Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Levesia

Exeltis Sverige AB

Filmdragerad tablett 100 mikrogram/20 mikrogram
(Aktiva tabletter: rosa, rundade med en diameter på cirka 5,7 mm. Placebotabletter: vita, rundade med en diameter på cirka 5,7 mm.)

Gestagener och östrogener, fasta kombinationer

ATC-kod: G03AA07
Läkemedel från Exeltis Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-02-19.

Indikationer

Oral antikonception


Vid beslut att förskriva Levesia ska den enskilda kvinnans riskfaktorer beaktas, framför allt de för venös tromboembolism (VTE), och risken för VTE med Levesia jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Kontraindikationer

Kombinerade hormonella preventivmedel ska inte användas vid något av följande tillstånd. Om något av tillstånden skulle uppträda för första gången under användningen av kombinerade hormonella preventivmedel ska behandlingen avslutas omedelbart.


  • Förekomst av eller risk för venös tromboembolism (VTE)

    • Venös tromboembolism – pågående VTE (på antikoagulantia) eller anamnes på t.ex. djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE)

    • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för venös tromboembolism, t.ex. APC‑resistens (inklusive Faktor V Leiden), antitrombin III‑brist, protein C‑brist, protein S‑brist

    • Större kirurgiskt ingrepp med långvarig immobilisering (se avsnitt Varningar och försiktighet)

    • Hög risk för venös tromboembolism på grund av förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet)

  • Förekomst av eller risk för arteriell tromboembolism (ATE)

    • Arteriell tromboembolism – pågående arteriell tromboembolism, anamnesarteriell tromboembolism (t.ex. myokardiell infarkt) eller prodromalsymtom (t.ex. angina pectoris)

    • Cerebrovaskulär sjukdom – pågående stroke, anamnesstroke eller prodromalsymtom (t.ex. transitorisk ischemisk attack, TIA)

    • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för arteriell tromboembolism, t.ex. hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulant)

    • Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen

    • Hög risk för arteriell tromboembolism på grund av flera riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller på grund av förekomst av en allvarlig riskfaktor som:

      • diabetes mellitus med vaskulära symtom

      • allvarlig hypertoni

      • allvarlig dyslipoproteinemi

  • Pågående eller tidigare pankreatit om den förknippas med hypertriglyceridemi.

  • Pågående eller tidigare allvarlig leversjukdom, så länge leverfunktionsvärdena inte återgått till de normala.

  • Pågående eller tidigare levertumör (godartad eller malign).

  • Känt eller misstänkt malignt könshormonsberoende tillstånd (t.ex. i genitalier eller bröst).

  • Odiagnostiserad vaginalblödning.

  • Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen.

  • Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Levesia är kontraindicerat vid samtidig användning av läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Dosering

Administreringssätt: För oralt bruk.


Hur Levesia ska användas

Tabletterna ska tas varje dag vid ungefär samma tidpunkt, tillsammans med lite vätska efter behov och i den ordning som anges på tablettkartan. Tabletterna tas kontinuerligt. En tablett tas dagligen i 28 på varandra följande dagar. En ny tablettkarta påbörjas dagen efter det att den sista tabletten tagits från föregående karta. En bortfallsblödning startar vanligen på dag 2–3 efter att placebotabletterna påbörjats och har i vissa fall inte upphört innan nästa tablettkarta påbörjas.


Start av behandling med Levesia

  • Om hormonellt preventivmedel inte har använts under den senaste månaden:

    Första tabletten tas dag 1 i kvinnans naturliga menstruationscykel (d.v.s. den första blödnings­dagen).
    Det är också möjligt att börja dag 2–5, men då rekommenderas att en barriärmetod används som tillägg till Levesia under de första 7 dagarnas tablettintag i den första menstruationscykeln.


  • Vid byte från annat kombinerat hormonellt preventivmedel (kombinerade p-piller, vaginalring eller transdermalt plåster)

    Kvinnan bör helst ta den första tabletten av Levesia dagen efter intaget av den sista tabletten som innehåller de aktiva substanserna av den tidigare behandlingen med p-piller av kombinationstyp och allra senast dagen efter tablettuppehållet eller efter intaget av sista placebotabletten på föregående p-pillerkarta. Om en vaginalring eller ett transdermalt plåster har använts bör kvinnan helst börja använda Levesia samma dag som ringen eller plåstret tas bort och allra senast när nästa ring eller plåster skulle ha applicerats.


  • Vid byte från metod med enbart gestagen (minipiller, injektion, implantat) eller från en hormonspiral

    Kvinnan kan byta från minipiller på valfri dag, från implantat eller hormonspiral den dag det/den avlägsnas och från ett injicerbart preventivmedel vid den tidpunkt då nästa injektion skulle ha givits. I alla dessa fall rekommenderas att kvinnan använder en extra barriärmetod under de första 7 dagarna av behandlingen.


  • Efter abort i första trimestern

    Kvinnan kan påbörja behandlingen omedelbart, d.v.s. samma dag eller dagen efter aborten. Inga ytterligare preventivmetoder är nödvändiga.


  • Efter förlossning eller abort i andra trimestern

    För ammande kvinnor, se avsnitt Graviditet.


    Kvinnan bör rådas att påbörja behandlingen mellan dag 21 och 28 efter förlossning eller abort i andra trimestern. Om kvinnan börjar intaget senare bör hon ges rådet att dessutom använda en barriärmetod under de första 7 dagarna. Har samlag redan ägt rum bör graviditet uteslutas innan p-pilleranvändningen påbörjas eller så måste kvinnan invänta sin första menstruation.


Om tabletter har glömts

De sista 7 tabletterna i kartan är placebotabletter. Därför påverkas effekten av Levesia inte om en av dessa tabletter glöms. Den glömda tabletten ska dock kasseras för att undvika att oavsiktligt förlänga placebotablettperioden. Följande anvisningar gäller endast missade aktiva tabletter (de första 21 tabletterna i en tablettkarta).


Om det har gått mindre än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits är det preventiva skyddet inte nedsatt. Tabletten bör tas så snart som möjligt och nästa tablett tas sedan vid den vanliga tidpunkten.

