl
Mycket vanliga			hypertoni
Vanliga	hypertoni	hypertoni
Mindre vanliga		vaskulit*	vaskulit*
Sällsynta	vaskulit*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	dyspné, hosta	dyspné, hosta	dyspné, hosta
Vanliga	pneumonit*	pneumonit*	pneumonit*
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning	diarré, kräkning, illamående, buksmärta*, förstoppning	diarré, buksmärta*, illamående, kräkning, förstoppning
Vanliga	kolit*, muntorrhet	kolit*, gastrit*, muntorrhet	kolit*, pankreatit*, gastrit*, muntorrhet
Mindre vanliga	pankreatit*, gastrit*, sår i magtarmkanalen*	pankreatit*, sår i magtarmkanalen*	sår i magtarmkanalen*
Sällsynta	exokrin pankreasinsufficiens, tunntarmsperforation, celiaki	exokrin pankreasinsufficiens, tunntarmsperforation, celiaki	tunntarmsperforation
Ingen känd frekvens			exokrin pankreasinsufficiens, celiaki
Lever och gallvägar
Vanliga	hepatit*	hepatit*	hepatit*
Sällsynta	skleroserande kolangit	skleroserande kolangit*
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	klåda*, hudutslag*	alopeci, klåda*, hudutslag*	hudutslag*, klåda*
Vanliga	allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, vitiligo*, eksem, alopeci, akneliknande utslag	allvarliga hudreaktioner*, hudrodnad, dermatit, torr hud, akneliknande utslag, eksem	allvarliga hudreaktioner*, dermatit, torr hud, hudrodnad, akneliknande utslag, alopeci
Mindre vanliga	psoriasis, lichenoid keratos*, papula, förändrad hårfärg	psoriasis, vitiligo*, papula	eksem, lichenoid keratos*, psoriasis, vitiligo*, papula, förändrad hårfärg
Sällsynta	Stevens‑Johnsons syndrom, erythema nodosum, toxisk epidermal nekrolys	Stevens‑Johnsons syndrom, lichenoid keratos*, erythema nodosum, förändrad hårfärg	toxisk epidermal nekrolys, Stevens‑Johnsons syndrom
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	muskuloskeletal smärta*, artralgi	muskuloskeletal smärta*, artralgi	artralgi, muskuloskeletal smärta*, myosit*, smärta i extremiteter
Vanliga	myosit*, smärta i extremiteter, artrit*	myosit*, smärta i extremiteter, artrit*	artrit*
Mindre vanliga	tenosynovit*	tenosynovit*	tenosynovit*
Sällsynta	Sjögrens syndrom	Sjögrens syndrom	Sjögrens syndrom
Njurar och urinvägar
Vanliga		akut njurskada	nefrit*
Mindre vanliga	nefrit*	nefrit*, icke-infektiös cystit
Sällsynta	icke-infektiös cystit		icke-infektiös cystit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	trötthet, asteni, ödem*, pyrexi	trötthet, asteni, pyrexi	trötthet, asteni, ödem*, pyrexi
Vanliga	influensaliknande sjukdom, frossa	ödem*, influensaliknande sjukdom, frossa	influensaliknande sjukdom, frossa
Undersökningar
Mycket vanliga		förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT)	förhöjt lipas, förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt blodkreatinin
Vanliga	förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), hyperkalcemi, förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt blodkreatinin	förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), förhöjt blodkreatinin, hyperkalcemi	förhöjt amylas, förhöjd nivå bilirubin i blodet, förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP), hyperkalcemi
Mindre vanliga	förhöjt amylas	förhöjt amylas
† Biverkningsfrekvenser presenterade i Tabell 2 kan inte helt och hållet hänföras till pembrolizumab enbart, utan kan också bero av den underliggande sjukdomen eller bidrag från andra läkemedel som används i en kombination. ‡ Baserat på en rutinutredning som inkluderade bradyarytmier och takyarytmier. * Följande termer representerar en grupp av relaterade händelser som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enstaka händelse: infusionsrelaterad reaktion (läkemedelsöverkänslighet, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion, överkänslighet, infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner, cytokinfrisättningssyndrom och serumsjuka.) sarkoidos (kutan sarkoidos och pulmonell sarkoidos) hypotyreos (myxödem, immunmedierad hypothyreos och autoimmun hypotyreos) binjurebarksvikt (Addisons sjukdom, akut binjurebarksvikt och sekundär binjurebarksvikt) tyreoidit (autoimmun tyreoidit, tyst tyreoidit, sjukdom i sköldkörteln, akut tyreoidit och immunmedierad tyreoidit) hypertyreos (Basedows sjukdom) hypofysit (hypopituitarism och lymfocytisk hypofysit) typ 1-diabetes mellitus (diabetesketoacidos) myastent syndrom (myasthenia gravis, inklusive försämrat sjukdomsförlopp) encefalit (autoimmun encefalit och icke-infektiös encefalit) Guillain‑Barrés syndrom (axonal neuropati och demyeliniserande polyneuropati) myelit (inklusive transversell myelit) aseptisk meningit (meningit och icke‑infektiös meningit) uveit (korioretinit, irit och iridocyklit) myokardit (autoimmun myokardit) vaskulit (vaskulit i centrala nervsystemet, aortainflammation och jättecellsarterit) pneumonit (interstitiell lungsjukdom, organiserad pneumoni, immunmedierad pneumonit, immunmedierad lungsjukdom och autoimmun lungsjukdom) buksmärta (magbesvär, övre- och nedre buksmärta) kolit (mikroskopisk kolit, enterokolit, hemorragisk enterokolit, autoimmun kolit och immunmedierad enterokolit) gastrit (erosiv gastrit och hemorragisk gastrit) pankreatit (autoimmun pankreatit, akut pankreatit och immunmedierad pankreatit) sår i magtarmkanalen (magsår och duodenalsår) hepatit (autoimmun hepatit, immunmedierad hepatit, läkemedelsframkallad leverskada och akut hepatit) skleroserande kolangit (immunmedierad kolangit) klåda (urtikaria, papulös urtikaria och genital klåda) hudutslag (erytematösa utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag och genitala utslag) allvarliga hudreaktioner (exfoliativa utslag, pemfigus och grad ≥ 3 av följande: kutan vaskulit, bullös dermatos, exfoliativ dermatit, generaliserad exfoliativ dermatit, erythema multiforme, lichen planus, oral lichen planus, pemfigoid, klåda, genital klåda, hudutslag, erytematösa hudutslag, makulopapulära utslag, kliande hudutslag, pustulära utslag, hudnekros och toxisk hudreaktion) vitiligo (huddepigmentering, hudhypopigmentering och hypopigmentering av ögonlocket) lichenoid keratos (lichen planus och lichen sclerosus) muskuloskeletal smärta (muskuloskeletala besvär, ryggvärk, muskuloskeletal stelhet, muskuloskeletal bröstsmärta och nackspärr) myosit (myalgi, myopati, nekrotiserande myosit, polymyalgia rheumatica och rabdomyolys) artrit (ledsvullnad, polyartrit, ledutgjutning, autoimmun artrit och immunmedierad artrit) tenosynovit (tendonitis, synovit, och sensmärta) nefrit (autoimmun nefrit, immunmedierad nefrit, tubulointerstitiell nefrit och njursvikt, akut njursvikt eller akut njurskada med tecken på nefrit, nefrotiskt syndrom, glomerulonefrit, membranös glomerulonefrit, och akut glomerulonefrit) ödem (perifert ödem, generaliserat ödem, vätskeansamling, vätskeretention, ögonlocksödem och läppödem, ansiktsödem, lokalt ödem och periorbitalt ödem)

Pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin (se avsnitt Dosering)

När pembrolizumab administreras i kombination med enfortumab vedotin, se produktresumén för enfortumab vedotin innan behandlingen påbörjas.

Säkerheten för pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin har utvärderats hos 564 patienter med inoperabel eller metastaserad urotelial cancer som fick 200 mg pembrolizumab på dag 1 och 1,25 mg/kg enfortumab vedotin på dag 1 och 8 i varje 21-dagarscykel.

Totalt sett observerades en högre incidens av biverkningar för pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin än för pembrolizumab som monoterapi, vilket återspeglar bidraget av enfortumab vedotin och den längre durationen av behandlingen med kombinationsbehandlingen.

Biverkningarna liknade generellt de som observerats hos patienter som fått pembrolizumab eller enfortumab vedotin som monoterapi. Incidensen av makulopapulära utslag var 36 % av alla grader (10 % grad 3-4), vilket är högre än vad som observerats för pembrolizumab som monoterapi.

Generellt var biverkningsfrekvenser högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med < 65 år, särskilt för allvarliga biverkningar (56,3 % respektive 35,3 %) och biverkningar ≥ grad 3 (80,3 % respektive 64,2 %), vilket liknande observationerna för kemoterapi-komparatorn.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Data för nedanstående beskrivna immunmedierade biverkningar är baserade på patienter som fick pembrolizumab med någon av de fyra doseringarna (2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka eller 200 mg var 3:e vecka) i kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik). Riktlinjer för biverkningshantering beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.

Immunmedierade biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Immunmedierad pneumonit

Pneumonit förekom hos 324 (4,2 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) respektive 9 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av pneumonit var 3,9 månader (intervall: 2 dagar‑27,2 månader). Mediandurationen var 2,0 månader (intervall: 1 dag–51,0+ månader). Pneumonit förekom oftare hos patienter som tidigare behandlats med strålning mot thorax (8,1 %) än hos patienter som inte tidigare hade fått strålning mot thorax (3,9 %). Pneumonit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 131 (1,7 %) av patienterna. Pneumoniten gick i regress hos 196 patienter, varav 6 med patologiskt resttillstånd.

Hos patienter med NSCLC förekom pneumonit i 230 fall (6,1 %), vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 103 (2,7 %), 63 (1,7 %), 17 (0,4 %) respektive 10 (0,3 %) patienter. Bland patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som tidigare fått strålning mot thorax, förekom pneumonit hos 8,9 %. Hos patienter med cHL var incidensen för peumonit (oavsett grad) mellan 5,2 % till 10,8 % för patienter med cHL i KEYNOTE‑087 (n=210) respektive KEYNOTE‑204 (n=148).

Immunmedierad kolit

Kolit förekom hos 158 (2,1 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) respektive 6 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av kolit var 4,3 månader (intervall: 2 dagar–24,3 månader). Mediandurationen var 1,1 månad (intervall: 1 dag–45,2 månader). Kolit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 48 (0,6 %) av patienterna. Koliten gick i regress hos 132 patienter, varav 2 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med CRC som behandlats med pembrolizumab som monoterapi (n=153), var incidensen för kolit 6,5 % (oavsett grad) med 2,0 % av grad 3 och 1,3 % av grad 4.

Immunmedierad hepatit

Hepatit förekom hos 80 (1,0 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) respektive 8 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hepatit var 3,5 månader (intervall: 8 dagar–26,3 månader). Mediandurationen var 1,3 månader (intervall: 1 dag–29,0+ månader). Hepatiten ledde till utsättande av pembrolizumab hos 37 (0,5 %) patienter. Hepatiten gick i regress hos 60 patienter.

Immunmedierad nefrit

Nefrit förekom hos 37 (0,5 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 11 (0,1 %), 19 (0,2 %), respektive 2 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab som monoterapi. Mediantiden till uppkomst av nefrit var 4,2 månader (intervall: 12 dagar–21,4 månader). Mediandurationen var 3,3 månader (intervall: 6 dagar–28,2+ månader). Nefrit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 17 (0,2 %) patienter. Nefriten gick i regress hos 25 patienter, varav 5 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med NSCLC av icke‑skivepiteltyp som behandlades med pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed (n=488) var incidensen av nefrit 1,4 % (oavsett grad) med 0,8 % av grad 3 och 0,4 % av grad 4.

Immunmedierade endokrinopatier

Binjurebarksvikt förekom hos 74 (1,0 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) respektive 4 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av binjurebarksvikt var 5,4 månader (intervall: 1 dag‑23,7 månader). Mediandurationen uppnåddes ej (intervall: 3 dagar‑40,1+ månader). Binjurebarksvikt ledde till utsättande av pembrolizumab hos 13 (0,2 %) patienter. Binjurebarksvikten gick i regress hos 28 patienter, varav 11 med patologiskt resttillstånd.

Hypofysit förekom hos 52 (0,7 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2, 3 eller 4 hos 23 (0,3 %), 24 (0,3 %), respektive 1 (< 0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypofysit var 5,9 månader (intervall: 1 dag–17,7 månader). Mediandurationen var 3,6 månader (intervall: 3 dagar–48,1+ månader). Hypofysit ledde till utsättande av pembrolizumab hos 14 (0,2 %) patienter. Hypofysiten gick i regress hos 23 patienter, varav 8 med patologiskt resttillstånd.

Hypertyreos förekom hos 394 (5,2 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2 eller 3 hos108 (1,4 %) respektive 9 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypertyreos var 1,4 månader (intervall: 1 dag–23,2månader). Mediandurationen var 1,6 månader (intervall: 4 dagar–43,1+ månader). Hypertyreos ledde till utsättande av pembrolizumab hos 4 (0,1 %) patienter. Hypertyreosen gick i regress hos 326 (82,7 %) patienter, varav 11 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med melanom, NSCLC och RCC

som fått adjuvant behandling med pembrolizumab som monoterapi (n=2 060), var incidensen av hypertyreos 11 %, varav majoriteten var av grad 1 eller 2.

Hypotyreos förekom hos 939 (12,3 %) patienter, vilket inkluderade biverkningar av grad 2 eller 3 hos 687 (9,0 %) respektive 8 (0,1 %) patienter som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av hypotyreos var 3,4 månader (intervall: 1 dag–25,9 månader). Mediandurationen uppnåddes ej (intervall: 2 dagar–63,0+ månader). Hypotyreos ledde till utsättande av pembrolizumab hos 6 (0,1 %) av patienterna. Hypotyreosen gick i regress hos 216 (23,0 %) patienter, varav 16 med patologiskt resttillstånd. Hos patienter med cHL (n=389) var förekomsten av hypotyreos 17 %, alla med grad 1 eller 2. Hos patienter med HNSCC som behandlats med pembrolizumab som monoterapi (n=909) var incidensen av hypotyreos 16,1 % (oavsett grad) med 0,3 % av grad 3. Hos patienter med HNSCC som behandlats med pembrolizumab i kombination med platina och 5‑FU kemoterapi (n=276), var incidensen av hypotyreos 15,2 %, samtliga var av grad 1

eller 2. Hos patienter som behandlades med pembrolizumab i kombination med axitinib eller lenvatinib (n=1 456) var incidensen av hypotyreos 46,2 % (alla grader) med 0,8 % grad 3 eller 4. Hos patienter med melanom, NSCLC och RCC som fått adjuvant behandling med pembrolizumab som monoterapi (n=2 060), var incidensen av hypotyreos 18,5 %, varav majoriteten var av grad 1 eller 2.

Immunmedierade hudbiverkningar

Allvarliga immunmedierade biverkningar förekom hos 130 (1,7 %) patienter, inklusive fall av grad 2, 3, 4 eller 5 hos 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) respektive 1 (< 0,1 %) patienter, som behandlades med pembrolizumab. Mediantiden till uppkomst av allvarliga hudreaktioner var 2,8 månader (intervall: 2 dagar‑25,5 månader). Mediandurationen var 1,9 månader (intervall: 1 dag‑47,1+ månader). Allvarliga hudreaktioner ledde till utsättande av pembrolizumab hos 18 (0,2 %) patienter. Allvarliga hudreaktioner gick i regress hos 95 patienter varav 2 med patologiskt resttillstånd.

Sällsynta fall av SJS och TEN, vissa med dödlig utgång, har observerats (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Komplikationer med allogen HSCT vid cHL

Av 14 patienter i KEYNOTE‑013 som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab, rapporterade 6 patienter akut GVHD och 1 patient rapporterade kronisk GVHD, inget fall med dödlig utgång. Två patienter fick hepatisk VOD, varav ett fall med dödlig utgång. En patient fick engraftmentsyndrom efter transplantationen.

Av 32 patienter i KEYNOTE‑087 som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab, rapporterade 16 patienter akut GVHD och 7 patienter rapporterade kronisk GVHD, varav två fall med dödlig utgång. Inga patienter fick hepatisk VOD. Inga patienter fick engraftmentsyndrom efter transplantationen.

Av 14 patienter i KEYNOTE‑204 som gick vidare med allogen HSCT efter behandling med pembrolizumab, rapporterade 8 patienter akut GVHD och 3 patienter rapporterade kronisk GVHD, inget fall med dödlig utgång. Inga patienter fick hepatisk VOD. En patient fick engraftmentsyndrom efter transplantationen.

Förhöjda leverenzymer när pembrolizumab kombineras med axitinib vid RCC

I en klinisk studie med tidigare obehandlade patienter med RCC som fick pembrolizumab i kombination med axitinib observerades högre incidens än väntat av förhöjt ALAT (20 %) och förhöjt ASAT (13 %) av grad 3 och 4. Mediantiden för uppkomst av förhöjt ALAT var 2,3 månader (intervall: 7 dagar till 19,8 månader). Hos patienter med ALAT ≥ 3 x ULN (grad 2‑4, n=116), gick ALAT i regress till grad 0-1 hos 94 %. Femtionio procent av patienterna med förhöjt ALAT fick systemiska kortikosteroider. Bland de patienter som återställdes blev 92 (84 %) återinsatta på antingen pembrolizumab (3 %) eller axitinib (31 %) som monoterapi eller så återinsattes båda (50 %). Av dessa patienter fick 55 % inget återfall av ALAT > 3 x ULN, och av de patienter som fick ett återfall av ALAT > 3 x ULN återställdes samtliga patienter. Det förekom inga leverbiverkningar av grad 5.

Avvikande laboratorievärden

Hos patienter som behandlades med pembrolizumab som monoterapi var andelen patienter som fick avvikande laboratorievärden av grad 3 eller 4 (jämfört med behandlingsstart) följande: 9,4 % med sänkt antal lymfocyter, 7,4 % med sänkt natrium, 5,8 % med sänkt hemoglobin, 5,3 % med sänkt fosfat, 5,3 % med förhöjt glukos, 3,3 % med förhöjt ALAT, 3,1 % med förhöjt ASAT, 2,6 % med förhöjt alkaliskt fosfatas, 2,3 % med sänkt kalium, 2,1 % med förhöjt kalium, 1,9 % med sänkt antal neutrofiler, 1,8 % med sänkt antal trombocyter,1,8 % med förhöjt kalcium, 1,7 % med förhöjt bilirubin, 1,5 % med sänkt kalcium, 1,4 % med sänkt albumin, 1,3 % med förhöjt kreatinin, 1,2 % med sänkt glukos, 0,8 % med sänkt antal leukocyter, 0,7 % med förhöjt magnesium, 0,5 % med förhöjt natrium, 0,4 % med förhöjt hemoglobin och 0,2 % med sänkt magnesium.

