Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Zurampic

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Grunenthal Sweden

Filmdragerad tablett 200 mg
(Filmdragerad blå, oval (5,7x12,9 mm) tablett. Präglad med "LES200" på ena sidan)

Giktmedel, medel som ökar utsöndringen av urinsyra

Aktiv substans:
ATC-kod: M04AB05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Grunenthal Sweden omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast i kombination med maximalt tolererad dos av allopurinol när behandling med probenecid i kombination med allopurinol är kontraindicerad eller inte tolereras.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-06-15.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Zurampic, i kombination med en xantinoxidashämmare, är avsett för vuxna för adjuvant behandling av hyperurikemi hos patienter med gikt (med eller utan tofi) som inte har uppnått målnivån för serumurat med en adekvat dos av enbart en xantinoxidashämmare.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.


Patienter med tumörlyssyndrom eller Lesch-Nyhans syndrom.


Kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCL under 30 ml/min), terminal njursvikt, njurtransplantationspatienter eller patienter som står på dialys (se Dosering).

Dosering

Rekommenderad dos av Zurampic är 200 mg en gång dagligen på morgonen. Detta är även den maximala dosen (se Varningar och försiktighet).


Zurampic tabletter måste administreras samtidigt som morgondosen av en xantinoxidashämmare, d.v.s. allopurinol eller febuxostat. Rekommenderad minimidos av allopurinol är 300 mg, eller 200 mg till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCLCrCL] på 30‑59 ml/min). Om behandlingen med xantinoxidashämmare avbryts, måste administreringen av Zurampic också avbrytas.


Patienterna måste informeras om att risken för njurhändelser kan öka om de inte följer dessa instruktioner (se Varningar och försiktighet).


Patienterna måste instrueras att hålla sig väl hydrerade (t.ex. 2 liter vätska per dag).


Målnivån för serumurat är under 6 mg/dl (360 μmol/l). För patienter med tofi eller ihållande symtom är målnivån under 5 mg/dl (300 μmol/l). Testning med avseende på målnivån för serumurat kan utföras så tidigt som 4 veckor efter påbörjad Zurampic-behandling.


Förebyggande behandling mot giktattacker med kolkicin eller ett läkemedel av typen icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) rekommenderas under minst 5 månader efter att man har påbörjat behandlingen (se Varingar och försiktighet).


Särskilda patientgrupper


Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs baserat på ålder (se Farmakokinetik); dock är äldre patienter mer benägna att ha nedsatt njurfunktion (se doseringsrekommendationerna för nedsatt njurfunktion). Erfarenhet från mycket gamla (≥75 år) är begränsad (se Varningar och försiktighet).


Nedsatt njurfunktion

Zurampic får inte sättas in till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCL under 30 ml/min), med terminal njursvikt eller till patienter som står på dialys (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Baserat på verkningsmekanismen är lesinurad eventuellt ej effektivt för dessa patienter (se Farmakodynamik). Zurampic ska inte sättas in till njurtransplantationspatienter.


Ingen dosjustering krävs till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL på 30‑89 ml/min) (se Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik). Zurampic ska användas med försiktighet till patienter med en CrCL på 30 till mindre än 45 ml/min (se Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) (se Farmakokinetik). Zurampic har ej studerats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och därför kan inga dosrekommendationer ges.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zurampic för barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Oral användning.


Zurampic ska tas på morgonen tillsammans med föda och vatten.

Varningar och försiktighet

Renala händelser

Behandling med lesinurad 200 mg i kombination med en xantinoxidashämmare var associerad med en ökad incidens av serumkreatininhöjningar, som är relaterade till ökad renal utsöndring av urinsyra. Biverkningar relaterade till njurfunktionen kan uppträda efter att man har påbörjat behandling med Zurampic (se Biverkningar). En högre incidens av förhöjt serumkreatinin och njurrelaterade biverkningar, inklusive allvarliga biverkningar, observerades med Zurampic 400 mg i monoterapi eller i kombination med en xantinoxidashämmare, med högst incidens när Zurampic gavs som monoterapi. Zurampic ska inte användas som monoterapi eller i doser över den rekommenderade dosen.


