Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Rasagiline Accord

Accord Healthcare AB

Tablett 1 mg
(Vita till benvita, runda, platta tabletter med fasad kant (6,5 mm).)

Medel mot Parkinsons sjukdom, Monoaminoxidas B hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: N04BD02
Läkemedel från Accord Healthcare AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Rasagiline Accord 1 mg tabletter


2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller 1 mg rasagilin (som rasagilintartrat).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tablett


Vita till benvita, runda, platta tabletter med fasad kant (6,5 mm).

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Rasagiline Accord är avsett för vuxna för behandling av idiopatisk Parkinsons sjukdom som monoterapi (utan levodopa) eller som tilläggsbehandling (med levodopa) till patienter med otillräcklig effekt av levodopa i slutet av dosintervall (end‑of‑dose‑fluktuationer).

4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Rekommenderad dos rasagilin är 1 mg (1 tablett Rasagiline Accord) dagligen,

att tas med eller utan levodopa.


Äldre: Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion: Rasagilin är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Användning av rasagilin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion bör undvikas. Försiktighet bör iakttas när behandling med rasagilin sätts in till patienter med milt nedsatt leverfunktion. Om patienter med milt nedsatt leverfunktion utvecklar måttligt nedsatt leverfunktion skall behandling med rasagilin avbrytas (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Nedsatt njurfunktion: Inga särskilda försiktighetsåtgärder är nödvändiga för patienter med nedsatt njurfunktion.


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för Rasagiline Accord för barn och ungdomar har inte fastställts. Det finns ingen relevant användning av Rasagiline Accord för en pediatrisk population för indikationen Parkinsons sjukdom.


Administreringssätt


För oral användning.

Rasagiline Accord kan tas med eller utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig behandling med andra monoaminoxidas (MAO)‑hämmare (inklusive receptfria läkemedel och naturläkemedel som t.ex. johannesört) eller petidin (se avsnitt 4 5). Det ska vara ett uppehåll på minst 14 dagar mellan utsättandet av rasagilin och insättandet av behandling med MAO‑hämmare eller petidin.


Kraftigt nedsatt leverfunktion.

4.4 Varningar och försiktighet


Samtidig användning av rasagilin och andra läkemedel


Samtidig användning av rasagilin och fluoxetin eller fluvoxamin bör undvikas (se avsnitt 4.5). Minst fem veckor bör passera mellan avslutandet av behandlingen med fluoxetin och insättande av behandling med rasagilin. Minst 14 dagar bör passera mellan avslutande av behandlingen med rasagilin och insättande av behandling med fluoxetin eller fluvoxamin.


Samtidig användning av rasagilin och dextrometorfan eller sympatomimetika av den typ som finns i avsvällande medel för näsa och svalg eller förkylningsläkemedel innehållande efedrin eller pseudoefedrin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Samtidig användning av rasagilin och levodopa

Eftersom rasagilin förstärker effekterna av levodopa, kan biverkningarna av levodopa öka, och redan förekommande dyskinesi förvärras. Genom att minska dosen av levodopa kan denna biverkning förmildras.


Det har förekommit rapporter om hypotensiva effekter när rasagilin tas samtidigt med levodopa. Patienter med Parkinsons sjukdom är särskilt utsatta för biverkningar relaterade till hypotoni på grund av redan förekommande gångrubbningar.


Dopaminerga effekter


Överdriven sömnighet under dagtid och episoder av plötsliga sömnattacker

Rasagilin kan ge upphov till dåsighet och somnolens under dagtid samt i vissa fall, i synnerhet om det används tillsammans med andra dopaminerga läkemedel, plötsliga sömnattacker under vardagliga aktiviteter. Patienter måste informeras om detta och rådas att iaktta försiktighet i samband med framförande av fordon eller användning av maskiner under behandling med rasagilin. Patienter som har upplevt somnolens och/eller en episod av plötsliga sömnattacker måste avstå från att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.7).