Hos patienter som behandlades med pembrolizumab i kombination med kemoterapi var andelen patienter som fick avvikande laboratorievärden av grad 3 eller 4 (jämfört med behandlingsstart) följande: 39,9 % med sänkt antal neutrofiler, 25,5 % med sänkt antal lymfocyter, 23,3 % med sänkt antal leukocyter, 20,8 % med sänkt hemoglobin, 13,7 % med sänkt antal trombocyter, 10,4 % med sänkt natrium, 7,7 % med sänkt kalium, 7,3 % med sänkt fosfat, 5,7 % med förhöjt ALAT, 5,5 % med förhöjt glukos, 5,3 % med förhöjt ASAT, 3,6 % med förhöjt bilirubin, 3,5 % med sänkt kalcium, 3,4 % med förhöjt kalium, 3,1 % med förhöjt kreatinin, 2,8 % med förhöjt alkaliskt fosfatas, 2,6 % med sänkt albumin, 1,7 % med förhöjt kalcium, 1,0 % med sänkt glukos, 0,5 % med förhöjt natrium och 0,1 % med förhöjt hemoglobin.

Hos patienter som behandlades med pembrolizumab i kombination med axitinib eller lenvatinib, var andelen patienter som som fick avvikande laboratorievärden av grad 3 eller 4 (jämfört med behandlingsstart) följande: 23,0 % med förhöjt lipas (ej uppmätt för patienter som behandlades med pembrolizumab och axitinib), 12,0 % med sänkt antal lymfocyter, 11,4 % med sänkt natrium, 11,2 % med förhöjt amylas, 11,2 % med förhöjda triglycerider, 10,4 % med förhöjt ALAT, 8,9 % med förhöjt ASAT, 7,8 % med förhöjt glukos, 6,8 % med sänkt fosfat, 6,1 % med sänkt kalium, 5,1 % med förhöjt kalium, 4,5 % med förhöjt kolesterol, 4,4 % med förhöjt kreatinin, 4,2 % med sänkt hemoglobin, 4,0 % med sänkt magnesium, 3,5 % med sänkt antal neutrofiler, 3,1 % med förhöjt alkaliskt fosfatas, 3,0 % med sänkt antal trombocyter, 2,8 % med förhöjt bilirubin, 2,2 % med sänkt kalcium, 1,7 % med sänkt antal vita blodkroppar, 1,6 % med förhöjt magnesium, 1,5 % med förhöjt protrombin INR, 1,4 % med sänkt glukos, 1,2 % med sänkt albumin, 1,2 % med förhöjt kalcium, 0,4 % med förhöjt natrium och 0,1 % med förhöjt hemoglobin.

Immunogenicitet

I kliniska studier med patienter som behandlades med pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 200 mg var 3:e vecka eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka som monoterapi hade 36 (1,8 %) av 2 034 utvärderbara patienter positiva testsvar för behandlingsinducerade antikroppar mot pembrolizumab, varav 9 (0,4 %) patienter hade neutraliserande antikroppar mot pembrolizumab. Det fanns inga tecken på förändrad farmakokinetisk profil eller säkerhetsprofil vid utveckling av anti-pembrolizumab eller neutraliserande antikroppar.

Pediatrisk population

Säkerheten för pembrolizumab som monoterapi med 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka i fas I/II studien KEYNOTE‑051 har utvärderats hos 161 pediatriska patienter i åldern 9 månader till 17 år med avancerat melanom, lymfom eller PD‑L1 positiva avancerade, recidiverande eller refraktära solida tumörer. Populationen med cHL (n=22) inkluderade patienter i åldern 11 till 17 år. Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter var i allmänhet liknande den som setts hos vuxna som behandlats med pembrolizumab. De mest vanliga biverkningarna (rapporterades hos minst 20 % av de pediatriska patienterna) var pyrexi (33 %), kräkningar (30 %), huvudvärk (26 %), buksmärta (22 %), anemi (21 %), hosta (21 %) och förstoppning (20 %). Majoriteten av de biverkningar som rapporterats vid monoterapi var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad. Sjuttiosex (47,2 %) patienter hade en eller fler biverkningar av grad 3 till 5 av vilka 5 (3,1 %) patienter hade en eller fler biverkningar som resulterade i dödsfall. Frekvenserna baseras på samtliga biverkningsrapporter, oavsett prövarens bedömning av orsakssamband. Långtidssäkerhetsdata för pembrolizumab hos ungdomar med melanom i stadium IIB, IIC och III i adjuvant behandlingslinje är för närvarande inte tillgänglig.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen information om överdosering av pembrolizumab.

I händelse av överdosering måste patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Verkningsmekanism

KEYTRUDA är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till programmerad celldöd‑1 (PD‑1)‑receptorn och blockerar dess interaktion med liganderna PD‑L1 och PD‑L2. PD‑1-receptorn är en negativ regulator av T‑cellsaktivering som har visats vara involverad vid kontroll av T-cellsmedierat immunsvar. KEYTRUDA potentierar T-cellssvaret, inklusive antitumoralt svar, genom att blockera PD‑1 från att binda till PD‑L1 och PD‑L2, vilka uttrycks på antigenpresenterande celler och kan uttryckas av tumörceller eller andra celler i tumörens mikromiljö.

Den antiangiogena effekten hos lenvatinib (multi-TKI) i kombination med den immunstimulerande effekten hos pembrolizumab (anti PD-1) resulterar i en mikromiljö för tumören med högre T‑cellsaktivering, vilket hjälper till att överkomma primär och förvärvad resistens mot immunterapi. Detta kan förbättra tumörens behandlingssvar jämfört med monoterapi med respektive behandling. I prekliniska musmodeller har PD-1-hämmare och TKI i kombination demonstrerat en högre antitumoral effekt än respektive behandling var för sig.

Klinisk effekt och säkerhet

Pembrolizumab i doserna 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka och 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka har utvärderats i kliniska studier hos patienter med melanom eller patienter som tidigare behandlats för NSCLC. Det finns inga kliniskt signifikanta skillnader i effekt eller säkerhet för doserna 200 mg var 3:e vecka, 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, och 400 mg var 6:e vecka baserat på modellering och simulering av förhållandena mellan dos och exponering för effekt och säkerhet av pembrolizumab (se avsnitt Dosering).

Melanom

KEYNOTE‑006: Kontrollerad studie med melanompatienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab 

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-006, en öppen, kontrollerad, fas III multicenterstudie för behandling av avancerat melanom hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan (n=279) eller var 3:evecka(n=277) elleripilimumab 3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka(n=278). Patientermed BRAF V600E muterat melanom behövde inte tidigare ha fått behandling med BRAF-hämmare.

Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Utvärdering av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter.

Av de 834 patienterna var 60 % män, 44 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall: 18‑89]) och 98 % var vita. Sextiofem procent av patienterna befann sig i stadium M1c, 9 % hade anamnes på hjärnmetastaser, 66 % hade inte tidigare fått systemisk behandling medan 34 % hade fått en tidigare behandling. Trettioen procent hade ECOG Performance Status på 1, 69 % hade ECOG Performance Status på 0 och 32 % hade förhöjt LDH. BRAF-mutationer rapporterades hos 302 (36 %) patienter. Bland patienter med BRAF-muterade tumörer hade 139 (46 %) tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.

De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (progression free survival; PFS som bedömts med Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] utvärdering enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST], version 1.1) och total överlevnad (overall survival; OS). Sekundärt effektmått var svarsfrekvens (objective response rate; ORR) och svarsduration. Tabell 3 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab vid den finala analysen utförd efter minst 21 månaders uppföljning. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS baserade på den finala analysen visas i Bild 1 och 2.

Tabell 3: Effektresultat i KEYNOTE‑006

Effektmått	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka n=279	Ipilimumab 3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka n=278
OS
Antal (%) patienthändelser	119 (43 %)	122 (44 %)	142 (51 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	---
p‑värde†	< 0,001	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd (24; NA)	Ej uppnådd (22; NA)	16 (14; 22)
PFS
Antal (%) patienthändelser	183 (66 %)	181 (65 %)	202 (73 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,61 (0,50; 0,75)	0,61 (0,50; 0,75)	---
p‑värde†	< 0,001	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	4,1 (2,9; 7,2)	5,6 (3,4; 8,2)	2,8 (2,8; 2,9)
Bästa objektivt svar
ORR % (95 % KI)	36 % (30; 42)	37 % (31; 43)	13 % (10; 18)
Komplett svar	13 %	12 %	5 %
Partiellt svar	23 %	25 %	8 %
Svarsduration‡
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,0; 22,8+)	Ej uppnådd (1,8; 22,8+)	Ej uppnådd (1,1+; 23,8+)
% pågående vid 18 månader	68 %§	71 %§	70 %§
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model † Baserat på stratifierat log-rank test ‡ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar § Baserat på Kaplan-Meier estimeringar NA = not available (tillgängliga data saknas)

Bild 1: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑006 (intent to treat population)

Bild 2: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑006 (intent to treat population)

KEYNOTE‑002: Kontrollerad studie med melanompatienter som tidigare behandlats med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE-002, en dubbelblind, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av avancerat melanom hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och om BRAF V600-mutations-positiva, med en BRAF- eller MEK-hämmare. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=180) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=181) var 3:e vecka eller kemoterapi (n=179; däribland dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaxel eller karboplatin + paklitaxel). Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller de som stod på immunsuppressiv behandling. Ytterligare exklusionskriterier var anamnes på allvarliga eller livshotande immunmedierade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierat som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) under längre än 12 veckor, pågående biverkningar ≥ grad 2 från tidigare behandling med ipilimumab, tidigare allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar, anamnes på pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, hiv, hepatit B- eller hepatit C-infektion och ECOG Performance Status ≥ 2.

Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Bedömning av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter. Patienter insatta på kemoterapi, som drabbats av oberoende bekräftad sjukdomsprogression efter den första planerade sjukdomsutvärderingen,erbjöds att gå över till behandling med 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka enligt dubbelblind regim.

Av de 540 patienterna var 61 % män, 43 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall: 15‑89]) och 98 % var vita. Åttiotvå procent befann sig i stadium M1c, 73 % hade fått minst två och 32 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. Fyrtiofem procent hade ECOG Performance Status på 1, 40 % hade förhöjt LDH och 23 % hade en BRAF-muterad tumör.

Det primära effektmåttet var PFS som bedömdes med IRO enligt RECIST version 1.1 och OS. Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 4 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid den finala analysen hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och Kaplan‑Meier‑kurvan för PFS visas i Bild 3. Båda grupperna med pembrolizumab var överlägsna kemoterapi för PFS och man såg ingen skillnad mellan doserna av pembrolizumab. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi i den finala OS-analysen som inte justerats för eventuella störande effekter av att byta behandlingsgrupp (cross-over). Av de patienter som randomiserats till kemoterapigruppen gick 55 % över och fick därefter behandling med pembrolizumab.

Tabell 4: Effektresultat i KEYNOTE‑002

Effektmått	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka n=180	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka n=181	Kemoterapi n=179
PFS
Antal (%) patienthändelser	150 (83 %)	144 (80 %)	172 (96 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,58 (0,46; 0,73)	0,47 (0,37; 0,60)	---
p‑värde†	< 0,001	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	2,9 (2,8; 3,8)	3,0 (2,8; 5,2)	2,8 (2,6; 2,8)
OS
Antal (%) patienthändelser	123 (68 %)	117 (65 %)	128 (72 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,86 (0,67; 1,10)	0,74 (0,57; 0,96)	---
p‑värde†	0,1173	0,0106‡	---
Median i månader (95 % KI)	13,4 (11,0; 16,4)	14,7 (11,3; 19,5)	11,0 (8,9; 13,8)
Bästa objektivt svar
ORR % (95 % KI)	22 % (16; 29)	28 % (21; 35)	5 % (2; 9)
Komplett svar	3 %	7 %	0 %
Partiellt svar	19 %	20 %	5 %
Svarsduration§
Median i månader (intervall)	22,8 (1,4+; 25,3+)	Ej uppnådd (1,1+; 28,3+)	6,8 (2,8; 11,3)
% pågående vid 12 månader	73 % ¶	79 % ¶	0 % ¶
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model † Baserat på stratifierat log-rank test ‡Ej statistiskt signifikant efter justering för mångfald § Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar under den finala analysen ¶ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Bild 3: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑002 (intent to treat population)

KEYNOTE-001: Öppen studie med melanompatienter som tidigare fått eller inte fått behandling med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab hos patienter med avancerat melanom utvärderades även i en öppen studie utan kontroller, KEYNOTE‑001. Effekt utvärderades hos 276 patienter från två definierade KEYNOTE‑001-kohorter, varav en inkluderade patienter som tidigare hade behandlats med ipilimumab (och om BRAF V600-mutations-positiva, med en BRAF- eller MEK-hämmare) och den andra inkluderade patienter som tidigare inte fått behandling med ipilimumab. Patienter randomiserades antingen till pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka eller till 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka. Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts stå kvar på behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Exklusionskriterierna var liknande dem för KEYNOTE‑002.

Av de 89 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som tidigare behandlats med ipilimumab var 53 % män, 33 % var ≥ 65 år och medianåldern var 59 år (intervall: 18‑88 år). Alla utom två patienter var vita. Åttiofyra procent befann sig i stadium M1c och 8 % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Sjuttio procent hade fått minst två och 35 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. BRAF-mutationer fanns rapporterade hos 13 % av studiepopulationen. Alla patienter med BRAF-muterade tumörer hade tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.

Av de 51 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som inte tidigare fått behandling med ipilimumab var 63 % män, 35 % var ≥ 65 år och medianåldern var 60 år (intervall: 35‑80 år). Alla utom en patient var vita. Sextiotre procent befann sig i stadium M1c och 2% av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Fyrtiofem procent hade inte tidigare behandlats för avancerat melanom. BRAF-mutationer rapporterades hos 20 (39 %) patienter. Bland patienter med BRAF-muterade tumörer, hade 10 (50 %) tidigare behandlats med en BRAF-hämmare.

Det primära effektmåttet var ORR bedömd genom oberoende granskning enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var sjukdomskontroll (disease control rate; DCR; vilket inkluderade komplett svar, partiellt svar och stabil sjukdom), svarsduration, PFS och OS. Tumörsvar bedömdes med 12‑veckorsintervall. Tabell 5 ger en sammanfattning av de huvudsakliga effektmåtten hos patienter som tidigare behandlats eller som inte tidigare behandlats med ipilimumab, och som behandlades med pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt baserat på minst 30 månaders uppföljningstid för alla patienter.

Tabell 5: Effektresultat i KEYNOTE‑001

Effektmått	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab n=51
Bästa objektivt svar* med IRO†
ORR % (95 % KI)	26 % (17; 36)	35 % (22; 50)
Komplett svar	7 %	12 %
Partiellt svar	19 %	24 %
Sjukdomskontroll%‡	48 %	49 %
Svarsduration§
Median i månader (intervall)	30,5 (2,8+; 30,6+)	27,4 (1,6+; 31,8+)
% pågående vid 24 månader¶	75 %	71 %
PFS
Median i månader (95 % KI)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
PFS-frekvens vid 12 månader	34 %	38 %
OS
Median i månader (95 % KI)	18,9 (11; NA)	28,0 (14; NA)
OS-frekvens vid 24 månader	44 %	56 %
*  Inkluderar patienter utan mätbar sjukdom vid studiestart enligt oberoende radiologi †  IRO = Integrated radiology and oncologist bedömt enligt RECIST 1.1 ‡  Baserat på bästa svar i form av stabil sjukdom eller bättre. §  Baserat på patienter med ett bekräftat svar enligt oberoende granskning, med start det datum svaret först registrerades; n=23 för patienter som tidigare behandlats med ipilimumab; n=18 för patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab ¶  Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Resultaten hos patienter som tidigare fått (n=84) eller inte fått (n=52) behandling med ipilimumab, som fick 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka var likartade dem som sågs hos patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka.

Subgruppsanalyser

BRAF-mutationsstatus i melanom

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som hade BRAF av vildtyp (n=414; 77 %) eller BRAF-mutation och tidigare behandlats med BRAF-hämmare (n=126; 23 %), se sammanfattning i Tabell 6.

Tabell 6: Effektresultat per BRAF-mutationsstatus i KEYNOTE‑002

	BRAF av vildtyp		BRAF-mutation och tidigare behandling med BRAF-hämmare
Effektmått	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=136)	Kemoterapi (n=137)	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=44)	Kemoterapi (n=42)
PFS Hazard ratio* (95 % KI)	0,50 (0,39; 0,66)	---	0,79 (0,50; 1,25)	---
OS Hazard ratio* (95 % KI)	0,78 (0,58; 1,04)	---	1,07 (0,64; 1,78)	---
ORR %	26 %	6 %	9 %	0 %
*  Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑006 utfördes som del av den finala analysen hos patienter med BRAF av vildtyp (n=525; 63 %), med BRAF-mutation utan tidigare BRAF-behandling (n=163; 20 %) och med BRAF-mutation med tidigare BRAF-behandling (n=139; 17 %), se sammanfattning i Tabell 7.

Tabell 7: Effektresultat per BRAF‑mutationsstatus i KEYNOTE‑006

	BRAF av vildtyp		BRAF-mutation utan tidigare behandling med BRAF‑hämmare		BRAF-mutation och tidigare behandling med BRAF‑hämmare
Effektmått	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)	Ipilimumab (n=52)
PFS Hazard ratio* (95 % KI)	0,61 (0,49; 0,76)	---	0,52 (0,35; 0,78)	---	0,76 (0,51; 1,14)	---
OS Hazard ratio* (95 % KI)	0,68 (0,52; 0,88)	---	0,70 (0,40; 1,22)	---	0,66 (0,41; 1,04)	---
ORR %	38 %	14 %	41 %	15 %	24 %	10 %
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

PD‑L1-status i melanom

En subgruppsanalysav KEYNOTE‑002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD‑L1-positiva (PD‑L1-uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller i förhållande till alla livskraftiga tumörceller – MEL score) jämfört med PD‑L1-negativa. PD‑L1-uttryck testades retrospektivt genom immunhistokemisk (IHC) analys med 22C3 anti-PD‑L1-antikroppen. Bland de patienter som var utvärderbara för PD‑L1 uttryck (79 %), var 69 % (n=294) PD‑L1‑positiva och 31 % (n=134) var PD‑L1‑negativa. I Tabell 8 sammanfattas effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck.

Tabell 8: Effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑002

Effektmått	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka	Kemoterapi	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka	Kemoterapi
	PD‑L1 positiva		PD‑L1 negativa
PFS Hazard ratio* (95 % KI)	0,55 (0,40; 0,76)	---	0,81 (0,50; 1,31)	---
OS Hazard ratio* (95 % KI)	0,90 (0,63; 1,28)	---	1,18 (0,70; 1,99)	---
ORR %	25 %	4 %	10 %	8 %
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑006 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD‑L1‑positiva (n=671; 80 %) jämfört med PD‑L1‑negativa (n=150; 18 %). Bland de patienter som var utvärderbara för PD‑L1-uttryck (98 %), var 82 % PD‑L1-positiva och 18 % var PD‑L1-negativa. I Tabell 9 sammanfattas effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck. 

Tabell 9: Effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑006

Effektmått	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan eller var 3:e vecka (poolad)	Ipilimumab
	PD‑L1 positiva		PD‑L1 negativa
PFS Hazard ratio* (95 % KI)	0,53 (0,44; 0,65)	---	0,87 (0,58; 1,30)	---
OS Hazard ratio* (95 % KI)	0,63 (0,50; 0,80)	---	0,76 (0,48; 1,19)	---
ORR %	40 %	14 %	24 %	13 %
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Okulärt melanom

Inga objektiva svar rapporterades hos 20 patienter med okulärt melanom som deltog i KEYNOTE‑001. Stabil sjukdom rapporterades hos 6 patienter.