Om det har gått mer än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits, kan den preventiva säkerheten vara nedsatt. Följande två grundregler gäller vid glömd tablett:

  1. Uppehållet i intaget av aktiva tabletter får aldrig överskrida 7 dagar.

  2. 7 dagars oavbrutet tablettintag krävs för att uppnå tillräcklig hämning av hypotalamus-pituitär-ovarial-axeln.


I enlighet med detta kan följande råd användas i allmän praxis:


Vecka 1

Den senast glömda tabletten ska tas så snart som möjligt, även om detta innebär att två tabletter tas samtidigt. Därefter tas tabletterna vid den vanliga tidpunkten. En barriär­metod som t.ex. kondom bör användas de närmaste 7 dagarna. Har samlag ägt rum under de föregående 7 dagarna, bör möjligheten av en graviditet beaktas. Ju fler tabletter som glömts och ju närmare fasen med placebotabletter detta skett, desto större är risken för graviditet.


Vecka 2

Den senast glömda tabletten ska tas så snart som möjligt, även om detta innebär att två tabletter tas samtidigt. Därefter tas tabletterna vid den vanliga tidpunkten. Under förutsättning att tabletterna tagits vid rätt tidpunkt de föregående 7 dagarna, behövs inget ytterligare preventivt skydd. Om mer än 1 tablett är glömd bör kompletterande skydd användas i 7 dagar.


Vecka 3

Risken för minskad tillförlitlighet av behandlingen är större med tanke på den kommande 7 dagar långa perioden med placebotabletter. Genom att justera schemat för tablettintaget, går det emellertid att förhindra att den preventiva effekten minskar. Följer man något av de två alternativen nedan behövs därför inget extra preventivt skydd, under förutsättning att alla tabletterna togs vid rätt tidpunkt under de 7 sista dagarna före den första glömda tabletten. Om så inte är fallet, bör det första alternativet följas och extra skydd bör användas även under de kommande 7 dagarna.

  1. Den senast glömda tabletten bör tas så snart som möjligt, även om detta innebär att två tabletter tas vid samma tidpunkt. Därefter tas tabletterna vid den vanliga tidpunkten tills alla aktiva tabletter är slut. De 7 placebotabletterna måste kasseras. Nästa tablettkarta måste påbörjas på en gång. Kvinnan kommer troligtvis inte få någon bortfallsblödning förrän de aktiva tabletterna på den andra tablettkartan är slut, men stänkblödningar eller genombrottsblödning kan uppträda under de dagar då aktiva tabletter tas.

  2. Kvinnan kan också rådas att sluta ta aktiva tabletter den aktuella tablettkartan. Därefter ska hon ta placebotabletter i högst 7 dagar, inklusive de dagar hon glömt tabletter, och därefter fortsätta med nästa förpackning.

Vid glömda tabletter och vid utebliven bortfallsblödning under perioden med placebotabletter bör möjligheten för graviditet beaktas.


Råd vid gastrointestinala sjukdomstillstånd

Vid kräkningar eller svår diarré kan absorptionen av den aktiva substansen vara ofullständig och extra preventivt skydd bör användas.


Vid kräkningar eller kraftig diarré inom 3–4 timmar efter intaget av aktiva tabletter ska en ny (ersättnings-)tablett tas så snart som möjligt. Den nya tabletten ska tas inom 12 timmar efter den vanliga tidpunkten om det är möjligt. Om mer än 12 timmar har gått gäller de råd vid glömda tabletter som ges i avsnitt Dosering ”Om tabletter har glömts”. Om kvinnan inte vill ändra sitt normala schema för intag av tabletter, måste de extra tabletterna tas från en annan tablettkarta.


Att flytta eller förskjuta menstruationen

För att förskjuta menstruationen ska kvinnan hoppa över placebotabletterna på den aktuella tablettkartan och fortsätta med en annan Levesia-tablettkarta. Förskjutningen kan pågå så länge kvinnan önskar fram till att de aktiva tabletterna på den andra tablettkartan är slut. Under förskjutningen kan genombrottsblödning eller stänkblödningar uppträda. Normalt intag av Levesia återupptas efter fasen med placebotabletter.


För att flytta menstruationsblödningens startdag till en annan veckodag kan nästa placebotablett­period förkortas med önskat antal dagar. Ju kortare placeboperiod, desto större risk att bortfallsblödningen uteblir och att kvinnan får genombrottsblödning och stänkblödningar under intag av tabletter från den efterföljande kartan (på samma sätt som vid förskjutning av menstruationen).


Varningar och försiktighet

Varningar

Vid förekomst av någon av de tillstånd eller riskfaktorer som anges nedan, bör lämpligheten av Levesia diskuteras med kvinnan.

Om något av dessa tillstånd eller riskfaktorer förvärras eller uppträder för första gången, ska kvinnan rådas att ta kontakt med sin läkare. Läkaren ska då besluta om användningen ska avbrytas.


Cirkulationsrubbningar

Förekomst av en allvarlig eller flera riskfaktorer för venös eller arteriell sjukdom kan också vara en kontraindikation. Eventuell antikoagulationsbehandling ska också beaktas. Användare av kombinerade p-piller ska specifikt rådas att kontakta läkare vid eventuella symtom på trombos. Vid bekräftad eller misstänkt trombos ska användningen av kombinerade p-piller avslutas. En adekvat alternativ preventivmetod ska sättas in på grund av teratogeniciteten av antikoagulationsbehandling (kumariner).


Den ökade risken för tromboembolism i puerperiet måste beaktas (se avsnitt Graviditet).


Risk för venös tromboembolism (VTE)

Användning av ett kombinerat hormonellt preventivmedel ökar risken för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke‑användning. Produkter som innehåller levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron förknippas med den lägsta risken för VTE. Beslutet att använda Levesia ska tas först efter en diskussion med kvinnan för att säkerställa att hon känner till risken för VTE med Levesia, hur hennes riskfaktorer påverkar den här risken, och att hennes VTE‑risk är störst under det första året hon använder produkten. Det finns också vissa belägg för att risken är större när ett kombinerat hormonellt preventivmedel används igen efter ett uppehåll på 4 veckor eller längre.


Hos kvinnor som inte använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel och som inte är gravida kommer cirka 2 av 10 000 att utveckla en VTE under en period om ett år. Hos en enskild kvinna kan dock risken vara betydligt högre, beroende på hennes underliggande riskfaktorer (se nedan).