Impulskontrollstörningar

Impulskontrollstörningar kan uppträda hos patienter som behandlas med dopaminagonister och/eller dopaminerga behandlingar. Liknande rapporter av impulskontrollstörningar har också inkommit efter marknadsintroduktion av rasagilin. Patienter bör regelbundet monitoreras för utvecklingen av impulskontrollstörningar. Patienter och vårdgivare ska göras uppmärksamma på de beteendesymtom på impulskontrollstörningar som observerades hos patienter som behandlats med rasagilin, inklusive fall med tvångsmässigt beteende, tvångstankar, patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande eller köpande.


Melanom


Under det kliniska utvecklingsprogrammet föranledde förekomsten av fall av melanom antagandet om ett möjligt samband med rasagilin. Insamlade data tyder på att Parkinsons sjukdom, och inte något speciellt läkemedel, är förenat med en högre risk för hudcancer (inte enbart melanom). Alla misstänkta hudförändringar bör undersökas av en specialist.


Nedsatt leverfunktion


Försiktighet bör iakttas när behandling med rasagilin påbörjas hos patienter med milt nedsatt leverfunktion. Användning av rasagilin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion bör undvikas. Om patienter med mild leverfunktionsnedsättning utvecklar måttlig leverfunktionsnedsättning bör behandling med rasagilin avbrytas (se avsnitt 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


MAO-hämmare


Rasagilin är kontraindicerat tillsammans med andra MAO‑hämmare (inklusive receptfria läkemedel och naturläkemedel som t.ex. johannesört) då det finns risk för icke‑selektiv MAO‑hämning, vilket kan leda till hypertensiv kris (se avsnitt 4.3).


Petidin


Allvarliga biverkningar har rapporterats vid samtidig användning av petidin och MAO‑hämmare, inklusive selektiva MAO‑B‑hämmare. Samtidig administrering av rasagilin och petidin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).


Sympatomimetika


Med MAO‑hämmare har det förekommit rapporter om läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning med sympatomimetika. På grund av den MAO‑hämmande effekten av rasagilin rekommenderas inte samtidig administrering av rasagilin och sympatomimetika av den typ som finns i avsvällande medel för näsa och svalg eller förkylningsläkemedel innehållande efedrin eller pseudoefedrin (se avsnitt 4.4).


Dextrometorfan


Läkemedelsinteraktioner har rapporterats vid samtidig användning av dextrometorfan och icke‑selektiva MAO‑hämmare. Med hänsyn till den MAO‑hämmande effekten av rasagilin rekommenderas därför inte samtidig administrering av rasagilin och dextrometorfan (se avsnitt 4.4).


SNRI/SSRI/tri- och tetracykliska antidepressiva medel


Samtidig användning av rasagilin och fluoxetin eller fluvoxamin bör undvikas (se avsnitt 4.4).


För samtidig användning av rasagilin med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)/selektiva serotonin‑noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) i kliniska prövningar, se avsnitt 4.8.


Allvarliga biverkningar har rapporterats vid samtidig användning av SSRI, SNRI, tricykliska och tetracykliska antidepressiva medel samt MAO‑hämmare. Med anledning av den MAO‑hämmande aktiviteten av rasagilin bör därför antidepressiva läkemedel administreras med försiktighet.


Medel som påverkar aktiviteten hos CYP1A2


Metabolismstudier in vitro har indikerat att cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) är det enzym som huvudsakligen är ansvarigt för metabolismen av rasagilin.


CYP1A2-hämmare

Samtidig administrering av rasagilin och ciprofloxacin (en CYP1A2‑hämmare) ökade rasagilins AUC med 83 %. Samtidig administrering av rasagilin och teofyllin (ett CYP1A2‑substrat) påverkade inte farmakokinetiken för någon av substanserna. Potenta CYP1A2‑hämmare kan alltså påverka plasmanivåerna av rasagilin och bör administreras med försiktighet.


CYP1A2-inducerare

Det finns en risk att plasmanivåerna av rasagilin hos rökande patienter kan minska på grund av induktion av det metaboliserande enzymet CYP1A2.


