Indikationer
Zavicefta är avsett för vuxna och pediatriska patienter från födseln för behandling av följande infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik):
-
Komplicerade intraabdominella infektioner
-
Komplicerade urinvägsinfektioner (cUVI), inklusive pyelonefrit
-
Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni
Behandling av vuxna patienter med bakteriemi som uppstår i samband med, eller som misstänks ha ett samband med, någon av infektionerna som anges ovan.
Zavicefta är även avsett för behandling av infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos vuxna och pediatriska patienter från födseln med begränsade behandlingsalternativ (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel
Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Överkänslighet mot någon antibiotika av typen cefalosporiner.
Allvarlig överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, allvarlig hudreaktion) mot någon annan typ av β-laktamantibiotika (t.ex. penicilliner, monobaktamer eller karbapenemer).
Dosering
Det rekommenderas att Zavicefta bör användas vid behandling av infektioner som orsakas av aeroba gramnegativa organismer hos vuxna och pediatriska patienter från födseln med begränsade behandlingsmöjligheter endast efter konsultation med läkare som har tillbörlig erfarenhet av behandling av infektionssjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Dosering
Dosering för vuxna med kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min
Tabell 1 visar den rekommenderade intravenösa dosen för vuxna med en beräknad kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Tabell 1: Rekommenderad dos för vuxna med en beräknad CrCl > 50 ml/min1
Typ av infektion |
Dos av ceftazidim/avibaktam |
Frekvens |
Infusionstid |
Behandlingstid |
Komplicerade intraabdominella infektioner 2, 3 |
2 g/0,5 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
5‑14 dagar |
cUVI, inklusive pyelonefrit3 |
2 g/0,5 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
5‑10 dagar4 |
Sjukhusförvärvad pneumoni/ventilator- associerad pneumoni3 |
2 g/0,5 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
7‑14 dagar |
Bakteriemi associerad med, eller som misstänks vara associerad med, någon av infektionerna som anges ovan |
2 g/0,5 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
Behandlingstiden ska fastställas beroende på infektionsställe. |
Infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ2,3 |
2 g/0,5 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
Med hänsyn tagen till infektionens svårighetsgrad, patogener och patientens kliniska och bakteriologiska utveckling5 |
1 CrCl beräknas med Cockcroft-Gaults formel.
2 Används i kombination med metronidazol när anaeroba patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
3 Ska användas i kombination med ett antibakteriellt medel mot Grampositiva patogener när dessa är kända för att eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
4 Den sammanlagda behandlingstiden som anges kan inkludera intravenöst Zavicefta följt av lämplig oral behandling.
5 Erfarenheten av användning av Zavicefta i mer än 14 dagar är mycket begränsad.
Dosering för pediatriska patienter med kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2
Tabell 2 visar rekommenderade intravenösa doser för pediatriska patienter med beräknad kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Tabell 2: Rekommenderad dos för pediatriska patienter från 3 månaders ålder med beräknad CrCl1 > 50 ml/min/1,73 m2
Typ av infektion |
Åldersgrupp8 |
Dos av ceftazidim/ avibaktam7 |
Frekvens |
Infusionstid |
Behandlingstid |
Komplicerade intraabdominella infektioner2,3 ELLER cUVI, inklusive pyelonefrit3 ELLER Sjukhusförvärvad pneumoni/ventilator-associerad pneumoni3 ELLER Infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ (LTO)2,3 |
6 månader till < 18 år |
50 mg/kg/12,5 mg/kg till högst 2 g/0,5 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
Komplicerade intraabdominella infektioner: 5–14 dagar cUVI4: 5–14 dagar Sjukhusförvärvad pneumoni/ventilator-associerad pneumoni: 7–14 dagar LTO: Med hänsyn tagen till infektionens svårighetsgrad, patogen(er) och patientens kliniska och bakteriologiska utveckling5 |
Var 8:e timme |
2 timmar |
||||
3 månader till < 6 månader6 |
40 mg/kg/10 mg/kg |
Var 8:e timme |
2 timmar |
1 CrCl beräknas med Schwartz Bedside-formel.
2 Används i kombination med metronidazol när anaeroba patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
3 Ska användas i kombination med ett antibakteriellt medel mot grampositiva patogener när dessa är kända för att eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
4 Den sammanlagda behandlingstiden som anges kan inkludera intravenös Zavicefta följt av lämplig oral behandling.
5 Erfarenheten av användning av Zavicefta i mer än 14 dagar är mycket begränsad.
6 Erfarenheten av användning av Zavicefta hos pediatriska patienter i åldern 3 månader till < 6 månader är begränsad (se avsnitt Farmakokinetik.)
7 Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
8.De pediatriska patienter som studerades från 3 till 12 månaders ålder var fullgångna (≥ 37graviditetsveckor).
Tabell 3: Rekommenderad dos för pediatriska patienter som är yngre än 3 månader9
Typ av infektion |
Åldersgrupp |
Dos av ceftazidim/ avibaktam5 |
Frevens |
Infusionstid |
Behandlings tid |
|
---|---|---|---|---|---|---|
Komplicerade intraabdominella infektioner1,2 ELLER cUVI, inklusive pyelonefrit2 ELLER Sjukhusförvärvad pneumoni/ ventilator-associerad pneumoni2 ELLER Infektioner orsakade av gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ (LTO)1,2 |
Fullgångna nyfödda och spädbarn |
> 28 dagar till < 3 månader |
30 mg/kg/7,5 mg/kg |
Var 8:e timme |
2 timmar |
Komplicerade intra abdominella infektioner: 5–14 dagar cUVI3: 5–14 dagar Sjukhus-förvärvad pneumoni/ ventilator-associerad pneumoni: 7–14 dagar LTO: Med hänsyn tagen till infektionens svårighetsgrad, patogen(er) och patientens kliniska och bakterio- logiska utveckling4 |
Från födsel till ≤ 28 dagar |
20 mg/kg/5 mg/kg |
|||||
Prematura nyfödda och spädbarn6 |
> 44 veckors till < 53 veckors PMÅ7 |
30 mg/kg/7,5 mg/kg |
Var 8:e timme |
2 timmar |
||
31 till ≤ 44 veckors PMÅ7 |
20 mg/kg/5 mg/kg |
|||||
26 till < 31 veckors PMÅ7,8 |
20 mg/kg/5 mg/kg |
Var 12:e timme |
2 timmar |
1 Används i kombination med metronidazol när anaeroba patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
2 Ska användas i kombination med ett antibakteriellt medel mot grampositiva patogener när dessa är kända för att eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
3 Den sammanlagda behandlingstiden som anges kan inkludera intravenös Zavicefta följt av lämplig oral behandling.
4 Erfarenheten av användning av Zavicefta i mer än 14 dagar är mycket begränsad.
5 Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
6 Prematur definieras som < 37 graviditetsveckor.
7 Postmenstruell ålder.
8Dosrekommendationerna för patienter 26 till < 31 veckors PMÅ baseras endast på farmakokinetisk modellering (se avsnitt Farmakokinetik).
9 Patienter med serumkreatinin vid eller under övre normalgränsen för ålder.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Tabell 4 visar de rekommenderade dosjusteringarna för vuxna med beräknad CrCl ≤ 50 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Dosering för vuxna med CrCl ≤ 50 ml/min
Tabell 4: Rekommenderad dos för vuxna med beräknad CrCl1≤ 50 ml/min
Åldersgrupp |
Beräknad CrCl (ml/min) |
Dos av ceftazidim/avibaktam2,4 |
Frekvens |
Infusionstid |
Vuxna |
31–50 |
1 g/0,25 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
16–30 |
0,75 g/0,1875 g |
Var 12:e timme |
||
6–15 |
Var 24:e timme |
|||
Terminal njursvikt med eller utan hemodialys3 |
Var 48:e timme |
1 CrCl beräknas med Cockcroft-Gaults formel.
2 Dosrekommendationerna baseras på farmakokinetisk modellering (se avsnitt Farmakokinetik).
3 Ceftazidim och avibaktam avlägsnas vid hemodialys (se avsnitt Överdosering och Farmakokinetik). Under hemodialysdagarna ska doseringen av Zavicefta ske efter slutförd hemodialys.