Av 10 000 kvinnor som använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel som innehåller levonorgestrel kommer cirka 6[1] att utveckla en VTE under ett år.


Antalet VTE-händelser per år är färre än det antal händelser som förväntas hos kvinnor under graviditet eller under postpartumperioden.


VTE kan vara dödligt i 1–2 % av fallen.


Antal VTE-händelser per 10 000 kvinnor under ett år

Antal VTE-händelser per 10 000 kvinnor under ett år

[1] Genomsnittsintervallet är på 5–7 per 10 000 kvinnoår, baserat på en relativ risk för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel jämfört med en icke‑användning på cirka 2,3–3,6.


I extremt sällsynta fall har trombos rapporterats hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel i andra blodkärl, t.ex. i hepatiska, mesenteriska, renala eller retinala vener och artärer.


Riskfaktorer för VTE

Risken för venösa tromboemboliska komplikationer hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell).


Levesia är kontraindicerat om en kvinna har flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för venösa tromboser (se avsnitt Kontraindikationer). Om en kvinna har mer än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall bör hennes totala risk för VTE beaktas. Om förhållandet nytta‑risk anses vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt Kontraindikationer).


Riskfaktorer för VTE

Riskfaktor

Kommentar

Fetma (BMI över 30 kg/m2)

Risken ökar betydligt när BMI ökar.

Detta är särskilt viktigt att beakta om det också finns andra riskfaktorer.

Långvarig immobilisering, större kirurgiskt ingrepp, alla operationer i ben eller bäcken, neurokirurgi eller omfattande skada

Anm.: tillfällig immobilisering inklusive flygresor > 4 timmar kan också vara en riskfaktor för VTE, särskilt hos kvinnor med andra riskfaktorer

I dessa situationer är det lämpligt att göra ett uppehåll i användningen av p‑pillret (vid elektiv kirurgi minst fyra veckor i förväg) och inte återuppta användningen förrän två veckor efter fullständig remobilisering. En annan preventivmetod bör användas för att undvika oavsiktlig graviditet.

Antitrombotisk behandling bör övervägas om Levesia inte har satts ut i förväg.

Positiv familjeanamnes (venös tromboembolism hos ett syskon eller en förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).

Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.

Andra medicinska tillstånd som förknippas med VTE

Cancer, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och sicklecellsjukdom.

Stigande ålder

Framför allt hos kvinnor över 35 år.


Det råder inte enighet om den eventuella betydelsen av varicer och ytlig tromboflebit har för uppkomst eller progression av venös trombos.


Den ökade risken för tromboembolism vid graviditet, och framför allt 6‑veckorsperioden i puerperiet, måste beaktas (för information om ”Graviditet och amning” se avsnitt Graviditet).


Symtom på VTE (djup ventrombos och lungemboli)

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera vårdpersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.


Symtom på djup ventrombos (DVT) kan omfatta:

  • unilateral svullnad av ben och/eller fot eller längs en ven i benet

  • smärta eller ömhet i benet som bara känns vid stående eller gående

  • ökade värme i det drabbade benet med rödfärgning eller missfärgning av benet.

Symtom på lungemboli kan omfatta:

  • plötslig debut av oförklarlig andfåddhet eller snabb andning

  • plötslig hosta som kan förknippas med hemoptys

  • kraftig bröstsmärta

  • kraftig ostadighetskänsla eller yrsel

  • snabba eller oregelbundna hjärtslag.


En del av dessa symtom (t.ex. andfåddhet och hosta) är icke‑specifika och kan feltolkas som mer vanliga eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner).


Andra tecken på vaskulär ocklusion kan omfatta: plötslig smärta, svullnad och lätt blå missfärgning av en extremitet.


Om ocklusionen uppkommer i ögonen kan symtomen variera från smärtfri dimsyn som kan utvecklas till synförlust. Ibland kan synförlust uppkomma nästa omedelbart.


Risk för arteriell tromboembolism (ATE)

Epidemiologiska studier har också visat ett samband mellan användning av kombinerade hormonella preventivmedel och en ökad risk för arteriell tromboembolism (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. transitorisk ischemisk attack, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga.


Riskfaktorer för ATE

Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer eller för en cerebrovaskulär händelse hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel ökar hos kvinnor med riskfaktorer (se tabell). Levesia är kontraindicerat om kvinnan har en allvarlig eller flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för ATE (se avsnitt Kontraindikationer). Om kvinnan har mer än en riskfaktor är det möjligt att riskökningen är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall bör hennes totala risk beaktas. Om förhållandet nytta‑risk anses vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt Kontraindikationer).


Riskfaktorer för ATE

Riskfaktor

Kommentar

Stigande ålder

Framför allt hos kvinnor över 35 år

Rökning

Kvinnor över 35 år bör starkt rekommenderas att sluta röka om de vill använda ett kombinerat hormonellt preventivmedel. Kvinnor över 35 år som fortsätter att röka ska starkt rekommenderas att använda en annan preventivmetod.

Hypertoni


Fetma (BMI över 30 kg/m2)

Risken ökar betydligt när BMI ökar.

Detta är särskilt viktigt för kvinnor med ytterligare riskfaktorer.

Positiv familjeanamnes (arteriell tromboembolism hos ett syskon eller en förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).

Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.

Migrän

En ökning av frekvens eller svårighetsgrad av migrän vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel (som kan vara prodromalsymtom på en cerebrovaskulär händelse) kan vara ett skäl för omedelbart utsättande.

Andra medicinska tillstånd som förknippas med negativa vaskulära händelser

Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjärtklaffssjukdom och förmaksflimmer, dyslipoproteinemi och systemisk lupus erythematosus.


Symtom på ATE

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera hälso- och sjukvårdpersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.


Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan omfatta:

  • plötslig domning eller svaghet i ansikte, armar eller ben, speciellt på en sida av kroppen

  • plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination

  • plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå

  • plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen

  • plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak

  • medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall.


Tillfälliga symtom tyder på att händelsen är en transitorisk ischemisk attack (TIA).


Symtom på en hjärtinfarkt kan vara:

  • smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet

  • obehag som strålar mot ryggen, käken, halsen, armen, magen

  • mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävning

  • svettning, illamående, kräkningar eller yrsel

  • extrem svaghet, ångest eller andfåddhet

  • snabba eller oregelbundna hjärtslag.