KEYNOTE‑716: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterat melanom i stadium IIB eller IIC

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑716, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för behandling av patienter med resekterat melanom i stadium IIB eller IIC. Totalt 976 patienter randomiserades (1:1) till att få behandling med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (de pediatriska patienterna [12‑17 år] fick en intravenös dos på 2 mg/kg kroppsvikt [upp till en maximal dos på 200 mg] var 3:e vecka) (n=487) eller placebo (n=489) till och med sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet under maximalt ett års tid. Randomiseringen stratifierades efter tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e utgåvan. Patienter exkluderades om de hade en aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression eller mukosalt eller okulärt melanom. Patienter som fått tidigare behandling för melanom utöver kirurgi exkluderades. Patienterna röntgades var 6:e månad till och med det 4:e året från randomiseringen och därefter en gång under det 5:e året från randomiseringen eller till recidiv, beroende på vilket som inträffade först.

För de 976 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 61 år (intervall: 16-87, 39 % var ≥ 65 år, 2 patienter var ungdomar [en per behandlingsgrupp]), 60 % män och ECOG Performance Status 0 (93 %) och 1 (7 %). Sextiofyra procent hade stadium IIB och 35 % hade stadium IIC.

Primärt effektmått var prövarens bedömning av recidivfri överlevnad (recurrence‑free survival, RFS) i hela populationen, där RFS definierades som tiden från och med dagen för randomiseringen till dagen för första recidivet (lokala, regionala eller fjärrmetastaser) eller död, beroende på vilket som inträffade först. Sekundära effektmått var fjärrmetastasfri överlevnad (distant metastasis ‑free survival, DMFS) samt OS i hela populationen. Vid tidpunkten för analysen var OS inte formellt utvärderad. Studien visade initialt en statistiskt signifikant förbättring av RFS (HR 0,65, 95 % KI 0,46; 0,92, p‑värde=0,00658) för patienter som randomiserats till pembrolizumabgruppen jämfört med placebo vid den fördefinierade interimsanalysen. Resultaten som rapporterades vid den fördefinierade finala analysen av RFS vid en medianuppföljningstid på 20,5 månader sammanfattas i Tabell 10. Uppdaterade resultat för RFS vid en medianuppföljningstid på 38,5 månader var överensstämmande med den finala analysen av RFS för patienter som randomiserats till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab jämfört med placebo (HR 0,62, 95 % KI 0,49; 0,79) (se Bild 4). Studien visade en statistiskt signifikant förbättring för DMFS (HR 0,64, 95 % KI 0,47; 0,88, p‑värde = 0,00292) för patienter randomiserade till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab i jämförelse med placebo vid den fördefinierade interimsanalysen vid en medianuppföljningstid på 26,9 månader. Resultat från den fördefinierade finala analysen för DMFS vid en medianuppföljningstid på 38,5 månader summeras i Tabell 10 och Bild 5.

Tabell 10: Effektresultat för KEYNOTE‑716

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=487	Placebo n=489
RFS
Antal patienthändelser (%)	72 (15 %)	115 (24 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)	Ej uppnådd (29,9; Ej uppnådd)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,61 (0,45; 0,82)
p-värde (stratifierat log-rank)†	0,00046
DMFS
Antal patienthändelser (%)	74 (15,2 %)	119 (24,3 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)	Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,59 (0,44; 0,79)
*       Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model †       Nominellt p‑värde baserat på log-rank test stratifierat efter tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e utgåvan.

Bild 4: Kaplan‑Meier‑kurva för recidivfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑716 (intent to treat population)

Bild 5: Kaplan‑Meier‑kurva för fjärrmetastasfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑716 (intent to treat population)

KEYNOTE‑054: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med komplett resekterat melanom i stadium III

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑054, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för behandling av patienter med komplett resekterat melanom i stadium IIIA (> 1 mm metastas i lymfkörtel), IIIB eller IIIC. Totalt 1 019 vuxna patienter randomiserades (1:1) till att få behandling med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=514) eller placebo (n=505) till och med sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet under maximalt ett års tid. Randomiseringen stratifierades enligt AJCC, 7:e utgåvan, stadium (IIIA jämfört med IIIB jämfört med IIIC 1‑3 positiva lymfkörtlar jämfört med IIIC ≥ 4 positiva lymfkörtlar) och efter geografiskt område (Nordamerika, europeiska länder, Australien och andra utvalda länder). Patienterna måste ha genomgått dissektion av lymfkörtel och, om indicerat, strålning inom 13 veckor före start av behandling. Patienter exkluderades om de hade en aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, mukosalt- eller okulärt melanom. Patienter som fått tidigare behandling för melanom utöver kirurgi eller interferon för tjocka primära melanom utan bevis för involverade lymfkörtlar exkluderades. Patienterna röntgades var 12:e vecka efter den första dosen av pembrolizumab under de första två åren följt av var 6:e månad från år 3 till 5, därefter årligen.

För de 1 019 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 54 år (25 % var ≥ 65 år), 62 % män och ECOG PS på 0 (94 %) respektive 1 (6 %). Sexton procent hade stadium IIIA, 46 % hade stadium IIIB, 18 % hade stadium IIIC (1-3 positiva lymfkörtlar) och 20 % hade stadium IIIC (≥ 4 positiva lymfkörtlar). Femtio procent var positiva för mutation i BRAF V600 och 44 % var BRAF‑vildtyp. Uttryck av PD‑L1 testades retrospektivt genom IHC med 22C3 anti‑PD‑L1‑antikroppen. Åttiofyra procent av patienterna hade melanom som var positivt för PD‑L1 (PD‑L1‑uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller i förhållande till alla livskraftiga tumörceller). Samma bedömningssystem användes för metastaserat melanom (MEL score).

De primära effektmåtten var RFS konstaterad av prövaren, i hela populationen samt i populationen med PD‑L1‑positiva tumörer. RFS definerades som tiden från och med dagen för randomisering till dagen för första recidivet (lokala, regionala eller fjärrmetastaser) eller död, beroende på vilket som inträffade först. Sekundärt effektmått var DMFS och OS i hela populationen och i populationen med PD‑L1‑positiva tumörer. Vid tidpunkten för dessa analyser var OS inte formellt utvärderad. Studien demonstrerade initialt en statistiskt signifikant förbättring i RFS (HR 0,57; 98,4 %, KI 0,43; 0,74, p‑värde < 0,0001) för gruppen med patienter som randomiserades till att få pembrolizumab jämfört med placebo vid den fördefinerade interimsanalysen. Uppdaterade effektresultat med en median uppföljningstid på 45,5 månader sammanfattas i Tabell 11 och Bild 6 och 7.

Tabell 11: Effektresultat från KEYNOTE‑054

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=514	Placebo n=505
RFS
Antal patienthändelser (%)	203 (40 %)	288 (57 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd	21,4 (16,3; 27,0)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,59 (0,49; 0,70)
DMFS
Antal patienthändelser (%)	173 (34 %)	245 (49 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd	40,0 (27,7; Ej uppnådd)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,60 (0,49; 0,73)
p‑värde (stratifierat log‑rank)	< 0,0001
* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Bild 6: Kaplan‑Meier‑kurva för recidivfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑054 (intent to treat population)

Bild 7: Kaplan‑Meier‑kurva för fjärrmetastasfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑054 (intent to treat population)

Fördelarna för RFS och DMFS demonstrerades konsekvent i undergrupperna. Dessa inkluderade tumörens PD‑L1 uttryck, status för BRAF‑mutationerna och sjukdomsstadiet (enligt 7:e utgåvan av AJCC). Dessa resultat var konsekventa även efter att sjukdomsstadierna hade klassificerats om enligt den nuvarande 8:e utgåvan av AJCC, vilket undersöktes i en post‑hoc analys.

NSCLC

KEYNOTE-671: Kontrollerad studie av neoadjuvant och adjuvant behandling av patienter med resektabel NSCLC

Effekten av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi givet som neoadjuvant behandling och fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling undersöktes i KEYNOTE-671, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Huvudsakliga inklusionskriterier var tidigare obehandlade och operabla patienter med NSCLC med hög risk för recidiv (stadie II, IIIA eller IIIB (N2) enligt AJCC, 8:e utgåvan) oavsett PD‑L1 uttryck i tumören baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Test för genomiska avvikelser i tumören eller andra faktorer som driver onkogenes var inte obligatoriskt för inkludering.

Följande urvalskriterier definerade patienter med hög risk för recidiv som inkluderades i den terapeutiska indikationen och reflekterar patientpopulationen med stadie II – IIIB (N2) enligt 8:e utgåvan: tumörstorlek > 4 cm, eller tumörer oavsett storlek med antingen N1 eller N2-status, eller tumörer som är invasiva i thorax-strukturer (direkt invasiv i den parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken, mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina), eller tumörer som involverar en huvudbronk med en tumör > 4 cm; eller tumörer > 4 cm som orsakar obstruktiv lungkollaps som sträcker sig till hilum, eller tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob än den primära tumören.

Om indicerat fick patienterna adjuvant strålningsbehandling före adjuvant pembrolizumab eller placebo. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppression var inte lämpliga för studien. Randomiseringen stratifierades efter stadium (II jämfört med III), tumörens uttryck av PD‑L1 (TPS ≥ 50 % eller < 50 %), histologi (skivepitel jämfört med icke-skivepitel) och geografiskt område (Östasien jämfört med icke-Östasien).

Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• Behandlingsgrupp A: neoadjuvant pembrolizumab 200 mg på dag 1 i kombination med cisplatin 75 mg/m² och antingen pemetrexed 500 mg/m² på dag 1 eller gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 av varje 21-dagarscykel i upp till 4 cykler. Efter resektion administrerades pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka i upp till 13 cykler.

• Behandlingsgrupp B: neoadjuvant placebo på dag 1 i kombination med cisplatin 75 mg/m² och antingen pemetrexed 500 mg/m² på dag 1 eller gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 av varje 21-dagarscykel i upp till 4 cykler. Efter resektion administrerades placebo var 3:e vecka i upp till 13 cykler.

All studiemedicinering administrerades som intravenös infusion. Behandling med pembrolizumab eller placebo fortsatte till behandlingens slut (17 cykler), sjukdomsprogression som förhindrade komplett resektion, återfall i den adjuvanta fasen, sjukdomsprogression för de som inte opererades eller hade ofullständig resektion och gick in i den adjuvanta fasen, eller oacceptabel toxicitet. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid behandlingsstart, vecka 7 och vecka 13 i den neoadjuvanta fasen, samt inom 4 veckor före start av den adjuvanta fasen. Efter initiering av den adjuvanta fasen bedömdes tumörstatus var 16:e vecka fram till slutet av år 3, därefter var 6:e månad.

Primära effektmått var OS samt händelsefri överlevnad (event-free survival, EFS) bedömt av prövaren. Sekundära effektmått var komplett patologisk svarsfrekvens (pathological complete response, pCR) och betydelsefullt patologiskt svar (major pathological response, mPR) bedömt vid en blindad fristående patologisk granskning.

Totalt randomiserades 797 patienter i KEYNOTE-671: 397 patienter randomiserades till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och 400 till behandlingsgruppen som fick placebo. Karakteristika vid studiestart var: medianålder 64 år (intervall: 26 till 83), 45 % 65 år eller äldre, 71 % män, 61 % vita, 31 % asiater och 2 % svarta. Sextiotre procent respektive 37 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Trettio procent hade sjukdom i stadium II och 70 % hade sjukdom i stadium III. Trettiotre procent hade TPS ≥ 50 % och 67 % hade TPS <50 %. Fyrtiotre procent hade tumörer av skivepiteltyp och 57 % hade tumörer av icke-skivepiteltyp. 31 % var från Östasien. Fyra procent hade kända mutationer i EGFR och hos 66 % var status okänd för mutationer i EGFR. Tre procent hade translokation i ALK och hos 68 % var status okänd för translokation i ALK.

Åttioen procent av patienterna i behandlingsgruppen med pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi genomgick komplett resektion jämfört med 76 % av patienterna i behandlingsgruppen med enbart platinabaserad kemoterapi.

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS, EFS, pCR och mPR för patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av pembrolizumab som monoterapi, jämfört med patienter som randomiserades till placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av enbart placebo. Vid den fördefinierade interimsanalysen (median uppföljningstid 21,4 månader [intervall: 0,4 till 50,6 månader]) var HR för EFS 0,58 (95 % KI: 0,46; 0,72, p < 0,0001) för patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av pembrolizumab som monoterapi jämfört med patienter som randomiserades till placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av enbart placebo. Vid tidpunkten för denna analys var resultat för OS ännu inte fullständiga.

Tabell 12 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid en fördefinierad interimsanalys vid en medianuppföljningstid av 29,8 månader (intervall: 0,4 till 62,0 månader). Kaplan-Meier‑kurvor för OS och EFS visas i Bild 8 och 9.

Tabell 12: Effektresultat i KEYNOTE‑671

Effektmått	Pembrolizumab med kemoterapi/ Pembrolizumab n=397	Placebo med kemoterapi/ Placebo n=400
OS
Antal (%) patienthändelser	110 (28 %)	144 (36 %)
Median i månader* (95 % KI)	Ej uppnådd (Ej uppnådd, Ej uppnådd)	52,4 (45,7; Ej uppnådd)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,72 (0,56; 0,93)
p-värde‡	0,00517
EFS
Antal (%) patienthändelser	174 (44 %)	248 (62 %)
Median i månader* (95 % KI)	47,2 (32,9; Ej uppnådd)	18,3 (14,8; 22,1)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,59 (0,48; 0,72)
*      Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar †      Baserat på Cox regression modell med behandling som kovariat stratifierat på stadium, tumörens PD‑L1‑uttryck, histologi och geografisk region ‡      Baserat på stratifierat log‑rank test

Bild 8: Kaplan‑Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑671 (intent to treat population)

Bild 9: Kaplan‑Meier-kurva för händelsefri överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑671 (intent to treat population)

En post-hoc explorativ subgruppsanalys utfördes i KEYNOTE-671 hos patienter som uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 % (behandlingsgruppen med pembrolizumab [n=132, 33 %] jämfört med behandlingsgruppen med placebo [n=134, 34 %]), TPS = 1-49 % (behandlingsgruppen med pembrolizumab [n=127, 32 %] jämfört med behandlingsgruppen med placebo [n=115, 29 %]), och TPS < 1 % (behandlingsgruppen med pembrolizumab [n=138, 35 %] jämfört med behandlingsgruppen med placebo [n=151, 38 %]). HR för EFS var 0,48 (95 % KI: 0,33; 0,71) hos patienter med TPS ≥ 50 %, 0,52 (95 % KI: 0,36; 0,73) hos patienter med TPS = 1‑49 % och 0,75 (95 % KI: 0,56; 1,01) hos patienter med TPS < 1 %. HR för OS var 0,55 (95 % KI: 0,33; 0,92) hos patienter med TPS ≥ 50 %, 0,69 (95 % KI: 0,44; 1,07) hos patienter med TPS = 1-49 % och 0,91 (95 % KI: 0,63; 1,32) hos patienter med TPS < 1 %.

KEYNOTE-091: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterad NSCLC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE-091, en randomiserad, trippelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie hos patienter med NSCLC med hög risk (stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II eller IIIA enligt 7:e utgåvan av AJCC) för recidiv efter komplett resektion, oavsett PD-L1 uttryck i tumören, utan tidigare neoadjuvant strålbehandling och/eller neoadjuvant kemoterapi, och ingen tidigare eller planerad adjuvant strålbehandling för den aktuella maligniteten. Test för genomiska avvikelser i tumören eller andra faktorer som driver onkogenes var inte obligatoriskt för inkludering.

Följande urvalskriterier definerade patienter inom den terapeutiska indikationen med hög risk för recidiv och återspeglar patientpopulationen med stadie IB [T2a ≥ 4 cm], II eller IIIA enligt 7:e utgåvan: Tumörstorlek ≥ 4 cm, tumörer oavsett storlek med antingen N1 eller N2-status, tumörer som är invasiva i thorax-strukturer (direkt invasiv i den parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken, mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina), tumörer som involverar de större bronkerna < 2 cm distalt från carina men utan involvering av carina, tumörer som associerades med lungkollaps eller obstruktiv pneumoni i hela lungan, eller primära tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob. Studien inkluderade inte patienter med N2-status med tumörer som också invaderade mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina eller med separat(a) nod(er) i annan ipsilateral lob.

Patienterna kan ha fått adjuvant kemoterapi enligt läkares rekommendation. Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år från behandlingsstart, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, eller patienter som hade fått mer än 4 cykler adjuvant kemoterapi. Randomiseringen stratifierades efter stadium (IB jämfört med II jämfört med IIIA), adjuvant kemoterapi (ingen adjuvant kemoterapi jämfört med adjuvant kemoterapi), PD-L1-status (TPS < 1 % [negativ] jämfört med TPS 1-49 % jämfört med TPS ≥ 50 %) och geografiskt område (västra Europa jämfört med östra Europa jämfört med Asien jämfört med resten av världen). Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab 200 mg (n=590) eller placebo (n=587) intravenöst var 3:e vecka.

Behandlingen fortsatte till sjukdomsrecidiv bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, till oacceptabel toxicitet eller upp till ungefär 1 år (18 doser). Patienterna röntgades var 12:e vecka under det första året från första dosen pembrolizumab, var 6:e månad under år 2 och 3, och sedan årligen till slutet av år 5. Efter det 5:e året genomfördes röntgen enligt lokala riktlinjer.

Av 1 177 patienter som randomiserades fick 1 010 (86 %) adjuvant platinabaserad kemoterapi efter komplett resektion. Karakteristika vid studiestart för dessa 1 010 patienter i KEYNOTE-091 var: medianålder 64 år (intervall: 35 till 84), 49 % 65 år eller äldre, 68 % män, 77 % vita, 18 % asiater, 86 % nuvarande eller tidigare rökare. Sextioen procent respektive 39 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Tolv procent hade sjukdom i stadium IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % hade stadium II och 31 % hade stadium IIIA. Trettionio procent hade tumörer med PD‑L1 uttryck motsvarande TPS < 1 % (negativ), 33 % hade TPS 1-49 % och 28 % hade TPS ≥50 %. Sju procent hade kända mutationer i EGFR, 38 % saknade mutationer i EGFR och hos 56 % var status okänd för mutationer i EGFR. Femtiotvå procent var från västra Europa, 20 % från östra Europa, 17 % från Asien och 11 % från resten av världen.

Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (”Disease-Free Survival”, DFS), bedömd av prövaren, för den totala populationen, samt DFS för populationen där PD-L1-uttrycket var TPS ≥50 % definierat som tiden mellan datum för randomisering och datum för första recidiv (lokalt/regionalt recidiv, fjärrmetastaser), sekundär malignitet, eller död, beroende på vad som uppkom först. Sekundära effektmått var DFS, bedömt av prövaren, i populationen med ett PD-L1-uttryck på TPS ≥ 1 %, och OS i den totala populationen samt i populationerna med PD-L1-uttryck på TPS ≥ 50 % respektive TPS ≥ 1 %.

Studien demonstrerade en statistiskt signifikant förbättring i DFS för den totala populationen (HR = 0,76 [95 % KI: 0,63; 0,91, p = 0,0014]) vid den fördefinierade interimsanalysen med en median uppföljningstid på 32,4 månader (intervall: 0,6 till 68 månader) för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med patienter som randomiserades till placebo. Tabell 13 och Bild 10 sammanfattar effektmått hos patienter som fick adjuvant kemoterapi vid den finala analysen för DFS som genomfördes vid en median uppföljningstid av 46,7 månader (intervall: 0,6 till 84,2). Vid tidpunkten för denna analys var data för OS ännu inte kompletta, med endast 58 % av de fördefinierade OS-händelserna i den totala populationen. En undersökande analys av OS antyder en trend till fördel för pembrolizumab jämfört med placebo med HR 0,79 (95 % KI: 0,62; 1,01) hos patienter som fick adjuvant kemoterapi.