4 Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Tabell 5 och tabell 6 visar de rekommenderade dosjusteringarna för pediatriska patienter med beräknad CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2 enligt olika åldersgrupper (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Dosering för pediatriska patienter ≥ 2 år med CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Tabell 5: Rekommenderad dos för pediatriska patienter i åldern 2 år till < 18 år med beräknad CrCl1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Åldersgrupp |
Beräknad CrCl (ml/min/1,73 m2) |
Dos av ceftazidim/avibaktam2,4 |
Frekvens |
Infusionstid |
Pediatriska patienter i åldern 2 år till < 18 år |
31–50 |
25 mg/kg/6,25 mg/kg till högst 1 g/0,25 g |
Var 8:e timme |
2 timmar |
16–30 |
18,75 mg/kg/4,7 mg/kg till högst 0,75 g/0,1875 g |
Var 12:e timme |
||
6–15 |
Var 24:e timme |
|||
Terminal njursvikt med eller utan hemodialys3 |
Var 48:e timme |
1 CrCl beräknas med Schwartz Bedside-formel.
2 Dosrekommendationerna baseras på farmakokinetisk modellering (se avsnitt Farmakokinetik).
3 Ceftazidim och avibaktam avlägsnas vid hemodialys (se avsnitt Överdosering och Farmakokinetik). Under hemodialysdagarna ska doseringen av Zavicefta ske efter slutförd hemodialys.
4 Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Dosering för pediatriska patienter från 3 månader till < 2 år med CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Tabell 6: Rekommenderad dos för pediatriska patienter från 3 månader till < 2 år med beräknad CrCl1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Ålders-grupp4 |
Beräknad CrCl (ml/min/1,73 m2) |
Dos av ceftazidim/avibaktam2,3 |
Frekvens |
Infusions-tid |
6 månader till < 2 år |
31 till 50 |
25 mg/kg/6,25 mg/kg |
Var 8:e timme |
2 timmar |
3 till < 6 månader |
20 mg/kg/5 mg/kg |
Var 8:e timme |
||
6 månader till < 2 år |
16 till 30 |
18,75 mg/kg/4,7 mg/kg |
Var 12:e timme |
|
3 till < 6 månader |
15 mg/kg/3,75 mg/kg |
Var 12:e timme |
1 Beräknas med Schwartz Bedside-formel.
2 Dosrekommendationerna baseras på farmakokinetisk modellering (se avsnitt Farmakokinetik).
3 Ceftazidim/avibaktam är ett kombinationspreparat i ett fast 4:1-förhållande och doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
4 De pediatriska patienter som studerades från 3 till 12 månaders ålder var fullgångna (≥ 37 graviditetsveckor).
Det finns inte tillräckligt med information för att rekommendera en dosregim för pediatriska patienter i åldern 3 månader till < 2 år med CrCl < 16 ml/min/1,73 m2.
Det finns inte tillräckligt med information för att rekommendera en dosregim för pediatriska patienter från födseln till 3 månader med tecken på nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Administreringssätt
Intravenös användning.
Zavicefta administreras via intravenös infusion under 120 minuter med en lämplig infusionsvolym (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Varningar och försiktighet
Överkänslighetsreaktioner
Allvarliga och i vissa fall livshotande överkänslighetsreaktioner är möjliga (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar). Vid överkänslighetsreaktioner måste behandlingen med Zavicefta omedelbart avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas omedelbart.
Det har rapporterats om överkänslighetsreaktioner som utvecklades till Kounis syndrom (akut allergisk koronar arteriospasm som kan leda till hjärtinfarkt, se avsnitt Biverkningar).
Innan behandlingen påbörjas ska det fastställas huruvida patienten har en historik med överkänslighetsreaktioner mot ceftazidim, andra cefalosporiner eller någon annan typ av β-laktamantibiotika. Extra vaksamhet krävs om ceftazidim/avibaktam ges till patienter med en historik av mindre allvarliga överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, monobaktamer eller karbapenemer.
Clostridioides difficile-associerad diarré
Clostridioides difficile-associerad diarré har rapporterats vid behandling med ceftazidim/avibaktam och kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande. Diagnosen bör övervägas hos patienter som uppvisar diarré under eller efter administrering av Zavicefta (se avsnitt Biverkningar). Överväg att avbryta behandlingen med Zavicefta och administrera specifik behandling för Clostridioides difficile. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.
Nedsatt njurfunktion
Ceftazidim och avibaktam elimineras via njurarna. Dosen bör därför minskas enligt graden av njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Dosering). Neurologiska sequelae, såsom tremor, myoklonus, icke-konvulsivt status epilepticus, kramper, encefalopati och koma har ibland rapporterats med ceftazidim då dosen inte har reducerats för patienter med nedsatt njurfunktion.
För patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas noggrann övervakning av beräknad kreatininclearance. Hos en del patienter kan kreatininclearance beräknad från serumkreatinin förändras snabbt, speciellt i ett tidigt skede av behandling av infektionen.
Nefrotoxicitet
Samtidig behandling med höga doser cefalosporiner och nefrotoxiska läkemedel som aminoglykosider eller potenta diuretika (t.ex. furosemid) kan påverka njurfunktionen negativt.
Serokonversion av direkt antiglobulintest (DAT eller Coombs test) och potentiell risk för hemolytisk anemi
Användning av ceftazidim/avibaktam kan orsaka utveckling av ett positivt direkt antiglobulintest (DAT eller Coombs test), som kan interferera med korstest av blod och/eller kan orsaka läkemedelsinducerad immunhemolytisk anemi (se avsnitt Biverkningar). Även om DAT-serokonversion ofta förekom hos patienter som fick Zavicefta i kliniska studier (den beräknade frekvensen serokonversion i fas 3‑studier var 3,2 % till 20,8 % hos patienter med negativa Coombs test vid baslinjen och vid minst ett uppföljningstest), fanns ingen evidens för hemolys hos patienter som utvecklade ett positivt DAT på behandling. Möjligheten för att hemolytisk anemi kan uppträda i samband med Zavicefta-behandling kan dock inte uteslutas. Patienter som drabbas av anemi under eller efter behandling med Zavicefta bör undersökas för denna möjlighet.
Begränsningar för kliniska data
Kliniska effekt- och säkerhetsstudier av Zavicefta har utförts vid komplicerade intraabdominella infektioner, cUVI och sjukhusförvärvad pneumoni (inklusive ventilatorassocierad pneumoni).
Komplicerade intraabdominella infektioner hos vuxna
I två studier av patienter med komplicerade intraabdominella infektioner var den vanligaste diagnosen (cirka 42 %) perforation av appendix eller peri-appendikulär abscess. Ungefär 87 % av patienterna hade ≤10 APACHE II-poäng och 4 % hade bakteriemi vid baslinjen. Dödsfall förekom hos 2,1 % (18/857) av patienterna som fick Zavicefta och metronidazol och hos 1,4 % (12/863) av patienterna som fick meropenem.
Inom en subgrupp med CrCl på 30 till 50 ml/min vid baslinjen förekom dödsfall hos 16,7 % (9/54) av patienterna som fick Zavicefta och metronidazol och hos 6,8 % (4/59) av patienterna som fick meropenem. Patienter med CrCl på 30 till 50 ml/min fick en lägre dos Zavicefta än den som för närvarande rekommenderas för patienter i denna subgrupp.
Komplicerade urinvägsinfektioner hos vuxna
I två studier av patienter med cUVI, hade 381/1091 (34,9 %) patienter cUVI utan pyelonefrit medan 710 (65,1 %) hade akut pyelonefrit (mMITT-population). Sammanlagt 81 cUVI-patienter (7,4 %) hade bakteriemi vid baslinjen.
Sjukhusförvärvad pneumoni (inklusive ventilatorassocierad pneumoni) hos vuxna
I en enskild studie på patienter med nosokomial pneumoni hade 280/808 (34,7 %) ventilatorassocierad pneumoni och 40/808 (5 %) hade bakteremisk pneumoni vid baslinjen.
Patienter med begränsade behandlingsalternativ
Användningen av ceftazidim/avibaktam för att behandla patienter med infektioner på grund av gramnegativa aeroba patogener som har begränsade behandlingsalternativ baseras på erfarenheten av ceftazidim ensamt och på analyser av det farmakokinetiska-farmakodynamiska förhållandet för ceftazidim/avibaktam (se avsnitt Farmakodynamik).
Aktivitetsspektrum för ceftazidim/avibaktam
Ceftazidim har ringa eller ingen aktivitet mot majoriteten av grampositiva organismer och anaerober (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik). Ytterligare antibakteriella läkemedel ska användas när dessa patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen.
Den inhiberande spektrat av avibaktam inkluderar många av de enzymer som inaktiverar ceftazidim, inklusive Ambler klass A β-laktamaser och klass C β-laktamaser. Avibaktam inhiberar inte klass B-enzymer (metallo-β-laktamaser) och kan inte inhibera flera av klass D-enzymerna (se avsnitt Farmakodynamik).
Icke-känsliga organismer
Längre användning kan orsaka överväxt av icke-känsliga organismer (t.ex. enterokocker, svamp) som kan kräva avbrott i behandlingen eller andra lämpliga åtgärder.