Andra cytokrom P450-isoenzymer


In vitro‑studier visade att rasagilin vid en koncentration av 1 μg/ml (motsvarande en nivå som är 160 gånger den genomsnittliga Cmax ~5,9–8,5 ng/ml hos patienter med Parkinsons sjukdom efter upprepade doser av 1 mg rasagilin) inte hämmade cytokrom P450isoenzymer, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 och CYP4A. Resultaten visar att det är osannolikt att terapeutiska koncentrationer av rasagilin orsakar någon kliniskt relevant påverkan på substrat för dessa enzym (se avsnitt 5.3).


Levodopa och andra läkemedel mot Parkinsons sjukdom


Hos patienter med Parkinsons sjukdom som får rasagilin som tilläggsbehandling till kronisk levodopabehandling sågs inga kliniskt signifikanta effekter på rasagilins clearance av levodopabehandlingen.


Samtidig administrering av rasagilin och entakapon ökade rasagilins orala clearance med 28 %.


Tyramin/rasagilin‑interaktion


Resultaten av fem belastningsstudier med tyramin (på frivilliga och patienter med Parkinsons sjukdom) visar tillsammans med resultaten av blodtrycksmätningar efter måltid i hemmet (av 464 patienter som behandlats med 0,5 eller 1 mg/dag rasagilin eller placebo, som tilläggsbehandling till levodopa under sex månader utan tyraminrestriktion) och det faktum att det inte finns några rapporter om tyramin/rasagilin‑interaktioner från kliniska studier som har utförts utan tyraminrestriktion, antyder att rasagilin kan användas med säkerhet utan några dietrestriktioner avseende tyramin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Det finns inga data från användning av rasagilin av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av rasagilin under graviditet.


Amning


Icke-kliniska data indikerar att rasagilin hämmar prolaktinsekretionen och kan därmed påverka amningen. Det är inte känt om rasagilin utsöndras i modersmjölk hos människa. Försiktighet bör iakttas när rasagilin administreras till en ammande moder.


Fertilitet


Inga humandata angående effekten av rasagilin på fertilitet finns tillgängliga. Icke-kliniska data indikerar att rasagilin inte har någon effekt på fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Hos patienter som upplever somnolens/episoder av plötsliga sömnattacker kan rasagilin ha en påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör uppmanas att vara försiktiga med hantering av maskiner där viss risk ingår, inklusive motorfordon, till dess att de är någorlunda säkra på att rasagilin inte har en negativ inverkan på dem.


Patienter som behandlas med rasagilin och upplever somnolens och/eller episoder av plötsliga sömnttacker måste informeras om att de ska avstå från att framföra fordon och delta i aktiviteter där nedsatt vakenhet kan leda till att de själva eller andra utsätts för risk för allvarlig skada eller dödsfall (t.ex. användning av maskiner), till dess att de har fått tillräcklig erfarenhet av rasagilin och andra dopaminerga läkemedel för att kunna bedöma huruvida det påverkar deras psykiska eller motoriska prestationsförmåga negativt.


Om ökad somnolens eller nya episoder av sömnattacker i samband med vardagliga aktiviteter (t.ex. tv-tittande, passagerare i bil osv.) uppkommer någon gång under behandlingen, bör patienterna inte framföra fordon eller delta i potentiellt farliga aktiviteter. Patienter bör inte framföra fordon, använda maskiner eller arbeta på hög höjd under behandlingen, om de tidigare har upplevt somnolens och/eller somnat utan förvarning innan de börjat använda rasagilin.


Patienter bör varnas för eventuella additiva effekter av sederande läkemedel, alkohol eller andra medel som hämmar det centrala nervsystemet (t.ex. bensodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva) i kombination med rasagilin, eller om de samtidigt tar läkemedel som ger upphov till förhöjda plasmaanivåer av rasagilin (t.ex. ciprofloxacin) (se avsnitt 4.4).

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


I kliniska studier på patienter med Parkinsons sjukdom var de vanligast rapporterade biverkningarna följande:


  • vid monoterapi: huvudvärk, depression, yrsel, influensa och rinit.

  • vid tilläggsbehandling till levodopabehandling: dyskinesi, ortostatisk hypotension, fall, buksmärtor, illamående och kräkningar och muntorrhet.