Tabell 13: Effektmått i KEYNOTE-091 för patienter som fick adjuvant kemoterapi

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=506	Placebo n=504
DFS
Antal (%) patienthändelser	225 (44 %)	262 (52 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,76 (0,64; 0,91)
Median i månader (95 % KI)	53,8 (46,2; 70,4)	40,5 (32,9; 47,4)
*          Baserat på multivariabel Cox regressionsmodell

Bild 10: Kaplan-Meier-kurva för sjukdomsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑091 (för patienter som fick adjuvant kemoterapi)

KEYNOTE‑024: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva NSCLC-patienter

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑024, en öppen, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av tidigare obehandlad metastaserad NSCLC. Patienterna uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=151, däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp kunde få underhållsbehandling med pemetrexed.). Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Från studien exkluderades patienter vars tumörer hade genomiska avvikelser i EGFR eller ALK; som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka. Patienter som fick kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) kunde tillåtas byta över till behandling med pembrolizumab.

För de 305 patienterna i KEYNOTE‑024 var karakteristika vid studiestart: medianålder 65 år (54 % var ≥ 65 år), 61 % män, 82 % vita och 15 % asiater. Trettiofem procent respektive 65 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade skivepitel (18 %), icke-skivepitel (82 %), M1 (99 %) och hjärnmetastaser (9 %).

Det primära effektmåttet var PFS bedömt vid blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var OS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Tabell 14 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela intent to treat (ITT) populationen. Resultaten för PFS och ORR är rapporterade från en interimsanalys vid en medianuppföljningstid på 11 månader. Resultaten för OS är rapporterade från den finala analysen vid en medianuppföljningstid på 25 månader.

Tabell 14: Effektmått i KEYNOTE‑024

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=154	Kemoterapi n=151
PFS
Antal (%) patienthändelser	73 (47 %)	116 (77 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,50 (0,37; 0,68)
p‑värde†	< 0,001
Median i månader (95 % KI)	10,3 (6,7; NA)	6,0 (4,2; 6,2)
OS
Antal (%) patienthändelser	73 (47 %)	96 (64 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,63 (0,47; 0,86)
p‑värde†­	0,002
Median i månader (95 % KI)	30,0 (18,3; NA)	14,2 (9,8; 19,0)
Objektiv svarsfrekvens
ORR % (95 % KI)	45 % (37; 53)	28 % (21; 36)
Komplett svar	4 %	1 %
Partiellt svar	41 %	27 %
Svarsduration‡
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (1,9+; 14,5+)	6,3 (2,1+; 12,6+)
% med duration ≥ 6 månader	88 %§	59 %¶
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model †­ Baserat på stratifierat log-rank test ‡ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar § Baserat på Kaplan-Meier estimeringar; inkluderar 43 patienter med svar på 6 månader eller längre ¶ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar; inkluderar 16 patienter med svar på 6 månader eller längre NA = not available (tillgängliga data saknas)

Bild 11: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑024 (intent to treat population)

Bild 12: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑024 (intent to treat population)

I en subgruppsanalys observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot kemoterapi för det låga antalet patienter som aldrig rökt. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter, kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.

KEYNOTE-042: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva NSCLC‑patienter

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades även i KEYNOTE‑042, en kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av tidigare obehandlad lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. Studiedesignen liknade den för KEYNOTE-024, förutom att patienterna hade ett PD-L1 uttryck med TPS ≥ 1 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=637) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=637, däribland pemetrexed+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp kunde få underhållsbehandling med pemetrexed.). Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka under de första 45 veckorna och därefter var 12:e vecka.

Bland de 1 274 patienterna i KEYNOTE‑042, hade 599 (47 %) tumörer som uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 50 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Karakteristika vid studiestart för dessa 599 patienter inkluderade: medianålder 63 år (45 % var ≥ 65 år), 69 % män, 63 % vita och 32 % asiater, 17 % spansktalande eller latinamerikaner, och ECOG performance status var 0 respektive 1 hos 31 % respektive 69 %. Sjukdomskarakteristika var skivepitel (37 %) och icke‑skivepitel (63 %), stadium IIIA (0,8 %), stadium IIIB (9 %), stadium IV (90 %) och behandlade hjärnmetastaser (6 %).

Primärt effektmått var OS. Sekundära effektmått var PFS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Studien visade en statisktiskt signifikant förbättring av OS hos patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 1 % som randomiserats till pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (HR 0,82; 95 % KI 0,71; 0,93 vid den finala analysen) och hos patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 50 % som randomiserats till pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi. Tabell 15 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för populationen med TPS ≥ 50 % vid den finala analysen utförd vid en medianuppföljningstid på 15,4 månader. Kaplan-Meier-kurvan för OS för populationen med TPS ≥ 50 % baserat på den finala analysen visas i Bild 13.

Tabell 15: Effektresultat (PD‑L1 TPS ≥ 50 %) i KEYNOTE‑042

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=299	Kemoterapi n=300
OS
Antal (%) patienthändelser	180 (60 %)	220 (73 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,70 (0,58; 0,86)
p-värde­†	0,0003
Median i månader (95 % KI)	20,0 (15,9; 24,2)	12,2 (10,4; 14,6)
PFS
Antal (%) patienthändelser	238 (80 %)	250 (83 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,84 (0,70; 1,01)
Median i månader (95 % KI)	6,5 (5,9; 8,5)	6,4 (6,2; 7,2)
Objektiv svarsfrekvens
ORR % (95 % KI)	39 % (34; 45)	32 % (27; 38)
Komplett svar	1 %	0,3 %
Partiellt svar	38 %	32 %
Svarsduration‡
Median i månader (intervall)	22,0 (2,1+; 36,5+)	10,8 (1,8+; 30,4+)
% med duration ≥ 18 månader	57 %	34 %
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ­† Baserat på stratifierat log‑rank test ‡ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar

Bild 13: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑042 (patienter med PD-L1 uttryck TPS ≥ 50 %, intent to treat population)

Resultaten från en post hoc-undersökande subgruppsanalys indikerade en trend mot minskad överlevnadsfördel för pembrolizumab jämfört med kemoterapi under både de första 4 månaderna och under hela behandlingstiden hos patienter som var icke-rökare. På grund av den undersökande karaktären i denna subgruppsanalys, kan dock inga definitiva slutsatser dras.

KEYNOTE‑189: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med NSCLC av icke‑skivepiteltyp

Effekten av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed undersöktes i KEYNOTE‑189, en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie. Viktiga inklusionskriterier var metastaserad NSCLC av icke‑skivepiteltyp, ingen tidigare systemisk behandling av metastaserad NSCLC och inga genomiska avvikelser i EGFR eller ALK. Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Patienterna randomiserades (2:1) till en av följande regimer:

• Pembrolizumab 200 mg med pemetrexed 500 mg/m² och prövarens val av cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler följt av pembrolizumab 200 mg och pemetrexed 500 mg/m² intravenöst var 3:e vecka (n=410)

• Placebo med pemetrexed 500 mg/m² och prövarens val av cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler följt av placebo och pemetrexed 500 mg/m² intravenöst var 3:e vecka (n=206)

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression fastställd av prövaren enligt RECIST 1.1, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab kunde tillåtas trots RECIST‑definierad sjukdomsprogression vid BICR eller trots utsättning av pemetrexed om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta av behandlingen. För patienter som slutförde 24 månaders behandling eller uppvisade ett komplett svar kunde behandling med pembrolizumab återinsättas vid sjukdomsprogression och administreras igen, under maximalt 1 års tid. Bedömning av tumörstatus gjordes vid vecka 6 och vecka 12 och därefter var 9:e vecka. Patienter som fått placebo plus kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) erbjöds pembrolizumab som monoterapi.

För de 616 patienterna i KEYNOTE‑189 var karakteristika vid studiestart: medianålder 64 år (49 % 65 år eller äldre), 59 % män, 94 % vita och 3 % asiater. Fyrtiotre procent respektive 56 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1, 31 % var PD‑L1‑negativa (TPS < 1 %) och 18 % hade hjärnmetastaser (behandlade eller obehandlade).

De primära effektmåtten var OS och PFS (som bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, som bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1. Tabell 16 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och Bild 14 och 15 visar Kaplan‑Meier‑kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en mediantid för uppföljning på 18,8 månader.

Tabell 16: Effektresultat i KEYNOTE‑189

Effektmått	Pembrolizumab + Platinabaserad kemoterapi med Pemetrexed n=410	Placebo + Platinabaserad kemoterapi med Pemetrexed n=206
OS*
Antal (%) patienthändelser	258 (63 %)	163 (79 %)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,56 (0,46; 0,69)
p‑värde­‡	<0,00001
Median i månader (95 % KI)	22,0 (19,5; 24,5)	10,6 (8,7; 13,6)
PFS
Antal (%) patienthändelser	337 (82 %)	197 (96 %)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,49 (0,41; 0,59)
p‑värde­­­‡	<0,00001
Median i månader (95 % KI)	9,0 (8,1;10,4)	4,9 (4,7; 5,5)
Objektiv svarsfrekvens
ORR§ % (95 % KI)	48 % (43; 53)	20 % (15; 26)
Komplett svar	1,2 %	0,5 %
Partiellt svar	47 %	19 %
p‑värde¶	<0,0001
Svarsduration
Median i månader (intervall)	12,5 (1,1+; 34,9+)	7,1 (2,4+; 27,8+)
% med duration ≥ 12 månader#	53 %	27 %
* Totalt 113 patienter (57 %) som avslutade behandlingen i behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi gick över till att få pembrolizumab som monoterapi eller en checkpointhämmare som efterföljande behandling. †Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Baserat på stratifierat log‑rank test  § Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar ¶ Baserat på metod av Miettinen och Nurminen stratifierat efter PD‑L1-status, platinabaserad kemoterapi och rökningsstatus # Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Bild 14: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑189 (intent to treat population)

Bild 15: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑189 (intent to treat population)

En analys genomfördes i KEYNOTE‑189 för patienter som hade PD‑L1 TPS < 1 % [pembrolizumab+kemoterapi: n=127 (31 %) jämfört med kemoterapi: n=63 (31 %)], TPS 1‑49 %

[pembrolizumab+kemoterapi: n=128 (31 %) jämfört med kemoterapi: n=58 (28 %)] eller ≥ 50 %

[pembrolizumab+kemoterapi: n=132 (32 %) jämfört med kemoterapi: n=70 (34 %)] (se Tabell 17).

Tabell 17: Effektresultat per PD‑L1‑uttryck i KEYNOTE‑189*

Effektmått	Pembrolizumab + kemoterapi	Kemoterapi	Pembrolizumab + kemoterapi	Kemoterapi	Pembrolizumab + kemoterapi	Kemoterapi
	TPS < 1 %		TPS 1 till 49 %		TPS ≥ 50 %
OS Hazard ratio† (95 % KI)	0,51 (0,36; 0,71)		0,66 (0,46; 0,96)		0,59 (0,40; 0,86)
PFS Hazard ratio† (95 % KI)	0,67 (0,49; 0,93)		0,53 (0,38; 0,74)		0,35 (0,25; 0,49)
ORR %	33 %	14 %	50 %	21 %	62 %	26 %
* Baserat på den finala analysen † Hazard ratio (pembrolizumab + kemoterapi jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Vid den finala analysen hade totalt 57 patienter med NSCLC i åldern ≥ 75 år inkluderats i studien KEYNOTE‑189 (35 patienter i gruppen som fick kombinationsbehandling med pembrolizumab och 22 patienter i kontrollgruppen). I denna studiesubgrupp rapporterades HR=1,54 [95 % KI 0,76; 3,14] i OS och HR=1,12 [95 % KI 0,56; 2,22] i PFS för kombinationsbehandling med pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Data är för begränsade för att kunna dra slutsatser avseende effekt av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi för denna patientpopulation.

KEYNOTE‑407: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med NSCLC av skivepiteltyp

Effekten av pembrolizumab i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel utvärderades i KEYNOTE-407, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Det huvudsakliga inklusionskriterierna för denna studie var metastaserad NSCLC av skivepiteltyp oavsett tumörens uttryck av PD‑L1 samt avsaknad av tidigare systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Randomiseringen stratifierades efter tumörens uttryck av PD‑L1 (TPS < 1 % [negativ] eller TPS ≥ 1 %), prövarens val av paklitaxel eller nab‑paklitaxel samt geografiskt område (Östasien mot icke‑Östasien). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper med behandling via intravenös infusion:

• Pembrolizumab 200 mg och karboplatin AUC 6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler och paklitaxel 200 mg/m² på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler alternativt nab‑paklitaxel 100 mg/m² på dag 1, 8 och 15 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler, följt av pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka. Pembrolizumab administrerades före kemoterapi på dag 1.

• Placebo och karboplatin AUC 6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler och paklitaxel 200 mg/m² på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler alternativt nab‑paklitaxel 100 mg/m² på dag 1, 8 och 15 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler, följt av placebo var 3:e vecka.

Behandling med pembrolizumab eller placebo fortsatte till progression av sjukdom bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab var tillåten bortom RECIST-definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta.

Patienter i gruppen som fick placebo erbjöds pembrolizumab som monoterapi vid sjukdomsprogression.

Bedömning av tumörstatus genomfördes var 6:e vecka fram till och med vecka 18, var 9:e vecka fram till och med vecka 45 och därefter var 12:e vecka.

Totalt 559 patienter randomiserades. Karakteristika för populationen var: medianålder 65 år (intervall: 29 till 88), 55 % var 65 år eller äldre, 81 % män, 77 % vita, 29 % respektive 71 % hade en ECOG Performance status på 0 respektive 1 och 8 % hade behandlade hjärnmetastaser vid studiestart. Trettiofem procent hade tumörer med PD‑L1 uttryck motsvarande TPS < 1 % (negativa), 19 % var från Östasien och 60 % fick paklitaxel.

De primära effektmåtten var OS och PFS (bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Tabell 18 sammanfattar de huvudsakliga effektmåtten och Bild 16 och 17 visar Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en mediantid för uppföljning på 14,3 månader..

Tabell 18: Effektresultat i KEYNOTE‑407

Effektmått	Pembrolizumab Karboplatin Paklitaxel/nab‑paklitaxel n=278	Placebo Karboplatin Paklitaxel/nab‑paklitaxel n=281
OS*
Antal (%) patienthändelser	168 (60 %)	197 (70 %)
Median i månader (95 % KI)	17,1 (14,4; 19,9)	11,6 (10,1; 13,7)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,71 (0,58; 0,88)
p‑värde­‡	0,0006
PFS
Antal (%) patienterhändelser	217 (78 %)	252 (90 %)
Median i månader (95 % KI)	8,0 (6,3; 8,4)	5,1 (4,3; 6,0)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,57 (0,47; 0,69)
p‑värde­‡	< 0,0001
Objektiv svarsfrekvens
ORR % (95 % KI)	63 % (57; 68)	38 % (33; 44)
Komplett svar	2,2 %	3,2 %
Partiellt svar	60 %	35 %
p‑värde§	< 0,0001
Svarsduration
Median i månader (intervall)	8,8 (1,3+; 28,4+)	4,9 (1,3+; 28,3+)
% med duration ≥ 12 månader¶	38 %	25 %
* Totalt 138 patienter (51 %) som avslutade behandlingen i behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi gick över till att få pembrolizumab som monoterapi eller en checkpointhämmare som efterföljande behandling. ­­† Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Baserat på stratifierat log-rank test § Baserat på metod av Miettinen och Nurminen ¶ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Bild 16: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad i KEYNOTE‑407

Bild 17: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad i KEYNOTE‑407

En analys genomfördes i KEYNOTE‑407 på patienter med uttryck av PD‑L1 motsvarande TPS < 1 %

[behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 95 (34 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 99 (35 %)], TPS 1 % till 49 %

[behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 103 (37 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 104 (37 %)] eller TPS ≥ 50 %

[behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 73 (26 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 73 (26 %)] (se Tabell 19).

Tabell 19: Effektresultat per PD‑L1‑uttryck i KEYNOTE‑407*

Effektmått	Pembrolizumab kombinations-behandling	Kemoterapi	Pembrolizumab kombinations-behandling	Kemoterapi	Pembrolizumab kombinations-behandling	Kemoterapi
	TPS < 1 %		TPS 1 till 49 %		TPS ≥ 50 %
OS Hazard ratio† (95 % KI)	0,79 (0,56; 1,11)		0,59 (0,42; 0,84)		0,79 (0,52; 1,21)
PFS Hazard ratio† (95 % KI)	0,67 (0,49; 0,91)		0,52 (0,38; 0,71)		0,43 (0,29; 0,63)
ORR %	67 %	41 %	55 %	42 %	64 %	30 %
* Baserat på den finala analysen † Hazard ratio (pembrolizumab kombinationsbehandling jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Vid den finala analysen hade totalt 65 patienter med NSCLC i åldern ≥ 75 år inkluderats i studien KEYNOTE‑407 (34 i gruppen som fick kombinationsbehandling med pembrolizumab och 31 i kontrollgruppen). I denna studiesubgrupp rapporterades HR=0,81 [95 % KI 0,43; 1,55] i OS, HR=0,61 [95 % KI 0,34; 1,09] i PFS och en ORR på 62 % och 45 % för kombinationsbehandlingen med pembrolizumab respektive kemoterapi. Data avseende effekt av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi är för denna patientpopulation begränsade.

KEYNOTE‑010: Kontrollerad studie med NSCLC-patienter som tidigare behandlats med kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑010, en öppen, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av avancerad NSCLC hos patienter som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Patienterna uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 1 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR eller translokationer i ALK hade tidigare, innan start av behandling med pembrolizumab, progredierat i sin sjukdom under behandling med för dessa mutationer godkänd terapi. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=344) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=346) var 3:e vecka eller docetaxel i dosen 75 mg/m² var 3:e vecka (n=343) till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka.

Karakteristika för populationen vid studiestart: medianålder 63 år (42 % var ≥ 65 år), 61 % män, 72 % vita och 21 % asiater. Trettiofyra procent respektive 66 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade: skivepitel (21 %), icke‑skivepitel (70 % ), stadium IIIA (2 %), stadium IIB (7 %), stadium IV (91 %), stabila hjärnmetastaser (15 %) och förekomsten av mutationer var EGFR (8 %) eller ALK (1 %). Tidigare behandling inkluderade platinabaserad kemoterapi (100 %); patienterna hade fått en (69 %) eller ≥ 2 (29 %) tidigare behandlingslinjer.

De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 20 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela populationen (TPS ≥ 1 %) samt hos patienter med

50 %, och i Bild 18 visas Kaplan‑Meier‑kurvan för OS (TPS ≥ 1 %), baserat på en final analys med en mediantid för uppföljning på 42,6 månader.