Tumörer

En ökad risk för cervixcancer hos kvinnor som använt kombinerade p-piller under lång tid har rapporterats i vissa epidemiologiska studier, men fortsatt oenighet råder om i vilken omfattning detta kan vara resultatet av ett sexuellt beteende och andra faktorer såsom humant papillomvirus (HPV).


En metaanalys av 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnosticerad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Den ökade risken försvinner gradvis inom loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den allmänna risken för bröstcancer. Dessa studier visar inte på något kausalt samband.


Det observerade mönstret för ökad risk kan bero på att bröstcancer diagnostiseras tidigare hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, de biologiska effekterna av kombinerade p-piller eller en kombination av dessa. Bröstcancer som diagnostiseras hos dem som någon gång använt p-piller tenderar att vara mindre kliniskt avancerade jämfört med cancer hos dem som aldrig använt p-piller.


I sällsynta fall har godartade levertumörer och, ännu mer sällan, maligna levertumörer rapporterats hos användare av kombinerade p-piller. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intraabdominala blödningar. Levertumör bör övervägas som differential­diagnos när svår smärta i övre buken, leverförstoring eller tecken på intraabdominell blödning uppträder hos kvinnor som använder kombinerade p-piller.


Övriga tillstånd

Kvinnor med hypertriglyceridemi eller sådan i familjeanamnesen kan ha en förhöjd risk för pankreatit vid användning av kombinerade p-piller.


Även om små höjningar av blodtrycket har rapporterats hos många kvinnor som använder kombinerade p-piller är kliniskt relevanta höjningar sällsynta. Endast i dessa sällsynta fall finns skäl för att omedelbart avbryta användningen av kombinerade p-piller. Om blodtrycket konstant är förhöjt eller en kliniskt signifikant blodtrycksökning inte svarar tillräckligt på blodtryckssänkande behandling hos kvinnor som redan har hypertoni, måste det kombinerade p-pillret sättas ut. När så anses lämpligt kan användningen av ett kombinerat p-piller återupptas om normala blodtrycksvärden uppnås med blodtryckssänkande behandling.


Följande tillstånd har rapporterats förekomma eller förvärras både i samband med graviditet och användning av kombinerade p-piller, men det finns inte övertygande bevis för ett samband med användning av kombinerade p-piller: gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda, gallsten, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, och otosklerosrelaterad hörselnedsättning.


Hos kvinnor med ärftligt angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtomen av angioödem.


Akuta eller kroniska störningar av leverfunktionen kan göra det nödvändigt att sätta ut behandlingen av kombinerade p-piller tills värdena för leverfunktion återgår till de normala. Recidiv av kolestatisk gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda som tidigare uppträtt under en graviditet eller under tidigare användning av könshormoner gör det nödvändigt att avbryta användningen av kombinerade p-piller.


Även om kombinerade p-piller kan påverka den perifera insulinresistensen och glukostoleransen, finns det inga bevis för att det är nödvändigt att ändra doseringen hos diabetiker som använder kombinerade p-piller i låg dos (innehåller < 0,05 mg etinylestradiol). Kvinnor som har diabetes bör dock följas upp noggrant, speciellt under den första tiden med kombinerade p-piller.


Försämring av endogen depression, epilepsi, Crohns sjukdom och ulcerös kolit har rapporterats under användning av kombinerade p-piller.


Ibland kan kloasma förekomma, särskilt hos kvinnor som tidigare haft kloasma under tidigare graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika exponering för sol eller ultraviolett ljus under användning av kombinerade p-piller.


Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt Biverkningar). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, också direkt efter inledd behandling.


Tabletten innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Medicinsk undersökning/konsultation

Innan användning av Levesia påbörjas eller återupptas ska en fullständig anamnes (även familjeanamnes) tas och graviditet uteslutas. Blodtrycket ska mätas och en läkarundersökning ska utföras enligt kontraindikationerna (se avsnitt Kontraindikationer) och varningarna (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Det är viktigt att informera kvinnan om venösa och arteriella tromboser, inklusive risken med kombinerade p-piller jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel, symtomen på VTE och ATE, de kända riskfaktorerna och vad hon ska göra i händelse av en misstänkt trombos.


Kvinnan ska också uppmanas att noggrant läsa igenom bipacksedeln och följa anvisningarna. Frekvensen och typen av undersökningar ska baseras på fastställda riktlinjer och anpassas individuellt till varje kvinna.


Kvinnan ska informeras om att hormonella preventivmedel inte skyddar mot hivinfektioner (AIDS) och andra sexuellt överförbara sjukdomar.


Förhöjning av ALAT

I kliniska studier med patienter som behandlades för hepatit C-virusinfektion (HCV) med läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin förekom transaminasförhöjningar (ALAT) som var 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) signifikant oftare hos kvinnor som använde läkemedel som innehåller etinylestradiol såsom kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitten Kontraindikationer och Interaktioner).


Minskad effekt

Effekten av kombinerade p-piller kan försämras t.ex. vid glömd tablett (se avsnitt Dosering), kräkningar eller diarré under intag av aktiva tabletter (se avsnitt Dosering) eller samtidigt intag av andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner).


Försämrad cykelkontroll

I likhet med alla kombinerade p-piller kan oregelbundna blödningar (stänkblödning eller genombrotts­blödning) inträffa, särskilt under de första månadernas användning. Därför är utvärdering av eventuella oregelbundna blödningar endast meningsfull efter ett anpassningsintervall på cirka tre cykler.


Kvarstår de oregelbundna blödningarna eller om de uppträder efter tidigare regelbundna cykler, bör icke-hormonella orsaker övervägas och adekvata diagnostiska åtgärder vidtas för att utesluta malignitet eller graviditet. Abrasio kan också bli aktuellt.


Hos vissa kvinnor kan bortfallsblödningen utebli under perioden med placebotabletter. Om p-pillret har tagits enligt anvisningarna i avsnitt Dosering är kvinnan sannolikt inte gravid. Om p-pillret däremot inte tagits enligt anvisningarna före den första uteblivna bortfallsblödningen eller om två bortfalls­blödningar uteblivit, måste graviditet uteslutas innan kvinnan fortsätter använda kombinerade p-piller.


Interaktioner

Obs. Produktresumén för läkemedel som tas samtidigt ska kontrolleras för att identifiera eventuella interaktioner.