Interferens med laboratorietester
Ceftazidim kan påverka kopparreduktionsmetoder (Benedicts, Fehlings, Clinitest) för detektion av glykosuri som leder till falskt positivt resultat. Ceftazidim påverkar inte enzymbaserade tester för glykosuri.
Natriumreducerad kost
Detta läkemedel innehåller ungefär 146 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 7,3 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (RDI) på 2 g natrium för en vuxen.
Den dagliga maxdosen av detta läkemedel motsvarar 22 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag av natrium. Zavicefta anses ha en hög natriumhalt. Detta bör beaktas när Zavicefta administreras till patienter som får natriumreducerad kost.
Zavicefta kan spädas med lösningar som innehåller natrium (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) och det ska beaktas i relation till den totala natriummängden från alla källor som administreras till patienten.
Pediatrisk population
Det finns en potentiell risk för överdosering, i synnerhet för pediatriska patienter från födseln till yngre än 12 månader. Försiktighet ska iakttas vid beräkning av dosens administreringsvolym (se avsnitt Överdosering och Hållbarhet, förvaring och hantering).
Interaktioner
In vitro är avibaktam ett substrat till transportörerna OAT1 och OAT3 vilka kan bidra till den aktiva upptagningen av avibaktam från blodet och därmed påverka dess utsöndring. Probenecid (en kraftig OAT-hämmare) hämmar detta upptag med 56 % till 70 % in vitro och kan därför möjligen förändra elimineringen av avibaktam. Eftersom ingen klinisk studie har utförts av interaktionen mellan avibaktam och probenecid rekommenderas inte samadministrering av avibaktam och probenecid.
Avibaktam uppvisade ingen signifikant hämning av cytokrom P450‑enzymer in vitro. Avibaktam och ceftazidim uppvisade ingen cytokrom P450‑induktion in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Avibaktam och ceftazidim hämmar inte de viktigaste renala eller hepatiska transportörernavid kliniskt relevant exponering och därför anses interaktionspotentialen via dessa mekanismer vara låg.
Kliniska data har påvisat att det inte finns någon interaktion mellan ceftazidim och avibaktam, eller mellan ceftazidim/avibaktam och metronidazol.
Andra typer av interaktion
Samtidig behandling med höga doser av cefalosporiner och nefrotoxiska läkemedel såsom aminoglykosider eller kraftiga diuretika (t.ex. furosemid) kan ha en negativ inverkan på njurfunktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Kloramfenikol är antagonistiskt in vitro med ceftazidim och andra cefalosporiner. Det är okänt om dessa fynd har någon klinisk relevans, men på grund av risken för antagonism in vivo ska denna kombination av läkemedel undvikas.
Graviditet
Djurstudier med ceftazidim indikerar inte några direkta eller indirekta skadliga effekter rörande graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Djurstudier med avibaktam har visat på reproduktiv toxicitet utan evidens för teratogena effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Ceftazidim/avibaktam ska endast användas under graviditet om de möjliga fördelarna uppväger de möjliga riskerna.
Amning
Ceftazidim utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Det är okänt om avibaktam utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med ceftazidim/avibaktam efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Effekten av ceftazidim/avibaktam på fertiliteten hos människor har inte studerats. Inga data finns tillgängliga från djurstudier med ceftazidim. Djurstudier med avibaktam ger ingen indikation på skadliga effekter på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Trafik
Oönskade effekter kan uppträda (t.ex. yrsel), vilka kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner efter administrering av Zavicefta (se avsnitt Biverkningar).
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I sju kliniska prövningar i fas 2 och fas 3 behandlades 2 024 vuxna med Zavicefta. De vanligaste biverkningarna som inträffade hos ≥5 % av patienterna som behandlades med Zavicefta var positivt Coombs direkt test, illamående och diarré. Illamående och diarré hade vanligtvis en lätt till måttlig intensitet.
Tabellista över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats för enbart ceftazidim och/eller identifierats under fas 2 och fas 3 kliniska studier med Zavicefta. Biverkningarna är klassificerade efter frekvens och organsystemklass. Frekvenskategorier härleds från biverkningar och/eller potentiellt kliniskt signifikanta avvikande laboratorieresultat och definieras enligt följande konventioner:
Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta (<1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 7 Frekvens för biverkningar enligt organsystemklass
Organsystemklass |
Mycket vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
Infektioner och infestationer |
|
Candidiasis (inklusive candidavulvo-vaginit och oral candidos) |
Clostridioides difficile-kolit Pseudomembranös kolit |
|
|
Blodet och lymfsystemet |
Positivt direkt Coombs test |
Eosinofili Trombocytos Trombocytopeni |
Neutropeni Leukopeni Lymfocytos |
|
Agranulocytos Hemolytisk anemi |
Immunsystemet |
|
|
|
|
Anafylaktisk reaktion |
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Huvudvärk Yrsel |
Parestesi |
|
|
Hjärtat |
a, *Kounis syndrom |
||||
Magtarmkanalen |
|
Diarré Buksmärtor Illamående Kräkning |
Dysgeusi |
|
|
Lever och gallvägar |
|
Ökad alaninamino-transferas Ökad aspartatamino-transferas Ökat alkaliskt fosfatas i blodet Ökad gammaglutamyl-transferas Ökad laktatdehydrogenas i blodet |
|
|
Ikterus |
Hud och subkutan vävnad |
|
Makulopapulösa hudutslag Urtikaria Klåda |
|
|
Toxisk epidermal nekrolys Stevens-Johnsons sjukdom Erythema multiforme Angioödem Läkemedels-reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) |
Njurar och urinvägar |
|
|
Förhöjt blodkreatinin Förhöjd blodurea Akuta njurskador |
Tubulointerstitiell nefrit |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Trombos vid infusionsstället Flebit vid infusionsstället Pyrexi |
|
|
|
* Biverkning har identifierats efter påbörjad försäljning.
a Akut koronart syndrom kopplat till en allergisk reaktion.
Pediatrisk population
Från födseln till yngre än 3 månader
Säkerhetsutvärderingen hos nyfödda och spädbarn yngre än 3 månader är baserad på säkerhetsdata från en klinisk prövning där 46 patienter (från födseln till yngre än 3 månader) fick Zavicefta. Totalt sett överensstämde biverkningarna som rapporterades för dessa 46 pediatriska patienter med den kända säkerhetsprofilen för Zavicefta hos äldre populationer (dvs. pediatriska patienter från 3 månaders ålder och vuxna).
Från 3 månaders ålder och äldre
Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter från 3 månaders ålder och äldre är baserad på säkerhetsdata från två prövningar där 61 patienter (som fyllt 3 år men inte 18 år) fick Zavicefta mot komplicerade intraabdominella infektioner och 67 patienter (som fyllt 3 månader men inte 18 år) fick Zavicefta mot cUVI. Totalt sett liknade säkerhetsprofilen för dessa 128 pediatriska patienter den som sågs hos den vuxna populationen med komplicerade intraabdominella infektioner och cUVI.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Överdosering med ceftazidim/avibaktam kan orsaka neurologiska sequelae såsom encefalopati, konvulsioner och koma på grund av ceftazidim-komponenten.
Serumnivåerna av ceftazidim kan reduceras av hemodialys eller peritonealdialys. Under en 4 timmar lång hemodialysperiod avlägsnades 55 % av avibaktamdosen.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Ceftazidim hämmar bakteriell peptidoglykancellväggssyntes efter att ha bundit till penicillinbindande proteiner (PBP), vilket leder till bakteriell cell-lys och celldöd. Avibaktam är en non-β-laktam β‑laktamashämmare som verkar genom att bilda en kovalent bindning med enzymet som är stabil för hydrolys. Den hämmar både Ambler klass A och klass C β-laktamaser och en del klass D-enzymer, inklusive betalaktamas med utvidgat spektrum (ESBL), KPC och OXA‑48‑karbapenemaser, och AmpC-enzymer. Avibaktam inhiberar inte klass B-enzymer (metallo-β-laktamaser) och kan inte inhibera flertalet klass D-enzymer.
Resistens
Bakteriella resistensmekanismer som potentiellt kan påverka ceftazidim/avibaktam inkluderar muterade eller förvärvade PBP, minskad yttre membranpermeabilitet för någon av komponenterna, aktiv efflux av endera komponenten och β-laktamasenzymer refraktära mot hämning av avibaktam och som kan hydrolysera ceftazidim.
Antibakteriell aktivitet i kombination med andra antibakteriella medel
Ingen synergi eller antagonism påvisades i in vitro-studier med kombinationer av ceftazidim/avibaktam och metronidazol, tobramycin, levofloxacin, vankomycin, linezolid, kolistin och tigecyklin.