Tabell 20: Svar på pembrolizumab 2 eller 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos tidigare behandlade patienter med NSCLC i KEYNOTE‑010

Effektmått	Pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka	Docetaxel 75 mg/m2 var 3:e vecka
TPS ≥ 1 %
Antal patienter	344	346	343
OS
Antal (%) patienthändelser	284 (83 %)	264 (76 %)	295 (86 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	---
p‑värde­†	0,00128	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)
PFS‡
Antal (%) patienthändelser	305 (89 %)	292 (84 %)	314 (92 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	---
p‑värde†­	0,065	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
Objektiv svarsfrekvens‡
ORR % (95 % KI)	20 % (16; 25)	21 % (17; 26)	9 % (6; 13)
Komplett svar	2 %	3 %	0 %
Partiellt svar	18 %	18 %	9 %
Svarsduration‡,§
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,8; 46,2+)	37,8 (2,0+; 49,3+)	7,1 (1,4+; 16,8)
% pågående¶	42 %	43 %	6 %
TPS ≥ 50 %
Antal patienter	139	151	152
OS
Antal (%) patienthändelser	97 (70 %)	102 (68 %)	127 (84 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	---
p‑värde­†	< 0,001	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
PFS‡
Antal (%) patienthändelser	107 (77 %)	115 (76 %)	138 (91 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	---
p‑värde­†	< 0,001	< 0,001	---
Median i månader (95 % KI)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
Objektiv svarsfrekvens‡
ORR % (95 % KI)	32 % (24; 40)	32 % (25; 41)	9 % (5; 14)
Komplett svar	4 %	4 %	0 %
Partiellt svar	27 %	28 %	9 %
Svarsduration‡,§
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,8; 44,0+)	37,5 (2,0+; 49,3+)	8,1 (2,6; 16,8)
% pågående¶	55 %	47 %	8 %
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med docetaxel) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ­­† Baserat på stratifierat log-rank test ‡ Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1 § Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar ¶ Pågående svar inkluderar alla svarande som vid tidpunkten för analysen var vid liv, progressionsfria, inte påbörjat några nya cancerbehandlingar och inte hade förlorats för uppföljning

Bild 18: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑010 (patienter med uttryck av PD‑L1, TPS ≥ 1 % intent to treat population)

Effektmåtten var likvärdiga för de båda behandlingsgrupperna; pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt respektive 10 mg/kg kroppsvikt. Effektmåttet för OS var oberoende av åldern på tumörvävnaden (färsk kontra arkivvävnad), baserat på en jämförelse mellan grupperna.

I subgruppsanalyser observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot docetaxel för patienter som aldrig rökt eller patienter vars tumörer hade EGFR-aktiverande mutationer och som tidigare fått åtminstone platinabaserad kemoterapi och en tyrosinkinashämmare. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.

Effekt och säkerhet av pembrolizumab hos patienter med tumörer som inte uttrycker PD‑L1 har ej fastställts.

Klassiskt Hodgkins lymfom

KEYNOTE‑204: Kontrollerad studie hos patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑204, en öppen, randomiserad och aktiv kontrollerad studie med 304 patienter med recidiverande eller refraktär cHL. Patienter med aktiv, icke‑infektiös pneumonit, en allogen HSCT inom de senaste 5 åren (eller > 5 år men med symtom av GVHD), aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppressiv behandling eller aktiv infektion som krävde systemisk behandling exkluderades. Randomiseringen stratifierades efter tidigare ASCT (ja eller nej) och sjukdomsstatus efter första behandlingen (primärt refraktär jämfört med recidiv som uppträder mindre än 12 månader efter avslutad behandling jämfört med recidiv som uppträder 12 månader eller senare efter avslutad behandling). Patienterna randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• Pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka

• Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 3:e vecka.

  
  

Patienterna fick 200 mg pembrolizumab intravenöst var 3:e vecka till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade, eller maximalt 35 behandlingscykler. Data är för närvarande begränsade beträffande svarsduration efter utsättning av pembrolizumab vid cykel 35. Svar utvärderades var 12:e vecka, med en första planerad utvärdering vid vecka 12 efter behandlingsstart.

Bland de 304 patienterna i KEYNOTE‑204 ingår en undergrupp med 112 patienter som inte svarat på en transplatation innan inkludering och 137 som inte svarat på 2 eller fler tidigare behandlingsregimer och som vid tiden för inkludering var exkluderade för ASCT. Karakteristika vid studiestart för dessa 249 patienter var: medianålder 34 år (11 % var ≥ 65 år), 56 % män, 80 % vita och 7 % asiater och 58 % respektive 41 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Ungefär 30 % var refraktära mot den första kemoterapin och ~ 45 % hade tidigare fått ASCT. Nodulär skleros var den mer representerade histologiska subtypen (~ 81 %) av cHL och bulkig sjukdom, B symtom och benmärgspåverkan förekom hos ungefär 21 %, 28 % respektive 4 % av patienterna.

Primärt effektmått var PFS och sekundärt effektmått var ORR, och båda bedömdes vid BICR enligt kriterierna utfärdade av International Working Group (IWG), reviderade 2007. Det ytterligare primära effektmåttet OS var inte formellt utvärderat vid tidpunkten för analysen. För intent to treat (ITT) populationen var median uppföljningstid 24,9 månader (intervall: 1,8‑42,0 månader) för 151 patienter behandlade med pembrolizumab. Den initiala analysen resulterade i ett HR för PFS på 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88) med ett ensidigt p-värde på 0,0027. ORR var 66 % för pembrolizumab jämfört med 54 % för standardbehandling med ett p-värde på 0,0225. Tabell 21 sammanfattar effektmåtten i undergruppen. Effektmåtten i denna undergrupp överensstämde med ITT‑populationen. Kaplan‑Meier‑kurvan för PFS för denna undergrupp visas i Bild 19.

Tabell 21: Effektmått för patienter med cHL som inte svarat på en transplantation innan inkludering eller som inte svarat på 2 eller fler tidigare behandlingsregimer och som exkluderats från ASCT i KEYNOTE‑204

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=124	Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka n=125
PFS
Antal (%) patienthändelser	68 (55 %)	75 (60 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,66 (0,47; 0,92)
Median i månader (95 % KI)	12,6 (8,7; 19,4)	8,2 (5,6; 8,8)
Objektiv svarsfrekvens
ORR‡ % (95 % KI)	65 % (56,3; 73,6)	54 % (45,3; 63,3)
Komplett svar	27 %	22 %
Partiellt svar	39 %	33 %
Stabil sjukdom	12 %	23 %
Svarsduration
Median i månader (intervall)	20,5 (0,0+; 33,2+)	11,2 (0,0+; 33,9+)
Antal (%¶) patienter med duration ≥ 6 månader	53 (80,8 %)	28 (61,2 %)
Antal (%¶) patienter med duration ≥ 12 månader	37 (61,7 %)	17 (49,0 %)
* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Baserat på patienter med ett bästa totalt svar som komplett eller partiellt svar ¶ Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar

Bild 19: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med cHL som inte svarat på en transplantation innan inkludering eller som inte svarat på 2 eller

fler behandlingsregimer och som exkluderats för ASCT i KEYNOTE‑204

KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013: Öppna studier hos patienter med recidiverande eller refraktär cHL

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013, två  öppna kliniska multicenterstudier för behandling av 241 patienter med cHL. Studierna inkluderade patienter som inte svarat på ASCT och BV, som inte var lämpade för ASCT eftersom de inte uppnått helt eller partiellt svar på salvage-behandling med kemoterapi och inte svarat på BV, eller som inte svarat på ASCT och inte fått BV. Fem studiepatienter var inte lämpade för ASCT av andra orsaker än att de inte svarat på salvage-behandling med kemoterapi. Båda studierna inkluderade patienter oavsett PD‑L1-uttryck. Patienter med aktiv, icke‑infektiös pneumonit, en allogen transplantation inom de senaste 5 åren (eller > 5 år men med GVHD), aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling exkluderades från respektive studie. Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=210; KEYNOTE‑087) eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka (n=31; KEYNOTE‑013) till dess att oacceptabel toxicitet eller dokumenterad sjukdomsprogression inträffade.

Bland patienterna i KEYNOTE‑087 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 35 år (9 % var ≥ 65 år), 54 % män, 88 % vita. Fyrtionio procent respektive 51 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantalet tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 4 (intervall: 1 ‑ 12). Åttioen procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 34 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sextioen procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 38 % var inte lämpade för transplantation, 17 % hade inte använt brentuximabvedotin tidigare och 37 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 81 % nodulär skleros, 11 % blandad celltyp, 4 % lymfocytrik typ och 2 % lymfocytfattig typ.

Bland patienterna i KEYNOTE‑013 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 32 år (7 % var ≥ 65 år), 58 % män, 94 % vita. Fyrtiofem procent respektive 55 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantal tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 5 (intervall: 2 - 15). Åttiofyra procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 35 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sjuttiofyra procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 26 % var inte lämpade för transplantation och 45 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 97 % nodulär skleros och 3 % blandad celltyp.

De primära effektmåtten (ORR och CRR) bedömdes vid BICR enligt IWG‑kriterierna 2007. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Svar bedömdes i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013 var 12:e respektive 8:e vecka, med den första planerade bedömningen sedan studiestart vid vecka 12. Huvudsakliga effektmått sammanfattas i Tabell 22.

Tabell 22: Effektmått i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013

	KEYNOTE‑087*	KEYNOTE‑013†
Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=210	Pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka n=31
Objektiv svarsfrekvens‡
ORR % (95 % KI)	71 % (64,8; 77,4)	58 % (39,1; 75,5)
Komplett svar	28 %	19 %
Partiellt svar	44 %	39 %
Svarsduration‡
Median i månader (intervall)	16,6 (0,0+; 62,1+)§	Ej uppnådd (0,0+; 45,6+)¶
% med duration ≥ 12 månader	59 %#	70 %Þ
% med duration ≥ 24 månader	45 %ß	---
% med duration ≥ 60 månader	25 %à	---
Tid till svar
Median i månader (intervall)	2,8 (2,1; 16,5)§	2,8 (2,4; 8,6)¶
OS
Antal (%) patienthändelser	59 (28 %)	6 (19 %)
OS vid 12 månader	96 %	87 %
OS vid 24 månader	91 %	87 %
OS vid 60 månader	71 %	---
* Median uppföljningstid 62,9 månader † Median uppföljningstid 52,8 månader ‡ Bedömdes vid BICR enligt IWG-kriterierna 2007 med PET-CT-scanning. § Baserat på patienter (n=150) med svar enligt oberoende granskning ¶ Baserat på patienter (n=18) med svar enligt oberoende granskning # Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar; inkluderar 62 patienter med svar på 12 månader eller längre Þ Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar; inkluderar 7 patienter med svar på 12 månader eller längre ß Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar; inkluderar 37 patienter med svar på 24 månader eller längre à Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar; inkluderar 4 patienter med svar på 60 månader eller längre

Effekt hos äldre

Sammanlagt behandlades 46 patienter med cHL ≥ 65 år med pembrolizumab i studierna KEYNOTE‑087, KEYNOTE‑013 och KEYNOTE‑204. Data från dessa patienter är för begränsade för att kunna dra några slutsatser gällande effekt för denna population.

Urotelial cancer

KEYNOTE-A39: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling med enfortumab vedotin för första linjens behandling av inoperabel eller metastaserad urotelial cancer

Effekten av pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin utvärderades i KEYNOTE-A39, en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad multicenterstudie som inkluderade 886 patienter med inoperabel eller metastaserad urotelial cancer. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, patienter med aktiva CNS-metastaser, pågående sensorisk eller motorisk neuropati ≥ grad 2 eller okontrollerad diabetes definierat som hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % eller HbA1c ≥ 7 % med associerade diabetessymtom, pneumonit eller andra typer av interstitiell lungsjukdom. Patienter som fick neoadjuvant kemoterapi eller patienter som fick adjuvant kemoterapi efter cystektomi inkluderades i studien om recidiv var > 12 månader efter behandlingens avslut. Patienter ansågs inte vara lämpliga för cisplatinbaserad behandling om de uppfyllde åtminstone ett av följande kriterier: glomerulär filtrationshastighet 30‑59 ml/min, ECOG Performance Status ≥ 2, hörselnedsättning grad ≥ 2 eller hjärtsvikt klass III enligt NYHA. Patienter som randomiserades till behandlingsgruppen som fick gemcitabin och platinabaserad kemoterapi tilläts underhållsbehandling med immunterapi. Randomiseringen stratifierades efter lämplighet för cisplatinbehandling (lämplig eller olämplig), PD‑L1-uttryck (CPS ≥ 10 eller CPS < 10 baserat på PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-analys) och levermetastaser (existerande eller frånvarande). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper, alla studieläkemedel administrerades via intravenös infusion:

• Pembrolizumab 200 mg över 30 minuter på dag 1 och enfortumab vedotin 1,25 mg/kg på dag 1 och 8 i varje 21‑dagarscykel.

• Gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 och prövarens val av cisplatin 70 mg/m² eller karboplatin (AUC 4,5 eller 5 mg/ml/min enligt lokala riktlinjer) på dag 1 i varje 21‑dagarscykel.

Behandling med pembrolizumab och enfortumab vedotin fortsatte fram till RECIST version 1.1-definerad sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller för pembrolizumab maximalt 35 cykler (upp till ungefär 2 år). Bedömning av tumörstatus utfördes var 9:e vecka i 18 månader och därefter var 12:e vecka.

Av de 886 patienterna med urotelial cancer var karakteristika vid studiestart: medianålder 69 år, 77 % män och 67 % vita. Nittiofem procent hade M1-sjukdom och 5 % hade M0-sjukdom. Sjuttiotre procent hade en primärtumör i nedre urinvägarna och 27 % i övre urinvägarna. Femtiofyra procent var inte lämpliga för cisplatinbehandling, 58 % hade PD-L1 CPS ≥ 10 och 72 % hade viscerala metastaser inklusive 22 % med levermetastaser. Tjugo procent hade normal njurfunktion och 37 %, 41 % respektive 2 % hade lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Nittiosju procent hade ECOG Performance Status på 0-1 och 3 % hade ECOG Performance Status på 2. Åttiofem procent hade övergångsepitelcancer (transitional cell carcinoma, TCC) i histologin, 2 % hade TCC med annan histologi och 6 % hade TCC med differentiering mot skivepitelcancer. Trettiotvå procent av patienterna i behandlingsgruppen med gemcitabin- och platinabaserad kemoterapi fick underhållsbehandling med immunterapi.

De primära effektmåtten var PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1 och OS. Sekundära effektmått var ORR och DoR bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1 och tid till progression av smärta (time to pain progression, TTPP).

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS, PFS och ORR hos patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin jämfört med patienter som randomiserades till gemcitabin och platinabaserad kemoterapi.

Median uppföljningstid för de 442 patienter som behandlades med pembrolizumab och enfortumab vedotin var 17,3 månader (intervall: 0,3 till 37,2 månader). Huvudsakliga effektmått sammanfattas i tabell 23 och bild 20 och 21.

Tabell 23: Effektmått i KEYNOTE-A39

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka i kombination med Enfortumab vedotin n = 442	Gemcitabin + Platinabaserad kemoterapi med eller utan underhållsbehandling med immunterapi n = 444
OS
Antal (%) patienthändelser	133 (30 %)	226 (51 %)
Median i månader (95 % KI)	31,5 (25,4; Ej uppnådd)	16,1 (13,9; 18,3)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,47 (0,38; 0,58)
p-värde†	< 0,00001
PFS
Antal (%) patienthändelser	223 (50 %)	307 (69 %)
Median i månader (95 % KI)	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,45 (0,38; 0,54)
p-värde†	< 0,00001
Objektiv svarsfrekvens‡
ORR§ % (95 % KI)	68 % (63,1; 72,1)	44 % (39,7; 49,2)
p-värde¶	< 0,00001
Svarsduration
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,0+; 28,3+)	7,0 (1,5+; 30,9+)
*       Baserat på stratifierad Cox proportional hazard regression model †       Tvåsidigt p-värde baserat på stratifierat log-rank test ‡       Inkluderar enbart patienter med mätbar sjukdom vid studiestart §       Baserat på patienter med bästa totala svar bekräftat som komplett eller partiellt svar ¶       Tvåsidigt p-värde baserat på Cochran-Mantel-Haenszel test stratifierat efter PD-L1-uttryck, lämplighet för cisplatinbehandling och levermetastaser

Bild 20: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i KEYNOTE-A39

Bild 21: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad i KEYNOTE-A39

KEYNOTE‑045:Kontrollerad studie hos patienter med urotelial cancer som tidigare har behandlats med platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑045, en öppen, randomiserad (1:1), kontrollerad multicenterstudie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter med sjukdomsprogression under eller efter platinabaserad kemoterapi. Patienterna måste först mottagit första linjens platinabaserad behandling för lokalt avancerad/metastaserad sjukdom eller som neoadjuvant/adjuvant behandling, med recidiv/progression ≤ 12 månader efter avslutad behandling. Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=270) eller prövarens val av någon av följande kemoterapiregimer som vardera gavs intravenöst var 3:e  vecka (n=272): paklitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84) eller vinflunin 320 mg/m² (n=87). Patienterna behandlades med pembrolizumab till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, samt patienter med mer än 2 tidigare behandlingslinjer med systemisk kemoterapi för metastaserad urotelial cancer. För patienter med en ECOG Performance Status på 2 krävdes hemoglobin ≥ 10 g/dl, avsaknad av levermetastaser och att den sista dosen av tidigare kemoterapiregim skulle ha mottagits ≥ 3 månader innan inklusion. Bedömning av tumörstatus genomfördes 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.

Av de 542 randomiserade patienterna i KEYNOTE‑045 var karakteristika vid studiestart: medianålder 66 år (intervall: 26 till 88 år), 58 % var 65 år eller äldre, 74 % män, 72 % vita och 23 % asiater, 56 % ECOG Performance Status på 1 och 1 % ECOG Performance Status på 2, samt 96 % M1-sjukdom och 4 % M0-sjukdom. Åttiosju procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 34 % med levermetastaser. Åttiosex procent hade en primärtumör i nedre urinvägarna och 14 % hade en primärtumör i övre urinvägarna. Femton procent av patienterna hade sjukdomsprogression efter tidigare platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi. Tjugoen procent hade fått 2 tidigare systemiska behandlingsregimer för metastaserade sjukdom. Sjuttiosex procent av patienterna hade tidigare behandlats med cisplatin, 23 % med karboplatin och 1 % hade behandlats med andra platinabaserade behandlingsregimer.

De primära effektmåtten var OS och PFS bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR (bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1) och svarsduration. Tabell 24 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för intent to treat (ITT) populationen vid den finala analysen. Kaplan‑Meier‑kurvan baserad på den finala analysen för OS visas i Bild 22. Studien visade statistiskt signifikant förbättring av OS och ORR för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi med avseende på PFS.

Tabell 24: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med kemoterapi i KEYNOTE‑045

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=270	Kemoterapi n=272
OS
Antal (%) patienthändelser	200 (74 %)	219 (81 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,70 (0,57; 085)
p‑värde†­­	<0,001
Median i månader (95 % KI)	10,1 (8,0; 12,3)	7,3 (6,1; 8,1)
PFS‡
Antal (%) patienthändelser	233 (86 %)	237 (87 %)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,96 (0,79; 1,16)
p‑värde­†	0,313
Median i månader (95 % KI)	2,1 (2,0; 2,2)	3,3 (2,4; 3,6)
Objektiv svarsfrekvens‡
ORR % (95 % KI)	21 % (16; 27)	11 % (8; 15)
p‑värde§	<0,001
Komplett svar	9 %	3 %
Partiellt svar	12 %	8 %
Stabil sjukdom	17 %	34 %
Svarsduration‡¶
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (1,6+; 30,0+)	4,4 (1,4+; 29,9+)
Antal (%#) patienter med duration ≥ 6 månader	46 (84 %)	8 (47 %)
Antal (%#) patienter med duration ≥ 12 månader	35 (68 %)	5 (35 %)
* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model †­ Baserat på stratifierat log-rank test ‡ Bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1 § Baserat på metod av Miettinen och Nurminen ¶ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar # Baserat på Kaplan-Meier estimeringar

Bild 22: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behadlingsgrupp i KEYNOTE‑045 (intent to treat population)

En analys genomfördes i KEYNOTE‑045 för patienter med en PD‑L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) jämfört med kemoterapi: n=176 (65 %)] eller ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) jämfört med kemoterapi: n=90 (33 %)] i både behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och behandlingsgruppen som fick kemoterapi (se Tabell 25).