Andra läkemedels påverkan på Levesia

Interaktioner kan förekomma med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer vilket kan resultera i ökad clearance av könshormoner och det kan leda till genombrottsblödningar och/eller nedsatt preventiv effekt.


Hantering

Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligen inom några veckor. Efter avslutad läkemedelsbehandlingen kan enzyminduktion kvarstå i cirka 4 veckor.


Korttidsbehandling

Kvinnor som behandlas med enzyminducerande läkemedel bör tillfälligt använda en barriärmetod som tillägg till kombinerade p-piller, eller välja en annan form av antikonception. Barriärmetod bör användas under hela den samtidiga behandlingen samt i ytterligare 28 dagar efter avslutad behandling. Om behandlingen pågår längre än de aktiva tabletterna i den aktuella tablettkartan med p-piller, måste placebotabletterna kasseras och nästa p-pillerkarta påbörjas omedelbart.


Långtidsbehandling

Till kvinnor som får långvarig behandling med enzyminducerande läkemedel rekommenderas andra icke-hormonella preventivmetoder.


Följande interaktioner har rapporterats i litteraturen.


Läkemedel som ökar clearance av kombinerade p-piller (minskar effekten av kombinerade p-piller genom att inducera leverenzymer) t.ex.:

Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin och HIV-läkemedlen ritonavir, nevirapin och efavirenz och möjligen också felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).


Läkemedel som har varierande effekt på clearance av kombinerade p-piller:

Vid samtidig administrering med kombinerade p-piller kan många kombinationer av HIV/HCV-proteashämmare och icke-nukleosida omvända transkriptashämmare öka eller minska plasmakoncentrationer av östrogen eller progestin. Den totala effekten av dessa förändringar kan i vissa fall vara kliniskt relevant.


Därför ska produktresumén för samtidiga HIV/HCV-läkemedel läsas för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella rekommendationer om dem. Om tvekan råder, ska kvinnor som tar proteashämmare eller icke-nukleosida omvända transkriptashämmare använda en extra barriärmetod.


Läkemedel som minskar clearance av kombinerade p-piller (enzymhämmare):

Den kliniska betydelsen av eventuella interaktioner med enzymhämmare är okänd.

Samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-hämmare kan öka plasmakoncentrationerna av östrogen eller progestin eller båda.


Etoricoxibdoser på 60–120 mg/dag har visats öka plasmakoncentrationerna av etinylestradiol 1,4–1,6-faldigt vid samtidigt intag med kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller 0,035 mg etinylestradiol.


Effekten av Levesia på andra läkemedel

P-piller kan påverka metabolismen av vissa andra aktiva substanser.

Koncentrationer i plasma och vävnader kan således antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin).

Kliniska data tyder på att etinylestradiol hämmar clearance av CYP1A2-substrat, vilket leder till en svag (t.ex. teofyllin) eller måttlig (t.ex. tizanidin) ökning av deras plasmakoncentration.


Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig användning med läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin kan öka risken för förhöjning av ALAT (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Därför måste användare av Levesia byta till en alternativ preventivmetod (t.ex. minipiller eller icke-hormonella metoder) innan inledning av behandling med denna läkemedelskombination. Levesia kan återinsättas 2 veckor efter avslutande av behandling med denna läkemedelskombination.


Laboratorieprover

Användning av kombinerade p-piller kan påverka resultaten av vissa laboratorieprover, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion, plasmanivåer för (bärar-) proteiner, t.ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid-lipoprotein-fraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  A.

Levesia ska inte användas under graviditet.


Om graviditet inträffar under användning av Levesia ska behandlingen omedelbart avslutas. Omfattande epidemiologiska studier har dock inte visat på en förhöjd risk för medfödda missbildningar hos barn födda av kvinnor som använt kombinerade p-piller före graviditeten, eller på teratogena effekter när kombinerade p-piller oavsiktligt använts tidigt under graviditeten.

Den ökade risken för VTE under postpartumperioden ska beaktas vid återinsättning av Levesia (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Amningen kan påverkas av kombinerade p-piller eftersom dessa kan minska mängden och ändra sammansättningen av mjölken. Därför bör användning av kombinerade p-piller vanligtvis inte rekommenderas förrän kvinnan slutat amma. Små mängder av de kontraceptiva steroiderna och/eller deras metaboliter kan utsöndras i bröstmjölken. Dessa mängder kan påverka barnet.


Trafik

Inga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har setts hos användare av kombinerade p-piller.


Biverkningar

Den vanligaste biverkningen är huvudvärk (hos 17–24 % av kvinnor som tar Levesia).


Följande biverkningar har rapporterats vid användning av etinylestradiol/levonorgestrel:


Organsystem

Vanliga

(> 1/100 till < 10)

Mindre vanliga

(> 1/1 000 till < 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000 till < 1/1 000)

Ögon



kontaktlinsintolerans

Magtarmkanalen

illamående, buksmärta

kräkningar, diarré


Immunsystemet



överkänslighet

Undersökningar

viktökning


viktminskning

Metabolism och nutrition


vätskeretention


Centrala och perifera nervsystemet

huvudvärk

migrän


Psykiska störningar

nedstämdhet, humörförändringar

minskad libido

ökad libido

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

ömma bröst, bröstsmärta

bröstförstoring

utsöndring från brösten, vaginala flytningar

Hud och subkutan vävnad

utslag

nässelutslag

erythema nodosum, erythema multiforme


Följande allvarliga biverkningar har rapporterats hos kvinnor som tar kombinerade p-piller, dessa diskuteras i avsnitt Varningar och försiktighet:

  • Venösa tromboemboliska sjukdomar

  • Arteriella tromboemboliska sjukdomar

  • Hypertoni

  • Levertumörer

  • Crohns sjukdom, ulcerös kolit, epilepsi, migrän, endometrios, myom i livmodern, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams korea, hemolytiskt uremiskt syndrom, kolestatisk gulsot.

Frekvensen diagnosticerad bröstcancer är något förhöjd hos kvinnor som använder orala preventivmedel. Eftersom bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år är denna ökning liten i förhållande till den totala risken för bröstcancer. Sambandet med kombinerade p-piller är okänt. För mer information se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.


Interaktioner

Genombrottsblödning och/eller sviktande preventionseffekt kan uppstå på grund av interaktioner med andra läkemedel (enzyminducerare) (se avsnitt Interaktioner).