  • vid båda behandlingsregimerna: muskuloskeletal smärta som rygg- och nacksmärtor, och ledsmärta.

Det fanns inget samband mellan dessa biverkningar och en ökad andel avbrutna behandlingar.


Biverkningar i tabellform


Biverkningarna listas nedan i tabell 1 och 2 efter systemorganklass och frekvens enligt följande konventioner: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Monoterapi

Biverkningslistan i tabellform nedan innefattar biverkningar som rapporterades med en högre incidens i placebokontrollerade studier hos patienter som fick 1 mg rasagilin/dag.

Systemorganklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer


Influensa



Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)


Hudcarcinom



Blodet och lymfsystemet


Leukopeni



Immunsystemet


Allergi



Metabolism och nutrition



Minskad aptit


Psykiska störningar


Depression, Hallucinationer*


Impulskontrollstörningar*

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk


Cerebrovaskulär olycka

Serotonergt

syndrom*, Överdriven sömnighet under dagtid och episoder av plötsliga sömnattacker*

Ögon


Konjunktivit



Öron och balansorgan


Yrsel



Hjärtat


Angina pectoris

Hjärtinfarkt


Blodkärl




Hypertoni*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Rinit



Magtarmkanalen


Flatulens



Hud och subkutan vävnad


Dermatit

Vesikulära bullösa utslag


Muskuloskeletala systemet och bindväv


Muskuloskeletal smärta, Nacksmärtor, Artrit



Njurar och urinvägar


Urinträngningar



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Feber, Sjukdomskänsla



*Se avsnittet Beskrivning av utvalda biverkningar



Tilläggsbehandling

Biverkningslistan i tabellform nedan innefattar biverkningar som rapporterades med en högre incidens i placebokontrollerade studier hos patienter som fick 1 mg rasagilin/dag.

Systemorganklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Neoplasier; benigna, maligna och

ospecificerade



Hudmelanom*


Metabolism och nutrition


Minskad aptit



Psykiska störningar


Hallucinationer*, Onormala drömmar

Konfusion

Impulskontrollstörningar*

Centrala och perifera nervsystemet

Dyskinesi

Dystoni, Karpaltunnelsyndrom, Balansstörningar

Cerebrovaskulär olycka

Serotonergt syndrom*, Överdriven sömnighet under dagtid och episoder av plötsliga sömnattacker*

Hjärtat



Angina pectoris


Blodkärl


Ortostatisk hypotension*


Hypertoni*

Magtarmkanalen


Buksmärtor, Förstoppning, Illamående och kräkningar, Muntorrhet



Hud och subkutan vävnad



Utslag



Muskuloskeletala systemet och bindväv*


Artalgi, Nacksmärtor



Undersökningar


Viktminskning



Skador, förgiftningar och

behandlings- komplikationer


Fall



*Se avsnittet Beskrivning av utvalda biverkningar


Beskrivning av utvalda biverkningar


Ortostatisk hypotension

I blindade placebokontrollerade studier rapporterades allvarlig ortostatisk hypotension hos en patient (0,3 %) i rasagilingruppen (tilläggsstudier) och inte hos någon i placebogruppen. Kliniska prövningsdata tyder även på att ortostatisk hypotension uppträder mest frekvent under de första två månaderna av behandling med rasagilin och tenderar att minska med tiden.


Hypertoni

Rasagilin hämmar selektivt MAO-B och är inte associerat med ökad tyraminkänslighet vid angiven dos (1 mg/dag). I blindade placebokontrollerade studier (monoterapi och tillägg) rapporterades inte svår hypertoni hos några patienter i rasagilingruppen. Efter marknadsintroduktion har fall av förhöjt blodtryck, inklusive sällsynta allvarliga fall av hypertensiv kris associerad med intag av okänd mängd tyraminrik mat, rapporterats hos patienter som tar rasagilin. Efter marknadsintroduktion förekom ett fall med förhöjt blodtryck hos en patient som använde den oftalmiska vasokonstriktorn tetrahydrozolinhydroklorid samtidigt med rasagilin.