Tabell 25: OS per PD‑L1-uttryck

PD‑L1-uttryck	Pembrolizumab	Kemoterapi
	OS per PD‑L1-uttryck Antal (%) patienthändelser*		Hazard ratio† (95 % KI)
CPS < 10	140 (75 %)	144 (82 %)	0,75 (0,59; 0,95)
CPS ≥ 10	53 (72 %)	72 (80 %)	0,55 (0,37; 0,81)
* Baserat på den finala analysen † Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model

Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderades genom EORTC QLQ-C30. En förlängd tid till försämring i EORTC QLQ-C30 hälsorelaterad livskvalitet observerades för patienter som behandlades med pembrolizumab jämfört med prövarens val av kemoterapi (Hazard ratio 0,70, 95 % KI 0,55‑0,90). Under 15 veckors uppföljning hade patienter som behandlades med pembrolizumab en stabil hälsorelaterad livskvalitet, medan de som behandlades med prövarens val av kemoterapi hade en minskning av hälsorelaterad livskvalitet. Med hänsyn till den öppna studiedesignen bör dessa resultat tolkas med försiktighet.

KEYNOTE‑052:Öppen studie hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑052, en öppen multicenterstudie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling. Patienter behandlades med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.

Av 370 patienter med urotelial cancer som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling var karakteristika vid studiestart: medianålder 74 år (82 % var 65 år eller äldre), 77 % män, samt 89 % vita och 7 % asiater. Åttioåtta procent hade M1-sjukdom och 12 % hade M0-sjukdom. Åttiofem procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 21 % med levermetastaser. Anledningar till olämplighet för cisplatinbehandling inkluderade: kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (50 %), ECOG Performance Status på 2 (32 %), ECOG Performance status på 2 och kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (9 %), samt övrigt (klass III hjärtsvikt, perifer neuropati av grad 2 eller högre, samt hörselnedsättning av grad 2 eller högre, 9 %). Nittio procent av patienterna var behandlingsnaiva och 10 % hade fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi. Åttioen procent hade en primär tumör i nedre urinvägarna och 19 % av patienterna hade en primär tumör i de övre urinvägarna.

Det primära effektmåttet var ORR bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Tabell 26 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för studiepopulationen vid den finala analysen baserat på en mediantid för uppföljning på 11,4 månader (intervall: 0,1; 41,2 månader) för samtliga patienter.

Tabell 26: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för behandling med cisplatinbaserad kemoterapibehandling i KEYNOTE‑052

Effektmått	n=370
Objektiv svarsfrekvens*
ORR % (95 % KI)	29 % (24; 34)
Sjukdomskontroll­†	47 %
Komplett svar	9 %
Partiellt svar	20 %
Stabil sjukdom	18 %
Svarsduration
Median i månader (intervall)	30,1 (1,4+; 35,9+)
% med duration ≥ 6 månader	81 %‡
Tid till svar
Median i månader (intervall)	2,1 (1,3; 9,0)
PFS*
Median i månader (95 % KI)	2,2 (2,1; 3,4)
PFS-frekvens vid 6 månader	33 %
PFS-frekvens vid 12 månader	22 %
OS
Median i månader (95 % KI)	11,3 (9,7; 13,1)
OS-frekvens vid 6 månader	67 %
OS-frekvens vid 12 månader	47 %
* Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1 †­­ Baserat på patienter med ett bästa totalt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar ‡ Baserat på Kaplan-Meier estimeringar, inkluderar 84 patienter med svar på 6 månader eller längre

En analys genomfördes i KEYNOTE‑052 för patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 med ett CPS < 10 (n=251, 68 %) eller ≥ 10 (n=110, 30 %) baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx‑analys (se Tabell 27).

Tabell 27: ORR och OS per PD‑L1-uttryck

Effektmått	CPS < 10 n=251	CPS ≥ 10 n=110
Objektiv svarsfrekvens*
ORR % (95 % KI)	20 % (16; 26)	47 % (38; 57)
OS
Median i månader (95 % KI)	10 (8; 12)	19 (12; 29)
OS-frekvens vid 12 månader	41 %	61 %
* BICR enligt RECIST 1.1

KEYNOTE‑361 är en randomiserad, kontrollerad och öppen klinisk fas III‑studie av pembrolizumab med eller utan platinabaserad kemoterapi i kombination (dvs. antingen cisplatin eller karboplatin med gemcitabin) jämfört med kemoterapi som första linjens behandling hos patienter med avancerad eller metastaserad urotelial cancer. Resultat från KEYNOTE‑361 för pembrolizumab i kombination med kemoterapi visade inte någon statistiskt signifikant förbättring i PFS bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. (HR 0,78, 95 % KI 0,65; 0,93, p=0,0033) och OS (HR 0,86, 95 % KI 0,72; 1,02, p=0,0407) jämfört med enbart kemoterapi. Enligt den förutbestämda hierarkiska prövningsordningen, kunde inga formella tester för statistisk signifikans av pembrolizumab jämfört med kemoterapi utföras. De viktigaste effektresultaten för monoterapi med pembrolizumab, hos patienter för vilka karboplatin snarare än cisplatin ansågs av prövaren vara det bättre valet av kemoterapi, överensstämde med resultaten från KEYNOTE‑052. Effektresultat hos patienter vars tumörer uttrycker PD‑L1 med CPS ≥ 10 liknade den totala population för vilken karboplatin valdes som kemoterapi. Se Tabell 28 och Bild 23 och 24.

Tabell 28: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka eller kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad urotelial cancer för vilka karboplatin snarare än cisplatin ansågs av prövaren vara det bättre valet av kemoterapi i KEYNOTE‑361

Effektmått	Pembrolizumab n=170	Kemoterapi n=196	Pembrolizumab CPS ≥ 10 n=84	Kemoterapi CPS ≥ 10 n=89
Objektiv svarsfrekvens*
ORR % (95 % KI)	28 % (21,1; 35,0)	42 % (34,8; 49,1)	30 % (20,3; 40,7)	46 % (35,4; 57,0)
Komplett svar	10 %	11 %	12 %	18 %
Partiellt svar	18 %	31 %	18 %	28 %
Svarsduration*
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (3,2+; 36,1+)	6,3 (1,8+;33,8+)	Ej uppnådd (4,2; 36,1+)	8,3 (2,1+;33,8+)
% med duration ≥ 12 månader†	57 %	30 %	63 %	38 %
PFS*
Median i månader (95 % KI)	3,2 (2,2; 5,5)	6,7 (6,2; 8,1)	3,9 (2,2; 6,8)	7,9 (6,1; 9,3)
12 månaders PFS frekvens	25 %	24 %	26 %	31 %
OS
Median i månader (95 % KI)	14,6 (10,2; 17,9)	12,3 (10,0; 15,5)	15,6 (8,6; 19,7)	13,5 (9,5; 21,0)
12 månaders OS frekvens	54 %	51 %	57 %	54 %
* Bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1 † Baserat på Kaplan‑Meier estimering

Bild 23: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑361 (intent to treat population, val av karboplatin)

Bild 24: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑361 (patienter med PD‑L1 uttryck CPS ≥ 10, intent to treat population, val av karboplatin)

Skivepitelcancer i huvud och hals

KEYNOTE‑048: Kontrollerad studie med monoterapi och kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med recidiverande eller metastaserad HNSCC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE‑048, en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad multicenterstudie hos patienter med histologiskt bekräftad metastaserad eller recidiverad HNSCC i munhålan, svalg eller struphuvud som inte tidigare fått systemisk behandling av metastaserad eller recidiverande sjukdom och som bedömts att inte vara behandlingsbara med lokalbehandling. Patienter med nasofaryngealcancer, aktiv autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling var inte lämpliga för studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1 uttryck (TPS ≥ 50 % eller < 50 %), HPV status (positivt eller negativt) och ECOG PS (0 mot 1). Patienterna randomiserades 1:1:1 till en av följande behandlingsgrupper:

• Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka

• Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka, karboplatin AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka eller cisplatin 100 mg/m² var 3:e vecka, och 5-FU 1 000 mg/m²/dag, 4 dagar kontinuerligt var 3:e vecka (högst 6 cykler med platina och 5-FU)

• Cetuximab 400 mg/m² laddningsdos följt av 250 mg/m² en gång per vecka, karboplatin AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka eller cisplatin 100 mg/m² var 3:e vecka, och 5-FU 1 000 mg/m²/dag, 4 dagar kontinuerligt var 3:e vecka (högst 6 cykler med platina och 5-FU)

Behandling med pembrolizumab pågick till sjukdomsprogression definierat enligt RECIST 1.1 fastställdes av prövaren, oacceptabel toxicitet, eller en behandlingstid på högst 24 månader. Administrering av pembrolizumab tilläts efter sjukdomsprogression definierad enligt RECIST om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att det var av klinisk nytta för patienten. Bedömning av tumörstatus utfördes vecka 9 och därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 9:e vecka under 24 månader.

Bland de 882 patienter som ingick i KEYNOTE‑048, hade 754 (85 %) tumörer som uttryckte PD‑L1CPS ≥ 1 baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx‑analys. Karakteristika vid studiestart hos de 754 patienter som ingick i studien var: medianålder 61 år (intervall: 20‑94), 36 % var 65 år eller äldre, 82 % män, 74 % vita och 19 % asiater, 61 % ECOG performance status 1 och 77 % var rökare eller före detta rökare. Sjukdomskarakteristika var: 21 % HPV‑positiva och 95 % hade sjukdom i stadium IV (stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % och stadium IVc 69 %).

Primärt effektmått var OS och PFS (bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Studien påvisade en statistiskt signifikant förbättring i OS för samtliga patienter randomiserade till pembrolizumab i kombination med kemoterapi, jämfört med standardbehandling (HR 0,72; 95 % KI 0,60 - 0,87) och för patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 som randomiserats till monoterapi med pembrolizumab jämfört med standardbehandling. Tabell 29 och 30 sammanfattar de viktigaste effektresultaten av pembrolizumab i KEYNOTE 048 hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 vid den finala analysen utförd vid en median uppföljningstid på 13 månader för pembrolizumab i kombination med kemoterapi och vid en median uppföljningstid på 11,5 månader för monoterapi med pembrolizumab. Kaplan Meier-kurvorna för OS baserat på den finala analysen visas i Bild 25 och 26.

Tabell 29: Effektresultat för pembrolizumab och kemoterapi i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Effektmått	Pembrolizumab + kemoterapi med platina + 5‑FU n=242	Standardbehandling* n=235
OS
Antal (%) patienthändelser	177 (73 %)	213 (91 %)
Median i månader (95 % KI)	13,6 (10,7; 15,5)	10,4 (9,1; 11,7)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,65 (0,53; 0,80)
p‑värde‡	0,00002
PFS
Antal (%) patienthändelser	212 (88 %)	221 (94 %)
Median i månader (95 % KI)	5,1 (4,7; 6,2)	5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,84 (0,69; 1,02)
p‑värde‡	0,03697
Objektiv svarsfrekvens
ORR§ % (95 % KI)	36 % (30,3; 42,8)	36 % (29,6; 42,2)
Komplett svar	7 %	3 %
Partiellt svar	30 %	33 %
p‑värde¶	0,4586
Svarsduration
Median i månader (intervall)	6,7 (1,6+; 39,0+)	4,3 (1,2+; 31,5+)
% med duration ≥ 6 månader	54 %	34 %
­* Cetuximab, platina och 5-FU † Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Baserat på stratifierad log-rank test § Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar ¶ Baserat på metod av Miettinen och Nurminen, stratifierad enligt ECOG (0 mot 1), HPV‑status (positivt mot negativt) och PD‑L1 status (starkt positiv mot svagt positiv)

Bild 25: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad för pembrolizumab med kemoterapi i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Tabell 30: Effektresultat för monoterapi med pembrolizumab i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Effektmått	Pembrolizumab n=257	Standardbehandling* n=255
OS
Antal (%) patienthändelser	197 (77 %)	229 (90 %)
Median i månader (95 % KI)	12,3 (10,8; 14,3)	10,3 (9,0; 11,5)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,74 (0,61; 0,90)
p‑värde‡	0,00133
PFS
Antal (%) patienthändelser	228 (89 %)	237 (93 %)
Median i månader (95 % KI)	3,2 (2,2; 3,4)	5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio­†­ (95 % KI)	1,13 (0,94; 1,36)
p‑värde‡	0,89580
Objektiv svarsfrekvens
ORR§ % (95 % KI)	19,1 % (14,5; 24,4)	35 % (29,1; 41,1)
Komplett svar	5 %	3 %
Partiellt svar	14 %	32 %
p‑värde¶	1,0000
Svarsduration
Median i månader (intervall)	23,4 (1,5+; 43,0+)	4,5 (1,2+; 38,7+)
% med duration ≥ 6 månader	81 %	36 %
­* Cetuximab, platina och 5-FU † Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Baserat på stratifierad log-rank test § Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar ¶ Baserat på metod av Miettinen and Nurminen, stratifierad enligt ECOG (0 mot 1), HPV‑status (positivt mot negativt) och PD‑L1 status (starkt positiv mot svagt positiv)

Bild 26: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad för monoterapi med pembrolizumab i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

En analys genomfördes i KEYNOTE‑048 på patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 20 [pembrolizumab med kemoterapi: n=126 (49 %) jämfört med standardbehandling: n=110 (43 %) och monoterapi med pembrolizumab: n=133 (52 %) jämfört med standardbehandling: n=122 (48 %)] (se Tabell 31).

Tabell 31: Effektresultat för pembrolizumab med kemoterapi och monoterapi med pembrolizumab med PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑048 (CPS ≥ 20)

Effektmått	Pembrolizumab + kemoterapi med platina + 5‑FU n=126	Standard-behandling* n=110	Pembrolizumab Monoterapi n=133	Standard-behandling* n=122
OS
Antal (%) patienthändelser	84 (66,7 %)	98 (89,1 %)	94 (70,7 %)	108 (88,5 %)
Median i månader (95 % KI)	14,7 (10,3; 19,3)	11,0 (9,2; 13,0)	14,8 (11,5; 20,6)	10,7 (8,8; 12,8)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,60 (0,45; 0,82)		0,58 (0,44; 0,78)
p‑värde‡	0,00044		0,00010
OS‑frekvens vid 6 månader (95 % KI)	74,6 (66,0; 81,3)	80,0 (71,2; 86,3)	74,4 (66,1; 81,0)	79,5 (71,2; 85,7)
OS‑frekvens vid 12 månader (95 % KI)	57,1 (48,0; 65,2)	46,1 (36,6; 55,1)	56,4 (47,5; 64,3)	44,9 (35,9; 53,4)
OS‑frekvens vid 24 månader (95 % KI)	35,4 (27,2; 43,8)	19,4 (12,6; 27,3)	35,3 (27,3; 43,4)	19,1 (12,7; 26,6)
PFS
Antal (%) patienthändelser	106 (84,1 %)	104 (94,5 %)	115 (86,5 %)	114 (93,4 %)
Median i månader (95 % KI)	5,8 (4,7; 7,6)	5,3 (4,9; 6,3)	3,4 (3,2; 3,8)	5,3 (4,8; 6,3)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,76 (0,58; 1,01)		0,99 (0,76; 1,29)
p‑värde‡	0,02951		0,46791
PFS-frekvens vid 6 månader (95 % KI)	49,4 (40,3; 57,9)	47,2 (37,5; 56,2)	33,0 (25,2; 41,0)	46,6 (37,5; 55,2)
PFS-frekvens vid 12 månader (95 % KI)	23,9 (16,7; 31,7)	14,0 (8,2; 21,3)	23,5 (16,6; 31,1)	15,1 (9,3; 22,2)
PFS-frekvens vid 24 månader (95 % KI)	14,6 (8,9; 21,5)	5,0 (1,9; 10,5)	16,8 (10,9; 23,8)	6,1 (2,7; 11,6)
Objektiv svarsfrekvens
ORR§ % (95 % KI)	42,9 (34,1; 52,0)	38,2 (29,1; 47,9)	23,3 (16,4; 31,4)	36,1 (27,6; 45,3)
Svarsduration
Antal svar	54	42	31	44
Median i månader (intervall)	7,1 (2,1+; 39,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)	22,6 (2,7+; 43,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)
* Cetuximab, platina och 5-FU † Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Baserat på stratifierad log-rank test § Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar

^­

En explorativ subgruppsanalys genomfördes i KEYNOTE‑048 hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 till < 20 [pembrolizumab med kemoterapi: n=116 (45 %) jämfört med standardbehandling: n=125 (49 %) och monoterapi med pembrolizumab: n=124 (48 %) jämfört med standardbehandling: n=133 (52 %)] (se Tabell 32).