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns inga rapporter om allvarliga biverkningar vid överdos. Utgående från allmän erfarenhet med kombinerade p-piller är symtom som kan uppträda: illamående, kräkningar samt lätt vaginalblödning hos unga flickor. Det finns ingen antidot och behandlingen är symtomatisk.


Farmakodynamik

Den preventiva effekten av kombinerade p-piller är baserad på interaktionen mellan olika faktorer. Den viktigaste är hämning av ägglossning och förändringar i endometriet.


Kliniska prövningar har genomförts med 1 477 kvinnor i åldern 17–49 år. Totalt Pearl Index beräknat från dessa studier var 0,84 baserat på 12 cykler.


Farmakokinetik

Etinylestradiol


Absorption

Etinylestradiol absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Maximala serumnivåer på ca 50 pg/ml uppnås inom 1–2 timmar efter intag av estradiol/levonorgestreltabletter. Under absorption och förstapassage-enzymmetabolism genomgår etinylestradiol en omfattande metabolism, vilket resulterar i en genomsnittlig biotillgänglighet på ca 45 % (interindividuell variation på ca 20–65 %).


Distribution

Etinylestradiol binds i hög grad ospecifikt till serumalbumin (cirka 98 %) och inducerar en ökning av serumkoncentrationen av könshormonbindande globulin. Den skenbara distributionsvolymen är ca 2,8–8,6 l/kg.


Metabolism

Etinylestradiol genomgår presystemisk konjugering i både tunntarmens slemhinna och levern. Etinylestradiol metaboliseras primärt via aromatisk hydroxylering, men ett brett spektrum av hydroxylerade och metylerade metaboliter bildas. Dessa förekommer som både fria metaboliter och konjugat med glukuronider och sulfater i serum. Metabol clearance har rapporterats vara 2,3‑7 ml/min/kg.


Eliminering

Serumkoncentrationen av etinylestradiol avtar i två faser karaktäriserade av halveringstider på cirka 1 timme och 10–20 timmar.

Oförändrat läkemedel utsöndras inte. Metaboliterna av etinylestradiol utsöndras i urin och galla i förhållandet 4:6. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliter är cirka 1 dygn.


Steady-state

Serumkoncentrationen av etinylestradiol ökar cirka tvåfaldigt efter kontinuerlig användning av estradiol/levonorgestreltabletter. På grund av den varierande halveringstiden i terminalfasen av serumclearance och daglig administrering nås steady-state-nivåer efter ca en vecka.


Levonorgestrel


Absorption

Levonorgestrel absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Efter en engångsdos uppnås maximala serumnivåer på ca 2,3 ng/ml inom 1,3 timmar efter oralt intag av en etinylestradiol/levonorgestreltablett. Levonorgestrel är nästintill fullständigt biotillgängligt efter oral administrering.


Distribution

Levonorgestrel är bundet till serumalbumin och könshormonbindande globulin (SHBG). Endast 1,1 % av den totala serumkoncentrationen förekommer som fri steroid, ungefär 65 % är specifikt bundet till könshormonbindande globulin och ungefär 35 % är ospecifikt bundet till albumin. Den etinylestradiol­inducerade ökningen av könshormonbindande globulin påverkar den relativa distributionen av levonorgestrel i olika proteinfraktioner. Induktion av de bindande proteinerna leder till en ökning av den SHBG-bundna fraktionen och en minskning av den albuminbundna fraktionen. Den skenbara distributionsvolymen för levonorgestrel är ungefär 129 l efter en engångsdos.


Metabolism

Levonorgestrel metaboliseras fullständigt via de typiska metaboliseringsvägarna för steroider. Den metabola clearancehastigheten från serum är cirka 1,0 ml/min/kg.


Elimination

Serumkoncentrationen av levonorgestrel avtar i två faser och den terminala halveringstiden är cirka 25 timmar. Levonorgestrel utsöndras inte i oförändrad form. Metaboliterna utsöndras i urin och galla i förhållandet 1:1. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliter är cirka 1 dygn.


Steady-state

Under kontinuerlig användning av etinylestradiol/levonorgestreltabletter ökar serumkoncentrationen av levonorgestrel 3-faldigt och når steady-state under den andra halvan av en behandlingscykel. Levonorgestrels farmakokinetik påverkas av SHBG-nivåerna i serum som ökar 1,5–1,6-faldigt vid användning av estradiol. Därför är clearancehastigheten från serum och distributionsvolymen något lägre vid steady-state (0,7 ml/min/kg och cirka 100 l).


Prekliniska uppgifter

Prekliniska studier (allmän toxicitet, genotoxicitet, karcinogen potential och reproduktionstoxicitet) har inte visat andra effekter än sådana som kan förklaras utgående från den kända hormonprofilen för etinylestradiol och levonorgestrel.


Det bör dock beaktas att könssteroider kan främja tillväxten av vissa hormonberoende vävnader och tumörer.


Miljöriskbedömning

Miljöriskbedömningsstudier har visat att levonorgestrel och etinylestradiol har reproduktionseffekter och kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring).


Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Rosa tabletter (aktiva tabletter):

En filmdragerad tablett innehåller 100 mikrogram levonorgestrel och 20 mikrogram etinylestradiol.

Hjälpämnen med känd effekt:

En tablett innehåller 89,38 mg vattenfri laktos.

Allurarött AC aluminiumlack (E129) och sojalecitin finns i filmdrageringen.


Vita tabletter (placebotabletter):

Tabletten innehåller inga aktiva substanser.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 89,50 mg vattenfri laktos.