Brytpunkter vid resistensbestämning
Brytpunkter för tolkning av minsta hämmande koncentration (MIC) som fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) för ceftazidim/avibaktam finns på följande webbplats:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetisk/farmakodynamisk relation
Ceftazidims antimikrobiella aktivitet mot specifika patogener har visat sig bäst korrelera med den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger den minsta hämmande koncentrationen för ceftazidim/avibaktam över dosintervallet (% fT >MIC av ceftazidim/avibaktam). För avibaktam är PK-PD-indexet den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger en tröskelkoncentration över dosintervallet (% fT >CT).
Klinisk effekt mot specifika patogener
Effekt har visats i kliniska studier mot nedanstående patogener som var känsliga för ceftazidim/avibaktam in vitro.
Komplicerade intraabdominella infektioner
Gramnegativa mikroorganismer
-
Citrobacter freundii
-
Enterobacter cloacae
-
Escherichia coli
-
Klebsiella oxytoca
-
Klebsiella pneumoniae
-
Pseudomonas aeruginosa
Komplicerade urinvägsinfektioner
Gramnegativa mikroorganismer
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Proteus mirabilis
-
Enterobacter cloacae
-
Pseudomonas aeruginosa
Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni
Gramnegativa mikroorganismer
-
Enterobacter cloacae
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Proteus mirabilis
-
Serratia marcescens
-
Pseudomonas aeruginosa
Klinisk effekt mot följande patogener som är relevanta för de godkända indikationerna har inte fastställts, även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara känsliga för ceftazidim/avibaktam när förvärvade resistensmekanismer inte förekommer.
Gramnegativa mikroorganismer
-
Citrobacter koseri
-
Enterobacter aerogenes
-
Morganella morganii
-
Proteus vulgaris
-
Providencia rettgeri
In vitro-data indikerar att följande species inte är känsliga för ceftazidim/avibaktam.
-
Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga och meticillinresistenta)
-
Anaerober
-
Enterococcus spp.
-
Stenotrophomonas maltophilia
-
Acinetobacter spp.
Pediatrisk population
Från födseln till yngre än 3 månader
Zavicefta har utvärderats hos pediatriska patienter från födseln till yngre än 3 månader i en öppen, icke-randomiserad klinisk studie i fas 2a med två delar (del A och B) på patienter med misstänkta eller bekräftade infektioner orsakade av gramnegativa patogener. I del A användes en enkeldos för att utvärdera den farmakokinetiska (PK) profilen (primär frågeställning) samt säkerhet och tolerabilitet (sekundär frågeställning) för ceftazidim/avibaktam. I del B användes flera doser för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet (primär frågeställning) medan PK-profil och effekt var sekundära frågeställningar. Effekt var endast ett deskriptivt resultatmått. Klinisk utläkning eller klinisk förbättring i del B var 81,0 % (17/21) vid tillfället för klinisk bedömning (ITT) och 75,0 % (12/16) vid tillfället för klinisk bedömning (modifierad ITT). Den mikrobiologiska eradikeringsfrekvensen eller den förmodade eradikeringsfrekvensen vid tillfället för klinisk bedömning (mikro‑ITT) var 80 % (8/10).
Från 3 månaders ålder och äldre
Zavicefta har utvärderats hos pediatriska patienter från 3 månaders ålder till < 18 år i två enkelblinda, randomiserade, jämförande kliniska studier i fas 2, en på patienter med komplicerade intraabdominella infektioner och en på patienter med cUVI. Den primära frågeställningen i respektive studie var att utvärdera säkerhet och tolerabilitet för ceftazidim-avibaktam (+/-metronidazol). De sekundära frågeställningarna inkluderade utvärdering av farmakokinetik och effekt; effekt var ett deskriptivt resultatmått i båda studierna. Klinisk utläkning vid tillfället för klinisk bedömning (ITT) var 91,8 % (56/61) för Zavicefta jämfört med 95,5 % (21/22) för meropenem hos pediatriska patienter med komplicerade intraabdomiella infektioner. Mikrobiologisk eradikeringsfrekvens vid tillfället för klinisk bedömning (mikro‑ITT) var 79,6 % (43/54) för Zavicefta jämfört med 60,9 % (14/23) för cefepim hos pediatriska patienter med cUVI.
Farmakokinetik
Distribution
För både ceftazidim och avibaktam är den humana proteinbindningen cirka 10 % respektive 8 %. Jämviktskoncentrationens distributionsvolym för ceftazidim och avibaktam var ungefär 17 l respektive 22 l hos friska vuxna efter ett flertal doser med 2 g/0,5 g ceftazidim/avibaktam infuserade under 2 timmar var 8:e timme. Både ceftazidim och avibaktam penetrerar humant bronkialsekret (ELF) i samma omfattning, med koncentrationer runt 30 % av dem i plasma. Koncentrationstidsprofilerna är liknande för epitelvätska och plasma.
Ceftazidims penetration genom en intakt blod-hjärnbarriär är dålig. Ceftazidimkoncentrationer på 4‑20 mg/l eller mer har uppnåtts i CSV vid inflammerade meninger. Avibaktams penetration genom blod-hjärnbarriären har inte studerats kliniskt, men hos kanin med inflammerade meninger var exponeringen av ceftazidim och avibaktam i CSV 43 % respektive 38 % av plasma-AUC. Ceftazidim passerar lätt över till placentan, och utsöndras i bröstmjölken.
Metabolism
Ceftazidim metaboliseras inte. Ingen metabolisering av avibaktam observerades i human levervävnad (mikrosomer och hepatocyter). Oförändrad avibaktam var den huvudsakliga läkemedelskomponenten i human plasma och urin efter dosering med [14C]-avibaktam.
Eliminering
Den terminala halveringstiden (t½) för både ceftazidim och avibaktam är ungefär 2 timmar efter intravenös administrering. Ceftazidim utsöndras oförändrat i urinen via glomerulär filtrering, cirka 80‑90 % av dosen utsöndras via urinen inom 24 timmar. Avibaktam utsöndras oförändrat i urinen med en renal clearance på cirka 158 ml/min, vilket tyder på aktiv tubulär sekretion förutom glomerulär filtrering. Cirka 97 % av avibaktamdosen utsöndras via urinen, 95 % inom 12 timmar. Mindre än 1 % av ceftazidim utsöndras via gallan och mindre än 0,25 % av avibaktam utsöndras i faeces.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för både ceftazidim och avibaktam är i stort sett linjär under det studerade dosintervallet (0,05 g till 2 g) vid en enstaka intravenös administrering. Ingen märkbar ackumulering av ceftazidim eller avibaktam observerades efter flerfaldiga intravenösa infusioner med 2 g/0,5 g ceftazidim/avibaktam som administrerades var 8:e timme i upp till 11 dagar för friska vuxna med normal njurfunktion.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Elimineringen av ceftazidim och avibaktam är lägre hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion. De genomsnittliga ökningarna är 3,8‑faldiga respektive 7‑faldiga i AUC för avibaktam hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion, se avsnitt Dosering.
Nedsatt leverfunktion
Lätt till måttligt nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på farmakokinetiken för ceftazidim hos individer som fick 2 g administrerat intravenöst var 8:e timme i 5 dagar, förutsatt att njurfunktionen inte var nedsatt. Farmakokinetiken för ceftazidim har inte fastställts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för avibaktam har inte fastställts hos patienter för någon grad av nedsatt leverfunktion.
Eftersom ceftazidim och avibaktam inte förefaller genomgå någon betydande hepatisk metabolism förväntas inte systemisk clearance för endera substansen ändras signifikant av nedsatt leverfunktion.
Äldre patienter (≥ 65 år)
Reducerad ceftazidimclearance observerades hos äldre patienter, vilken primärt var orsakad av åldersrelaterad minskning av njurclearance av ceftazidim. Medelvärdet för ceftazidims halveringstid låg mellan 3,5 till 4 timmar efter intravenösa bolusdoser med 2 g var 12:e timme för äldre patienter från 80 år och uppåt.