Tabell 32: Effektresultat för pembrolizumab med kemoterapi och monoterapi med pembrolizumab med PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑048 (CPS ≥ 1 till < 20)

Effektmått	Pembrolizumab + kemoterapi med platina + 5‑FU n=116	Standardbehandling* n=125	Pembrolizumab monoterapi n=124	Standardbehandling* n=133
OS
Antal (%) patienthändelser	93 (80,2 %)	115 (92,0 %)	103 (83,1 %)	121 (91,0 %)
Median i månader (95 % KI)	12,7 (9,4; 15,3)	9,9 (8,6; 11,5)	10,8 (9,0; 12,6)	10,1 (8,7; 12,1)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,71 (0,54; 0,94)		0,86 (0,66; 1,12)
OS‑frekvens vid 6 månader (95 % KI)	76,7 (67,9; 83,4)	77,4 (69,0; 83,8)	67,6 (58,6; 75,1)	78,0 (70,0; 84,2)
OS‑frekvens vid 12 månader (95 % KI)	52,6 (43,1; 61,2)	41,1 (32,4; 49,6)	44,0 (35,1; 52,5)	42,4 (33,9; 50,7)
OS‑frekvens vid 24 månader (95 % KI)	25,9 (18,3; 34,1)	14,5 (9,0; 21,3)	22,0 (15,1; 29,6)	15,9 (10,3; 22,6)
PFS
Antal (%) patienthändelser	106 (91,4 %)	117 (93,6 %)	113 (91,1 %)	123 (92,5 %)
Median i månader (95 % KI)	4,9 (4,2; 5,3)	4,9 (3,7; 6,0)	2,2 (2,1; 2,9)	4,9 (3,8; 6,0)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,93 (0,71; 1,21)		1,25 (0,96; 1,61)
PFS‑frekvens vid 6 månader (95 % KI)	40,1 (31,0; 49,0)	40,0 (31,2; 48,5)	24,2 (17,1; 32,0)	41,4 (32,8; 49,7)
PFS‑frekvens vid 12 månader (95 % KI)	15,1 (9,1; 22,4)	11,3 (6,4; 17,7)	17,5 (11,4; 24,7)	12,1 (7,2; 18,5)
PFS‑frekvens vid 24 månader (95 % KI)	8,5 (4,2; 14,7)	5,0 (1,9; 10,1)	8,3 (4,3; 14,1)	6,3 (2,9; 11,5)
Objektiv svarsfrekvens
ORR‡ % (95 % KI)	29,3 (21,2; 38,5)	33,6 (25,4; 42,6)	14,5 (8,8; 22,0)	33,8 (25,9; 42,5)
Svarsduration
Antal svar	34	42	18	45
Median i månader (intervall)	5,6 (1,6+; 25,6+)	4,6 (1,4+; 31,4+)	Ej uppnådd (1,5+; 38,9+)	5,0 (1,4+; 38,7+)
* Cetuximab, platina och 5-FU ­† Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Bästa svaret på patienter, vilket bekräftats som komplett svar eller partiellt svar

KEYNOTE‑040: Kontrollerad studie hos patienter med HNSCC som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE‑040, en öppen, randomiserad och kontrollerad multicenterstudie. I denna studerades behandling av histologiskt bekräftad recidiverande eller metastaserad HNSCC i munhåla, svalg eller struphuvud hos patienter med sjukdomsprogression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi av recidiverande eller metastaserad HNSCC eller efterföljande platinabaserad kemoterapi administrerad som del av en induktionsbehandling, samtidig behandling eller adjuvant behandling till patienter som inte var aktuella för lokal behandling med kurativ avsikt. Patienterna stratifierades med avseende på PD‑L1‑uttryck (TPS ≥ 50 %), HPV‑status och ECOG Performance Status och randomiserades (1:1) därefter till behandling med pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=247) eller en av tre standardbehandlingar (n=248): metotrexat 40 mg/m² en gång per vecka (n=64), docetaxel 75 mg/m² en gång var 3:e vecka (n=99) eller cetuximab 400 mg/m² laddningsdos och därefter 250 mg/m² en gång per vecka (n=71). Behandlingen fortsatte efter progression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta av behandlingen. Från studien exkluderades patienter som hade nasofaryngealcancer, autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som tidigare hade behandlats med 3 eller fler systemiska regimer för recidiverande och/eller metastaserad HNSCC. Bedömning av tumörstatus gjordes vecka 9, sedan var 6:e vecka till och med vecka 52 och därefter var 9:e vecka under 24 månader.

Av de 495 patienterna i KEYNOTE‑040 hade 129 (26 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 % baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. För dessa 129 patienter var karakteristika vid studiestart: medianålder 62 år (40 % 65 år eller äldre), 81 % män; 78 % vita, 11 % asiater och 2 % svarta, 23 % respektive 77 % med ECOG Performance Status 0 respektive 1 och 19 % med HPV‑positiva tumörer. Sextiosju procent (67 %) av patienterna hade M1‑sjukdom och majoriteten hade sjukdom i stadium IV (stadium IV 32 %, stadium IVa 14 %, stadium IVb 4 % och stadium IVc 44 %). Sexton procent (16 %) hade sjukdomsprogression efter platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi och 84 % hade fått 1‑2 tidigare systemiska behandlingsregimer för metastaserad sjukdom.

Det primära effektmåttet var OS i intent to treat (ITT) populationen. Den initiala analysen resulterade i en HR om 0,82 (95 % KI: 0,67; 1,01) för OS med ett ensidigt p‑värde på 0,0316. Mediantiden för OS var 8,4 månader för pembrolizumab jämfört med 7,1 månader för standardbehandling. Tabell 33 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för populationen med TPS ≥ 50 %. Kaplan‑Meier‑kurvan för OS hos populationen med TPS ≥ 50 % visas i Bild 27.

Tabell 33: Effekt av pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med HNSCC och TPS ≥ 50 % som tidigare hade behandlats med platinabaserad kemoterapi i KEYNOTE‑040

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=64	Standardbehandling* n=65
OS
Antal (%) patienthändelser	41 (64 %)	56 (86 %)
Hazard ratio­† (95 % KI)	0,53 (0,35 0,81)
p‑värde‡	0,001
Median i månader (95 % KI)	11,6 (8,3; 19,5)	6,6 (4,8; 9,2)
PFS§
Antal (%) patienthändelser	52 (81 %)	58 (89 %)
Hazard ratio†­ (95 % KI)	0,58 (0,39; 0,86)
p‑värde‡	0,003
Median i månader (95 % KI)	3,5 (2,1; 6,3)	2,1 (2,0; 2,4)
Frekvens (%) vid 6 månader (95 % KI)	40,1 (28,1; 51,9)	17,1 (8,8; 27,7)
Objektiv svarsfrekvens§
ORR %, (95 % KI)	26,6 (16,3; 39,1)	9,2 (3,5; 19,0)
p‑värde ¶	0,0009
Komplett svar	5 %	2 %
Partiellt svar	22 %	8 %
Stabil sjukdom	23 %	23 %
Svarsduration§,#
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,7; 13,8+)	6,9 (4,2; 18,8)
Antal (%Þ) patienter med duration ≥ 6 månader	9 (66 %)	2 (50 %)
* Metotrexat, docetaxel eller cetuximab ­† Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med standardbehandling) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Ensidigt p‑värde baserat på log‑rank test § Bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1 ¶ Baserat på metod av Miettinen och Nurminen # Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar Þ Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar

Bild 27: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp för patienter i KEYNOTE‑040 med PD‑L1‑uttryck (TPS ≥ 50 %)

Njurcellscancer

KEYNOTE‑426: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling med axitinib hos behandlingsnaiva patienter med RCC

Effekten av pembrolizumab i kombination med axitinib undersöktes i KEYNOTE-426, en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenterstudie på patienter med avancerad RCC med klarcellskomponent, oavsett tumörens uttryck av PD‑L1 och riskgruppskategori enligt International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter riskkategori (låg jämfört med intermediär jämfört med hög risk) och geografiskt område (Nordamerika jämfört med västra Europa jämfört med ”resten av världen”). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka i kombination med axitinib 5 mg peroralt två gånger dagligen. Patienter som tolererade axitinib 5 mg dagligen under två behandlingscykler i följd (dvs. 6 veckor) utan > grad 2 biverkningar relaterade till axitinib och med ett väl kontrollerat blodtryck på ≤ 150/90 mmHg tilläts en dosökning till 7 mg två gånger dagligen. Dosökning av axitinib till 10 mg två gånger dagligen tilläts om samma kriterier uppfylldes. Axitinib kunde avbrytas eller minskas till 3 mg två gånger dagligen och därefter till 2 mg två gånger dagligen för att hantera toxiciteten.

• sunitinib 50 mg peroralt en gång dagligen under fyra veckor och sedan avbryta behandlingen under två veckor.

Behandling med pembrolizumab och axitinib fortsatte till progression av sjukdom definierades enligt RECIST version 1.1, bedömdes vid BICR eller bekräftat av prövaren, oacceptabel toxicitet, eller för pembrolizumab maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab och axitinib var tillåten bortom RECIST‑definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid behandlingsstart, efter randomisering vid vecka 12, och därefter var 6:e vecka fram till vecka 54 och därefter var 12:e vecka.

Totalt 861 patienter randomiserades. Karakteristika för populationen var: medianåldern var 62 år (intervall: 26 till 90); 38 % var 65 år eller äldre; 73 % män; 79 % vita och 16 % asiater; 80 % hade ett Karnofsky Performance Score (KPS) på 90‑100 och 20 % hade ett KPS på 70‑80; patientfördelning enligt IMDC riskkategorier hade 31 % låg risk, 56 % intermediär risk och 13 % hög risk.

De primära effektmåtten var OS och PFS (bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS (HR 0,53; 95 % KI 0,38; 0,74, p‑värde=0,00005) och PFS (HR 0,69; 95 % KI 0,56; 0,84; p‑värde=0,00012) för patienter som randomiserats till gruppen med kombinationsbehandling med pembrolizumab jämfört med sunitinib vid den fördefinierade interimsanalysen. Tabell 34 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och Bild 28 och 29 visar Kaplan‑Meier‑kurvorna för OS och PFS baserade på den finala analysen med en medianuppföljningstid på 37,7 månader.

Tabell 34: Effektresultat i KEYNOTE‑426

Effektmått	Pembrolizumab Axitinib n=432	Sunitinib n=429
OS
Antal (%) patienthändelser	193 (45 %)	225 (52 %)
Median i månader (95 % KI)	45,7 (43,6; NA)	40,1 (34,3; 44,2)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,73 (0,60; 0,88)
p‑värde†­­ ­	0,00062
PFS‡
Antal (%) patienthändelser	286 (66 %)	301 (70 %)
Median i månader (95 % KI)	15,7 (13,6; 20,2)	11,1 (8,9; 12,5)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,68 (0,58; 0,80)
p‑värde­†	< 0,00001
Objektiv svarsfrekvens
ORR§ % (95 % KI)	60 (56; 65)	40 (35; 44)
Komplett svar	10 %	3 %
Partiellt svar	50 %	36 %
p‑värde¶	< 0,0001
Svarsduration
Median i månader (intervall)	23,6 (1,4+; 43,4+)	15,3 (2,3; 42,8+)
Antal (%#) patienter med duration ≥ 30 månader	87 (45 %)	29 (32 %)
* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model † Nominellt p-värde baserat på stratifierad log-rank test ‡ Bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1 § Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar som bekräftats som ett komplett eller partiellt svar ¶ Nominellt p-värde baserat på metod av Miettinen och Nurminen, stratifierat efter IMDC riskgrupp och geografiskt område. Vid den fördefinierade interimsanalysen av ORR (medianuppföljningstid på 12,8 månader), uppnåddes signifikant statistisk överlägsenhet (superiority) för ORR vid jämförelse av pembrolizumab plus axitinib med sunitinib, p‑värde < 0,0001. # Baserat på Kaplan-Meier estimeringar NA = not available (tillgängliga data saknas)

Bild 28: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑426 (intent to treat population)

Bild 29: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑426 (intent to treat population)

Analys av undergrupper utfördes i KEYNOTE‑426 hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumab+axitinib: n=243 (56 %) jämfört med sunitinib: n=254 (59 %)] och CPS < 1 [pembrolizumab+axitinib: n=167 (39 %) jämfört med sunitinib: n=158 (37 %)]. Förbättring av OS och PFS observerades oavsett nivån av uttrycket av PD‑L1.

Studien KEYNOTE‑426 var inte avsedd (powered) att beräkna effekten för individuella undergrupper.

Tabell 35 sammanfattar effektmåtten efter IMDC riskkategori baserat på den finala analysen av OS vid en medianuppföljningstid på 37,7 månader.

Tabell 35: Effektresultat i KEYNOTE‑426 av IMDC riskkategori

Effektmått*	Pembrolizumab + Axitinib n=432	Sunitinib n=429	Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
OS	12 månaders OS frekvens, % (95 % KI)		OS HR (95 % KI)
Låg risk	95,6 (90,5; 98,0)	94,6 (89,0; 97,4)	1,17 (0,76; 1,80)
Intermediär risk	90,7 (86,2; 93,8)	77,6 (71,8; 82,3)	0,67 (0,52; 0,86)
Hög risk	69,6 (55,8; 79,9)	45,1 (31,2; 58,0)	0,51 (0,32; 0,81)
PFS	Median (95 % KI), månader		PFS HR (95 % KI)
Låg risk	20,7 (15,2; 28,9)	17,8 (12,5; 20,7)	0,76 (0,56; 1,03)
Intermediär risk	15,3 (12,5; 20,8)	9,7 (8,0; 12,4)	0,69 (0,55; 0,86)
Hög risk	4,9 (2,8; 12,4)	2,9 (2,7; 4,2)	0,53 (0,33; 0,84)
Bekräftad ORR	% (95 % KI)		Skillnad, ORR % (95 % KI)
Låg risk	68,8 (60,4; 76,4)	50,4 (41,5; 59,2)	18,5 (6,7; 29,7)
Intermediär risk	60,5 (54,0; 66,8)	39,8 (33,7; 46,3)	20,7 (11,8; 29,2)
Hög risk	39,3 (26,5; 53,2)	11,5 (4,4; 23,4)	27,7 (11,7; 42,8)
* n (%) för lågrisk, intermediär risk och högrisk för pembrolizumab/axitinib jämfört med sunitinib var lågrisk 138 (32 %) jämfört med 131 (31 %), intermediär risk 238 (55 %) jämfört med 246 (57 %), respektive högrisk 56 (13 %) jämfört med 52 (12 %)

KEYNOTE‑581 (CLEAR): Kontrollerad studie av kombinationsbehandling med lenvatinib hos behandlingsnaiva patienter med RCC

Effekt av pembrolizumab i kombination med lenvatinib undersöktes i KEYNOTE‑581 (CLEAR), en öppen, randomiserad multicenterstudie på 1 069 tidigare obehandlade patienter med avancerad RCC med klarcellskomponent inklusive andra histologiska fynd såsom sarkomatoid och papillär histologi. Patienter inkluderades oavsett status av tumörens uttryck av PD‑L1. Patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades. Randomiseringen stratifierades efter geografiskt område (Nordamerika jämfört med västra Europa jämfört med ”resten av världen”) och Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostiska grupper (låg risk jämfört med intermediär risk jämfört med hög risk).

Patienter randomiserades (1:1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka upp till 24 månader i kombination med lenvatinib 20 mg oralt en gång dagligen.

• lenvatinib 18 mg oralt en gång dagligen i kombination med everolimus 5 mg oralt en gång dagligen.

• sunitinib 50 mg oralt en gång dagligen under 4 veckor och därefter uppehåll på 2 veckor.

Behandling fortsatte till sjukdomsprogression fastställdes av prövaren enligt RECIST 1.1 eller till oacceptabel toxicitet. Administrering av pembrolizumab med lenvatinib tilläts bortom RECIST‑definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren ansåg att klinisk nytta kunde erhållas. Pembrolizumab pågick under maximalt 24 månader, men behandling med lenvatinib kunde dock fortsätta längre än 24 månader. Utvärdering av tumörstatus urfördes vid studiestart och därefter var 8:e vecka.

I studiepopulationen (355 patienter i gruppen med pembrolizumab och lenvatinib och 357 i gruppen med sunitinib), var karakteristika vid studiestart: medianålder 62 år (intervall: 29‑88 år), 41 % ≥ 65 år, 74 % män, 75 % vita, 21 % asiater, 1 % svarta och 2 % övrigt ursprung. Vid studiestart hade 17 % respektive 83 % av patienterna ett KPS på 70‑80 respektive 90‑100, patientfördelningen av IMDC riskkategorier var 33 % låg risk, 56 % intermediär risk och 10 % hög risk och i MSKCC prognostiska grupper var 27 % låg risk, 64 % intermediär risk och 9 % hög risk. Metastaserad sjukdom förekom hos 99 % av patienterna och lokalt avancerad sjukdom förekom hos 1 %. Vanliga metastaser hos patienterna fanns i lunga (69 %), lymfkörtel (46 %) och skelett (26 %).

Primärt effektmått var PFS bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Viktiga sekundära effektmått inkluderade OS och ORR. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS (HR 0,39, 95 % KI 0,32; 0,49, p‑värde < 0,0001), OS (HR 0,66, 95 % KI 0,49; 0,88, p‑värde 0,0049) och ORR (71 %; [95 % KI 66; 76] jämfört med 36 %; [95 % KI 31; 41], p‑värde < 0,0001) hos patienter som randomiserats till pembrolizumab i kombination med lenvatinib jämfört med sunitinib vid den fördefinierade interimsanalysen med en median uppföljningstid av överlevnad på 26,5 månader och en medianbehandlingstid för pembrolizumab plus lenvatinib på 17,0 månader. Den primära OS-analysen justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar.

Effektmått för KEYNOTE‑581 (CLEAR) vid den enligt protokollet definierade finala analysen med en median uppföljningstid på 49,4 månader sammanfattas i Tabell 36 och Bild 30 och 31. Resultaten för PFS var konsekvent över de fördefinierade undergrupperna MSKCC prognostiska grupper och tumörens uttryck av PD‑L1. Effektmåtten för MSKCC prognostisk grupp sammanfattas i Tabell 37.

Tabell 36: Effektmått i KEYNOTE‑581 (CLEAR)

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka och lenvatinib n=355	Sunitinib n=357
PFS*
Antal (%) patienthändelser	207 (58 %)	214 (60 %)
Median i månader (95 % KI)	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,47 (0,38; 0,57)
p-värde‡	< 0,0001
OS
Antal (%) patienthändelser	149 (42 %)	159 (45 %)
Median i månader (95% KI)	53,7 (48,7; Ej uppnådd)	54,3 (40,9; Ej uppnådd)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,79 (0,63; 0,99)
p-värde‡	0,0424
Objektiv svarsfrekvens
ORR§ % (95 % KI)	71 % (66,6; 76,0)	37 % (31,7; 41,7)
Komplett svar	18 %	5%
Partiellt svar	53 %	32 %
p-värde¶	< 0,0001
Svarsduration#
Median i månader (intervall)	26,7 (1,64+; 55,92+)	14,7 (1,64+; 54,08+)
* Den primära analysen av PFS inkluderade censurering av ny anticancerbehandling. Resultat för PFS med eller utan censurering av ny anticancerbehandling var konsekvent. † Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model ‡ Nominellt p-värde, tvåsidig baserad på stratifierad log‑rank test § Svar: Bästa objektivt svar som ett bekräftat komplett svar eller partiellt svar ¶ Nominellt tvåsidigt p‑värde baserat på stratifierad Cochran‑Mantel‑Haenszel (CMH) test. Vid den tidigare fördefinierade analysen av ORR (medianuppföljningstid på 17,3 månader), uppnåddes statistiskt signifikant överlägsenhet (superiority) för ORR vid jämförelse av pembrolizumab plus lenvatinib med sunitinib (odds ratio: 3,84 [95 % KI: 2,81; 5,26], p‑värde < 0,0001). # Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar

Den finala analysen av OS justerades inte med hänsyn till efterföljande behandlingar, där 195/357 (54,6 %) av patienterna i behandlingsgruppen som fick sunitinib, och 56/355 (15,8 %) av patienterna i behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus lenvatinib, fick efterföljande behandling med anti-PD-1/PD-L1.

Bild 30: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑581 (CLEAR)

Bild 31: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑581 (CLEAR)

KEYNOTE‑581 (CLEAR) har inte varit dimensionerad att utvärdera effekten av individuella undergrupper.

Analys av undergrupper genomfördes per MSKCC prognostisk grupp.

Tabell 37 sammanfattar effektmåtten per MSKCC prognostisk grupp från den finala analysen av OS vid en median uppföljningstid på 49,4 månader.