Förteckning över hjälpämnen

Aktiva tabletter (rosa tabletter)

Vattenfri laktos

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)


Rosa dragering:

Polyvinylalkohol, partiellt hydrolyserad (E1203)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Allurarött AC aluminiumlack (E129)

Sojalecitin (E322)

Röd järnoxid (E172)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)


Placebotabletter (vita tabletter)

Vattenfri laktos

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)


Vit dragering:

Polyvinylalkohol, partiellt hydrolyserad (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk (E553b)


Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för etinylestradiol är framtagen av företaget MSD för Circlet, Desolett®, Desolett® 28, Mercilon®, Mercilon® 28, NuvaRing®, Restovar®, Trimiron® 28

Miljörisk: Användning av etinylestradiol har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Etinylestradiol bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Etinylestradiol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10–6*A(100-R)


PEC = 0.4 ng/L


Where:

A = 2.7 kg (total sold amount API in Sweden year 2018, data from IQVIA) (Ref. I)

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. II)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. II)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Ref. III):

EC50 72hr (growth) > 6700 μg/L

NOEC 72hr (growth) = 6700 μg/L


Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 211) (Ref. IV):

NOEC 21d (survival) = 750 μg/L
LOEC 21d (survival) = 1600 μg/L


Fish, fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) (Ref. V):

NOEC 35d (total length and dry weight) = 0.010 μg/L

LOEC 35d (total length and dry weight) = 0.025 μg/L


(Non-guideline full life-cycle) (Ref. VI):

NOEC 301d (increased vitellogenin and lack of sexual differentiation F1 males) = 1 ng/L


PNEC = 0.1 ng/L (1 ng/L/ 10 based on the most sensitive NOEC for the fathead minnow and an assessment factor (AF) of 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.4/0.1 = 4.1, i.e. 1 < PEC/PNEC < 10 which justifies the phrase "Use of ethinylestradiol has been considered to result in moderate environmental risk."


Biotic degradation

Ready Biodegradation (OECD 301B) (Ref. VII):

Not readily biodegradable


Sediment Transformation (OECD 308) (Ref. VIII):

DT50 (total system) = 46 to 75 days


At each sampling interval, duplicate incubation vessels per sediment/water system were removed from incubation chamber and water layers were separated from sediment layers. Two layers were analyzed separately for [14C]ethinyl estradiol and degradates. The sediment was then extracted once with acetonitrile, once with acetonitrile:purified reagent water (80:20, v:v) and once with acetonitrile:purified reagent water:trifluoroacetic acid (80:20:0.1, v:v:v) for a total of three extractions. The water and sediment extracts were radioassayed by LSC and then analyzed by high performance liquid chromatography with radiochemical detection (HPLC/RAM) to quantify [14C]ethinyl estradiol and degradation products in the fractions. Radioactivity in the post extracted solids (sediment bound) was quantified by

combustion analysis and the liquid volatile organic traps were radioassayed by LSC.


The transformation of ethinyl estradiol in sediments and natural water was assessed in two different aerobic water/sediment systems at a temperature of 20 ± 2 °C continuously in the dark for 100 days. Average material balance ranged from 87.9 to 94.9% AR over the course of the 100-day study. The DT50 (half-life) of ethinyl estradiol in the water phase was 15 and 5 days for the Taunton River and Weweantic River aerobic test systems, respectively. The DT50 (half-life) of [14C]ethinyl estradiol in the total water/sediment test systems ranged from 46 to 75 days for the aerobic test systems. Evidence of primary biodegradation was observed for [14C]ethinyl estradiol in the aerobic water/sediment test systems. Several minor peaks were observed in some of the chromatograms for the Taunton River and Weweantic River test samples, including a peak at a polar region and retention times of approximately 10, 14, 16 and 18 minutes. In all cases, these minor peaks represented less than 10% AR in the water and sediment extracts and were not considered further. Ultimate biodegradation of [14C]ethinyl estradiol was observed in the aerobic samples with evolution of 14CO2 reaching an average maximum of 1.5 and 4.1% AR for the Taunton River and Weweantic River aerobic test samples, respectively, at Day 100. Radioactivity was not detected in the volatile organic compound traps for the aerobic test systems accumulatively at Day 100.


Justification of chosen degradation phrase:

Ethinylestradiol has a DT50 for the total system of ≤120 days. Thus, the phrase “Ethinylestradiol is slowly degraded in the environment” is chosen.


Bioaccumulation

Partition Coefficient

Several studies conducted (unknown methods) showed the log Kow value for ethinylestradiol to range from 3.67 to 4.15. (Ref. IX, Ref. X, Ref. XI)


Bioaccumulation Study (OECD 305) (Ref. XII):

Flow through study with Bluegill sunfish (Lepomis macrochirus)

Lipid normalized kinetic BCF = 248 to 264


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 and BCF < 500, ethinylestradiol has low potential for bioaccumulation


References


  1. Data from IQVIA ”Consumption assessment in kg for input to environmental classification - updated 2019 (data 2018)”.

  2.  ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
    http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  3. Smithers Viscient, 2012. ORG 224: 72-Hour Growth Inhibition Test with a Freshwater Green Alga, Pseudokirchneriella subcapitata, Based on OECD Guideline 201.

  4. Smithers Viscient, 2012. ORG 224: Full Life-Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions Based on OECD Guideline 211.

  5. Smithers Viscient, 2012. "ORG 224: Early Life-Stage Toxicity Test with Fathead Minnow, Pimephales promelas, Based on OECD Guideline 210.

  6. Länge, R. et al., 2001. Effects of the Synthetic Estrogen 17α-ethinylestradiol on the Life-Cycle of the Fathead Minnow (Pimephales promelas), Environ. Toxicol. Chem. 2001, 20: 1216-1227.

  7. Wildlife International, 2011. ORG 224: Determination of Ready Biodegradability by the Carbon Dioxide Evolution Test Method.

  8. Smithers Viscient, 2014. "[14C]Ethinyl Estradiol: Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems following OECD Guideline 308," Study No. 359.6753, Smithers Viscient, Wareham, MA, USA, 27 May 2014.

  9. Lai, K.M. et al., 2000. Binding of Waterborne Steroid Estrogens to Solid Phases in River and Estuarine Systems, Environ. Sci. Technol. 2000, 34: 3890-3894.

  10. Keenan, H.E. et al., 2008. Environmental Fate and Partition Co-Efficient of Oestrogenic Compounds in Sewage Treatment Process, Environmental Research 2008, 106: 313-318.

  11. Yu, Z. et al., 2004. Sorption of Steroid Estrogens to Soils and Sediments, Environ. Toxicol. Chem. 2004, 23: 531-539

  12. Smithers Viscient, 2014. "{14C]-Ethinyl Estradiol: Flow-through Bioconcentration and Metabolism Study with Bluegill Sunfish, (Lepomis macrochirus)" Study No., 359.6751, SV, Wareham, MA, USA, 23 April 2014.