Impulskontrollstörningar

Ett fall av hypersexualitet rapporterades i en placebokontrollerad monoterapistudie. Följande rapporterades med okänd frekvens efter marknadsintroduktion: tvångsmässigt beteende, tvångsmässigt shoppande, dermatillomani, dopamindysreguleringssyndrom, impulskontrollstörning, impulsivt beteende, kleptomani, stöld, tvångstankar, tvångssyndrom, stereotypi, spelberoende, patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, psykosexuell störning, sexuellt opassande beteende. Hälften av de rapporterade fallen av impulskontrollstörningar bedömdes vara allvarliga. Det var endast i ett fåtal av de rapporterade fallen som personerna i fråga inte hade återhämtat sig när fallen rapporterades.


Överdriven sömnighet under dagtid och episoder av plötsliga sömnattacker

Överdriven sömnighet under dagtid (hypersomni, letargi, sedering, sömnattacker, somnolens, plötsliga sömnattacker) kan förekomma hos patienter behandlade med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar. Ett liknande mönster med överdriven sömnighet under dagtid har rapporterats efter marknadsintroduktion av rasagilin. Fall där patienter behandlade med rasagilin och andra dopaminerga läkemedel har somnat i samband med vardagliga aktiviteter har rapporterats. Även om många av dessa patienter rapporterade att de upplevt somnolens vid behandling med rasagilin ihop med andra dopaminerga läkemedel, var det vissa som uppgav att de inte hade uppfattat några varningssignaler, t.ex. överdriven dåsighet, utan trott att de varit alerta omedelbart före händelsen. Vissa av dessa händelser har rapporterats mer än ett år efter insättning av behandling.


Hallucinationer

Parkinsons sjukdom är associerad med symtom som hallucinationer och konfusion. Från erfarenheter efter introduktion på marknaden har dessa symtom också observerats hos patienter med Parkinsons sjukdom som behandlats med rasagilin.


Serotonergt syndrom

Kliniska prövningar med rasagilin tillät inte samtidig användning av fluoxetin eller fluvoxamin med rasagilin, men följande antidepressiva läkemedel och doser var tillåtna i kliniska prövningar med rasagilin: amitriptylin ≤ 50 mg/dag, trazodon ≤ 100 mg/dag, citalopram ≤ 20 mg/dag, sertralin ≤ 100 mg/dag och paroxetin ≤ 30 mg/dag (se avsnitt 4.5). 


Efter marknadsintroduktion har fall av potentiellt livshotande serotonergt syndrom associerade med agitation, konfusion, rigiditet, pyrexi och myokloni rapporterats av patienter behandlade med antidepressiva, meperidin, tramadol, metadon eller propoxyfen samtidigt med rasagilin.


Malignt melanom

Incidensen av hudmelanom i placebokontrollerade studier var 2/380 (0,5 %) i gruppen som fick 1 mg rasagilin som tilläggsbehandling till levodopa jämfört med 1/388 (0,3 %) i placebogruppen. Ytterligare fall av malignt melanom rapporterades efter marknadsintroduktion. Dessa fall bedömdes som allvarliga i alla rapporter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Symtom


Rapporterade symtom till följd av överdosering av rasagilin i doser inom intervallet 3 mg till 100 mg inkluderade hypomani, hypertensiv kris och serotonergt syndrom.


Överdosering kan associeras med en signifikant hämning av både MAO‑A och MAO‑B. I en studie på friska frivilliga gavs en singeldos à 20 mg/dag och i en tiodagars studie på friska frivilliga gavs 10 mg/dag. Biverkningarna var milda eller måttliga och var inte relaterade till rasagilin‑behandlingen. I en dosupptrappningsstudie där patienter med kronisk levodopa‑behandling behandlades med 10 mg rasagilin/dag fanns rapporter om kardiovaskulära biverkningar (inklusive högt blodtryck och postural hypotension) som försvann efter att behandlingen avslutats. Dessa symptom kan likna dem som ses med icke‑selektiva MAO‑hämmare.