Efter en intravenös engångsadministrering av 500 mg avibaktam som en 30 minuters infusion hade de äldre patienterna en längre halveringstid av avibaktam. Detta kan troligen tillskrivas en åldersrelaterad minskning av njurclearance.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för ceftazidim och avibaktam utvärderades hos pediatriska patienter i åldern 3 månader till < 18 år med misstänkta eller bekräftade infektioner efter en enkeldos ceftazidim 50 mg/kg och avibaktam 12,5 mg/kg för patienter med en vikt på < 40 kg eller Zavicefta 2 g/0,5 g (ceftazidim 2 gram och avibaktam 0,5 gram) för patienter med en vikt på ≥ 40 kg. Koncentrationerna av ceftazidim och avibaktam i plasma var liknande i alla 4 ålderskohorter i studien (3 månader till < 2 år, 2 till < 6 år, 6 till < 12 år samt 12 till < 18 år). AUC0-t och Cmax för ceftazidim och avibaktam i de två äldre kohorterna (pediatriska patienter från 6 till < 18 år), vilka hade mer omfattande farmakokinetisk provtagning, liknade de som observerats hos friska vuxna försökspersoner med normal njurfunktion som fick Zavicefta 2 g/0,5 g. Data från denna studie och de två pediatriska fas 2-studierna på patienter med komplicerade intraabdominella infektioner och cUVI slogs samman med farmakokinetikdata från vuxna (fas 1 till fas 3) för att uppdatera den populationsfarmakokinetiska modellen som användes för att genomföra simuleringar i syfte att utvärdera uppnåelse av målen för farmakokinetik/farmakodynamik. Resultat från dessa simuleringar visade att de rekommenderade dosregimerna för pediatriska patienter med komplicerade intraabdominella infektioner, cUVI samt sjukhusförvärvad pneumoni/ventilatorassocierad pneumoni, inklusive dosjusteringar för patienter med nedsatt njurfunktion, leder till systemisk exponering och uppnåelse av målvärden för farmakokinetik/farmakodynamik som liknar värdena hos vuxna vid den godkända Zaviceftadosen på 2 g/0,5 g administrerad under 2 timmar, var 8:e timme.
Erfarenheten av användning av ceftazidim plus avibaktam i den pediatriska gruppen med patienter i åldern 3 månader till < 6 månader är begränsad. De rekommenderade dosregimerna baseras på simuleringar som har genomförts med de slutliga populationsfarmakokinetiska modellerna. Simuleringar har visat att de rekommenderade dosregimerna leder till exponeringar som är jämförbara med andra åldersgrupper med en uppnåelse av mål på > 90 % för farmakokinetik/farmakodynamik. Baserat på data från de slutförda pediatriska kliniska studierna med rekommenderade dosregimer fanns det ingen evidens för över- eller underexponering hos försökspersoner i åldern 3 månader till < 6 månader.
Dessutom finns det en mycket begränsad mängd data för pediatriska patienter i
åldern 3 månader till < 2 år med nedsatt njurfunktion (CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m2) och inga data för svårt nedsatt njurfunktion från de slutförda pediatriska kliniska studierna. Populationsfarmakokinetiska modeller för ceftazidim och avibaktam användes för att genomföra simuleringar för patienter med nedsatt njurfunktion.
Farmakokinetiken för ceftazidim och avibaktam utvärderades hos 45 pediatriska patienter från födseln till yngre än 3 månader med misstänkta eller bekräftade infektioner efter enkeldoser och flera doser av ceftazidim 20 mg/kg och avibaktam 5 mg/kg för patienter från nyfödd ålder till 28 dagar (inklusive prematura nyfödda) eller ceftazidim 30 mg/kg och avibaktam 7,5 mg/kg för patienter från en månads ålder till yngre än 3 månader. Koncentrationerna av ceftazidim och avibaktam i plasma var liknande i alla ålderskohorter. Data från denna studie användes för att uppdatera den tidigare populationsfarmakokinetiska modellen och genomföra simuleringar för att utvärdera uppnåelse av mål för farmakokinetik/farmakodynamik. Dessa simuleringar visade att de rekommenderade dosregimerna för nyfödda (gestationsålder ≥ 37 veckor), prematura nyfödda (gestationsålder 26 veckor till < 31 veckor och gestationsålder 31 veckor till < 37 veckor) och spädbarn i åldern 28 dagar till < 3 månader leder till systemisk exponering och uppnåelse av målvärden för farmakokinetik/farmakodynamik som liknar värdena hos vuxna vid den godkända Zaviceftadosen på 2 g/0,5 g administrerad under 2 timmar, var 8:e timme. Det finns inga data för prematura spädbarn under gestationsålder 31 veckor från de avslutade pediatriska kliniska prövningarna och dosrekommendationer för denna åldersgrupp baseras uteslutande på farmakokinetisk modellering.
Kön och etnisk härkomst
Farmakokinetiken för ceftazidim/avibaktam påverkas inte nämnvärt av kön eller etnisk härkomst.
Prekliniska uppgifter
Ceftazidim
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med ceftazidim.
Avibaktam
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med avibaktam.
Reproduktionstoxicitet
I dräktiga kaniner som administrerats avibaktam 300 och 1 000 mg/kg/dag sågs en dosrelaterad minskning av medelfostervikten och en försening i förbening av skelettet, effekter vilka kan ha samband med maternell toxicitet. Plasmaexponeringsnivåer vid NOAEL (100 mg/kg/dag) för moder och foster tyder på måttliga till låga säkerhetsmarginaler.
För råttor observerades inga skadliga effekter på embryofetal utveckling eller fertilitet. När råttor fick avibaktam administrerat under graviditeten och digivningen observerades inga effekter på överlevnad, tillväxt eller utveckling hos ungarna. En ökad förekomst av utvidgat njurbäcken och utvidgade urinvägar observerades hos mindre än 10 % av råttungarna vid en exponering av modern som var större än eller cirka 1,5 gånger exponeringen i människa.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje injektionsflaska innehåller ceftazidimpentahydrat motsvarande 2 g ceftazidim och avibaktam-natrium motsvarande 0,5 g avibaktam.
Efter beredning innehåller 1 ml lösning 167,3 mg ceftazidim och 41,8 mg avibaktam (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Hjälpämnen med känd effekt:
Zavicefta innehåller ungefär 146 mg natrium per injektionsflaska.
Förteckning över hjälpämnen
Natriumkarbonat (vattenfri)
Blandbarhet
Kompatibiliteten mellan Zavicefta och andra läkemedel har inte fastställts. Zavicefta ska inte blandas med eller fysiskt tillsättas till lösningar som innehåller andra läkemedel.
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Miljöpåverkan
Avibaktam
Miljörisk:
Användning av avibaktam har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Avibaktam bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Avibaktam har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Avibactam is highly soluble at environmentally relevant pH and is not expected to bioaccumulate, volatilise or adsorb to soils and sediments. It was not readily biodegradable, however evidence from the water-sediment transformation test, in conjunction with the results of the definitive hydrolysis test, suggests that avibactam is not expected to be persistent in the aquatic environment.
Physical properties3
Solubility at pH 5: >1020 mg/L
Solubility at pH 7: >1040 mg/L
pKa: estimated using ACD Labs: strongest pKa(Base): -1.8 and strongest pKa(Acid): -4.9
Vapor pressure: estimated (Modified Grain method) EPISuite: 7.69×10-17 mmHg
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A×109×(100-R))/(365×P×V×D×100) = 1.37×10-6×A(100-R)
PEC = 0.000438 μg/L
Where:
A = |
3.19406 kg (total sold amount API in Sweden year 2021)13 |
R = |
0% removal rate (worst case scenario) |
P = |
number of inhabitants in Sweden = 10×106 |
V (L/day) = |
wastewater volume per capita and day = 200 (ECHA default)1 |
D = |
factor for waste water dilution by surface water flow = 10 (ECHA default)1 |
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Activated sludge microorgansims (guideline OECD 209)4
NOEC (respiration inhibition) = 1 000 000 µg/L
EC50 (respiration inhibition) = > 1 000 000 µg/L
Green alga (Raphidocelis subcapitata) (guideline OECD 201)5
NOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 120 000 μg/L
LOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = > 120 000 μg/L
Daphnids (Daphnia magna) (guideline OECD 211)6
NOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = 100 000 μg/L
LOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = > 100 000 μg/L
Fathead Minnow (Pimephales promelas) (guideline OECD 210)7
NOEC 32 days (reproduction, chronic toxicity) = 2 000 μg/L
LOEC 32 days (reproduction, chronic toxicity) = > 2 000 μg/L
Midge (Chironomus riparius) (guideline OECD 218)8
NOEC 28 days (emergence, chronic toxicity) = 300 000 μg/L
LOEC 28 days (emergence, chronic toxicity) = > 300 000 μg/L
Based on the lowest NOEC for the species Pimephales promelas and using the assessment factor2 of 10, the PNEC is calculated to 2 000 / 10 = 200 µg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0. 000438 / 200 = 2.19×10-6, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ‘Use of avibactam has been considered to result in insignificant environmental risk.’
Degradation
Biotic degradation
Ready degradability
Test results < 11% degradation in 28 days, i.e. the substance does not show properties of ready degradability (guideline OECD 301)9.