Erfarenheten av Zurampic till patienter med en beräknad CrCL under 45 ml/min är begränsad. Zurampic ska användas med försiktighet till patienter med CrCL från 30 ml/min till mindre än 45 ml/min.


Njurfunktionen ska utvärderas innan man sätter in behandling med Zurampic och därefter övervakas regelbundet, t.ex. 4 gånger per år baserat på kliniska överväganden, såsom njurfunktion vid baseline, minskad plasmavolym, samtidig sjukdom eller samtidiga läkemedel. Patienter med serumkreatininhöjningar till mer än 1,5 gånger värdet före behandling bör övervakas noga. Om serumkreatinin stiger till mer än 2 gånger värdet före behandling, eller vid ett absolut serumkreatininvärde som överstiger 4,0 mg/dl, bör man avbryta behandlingen med Zurampic. Behandlingen bör avbrytas om patienter rapporterar symtom som kan tyda på akut urinsyranefropati, inklusive flanksmärta, illamående eller kräkningar, och serumkreatinin bör mätas omgående. Zurampic ska inte återinsättas om man inte hittar en annan förklaring till serumkreatininavvikelserna.


Befintlig kardiovaskulär sjukdom

Zurampic rekommenderas inte för patienter med instabil angina, hjärtsvikt klass III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA), okontrollerad hypertoni eller en nyligen inträffad hjärtinfarkt, stroke eller djup ventrombos inom de senaste 12 månaderna, på grund av otillräckliga data. För patienter med kardiovaskulära sjukdomar som är i ett stabilt tillstånd bör nytta-riskförhållandet bedömas kontinuerligt för varje enskild patient, med hänsyn tagen till nyttan med att sänka uratnivåerna jämfört med en potentiell ökning av hjärtrisken (se Biverkningar).


Akuta giktattacker (giktskov)

Giktattacker kan uppträda efter insättning av behandling med Zurampic. Detta beror på de sänkta serumuratnivåerna som leder till en mobilisering av urat från utfällningar i vävnaderna. Förebyggande behandling mot giktattacker med kolkicin eller ett NSAID rekommenderas under minst 5 månader efter att man har påbörjat Zurampic-behandlingen (se Dosering).


Zurampic behöver inte sättas ut till följd av en giktattack. Giktattacken ska behandlas parallellt på lämpligt sätt för den enskilda patienten. Kontinuerlig behandling med Zurampic minskar frekvensen av giktattacker.


Effekt av CYP2C9-genotyp

Patienter som man vet är långsamma CYP2C9-metaboliserare ska behandlas med försiktighet, eftersom den potentiella risken för njurrelaterade biverkningar kan vara förhöjd (se Biverkningar och Farmakokinetik).


Kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel


CYP3A-substrat

Lesinurad är en svag till måttlig inducerare av CYP3A (se Interaktioner). En induktionseffekt av lesinurad bör förväntas efter 2 till 3 veckor med kontinuerlig samtidig administrering av Zurampic. Ytterligare kontroller av lipider och blodtryck rekommenderas för patienter som använder känsliga CYP3A-substrat som lipidsänkande läkemedel (som lovastatin eller simvastatin) eller antihypertensiva läkemedel (som amlodipin, felodipin eller nisoldipin), eftersom deras effekt kan reduceras (se Interaktioner). 


Hormonella preventivmedel

Hormonella preventivmedel, inklusive p-piller, p-spruta, p-plåster och p-stavar, är eventuellt inte tillförlitliga när lesinurad administreras samtidigt. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör använda ytterligare preventivmetoder och inte förlita sig enbart på hormonella preventivmedel när de tar Zurampic (se Interaktioner och Graviditet).