Behandling


Det finns ingen specifik antidot. Vid fall av överdosering ska patienten övervakas och lämplig symptomatisk och understödjande behandling sättas in.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot Parkinsons sjukdom, Monoaminoxidas‑B‑hämmare. ATC-kod: N04BD02.


Verkningsmekanism

Rasagilin har visats vara en potent, irreversibel selektiv MAO‑B‑hämmare, som kan ge en ökning av extracellulära nivåer av dopamin i striatum. Den förhöjda dopaminnivån och den därav följande ökade dopaminerga aktiviteten medierar troligen de positiva effekterna av rasagilin som observerats i modeller av dopaminerg motorisk dysfunktion.


1‑aminoindan är en aktiv huvudmetabolit och den är inte en MAO‑B‑hämmare.


Klinisk effekt och säkerhet:

Effekten av rasagilin fastställdes i tre studier: som monoterapi i studie I och som tilläggsbehandling till levodopa i studie II och III.


Monoterapi:

I studie I randomiserades 404 patienter till placebobehandling (138 patienter), rasagilin 1 mg/dag (134 patienter) eller rasagilin 2 mg/dag (132 patienter) och behandlades i 26 veckor. Det fanns inget aktivt jämförelsepreparat.


I denna studie var den primära effektparametern förändring från utgångsvärdet i totalpoäng på Unified Parkinsons's Disease Rating Scale (UPDRS, del I–III). Skillnaden mellan den genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet till studieslut vecka 26 (LOCF, Last Observation Carried Forward) var statistiskt signifikant (UPDRS, del I–III för rasagilin 1 mg jämfört med placebo −4,2, 95 % KI [−5,7, −2,7]; p<0,0001; för rasagilin 2 mg jämfört med placebo −3,6, 95 % KI [−5,0, −2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, del II; för rasagilin 1 mg jämfört med placebo −2,7, 95 % KI [−3,87, −1,55]; p<0,0001; för rasagilin 2 mg jämfört med placebo −1,68, 95 % KI [−2,85, −0,51], p=0,0050). Effekten var tydlig trots att storleken på förändringen var liten i denna patientpopulation med lindrig sjukdom. Det sågs en signifikant och fördelaktig effekt på livskvalitet (mätt med PD-QUALIF‑skala).


Tilläggsbehandling:

I studie II randomiserades patienter till placebobehandling (229 patienter) eller rasagilin 1 mg/dag (231 patienter) eller katekol‑O‑metyltransferas (COMT)‑hämmare, entakapon, 200 mg intaget tillsammans med schemalagda doser av levodopa (L‑dopa) /dekarboxylashämmare (227 patienter) och behandlades i 18 veckor. I studie III randomiserades patienter till placebobehandling (159 patienter), rasagilin 0,5 mg/dag (164 patienter) eller rasagilin 1 mg/dag (149 patienter) och behandlades i 26 veckor. I båda studierna var den primära effektparametern förändring från utgångsvärdet till behandlingsperiod av det genomsnittliga antalet timmar per dag som spenderats i ”OFF”‑läge (bestämt utifrån ”24‑timmars” hemdagböcker som fyllts i 3 dagar före varje besök).


I studie II var den genomsnittliga skillnaden i antal timmar spenderade i ”OFF”-läge jämfört med placebo −0,78, 95 % KI [−1,18, −0,39], p=0,0001. Den genomsnittliga totala dagliga minskningen av ”OFF”‑tid i entakapongruppen (−0,8 tim., 95 % KI [−1,20, −0,41], p<0,0001) var jämförelsebar med den som observerades i rasagilin 1 mg‑gruppen. I studie III var den genomsnittliga skillnaden mot placebo −0,94 tim., 95 % KI [−1,36, −0,51], p<0,0001. Det fanns också en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo i rasagilin 0,5 mg‑gruppen, men storleken av förbättringen var mindre. Tillförlitligheten av dessa data för det primära effektmåttet bekräftades med ytterligare en uppsättning statistiska modeller och demonstrerades i tre kohorter (ITT, per protokoll och patienter som fullföljt studien). De sekundära effektparametrarna inkluderade den undersökande läkarens globala bedömning av förbättring, ADL‑subskalan (Activities of Daily Living) vid ”OFF”‑perioder, och motorik enligt UPDRS vid ”ON”‑perioder. Rasagilin gav statistiskt signifikanta fördelar jämfört med placebo.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption


Rasagilin absorberas snabbt och når maximal plasmakoncentration (Cmax) efter cirka 0,5 timmar.