Tabell 37: Effektmått i KEYNOTE‑581 (CLEAR) per MSKCC prognostisk grupp

	Pembrolizumab + Lenvatinib (n=355)		Sunitinib (n=357)		Pembrolizumab + Lenvatinib jämfört med Sunitinib
	Antal patienter	Antal händelser	Antal patienter	Antal händelser
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR*					PFS HR (95 % KI)
Låg risk	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
Intermediär risk	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
Hög risk	32	22	32	19	0,18 (0,08; 0,42)
Total överlevnad (OS)*					OS HR (95 % KI)
Låg risk	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
Intermediär risk	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
Hög risk	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)
*Median uppföljningstid: 49,4 månader (stopp för datainsamling – 31:a juli 2022)

KEYNOTE-B61: Öppen fas II studie med en behandlingsgrupp

Ytterligare data finns tillgänglig från den öppna fas II studien med en behandlingsgrupp KEYNOTE‑B61, med pembrolizumab (400 mg var 6:e vecka) i kombination med lenvatinib (20 mg en gång dagligen) som första linjens behandling av patienter med avancerad eller metastaserad RCC med icke-klarcellig histologi (n=158), inklusive 59 % papillär, 18 % kromofob, 4 % translokation, 1% medullär, 13 % oklassificerad och 6 % övrig. ORR var 50,6 % (95 % KI: 42,6; 58,7) och mediandurationen för svar var 19,5 månader (95 % KI: 15,3; ej uppnådd).

KEYNOTE-564: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterad RCC

Effekten av pembrolizumab undersöktes som adjuvant behandling av RCC i KEYNOTE-564, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på 994 patienter med ökad risk för recidiv definierad som intermediär-hög risk eller hög risk, eller M1 utan några tecken på sjukdom (”No Evidence of Disease”, NED). Riskkategorin för intermediär-hög risk inkluderade: pT2 med grad 4 eller med sarkomatoida särdrag, pT3, alla grader utan involverade lymfkörtlar (N0) eller fjärrmetastaser (M0). Den höga riskkategorin inkluderade: pT4, alla grader N0 och M0; alla pT, alla grader med involverade lymfkörtlar och M0. Kategorin M1 NED inkluderade patienter med metastaserad sjukdom som genomgått fullständig resektion av primära och metastatiska lesioner. Patienterna måste ha genomgått en partiell nefroprotektiv eller radikal fullständig nefrektomi (och fullständig resektion av solida, isolerade metastatiska lesion(er) i mjukdelar hos M1 NED patienter) med negativa kirurgiska marginaler ≥ 4 veckor före tidpunkten för screening. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades från studien. Patienter med RCC med klarcellskomponent randomiserades (1:1) till att få 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=496) eller placebo (n=498) i upp till 1 år till sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades efter metastasstatus (M0, M1 NED), och inom M0-gruppen ytterligare stratifierat efter ECOG Performance Status (0,1) och geografiskt område (inom USA, utanför USA). Med början från randomiseringen genomgick patienterna bilddiagnostik var 12:e vecka under de första 2 åren, därefter var 16:e vecka från år 3 till 5, och därefter var 24:e vecka årligen.

Bland de 994 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 60 år (intervall: 25-84), 33 % var ≥ 65 år, 71 % män och 85 % hade ECOG Performance Status på 0 och 15 % hade ECOG Performance Status på 1. Nittiofyra procent var N0, 83 % hade inte sarkomatoida särdrag, 86 % var pT2 med grad 4 eller hade sarkomatoida särdrag eller pT3, 8 % var pT4 eller med involverade lymfkörtlar och 6 % var M1 NED. Karakteristika vid studiestart och demografi var i allmänhet jämförbara mellan grupperna med pembrolizumab och placebo.

Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (”Disease-Free Survival”, DFS), bedömd av prövaren. Det viktigaste sekundära effektmåttet var OS. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av DFS och OS för patienter randomiserade till pembrolizumabgruppen jämfört med placebo. Vid den fördefinierade interimsanalysen med en medianuppföljningstid på 23,9 månader var HR för DFS 0,68 (95 % KI 0,53; 0,87, p värde=0,0010). Effektresultat med en medianuppföljningstid på 55,8 månader sammanfattas i Tabell 38 och Bild 32 och 33.

Tabell 38: Effektresultat i KEYNOTE‑564

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=496	Placebo n=498
DFS
Antal patienthändelser (%)	174 (35 %)	224 (45 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)	Ej uppnådd (54,9; Ej uppnådd)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,72 (0,59; 0,87)
OS
Antal patienthändelser (%)	55 (11 %)	86 (17 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)	Ej uppnådd (Ej uppnådd; Ej uppnådd)
Hazard ratio* (95 % KI)	0,62 (0,44; 0,87)
p-värde†	0,0024
* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model † Ensidigt p-värde baserat på stratifierad log-rank test

Bild 32: Kaplan‑Meier‑kurva för sjukdomsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑564 (intent to treat population)

Bild 33: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑564 (intent to treat population)

MSI‑H eller dMMR cancer

Kolorektal cancer

KEYNOTE-177: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva patienter med metastaserad MSI-H eller dMMR CRC

Effekt av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE-177, en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad multicenterstudie på patienter med tidigare obehandlad metastaserad MSI-H eller dMMR CRC. MSI eller MMR (mismatch repair) tumörstatus bestämdes lokalt med polymeraskedjereaktion (PCR) respektive IHC. Patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades.

Patienter randomiserades (1:1) till att behandlas med 200 mg pembrolizumab intravenöst var 3:e vecka, eller prövarens val bland följande kemoterapiregimer, intravenöst administrerade varannan vecka:

• mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin och FU) eller mFOLFOX6 i kombination med antingen bevacizumab eller cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² (eller leukovorin 200 mg/m²) och FU 400 mg/m² bolusdos på dag 1, därefter FU 2 400 mg/m² under 46‑48 timmar. Bevacizumab 5 mg/kg kroppsvikt på dag 1 eller cetuximab 400 mg/m² som en första infusion, därefter 250 mg/m² per vecka.

• FOLFIRI (irinotekan, leukovorin och FU) eller FOLFIRI i kombination med antingen bevacizumab eller cetuximab: Irinotekan 180 mg/m², leukovorin 400 mg/m² (eller leukovorin 200 mg/m²) och FU 400 mg/m² bolusdos på dag 1, därefter FU 2 400 mg/m² under 46‑48 timmar. Bevacizumab 5 mg/kg kroppsvikt på dag 1 eller cetuximab 400 mg/m² som en första infusion, därefter 250 mg/m² per vecka.

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression fastställdes av prövaren enligt RECIST 1.1 eller till oacceptabel toxicitet. Patienter behandlade med pembrolizumab utan sjukdomsprogression kunde behandlas i upp till 24 månader. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka. Patienter randomiserade till kemoterapi erbjöds pembrolizumab vid sjukdomsprogression.

Totalt 307 patienter inkluderades och randomiserades till pembrolizumab (n=153) eller kemoterapi (n=154). Karakteristika för patienterna vid studiestart var: medianålder 63 år (intervall: 24‑93), 47 % var 65 år eller äldre, 50 % män, 75 % vita och 16 % asiater, 52 % och 48 % hade en ECOG Performace Status på 0 respektive 1. Mutationsstatus: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. För 143 patienter behandlade med kemoterapi fick 56 % mFOLFOX6 med eller utan bevacizumab eller cetuximab och 44 % fick FOLFIRI med eller utan bevacizumab eller cetuximab.

De primära effektmåtten var PFS, bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1, och OS. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration. Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS (HR 0,60, 95 % KI 0,45; 0,80, p‑värde 0,0002) för patienter som randomiserats till gruppen som fått pembrolizumab jämfört med kemoterapi vid den fördefinierade finala analysen av PFS. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi i den finala analysen av OS där 60 % av patienterna som randomiserats till att få kemoterapi hade gått över till att få efterföljande anti-PD-1/PD-L1-behandlingar inklusive pembrolizumab. Tabell 39 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och Bild 34 och 35 visar Kaplan-Meier-kurvor för uppdaterad PFS och OS baserat på den finala analysen med en medianuppföljningstid på 38,1 månader (intervall: 0,2-58,7 månader).

Tabell 39: Effektresultat i KEYNOTE‑177

Effektmått	Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka n=153	Kemoterapi n=154
PFS*
Antal patienthändelser (%)	86 (56 %)	117 (76 %)
Median i månader (95 % KI)	16,5 (5,4; 38,1)	8,2 (6,1; 10,2)
Hazard ratio­† (95 % KI)	0,59 (0,45; 0,79)
p-värde­‡	0,0001
OS§
Antal patienthändelser (%)	62 (41 %)	78 (51 %)
Median i månader (95 % KI)	Ej uppnådd (49,2; Ej uppnådd)	36,7 (27,6; Ej uppnådd)
Hazard ratio† (95 % KI)	0,74 (0,53; 1,03)
p-värde§	0,0359
Objektiv svarsfrekvens
ORR % (95 % KI)	45 % (37,1; 53,3)	33 % (25,8; 41,1)
Komplett svar	13 %	4 %
Partiellt svar	32 %	29 %
Svarsduration
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,3+; 53,5+)	10,6 (2,8; 48,3+)
% med duration ≥ 24 månader¶	84 %	34%
* Med ytterligare 12 månaders uppföljning efter den fördefinierade slutliga analysen av PFS ­† Baserat på Cox regression model ‡ p-värdet är nominellt § Inte statistiskt signifikant efter justering för multiplicitet ¶ Baserat på Kaplan-Meier estimering

Bild 34: Kaplan‑Meier-kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑177 (intent to treat population)

Bild 35: Kaplan‑Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑177 (intent to treat population)

KEYNOTE‑164: Öppen studie hos patienter med inoperabel eller metastaserad MSI‑H eller dMMR CRC som tidigare har fått behandling

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑164, en icke-randomiserad, öppen, multi‑kohort, fas 2 multicenterstudie som inkluderade patienter med inoperabel eller metastaserad MSI‑H eller dMMR CRC med sjukdomsprogression efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling med irinotekan och/eller oxaliplatin.

Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Patienter utan sjukdomsprogression behandlades under upp till 24 månader (upp till 35 behandlingscykler). Bedömning av tumörstatus genomfördes var 9:e vecka.

Bland de 124 patienterna som inkluderats i KEYNOTE‑164 var karakteristika vid studiestart: medianålder 56 år (35 % var ≥ 65 år), 56 % män, 68 % vita, 27 % asiater och 41 % respektive 59 % hade ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Tolv procent av patienterna hade BRAF‑mutationer, 36 % hade RAS‑mutationer och 39 % respektive 34 % var obestämda för BRAF- respektive RAS‑mutationer. Nittiosju procent av patienterna hade M1‑sjukdom och 3 % hade M0‑sjukdom (lokalt avancerad inoperabel). Sjuttiosex procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.

Det primära effektmåttet var ORR vilket bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått inkluderade svarsduration, PFS och OS. Medianuppföljningstid i månader var 37,3 (intervall: 0,1‑65,2). Effektresultaten sammanfattas i Tabell 40.

Tabell 40: Effektresultat i KEYNOTE‑164

Effektmått	n=124
Objektiv svarsfrekvens*
ORR % (95 % KI)	34 % (25,6; 42,9)
Komplett svar	10 %
Partiellt svar	24 %
Svarsduration*
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (4,4; 58,5+)
% med duration ≥ 36 månader#	92 %
* Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar # Baserat på Kaplan‑Meier estimering + Anger att det inte finns sjukdomsprogression vid den senaste sjukdomsbedömningen

Objektiva svar observerades oavsett BRAF eller RAS mutationsstatus.

Icke-kolorektal cancer

KEYNOTE‑158: Öppen studie hos patienter med inoperabel eller metastaserad MSI‑H eller dMMR endometrie-, ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer, som tidigare fått behandling

Effekten av pembrolizumab utvärderades hos 355 patienter med inoperabla eller metastaserade MSI‑H eller dMMR, icke‑CRC solida tumörer, som ingick i en icke-randomiserad, öppen, fas 2 multicenterstudie (KEYNOTE‑158), vilken inkluderade patienter med endometrie-, ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer. MSI eller MMR tumörstatus fastställdes prospektivt med användning av PCR respektive IHC.

Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Patienter utan sjukdomsprogression behandlades under upp till 24 månader (upp till 35 behandlingscykler). Bedömning av tumörstatus genomfördes var 9:e vecka under det första året, och därefter var 12:e vecka.

Bland de 83 patienterna med endometriecancer, var karakteristika vid studiestart: medianålder 64 år (intervall: 42‑86), 46 % var ≥ 65 år, 84 % vita, 6 % asiater och 4 % svarta, och ECOG Performance Status 0 (46 %) och 1 (54 %). Nittioåtta procent av patienterna hade M1‑sjukdom och 2 % hade M0‑sjukdom. Fyrtiosju procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.

Bland de 51 patienterna med ventrikelcancer, var karakteristika vid studiestart: medianålder 67 år (intervall: 41‑89), 57 % var ≥ 65 år, 65 % män, 63 % vita, 28 % asiater och ECOG Performance Status 0 (45 %) och 1 (55 %). Samtliga patienter hade M1‑sjukdom. Fyrtiofem procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.

Bland de 27 patienterna med tunntarmscancer var karakteristika vid studiestart: medianålder 58 år (intervall: 21‑77), 33 % var ≥ 65 år, 63 % män, 81 % vita, 11 % asiater, och ECOG Performace Status 0 (56 %) och 1 (44 %). Nittiosex procent av patienterna hade M1‑sjukdom och 4 % hade M0‑sjukdom. Trettiosju procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer. Samtliga patienter hade tumörhistologi av adenokarcinom.

Bland de 22 patienterna med gallvägscancer var karakteristika vid studiestart: medianålder 61 år (intervall: 40‑77), 41 % var ≥ 65 år, 73 % män, 91 % vita, 9 % asiater, ECOG Performance Status 0 (45 %) och 1 (55 %), och 82 % hade M1‑sjukdom och 18 % M0‑sjukdom. Fyrtioen procent av patienterna hade fått 2 eller fler tidigare behandlingslinjer.

Det primära effektmåttet var ORR vilket bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått inkluderade svarsduration, PFS och OS. Medianuppföljningstiden var 21,9 månader (intervall: 1,5‑64,0) för endometriecancer, 13,9 månader (intervall: 1,1‑66,9) för ventrikelcancer, 29,1 månader (intervall: 4,2‑67,7) för tunntarmscancer och 19,4 månader (intervall:1,1‑60,8) för gallvägscancer. Effektresultaten sammanfattas i Tabell 41.

Tabell 41: Effektresultat i KEYNOTE‑158

Effektmått	Endometrie-cancer n=83	Ventrikel-cancer n=51	Tunntarms-cancer n=27	Gallvägs-cancer n=22
Objektiv svarsfrekvens*
ORR % (95 % KI)	51 % (39,4; 61,8)	37 % (24,1; 51,9)	56 % (35,3; 74,5)	41 % (20,7; 63,6)
Komplett svar	16 %	14 %	15 %	14 %
Partiellt svar	35 %	24 %	41 %	27 %
Svarduration*
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (2,9; 60,4+)	Ej uppnådd (6,2; 63,0+)	Ej uppnådd (3,7+; 57,3+)	30,6 (6,2; 46,0+)
% med duration ≥ 12 månader#	85 %	90 %	93 %	89 %
% med duration ≥ 36 månader#	60 %	81 %	73 %	42 %
* Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar # Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar + Anger att det inte finns sjukdomsprogression vid den senaste sjukdomsbedömningen

Esofaguscancer

KEYNOTE‑590: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med esofaguscancer

Effekten av pembrolizumab i kombination med kemoterapi studerades i KEYNOTE‑590, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på patienter med lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången (Siewert typ I). Från studien exkluderades patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter med känt HER‑2‑positivt adenocarcinom i gastroesofageala övergången. Randomiseringen stratifierades efter tumörens histologi (skivepitelcancer mot adenocarcinom), geografiskt område (Asien mot resten av världen) och ECOG performance status (0 mot 1).

Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• Pembrolizumab 200 mg på dag 1 i varje 3‑veckorscykel i kombination med 80 mg/m² cisplatin intravenöst på dag 1 i varje 3‑veckorscykel under upp till 6 cykler och 800 mg/m² 5‑FU intravenöst dagligen under dag 1 till dag 5 i varje 3‑veckorscykel, eller enligt lokal standardbehandling för administrering av 5‑FU.

• Placebo på dag 1 i varje 3‑veckorscykel i kombination med 80 mg/m² cisplatin intravenöst på dag 1 i varje 3‑veckorscykel under upp till 6 cykler och 800 mg/m² 5‑FU intravenöst dagligen under dag 1 till dag 5 i varje 3‑veckorscykel, eller enligt lokal standardbehandling för administrering av 5‑FU.

Behandling med pembrolizumab eller kemoterapi pågick till oacceptabel toxicitet till sjukdomsprogression eller maximalt 24 månader. Patienter som randomiserats till pembrolizumabvar tillåtna att fortsätta bortom den första RECIST 1.1‑definierade sjukdomsprogressionen om patienten var kliniskt stabil fram till det första bilddiagnostiska beviset på sjukdomsprogression bekräftades minst 4 veckor senare med hjälp av upprepad avbildning. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka.

Av de 749 patienterna i KEYNOTE‑590, hade 383 (51 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 10 (baserat på PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys). Karakteristika vid studiestart för dessa 383 patienter var: medianålder 63 år (intervall: 28 till 89 år), 41 % var ≥ 65 år, 82 % män, 34 % vita och 56 % asiater, 43 % respektive 57 % hade en ECOG performance status på 0 respektive 1. Nittiotre procent hade M1‑sjukdom. Sjuttiofem procent hade skivepitelcancer och 25 % hade adenocarcinom.

De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1 för studiepopulationerna med skivepitelceller, CPS ≥ 10, och för samtliga patienter. Studien uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av OS och PFS för samtliga i förväg specificerade studiepopulationer. Hos samtliga patienter som randomiserats till pembrolizumab i kombination med kemoterapi, jämfört med kemoterapi, var HR för OS 0,73 (95 % KI 0,62‑0,86) och HR för PFS var 0,65 (96 % KI 0,55-0,76). Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration bedömt av prövaren enligt RECIST 1.1. Tabell 42 sammanfattar de viktigaste effektmåtten i KEYNOTE‑590 från den i förväg specificerade analysen av patienter vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS vid en medianuppföljningstid på 13,5 månader (intervall: 0,5 till 32,7 månader). Kaplan‑Meier‑kurvan för OS och PFS visas i Bild 36 och 37.

Tabell 42: Effektresultat för pembrolizumab plus kemoterapi i KEYNOTE‑590 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 10)

Effektmått	Pembrolizumab kemoterapi med cisplatin 5-FU n=186	Standardbehandling* n=197
OS
Antal (%) patienthändelser	124 (66,7 %)	165 (83,8 %)
Median i månader† (95 % KI)	13,5 (11,1; 15,6)	9,4 (8,0; 10,7)
Hazard ratio‡ (95 % KI)	0,62 (0,49; 0,78)
p‑värde§	< 0,0001
PFS¶
Antal (%) patienthändelser	140 (75,3 %)	174 (88,3 %)
Median i månader† (95 % KI)	7,5 (6,2; 8,2)	5,5 (4,3; 6,0)
Hazard ratio‡ (95 % KI)	0,51 (0,41; 0,65)
p‑värde§	< 0,0001
Objektiv svarsfrekevens¶
ORR§ % (95 % KI)	51,1 (43,7; 58,5)	26,9 (20,8; 33,7)
Komplett svar	5,9 %	2,5 %
Partiellt svar	45,2 %	24,4 %
p‑värde#	< 0,0001
Svarsduration¶, Þ
Median i månader (intervall)	10,4 (1,9; 28,9+)	5,6 (1,5+; 25,0+)
% med duration ≥ 6 månader†	80,2 %	47,7 %
% med duration ≥ 12 månader †	43,7 %	23,2 %
% med duration ≥ 18 månader †	33,4 %	10,4 %
* Cisplatin och 5‑FU † Baserat på Kaplan-Meier estimering