Miljöinformationen för levonorgestrel är framtagen av företaget Bayer för Jadelle®, Jaydess, Kyleena, Luadei, Miranova, Miranova 28, Mirena, Neovletta®, Neovletta® 28, Trionetta®, Trionetta® 28

Miljörisk: Användning av levonorgestrel har bedömts medföra hög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Levonorgestrel är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Levonorgestrel har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 0,0014 μg/L

Where:

A = 9,178 kg (total sold amount API in Sweden year 2019, data from IQVIA).
R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default (1))

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default (1))


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Desmodesmus subspicatus):

EC50 /72 h (growth inhibition, growth rate) = 25.3 µg/L
NOEC/72 h = 5.6 µg/L (guideline OECD 201) (2)

Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction) = ≥ 729 μg/L (guideline OECD 211) (3)

Fish:

Chronic toxicity (fathead minnow Pimephales promelas)

NOEC 21 days (fish reproduction test; fecundity, sexual reversal) = 0.0001 μg/L (EC10) (OECD 229) (4) 

NOEC 126 days (fish partial life-cycle test, endpoints: mortality, growth, sexual development, fecundity) = 0,00047 µg/L, LOEC 0,00164 µg/L (fertilization rate, sex ratio) (5)

PNEC = 0.00001 μg/L (Lowest chronic NOEC fish = 0,0001 µg/L; AF 10)

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0.0014/0.00001 = 141, i.e. PEC/PNEC >10 which justifies the phrase Use of levonorgestrel has been considered to result in high environmental risk.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability: not readily biodegradable

Levonorgestrel was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301F (6). Levonorgestrel was introduced into the test system at a concentration of 200 mg/L as theoretically oxidizable carbon. It was not degraded after 28 days. Hence, it is not readily biodegradable.

A study on transformation in aquatic/sediment systems according to test guideline OECD 308 was conducted (7). The transformation of [14C] levonorgestrel in sediments and natural water was assessed in two different aerobic sediment/water systems. Levonorgestrel was incubated in glass vessels containing sediment and overlaying water over 100 days. The results of the study indicate that levonorgestrel is distributed to the sediment compartment, however, relevant amounts remained in the water phase (22 and 43% for the fine and coarse sediment, respectively). The degradation rate was 6-7% at the end of the incubation period. The DT50 (disappearance half-life from the water phase) for parent compound in water was estimated with 2.5 and 3.2 days for the fine and coarse sediment, respectively.

The overall disappearance half-life from the system exceeded the threshold of 120d described in the FASS guidance. Therefore, levonorgestrel can be classified as being potentially persistent.

Abiotic degradation

Hydrolysis:

Levonorgestrel is hydrolytically stable (pH 7, 25ºC) (FDA TAD 3.09) (8)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log POW 3.55 (Shake flask method, FDA TAD 3.02) (9)

A bioaccumulation study of the bioaccumulation potential in fish was conducted according to OECD 305. (10)

Fish (bluegill sunfish Lepomis macrochirus) were exposed in two treatment groups to 14C-labeled levonorgestrel for 28 days followed by a depuration phase of 14 days (11). The mean measured concentration of levonorgestrel (based on 14C analysis) was 6.1 and 42.1 ng/L for the low and high concentration, respectively, during the exposure phase. The BCFss (bioconcentration factor at steady state) was 250 and 119 for group 2 and 3, respectively, calculated based on the mean measured water concentration and the steady-state fish tissue concentration. Based on lipid normalized (6%) values, the BCFss was 227 and 108 for group 2 and 3, respectively. The concentration of 14C in fish tissue decreased rapidly during the exposure phase most likely due to increased metabolization and subsequent rapid excretion.

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

According to the BCF of 119 to 250, levonorgestrel has low potential for bioaccumulation. 


Excretion (metabolism)

Systemically available levonorgestrel is mainly excreted in the hydroxylated and to a lesser extent, in a conjugated form. Only a small fraction is released unchanged (11).


PBT/vPvB assessment

Levonorgestrel is not PBT/vPvB, because the threshold of a BCF of 2000 was not exceeded.


References

(1) ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

(2) Growth inhibition test of levonorgestrel (BAY 86-5028) on the green algae Desmodesmus subspicatus. Nonclinical Drug Safety, Bayer Pharma AG, study no. TOXT2082435, report no. A52865 (2011)

(3) Reproduction study of levonorgestrel (ZK18206) in Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer Pharma AG, study no. TOXT6081124, report no. A49686 (2011)

(4) Short-term reproduction tests with levonorgestrel (ZK 18206) on the fathead minnow (Pimephales promelas). Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG,study no TOXT4078685, report no. A39905 (2011)

(5) Zebrafish (Danio rerio) Partial life stage test, Flow through conditions. Drug Discovery, Bayer AG, study no. T103549-2, report no. R-12907 (2019)

(6) Study on the biodegradability of Levonorgestrel (ZK 18206) in the manometric respiration test. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TOXT2082138, report no. A51399 (2011)

(7) Levonorgestrel (BAY 86-5028): Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems. Nonclinical Drug Safety, Bayer Healthcare AG, study no.T5081646EXT, report no. A56339 (2011)

(8) Levonorgestrel, ZK18206, Report on physicochemical properties, Rate of hydrolysis. General Physical Chemistry, Schering AG, study no. APC 94/158, report no. LD06EY10 (1999)

(9) The octanol/water partition coefficient of levonorgestrel (ZK18206). General Physical Chemistry, Schering AG, study no. APC 93/103a, report no. LD16 (1998)

(10) Bioconcentration flow-through fish test with levonorgestrel [BAY 86-5028 (14-C)], Nonclinical Drug Safety, Bayer HealthCare AG, study no. TOXT9082441, report no. A53418 (2011)

(11) Stancyk, F., Roy, S.: Metabolism of levonorgestrel, norethindrone, and structurally related contraceptive steroids. Contraception 42, 67-96 (1990)


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Levonorgestrel och etinylestradiol kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 100 mikrogram/20 mikrogram Aktiva tabletter: rosa, rundade med en diameter på cirka 5,7 mm. Placebotabletter: vita, rundade med en diameter på cirka 5,7 mm.
3 x 28 tablett(er) blister, 68:80, F, Övriga förskrivare: barnmorska
13 x 28 tablett(er) blister, 215:71, F, Övriga förskrivare: barnmorska

Hitta direkt i texten
Av