Simulation studies10
The degradation of [14C]avibactam in aquatic sediment systems was assessed according to the OECD 308 Test Guideline. Mineralisation was substantial in both the high and low organic carbon test systems, reaching 72% and 73% (respectively) of the applied radioactivity by Day 100. Sediment samples were extracted sequentially using Reverse Osmosis (RO) water; 1:1 methanol:RO water; methanol and 0.1% formic acid in methanol. The extraction efficiencies of the radioactivity in the sediments were low, with a maximum of 4% of the total applied radioactivity being extracted. Day 21 sediment samples were subjected to a further extraction with acetonitrile, however little additional radioactivity was recovered. By Day 100, non-extractable residues measured in the high and low organic carbon sediments accounted for 35% and 27% of the applied radioactivity, respectively. Avibactam total system DT50 values in the high and low organic carbon sediment systems were 7 and 16 days, respectively, with no degradation products detected. At the end of the study, the active substance was no longer detectable. Therefore, the substance is degraded in the environment.
Abiotic degradation
Hydrolysis11
Sterile freshwater hydrolysis half-life was measured according to guideline OECD 111.
Half-life (days) |
pH |
Temperature °C |
42 |
5 |
25 |
16 |
5 |
40 |
8.1 |
5 |
50 |
36 |
7 |
25 |
8.6 |
7 |
40 |
3.7 |
7 |
50 |
4 |
9 |
25 |
0.82 |
9 |
40 |
0.31 |
9 |
50 |
Justification of chosen degradation phrase
Avibactam does not pass the test for readily degradable. The simulation study shows that the substance is degraded in the environment. Therefore, the phrase “Avibactam is degraded in the environment” is chosen.
Bioaccumulation
Partitioning coefficient (guideline OECD 107)12
Log Dow = < -1.39 at pH 5
Log Dow = < -1.36 at pH 7
Log Dow = < -1.30 at pH 9
Justification of chosen bioaccumulation phrase
Since log Dow < 4 at pH 7, the substance has low potential for bioaccumulation.
References
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2016 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R16.
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R10.
-
Study report 10-0180/B: NXL104: Water Solubility (Shake Flask Method). April 2011. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0378/B
-
Study report 11409271A: Avibactam: Activated sludge respiration inhibition test. March 2014. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0923/B
-
Study report 10-0180/E: June 2011. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0443/B
-
Study report 10-0180/G: NXL104: Determination of chronic toxicity to Daphnia magna. November 2011. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0557/B
-
Study report 10-0180/H: NXL 104: Determination of the effect on the Early-life Stage of the Fathead minnow (Pimephales promelas). September 2011. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0493/B
-
Study report 11-0066/D: [14C] NXL104: Determination of the effects in a water-sediment system on the emergence of Chironomus riparius using spiked sediment. February 2012. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0541/B
-
Study report 11-0066/A: [14C]NXL 104: 28 day ready biodegradation, modified 301B. February 2012. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0545/B
-
Study report 11-0066/I: [14C]NXL104: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. November 2013. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0658/B
-
Study report 10-0180/J: Hydrolysis as a function of pH test in support of the Environmental Risk Assessment of NXL104. February 2013. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No BR0489
-
Study report 10-0180/C: NXL104: Determination of n-octanol-water partition coefficient (n-octanol/water): shake flask method. Report No. BR0396/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. April 2011.
-
IQVIA KG Consumption 2021 report.
Ceftazidim (vattenfritt)
Miljörisk:
Användning av ceftazidim (vattenfritt) har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Ceftazidim (vattenfritt) bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Ceftazidim (vattenfritt) har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Ceftazidime is highly soluble at environmentally relevant pH and is not expected to bioaccumulate, volatilise or adsorb to soils and sediments. It was not readily biodegradable, however evidence from the water sediment transformation test, in conjunction with the results of the definitive hydrolysis test, suggests that ceftazidime itself will not be persistent in the aquatic environment.
Physical properties14
Solubility at pH 5: > 1000 mg/L
Solubility at pH 7: > 1000 mg/L
pKa: Non-ionizable
Vapor pressure: 1.65×10-10 mmHg
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is calculated according to the following formula:
PEC (μg/L) = (A×109×(100-R))/(365×P×V×D×100) = 1.37×10-6×A(100-R)
PEC = 0.00268 μg/L
Where:
A = |
19.53652604 kg (total sold amount API in Sweden year 2021)15 |
R = |
0 % removal rate (worst case scenario) |
P = |
number of inhabitants in Sweden = 10×106 |
V (L/day) = |
wastewater volume per capita and day = 200 (ECHA default)1 |
D = |
factor for waste water dilution by surface water flow = 10 (ECHA default)1 |
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological studies
Activated sludge microorgansims (guideline OECD 209)3
LOEC (respiration inhibition) = > 1 000 000 µg/L
EC15 (respiration inhibition) = 320 000 µg/L
Green alga (Raphidocelis subcapitata) (guideline OECD 201)4
LOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = > 120 000 μg/L
NOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 120 000 μg/L
Blue-green alga (Anabaena flos-aquae) (guideline OECD 201)5
LOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 25 μg/L
NOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 13 μg/L
Daphnids (Daphnia magna) (guideline OECD 211)6
LOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = > 9 200 μg/L
NOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = 9 200 μg/L
Fathead Minnow (Pimephales promelas) (guideline OECD 210)7
LOEC 32 days (reproduction, chronic toxicity) = > 8 000 μg/L
NOEC 32 days (reproduction, chronic toxicity) = 8 000 μg/L
Midge (Chironomus riparius) (guideline OECD 218)8
LOEC 28 days (emergence, chronic toxicity) = > 100 000 μg/L
NOEC 28 days (emergence, chronic toxicity) = 100 000 μg/L
Based on the lowest NOEC for the species Anabaena flos-aquae and using the assessment factor2 of 10, the PNEC is calculated to 13/10 = 1.3 µg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.00268 / 1.3 = 0.00206, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ‘Use of ceftazidime has been considered to result in insignificant environmental risk.’
Degradation
Biotic degradation
Ready degradability9
Test results have shown that the substance does not show properties of ready degradability (OECD 301B)
Inherent degradability10
Test results shows 65 % degradation in 14 days, i.e. the substance does not show properties of inherent degradability (guideline OECD 302B).
Simulation studies11
The degradation of [14C]ceftazidime in aquatic sediment systems was assessed according to the OECD 308 Test Guideline. Mineralisation was observed in both the high and low organic carbon test systems, reaching 3.9% and 31.2% (respectively) of the applied radioactivity by Day 93. Sediment samples were extracted twice using solvent mixes (3:1 and 1:1, v/v) of 0.05 M phosphate buffer (pH 3.4):methanol then a third extraction of 100% 0.05 M phosphate buffer. The extraction efficiencies of the radioactivity in the sediments were low, with a total of 8.8% and 7.1% of the total applied radioactivity being extracted from the high and low organic carbon test systems, respectively. Additional supplementary solvent extractions utilizing hexane, isopropanol, acetone, dimethylformamide and water were performed in sequence on the Day 29 high organic sediments which contained 51.6% of the applied dose following the initial extraction sequence. The total percentages of dosed radioactivity recovered were minimal, ranging between 0.0 to 2.4% of the applied radioactivity (AR). By Day 93, non-extractable residues measured in the high and low organic carbon sediments accounted for 42.3% and 13.4% of the applied radioactivity, respectively. Ceftazidime total system DT50 values in the high and low organic carbon sediment systems were 2.3 and 10 days, respectively. At the end of the 93-day long study, the active substance was no longer detectable in the low organic sediment, and only trace amounts (0.4%) were detected in the high organic sediment. Therefore, the substance is degraded in the environment.
Abiotic degradation
Hydrolysis12
Sterile freshwater hydrolysis half-life was measured according to guideline OECD 111.
Half-life (days) |
pH |
Temperature °C |
20.6 |
5 |
25 |
1.3 |
5 |
50 |
0.5 |
5 |
60 |
18.0 |
7 |
25 |
0.9 |
7 |
50 |
0.3 |
7 |
60 |
1.5 |
9 |
25 |
0.4 |
9 |
35 |
0.1 |
9 |
50 |
Justification of chosen degradation phrase
Substance ceftazidime does not pass the test for readily degradable and inherent degradability. However, the simulation and hydrolysis studies show that the substance is degraded in the environment. Therefore, the phrase “ceftazidime is degraded in the environment” is chosen.
Bioaccumulation
Partitioning coefficient13
Log Dow = -2.2 at pH 5 (guideline OECD 107)
Log Dow = -2.21 at pH 7 (guideline OECD 107)
Log Dow = -2.17 at pH 9 (guideline OECD 107)
Justification of chosen bioaccumulation phrase
Since log Dow < 4 at pH 7, the substance has low potential for bioaccumulation.
References
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2016 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R16.
-
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R10.