Den absoluta biotillgängligheten efter en singeldos rasagilin är cirka 36 %. Föda påverkar inte rasagilins Tmax, men Cmax och exponeringen (AUC) minskar med cirka 60 % respektive 20 % när läkemedlet tas tillsammans med en fet måltid. Eftersom AUC inte påverkas väsentligt kan rasagilin tas med eller utan mat.


Distribution


Den genomsnittliga distributionsvolymen efter en intravenös engångsdos av rasagilin är cirka 243 l. Plasmaproteinbindningsgraden efter en peroral singeldos av 14C‑märkt rasagilin är cirka 60‑70 %.


Metabolism


Rasagilin genomgår nästan fullständig biotransformation i levern innan den utsöndras. Rasagilins metabolism sker huvudsakligen via två vägar: N‑dealkylering och/eller hydroxylering till: 1‑aminoindan, 3‑hydroxy‑N‑propargyl‑1‑aminoindan och 3‑hydroxy‑1‑aminoindan. In vitroförsök visar att rasagilins båda metabolismvägar är beroende av cytokrom P450‑systemet, med CYP1A2 som det primära isoenzymet involverat i metabolismen av rasagilin. Konjugering av rasagilin och dess metaboliter till glukuronider visade sig också vara en betydande elimineringsväg. Ex vivo- och in vitro-försök visar att rasagilin varken hämmar eller inducerar de primära CYP450-enzymerna (se avsnitt 4.5).


Eliminering


Efter oral administrering av 14C‑märkt rasagilin skedde elimineringen primärt via urinen (62,6 %) och sekundärt via faeces (21,8 %), med en total utsöndring av 84,4 % av dosen efter en 38‑dagarsperiod. Mindre än 1 % av rasagilin utsöndras oförändrat i urinen.


Linjäritet/icke-linjäritet


Rasagilins farmakokinetik är doslinjär inom ett intervall av 0,5‑2 mg hos patienter med Parkinsons sjukdom. Dess halveringstid är 0,6‑2 timmar.


Nedsatt leverfunktion: Hos patienter med milt nedsatt leverfunktion var AUC och Cmax förhöjda med 80 % respektive 38 %. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ökade AUC och Cmax med 568 % respektive 83 % (se avsnitt 4.4).


Nedsatt njurfunktion: Rasagilins farmakokinetiska egenskaper hos patienter med milt (CLcr 50–80 ml/min) och måttligt (CLcr 30–49 ml/min) nedsatt njurfunktion liknade dem hos friska patienter.


Äldre


Ålder har liten påverkan på rasagilins farmakokinetik hos äldre (> 65 år) (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.


Rasagilin uppvisade inte någon genotoxisk potential in vivo och i flera in vitrosystem med användande av bakterier eller hepatocyter. I närvaro av metabolisk aktivering inducerade rasagilin en ökning av kromosomavvikelser vid koncentrationer med kraftig cytotoxicitet som inte kan uppnås vid klinisk användning.


Rasagilin var inte karcinogent i råttor vid systemexponering 84‑339 gånger den förväntade plasmaexponeringen hos människa vid dosen 1 mg/dag. I möss sågs ökad incidens av bronkiella/alveolära adenom och/eller karcinom vid systemexponering 144–213 gånger den förväntade plasmaexponeringen hos människa vid dosen 1 mg/dag.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Majsstärkelse

Pregelatiniserad majsstärkelse

Talk

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/aluminiumblister, och genomskinliga blister i PVC/PE/PVdC‑aluminium med 7, 10, 28, 30, 60, 100 eller 112 tabletter.


Tablettburk (HDPE) med barnskyddande skruvlock av polypropen (PP) innehållande torkmedel (kiselgel) med 30 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare B. V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52722

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2015-12-16

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-04-12

Hitta direkt i texten
Av