-
Study 120226/O: Ceftazidime: Activated sludge respiration inhibition test. Report No. BR0908/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. December 2013
-
Study 120226/C: Ceftazidime: Determination of toxicity to the green alga, Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. BR0863/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. September 2013
-
Study 04-0169/C: Ceftazidime dihydrochloride: Toxicity to the blue green alga, Anabaena flos-aquae. Report No. BL7723/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. December 2004
-
Study 120226/D: Ceftazidime: Determination of effects on reproduction to Daphnia magna. Report No. BR0890/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. February 2014
-
Study 120226/E: Ceftazidime: Determination of effects on the early life-stage of the fathead minnow (Pimephales promelas). Report No. BR0866/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. September 2013
-
Study 120226/N: Ceftazidime: Determination of effects in sediment on emergence of the midge, Chironomus riparius. Report No BR0917/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. February 2014
-
Study 120226/G: [14C] Ceftazidime: Determination of ready biodegradability. Report No. BR0894/B Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. April 2014.
-
Study 04-0169/F
-
Study 2573W: Ceftazidime: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. Project No. 2573W. PTLR West, Hercules, California, USA. January 2015
-
Study 11-0014/A: Ceftazidime: Hydrolysis as a function of pH. Report No. BR0665/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. April 2014
-
Study 120226/B: Ceftazidime: Partition coefficient (n-octanol/water): Shake flask method. Report No. BR0870/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. October 2013.
-
Study 120226/A: Ceftazidime: Determination of water solubility. Report No. BR0869/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. August 2013
-
IQVIA KG Consumption 2021 report.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
Torrt pulver
3 år.
Efter beredning
Den beredda injektionsflaskan ska användas omedelbart.
Efter spädning
Infusionspåsar
Om den intravenösa lösningen förbereds med spädningsmedel som anges i avsnitt
Särskilda anvisningar för hantering (ceftazidimkoncentration 8 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats vid användning (från första punktering av injektionsflaskan) i upp till 12 timmar vid 2‑8 °C, följt av upp till 4 timmar vid högst 25 °C.
Om den intravenösa lösningen förbereds med spädningsmedel som anges i avsnitt
Särskilda anvisningar för hantering (ceftazidimkoncentration > 8 mg/ml till 40 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats vid användning (från första punktering av injektionsflaskan) i upp till 4 timmar vid högst 25 °C.
Sett ur en mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart, såvida inte beredning och spädning har skett i en kontrollerad och validerad aseptisk miljö. Om det inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållanden innan användning helt och hållet användarens ansvar och ska inte överskrida det som anges ovan.
Infusionssprutor
Om den intravenösa lösningen förbereds med spädningsmedel som anges i avsnitt Särskilda anvisningar för hantering (ceftazidimkoncentration ≥ 8 mg/ml till 40 mg/ml) har kemisk och fysikalisk stabilitet visats vid användning (från första punktering av injektionsflaskan) i upp till 6 timmar vid högst 25 °C.
Sett ur en mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart, såvida inte beredning och spädning har skett i en kontrollerad och validerad aseptisk miljö. Om det inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsförhållanden innan användning helt och hållet användarens ansvar och ska inte överskrida 6 timmar vid högst 25 °C.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för hantering
Pulvret måste rekonstitueras med vatten för injektionslösningar och det resulterande koncentratet måste sedan omedelbart spädas innan användning. Den beredda lösningen är blekt gul och partikelfri.
Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) är ett kombinationspreparat och varje injektionsflaska innehåller 2 g ceftazidim och 0,5 g avibaktam i ett fast 4:1-förhållande. Doseringsrekommendationer är endast baserade på ceftazidimkomponenten.
Gängse aseptiska tekniker ska användas vid beredning och administrering av lösningen. Doser kan beredas i en infusionspåse eller infusionsspruta av lämplig storlek.
Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt beträffande partiklar före administrering.
Varje injektionsflaska är enbart avsedd för engångsbruk.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Det totala tidsintervallet från det att beredningen påbörjas till dess att den intravenösa infusionen är färdigberedd ska inte överskrida 30 minuter.
Anvisningar för beredning av vuxendoser och pediatriska doser i INFUSIONSPÅSE eller i INFUSIONSSPRUTA
Obs: Följande procedur beskriver stegen för att förbereda en infusionslösning med en slutlig koncentration på 8–40 mg/ml ceftazidim. Alla beräkningar ska vara slutförda innan dessa steg påbörjas.
-
För pediatriska patienter från 3 till 12 månaders ålder tillhandahålls detaljerade anvisningar nedan om hur du förbereder en koncentration på 20 mg/ml (tillräckligt i de flesta fall).
-
För pediatriska patienter från födseln (inklusive prematura nyfödda) till < 3 månader tillhandahålls detaljerade anvisningar nedan om hur du förbereder en koncentration på 10 mg/ml (tillräckligt i de flesta fall).
1. Förbered den rekonstituerade lösningen (167,3 mg/ml ceftazidim):
-
För in sprutans nål genom injektionsflaskans försegling och injicera 10 ml sterilt vatten för injektioner.
-
Dra tillbaka nålen och skaka injektionsflaskan för att få en klar lösning.
-
För in en nål genom injektionsflaskans försegling efter att produkten har lösts upp för att lätta på övertrycket i injektionsflaskan (det är viktigt för att bevara produktens sterilitet).
2. Förbered den slutliga lösningen för infusion (slutlig koncentration måste vara 8–40 mg/ml ceftazidim):
-
Infusionspåse: Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra en lämpligt beräknad volym av den rekonstituerade lösningen till en infusionspåse som innehåller något av följande: natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning eller Ringer-laktatlösning.
-
Infusionsspruta: Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra en lämpligt beräknad volym av den rekonstituerade lösningen kombinerad med en tillräcklig volym av spädningsvätska (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionslösning) till en infusionsspruta.
Se tabell 8 nedan.
Tabell 8: Beredning av Zavicefta för vuxendoser och pediatriska doser i INFUSIONSPÅSE eller i INFUSIONSSPRUTA.
Zavicefta- dos (ceftazidim)1 |
Volym som ska dras upp från den rekonstituerade injektionsflaskan |
Slutlig volym efter spädning i infusionspåse2 |
Slutlig volym i infusionsspruta3 |
2 g |
Hela innehållet (ungefär 12 ml) |
50 ml till 250 ml |
50 ml |
1 g |
6 ml |
25 ml till 125 ml |
25 ml till 50 ml |
0,75 g |
4,5 ml |
19 ml till 93 ml |
19 ml till 50 ml |
Alla andra doser |
Volymen (ml) beräknas baserat på hur stor dos som krävs: Dos (mg ceftazidim) ÷ 167,3 mg/ml ceftazidim |
Volymen (ml) varierar beroende på infusionspåsens storlek och önskad slutlig koncentration (måste vara 8–40 mg/ml ceftazidim) |
Volymen (ml) varierar beroende på infusionssprutans storlek och önskad slutlig koncentration (måste vara 8–40 mg/ml ceftazidim) |
1 Endast baserat på ceftazidimkomponenten.
2 Späd till slutlig ceftazidimkoncentration på 8 mg/ml för stabilitet vid användning i upp till 12 timmar vid 2–8 °C, följt av upp till 4 timmar vid högst 25 °C (dvs. späd en dos på 2 g ceftazidim i 250 ml, en dos på 1 g ceftazidim i 125 ml och en dos på 0,75 g ceftazidim i 93 ml osv.). Alla andra ceftazidimkoncentrationer (> 8 mg/ml till 40 mg/ml) har stabilitet vid användning i upp till 4 timmar vid högst 25 °C.
3Späd till slutlig ceftazidimkoncentration på ≥ 8 mg/ml till 40 mg/ml för stabilitet vid användning i upp till 6 timmar vid högst 25 °C.
Pediatriska patienter från 3 till 12 månader
Obs: Följande procedur beskriver stegen för att förbereda en infusionslösning med en slutlig koncentration på 20 mg/ml ceftazidim (tillräckligt i de flesta fall). Andra koncentrationer kan beredas men måste ha en slutlig ceftazidimkoncentration inom intervallet 8–40 mg/ml.
1. Förbered den rekonstituerade lösningen (167,3 mg/ml ceftazidim):
-
För in sprutans nål genom injektionsflaskans försegling och injicera 10 ml sterilt vatten för injektioner.
-
Dra tillbaka nålen och skaka injektionsflaskan för att få en klar lösning.
-
För in en nål genom injektionsflaskans försegling efter att produkten har lösts upp för att lätta på övertrycket i injektionsflaskan (det är viktigt för att bevara produktens sterilitet).
2. Förbered den slutliga lösningen för infusion till en slutlig koncentration på 20 mg/ml ceftazidim:
-
Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra en lämpligt beräknad volym av den rekonstituerade lösningen kombinerat med en tillräcklig volym av spädningsvätska (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning) till en infusionsspruta.
-
Se tabell 9, 10 eller 11 nedan för att bekräfta beräkningarna. Värdena som visas är ungefärliga eftersom det kan vara nödvändigt att avrunda till närmaste skalstreck på en spruta av lämplig storlek. Observera att tabellerna INTE innehåller alla möjliga beräknade doser men kan användas för att uppskatta den ungefärliga volymen för att verifiera beräkningen.
Tabell 9: Beredning av Zavicefta (slutlig koncentration 20 mg/ml ceftazidim) för pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader med kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2
Ålder och Zavicefta-dos (mg/kg)1 |
Vikt (kg) |
Dos (mg ceftazidim) |
Volym av rekonstituerad lösning som ska dras upp från injektionsflaskan (ml) |
Volym av spädningsvätska som ska tillsättas för blandning (ml) |
6 månader till 12 månader 50 mg/kg ceftazidim |
5 |
250 |
1,5 |
11 |
6 |
300 |
1,8 |
13 |
|
7 |
350 |
2,1 |
15 |
|
8 |
400 |
2,4 |
18 |
|
9 |
450 |
2,7 |
20 |
|
10 |
500 |
3 |
22 |
|
11 |
550 |
3,3 |
24 |
|
12 |
600 |
3,6 |
27 |
|
3 månader till < 6 månader 40 mg/kg ceftazidim |
4 |
160 |
1 |
7,4 |
5 |
200 |
1,2 |
8,8 |
|
6 |
240 |
1,4 |
10 |
|
7 |
280 |
1,7 |
13 |
|
8 |
320 |
1,9 |
14 |
|
9 |
360 |
2,2 |
16 |
|
10 |
400 |
2,4 |
18 |
1Endast baserat på ceftazidimkomponenten
Tabell 10: Beredning av Zavicefta (slutlig koncentration 20 mg/ml ceftazidim) för pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader med CrCl 31 till 50 ml/min/1,73 m2
Ålder och Zavicefta-dos (mg/kg)1 |
Vikt (kg) |
Dos (mg ceftazidim) |
Volym av rekonstituerad lösning som ska dras upp från injektionsflaskan (ml) |
Volym av spädningsvätska som ska tillsättas för blandning (ml) |
6 månader till 12 månader 25 mg/kg ceftazidim |
5 |
125 |
0,75 |
5,5 |
6 |
150 |
0,9 |
6,6 |
|
7 |
175 |
1 |
7,4 |
|
8 |
200 |
1,2 |
8,8 |
|
9 |
225 |
1,3 |
9,6 |
|
10 |
250 |
1,5 |
11 |
|
11 |
275 |
1,6 |
12 |
|
12 |
300 |
1,8 |
13 |
|
3 månader till < 6 månader 20 mg/kg ceftazidim |
4 |
80 |
0,48 |
3,5 |
5 |
100 |
0,6 |
4,4 |
|
6 |
120 |
0,72 |
5,3 |
|
7 |
140 |
0,84 |
6,2 |
|
8 |
160 |
1 |
7,4 |
|
9 |
180 |
1,1 |
8,1 |
|
10 |
200 |
1,2 |
8,8 |
1 Endast baserat på ceftazidimkomponenten.
Tabell 11: Beredning av Zavicefta (slutlig koncentration 20 mg/ml ceftazidim) för pediatriska patienter i åldern 3 till 12 månader med CrCl 16 till 30 ml/min/1,73 m2
Ålder och Zavicefta-dos (mg/kg) 1 |
Vikt (kg) |
Dos (mg ceftazidim) |
Volym av rekonstituerad lösning som ska dras upp från injektionsflaskan (ml) |
Volym av spädningsvätska som ska tillsättas för blandning (ml) |
6 månader till 12 månader 18,75 mg/kg ceftazidim |
5 |
93,75 |
0,56 |
4,1 |
6 |
112,5 |
0,67 |
4,9 |
|
7 |
131,25 |
0,78 |
5,7 |
|
8 |
150 |
0,9 |
6,6 |
|
9 |
168,75 |
1 |
7,4 |
|
10 |
187,5 |
1,1 |
8,1 |
|
11 |
206,25 |
1,2 |
8,8 |
|
12 |
225 |
1,3 |
9,6 |
|
3 månader till < 6 månader 15 mg/kg ceftazidim |
4 |
60 |
0,36 |
2,7 |
5 |
75 |
0,45 |
3,3 |
|
6 |
90 |
0,54 |
4 |
|
7 |
105 |
0,63 |
4,6 |
|
8 |
120 |
0,72 |
5,3 |
|
9 |
135 |
0,81 |
6 |
|
10 |
150 |
0,9 |
6,6 |
1 Endast baserat på ceftazidimkomponenten.
Pediatriska patienter från födseln (inklusive prematura nyfödda) till < 3 månader:
Obs: Följande procedur beskriver stegen för att förbereda en stamlösning för infusion med en slutlig koncentration på 10 mg/ml ceftazidim som är lämplig för att administrera doser under 250 mg till pediatriska patienter från födseln (inklusive prematura nyfödda) till < 3 månader. Andra koncentrationer kan beredas men måste ha en slutlig ceftazidimkoncentration inom intervallet 8–40 mg/ml.
-
Förbered den rekonstituerade lösningen (167,3 mg/ml ceftazidim):
-
För in sprutans nål genom injektionsflaskans försegling och injicera 10 ml sterilt vatten för injektioner.
-
Dra tillbaka nålen och skaka injektionsflaskan för att få en klar lösning.
-
För in en nål genom injektionsflaskans försegling efter att produkten har lösts upp för att lätta på övertrycket i injektionsflaskan (det är viktigt för att bevara produktens sterilitet).
-
-
Förbered den slutliga stamlösningen för infusion till en slutlig koncentration på 10 mg/ml ceftazidim:
-
Späd den rekonstituerade lösningen ytterligare genom att överföra 3 ml av den rekonstituerade lösningen till en infusionspåse eller en spruta som innehåller 47 ml spädningsvätska (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning) för att få en slutlig volym på 50 ml.
-
Blanda noggrant (t.ex. genom att försiktigt vända infusionspåsen upp och ner eller att med hjälp av en sprutfattning försiktigt överföra lösningen fram och tillbaka mellan 2 sprutor minst 5 gånger).
-
Överför en lämplig volym av stamlösningen med 10 mg/ml ceftazidim till en infusionsspruta. Se tabell 12 nedan för volymen av stamlösning som ska överföras till infusionssprutan för administrering. Värdena som visas är ungefärliga eftersom det kan vara nödvändigt att avrunda till närmaste skalstreck på en spruta av lämplig storlek.
Observera att tabellerna INTE innehåller alla möjliga beräknade doser men kan användas för att uppskatta den ungefärliga volymen för att verifiera beräkningen.
-
Tabell 12: Zavicefta-dosering för pediatriska patienter från födseln (inklusive prematura nyfödda) till < 3 månader med en stamlösning med Zavicefta på 50 ml (slutlig koncentration på 10 mg/ml ceftazidim) förberedd med 3 ml rekonstituerad lösning som dragits upp från injektionsflaskan och tillsatts i 47 ml spädningsvätska.
Ålder och Zavicefta-dos (mg/kg)1 |
Vikt (kg) |
Dos (mg ceftazidim) |
Volym av stamlösning med 10 mg/ml (ceftazidim) som ska administreras (ml) |
Fullgångna spädbarn (gestationsålder ≥ 37 veckor) från > 28 dagar till < 3 månader ELLER Prematura spädbarn från > 44 veckors till < 53 veckors PMÅ 30 mg/kg ceftazidim |
3 |
90 |
9 |
3,5 |
105 |
10,5 |
|
4 |
120 |
12 |
|
4,5 |
135 |
13,5 |
|
5 |
150 |
15 |
|
5,5 |
165 |
16,5 |
|
6 |
180 |
18 |
|
6,5 |
195 |
19,5 |
|
7 |
210 |
21 |
|
7,5 |
225 |
22,5 |
|
8 |
240 |
24 |
|
Fullgångna nyfödda (gestationsålder ≥ 37 veckor) från födseln till ≤ 28 dagar ELLER Prematura nyfödda och spädbarn från 26 till ≤ 44 veckors PMÅ 20 mg/kg ceftazidim |
0,8 |
16 |
1,6 |
1 |
20 |
2 |
|
1,2 |
24 |
2,4 |
|
1,4 |
28 |
2,8 |
|
1,6 |
32 |
3,2 |
|
1,8 |
36 |
3,6 |
|
2 |
40 |
4 |
|
2,2 |
44 |
4,4 |
|
2,4 |
48 |
4,8 |
|
2,6 |
52 |
5,2 |
|
2,8 |
56 |
5,6 |
|
3 |
60 |
6 |
|
3,5 |
70 |
7 |
|
4 |
80 |
8 |
|
4,5 |
90 |
9 |
|
5 |
100 |
10 |
|
5,5 |
110 |
11 |
|
6 |
120 |
12 |
1 Endast baserat på ceftazidimkomponenten.