Mycket gamla personer (≥75 år)

Terapeutisk erfarenhet av patienter som är 75 år och äldre är begränsad. Försiktighet bör iakttas när dessa patienter behandlas med Zurampic.


Sekundär hyperurikemi

Inga studier har utförts på patienter med sekundär hyperurikemi (inklusive organtransplanterade patienter).


Laktosintolerans

Zurampic innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner


Salicylater

Salicylater i doser över 325 mg dagligen kan minska den serumuratsänkande aktiviteten hos lesinurad och ska inte ges samtidigt med Zurampic. Varaktig serumuratsänkning observerades hos patienter som fick lågdos acetylsalicylsyra i placebokontrollerade kliniska studier i kombination med allopurinol eller febuxostat. Det finns inga restriktioner för salicylatdoser på maximalt 325 mg dagligen (dvs. för kardiovaskulärt skydd).


Tiaziddiuretika

Varaktig serumuratsänkning observerades hos patienter som fick tiaziddiuretika i placebokontrollerade kliniska studier i kombination med allopurinol eller febuxostat.


Farmakokinetiska interaktioner


Effekt av lesinurad på andra läkemedel


CYP3A-substrat

Svag till måttlig induktion av CYP3A orsakad av lesinurad kan minska plasmaexponeringen av samtidigt administrerade läkemedel som är känsliga CYP3A‑substrat. I interaktionsstudier med Zurampic och CYP3A-substrat på friska försökspersoner sänkte lesinurad plasmakoncentrationerna av sildenafil och amlodipin. HMG-CoA-reduktashämmare som är känsliga CYP3A-substrat kan eventuellt interagera med lesinurad. I de pivotala kliniska studierna krävde en större andel av de patienter som använde lipidsänkande eller blodtryckssänkande läkemedel som var CYP3A-substrat en förändring av samtidiga läkemedel när de behandlades med Zurampic 200 mg i kombination med en xantinoxidashämmare, jämfört med de patienter som behandlades med placebo i kombination med en xantinoxidashämmare (35 % vs 28 %). Man måste överväga risken av sänkt effekt av samtidig behandling av läkemedel som är CYP3A-substrat och monitorera effekten av dem (t.ex. blodtryck och kolesterolnivåer) (se Varningar och försiktighet).


Warfarin

I en interaktionsstudie genomförd på friska försökspersoner med multipla doser av Zurampic 400 mg och en engångsdos av warfarin (25 mg) ledde lesinurad till en minskad exponering för R-warfarin (den mindre aktiva enantiomeren) och hade ingen effekt på exponeringen för S-warfarin (den mer aktiva enantiomeren). Dessutom ledde lesinurad till en minskning på 6–8 % av International Normalised Ratio (INR) och protrombintid (PT). Det vanliga INR-övervakningsschemat ska användas, och inga ytterligare åtgärder krävs.


Hormonella preventivmedel

Lesinurad är en svag till måttlig inducerare av CYP3A och kan därför sänka plasmakoncentrationerna av vissa hormonella preventivmedel och därmed minska den preventiva effekten (se Varningar och försiktighet och Graviditet).


CYP2B6-substrat

Baserat på in vitro‑data kan lesinurad vara en svag till måttlig inducerare av CYP2B6, men denna interaktion har inte studerats kliniskt. Därför rekommenderas att patienter övervakas avseende reducerad effekt av CYP2B6‑substrat (t.ex. bupropion, efavirenz) när dessa administreras samtidigt med Zurampic.


Baserat på interaktionsstudier på friska försökspersoner eller giktpatienter har Zurampic inte några kliniskt signifikanta interaktioner med NSAID-läkemedel (naproxen och indometacin), kolkicin, repaglinid, tolbutamid, febuxostat eller allopurinol. Zurampic sänkte i någon grad exponeringen för oxipurinol (huvudmetaboliten av allopurinol, som är ett URAT1-substrat); dock var den uratsänkande effekten av kombinationen med allopurinol signifikant högre än för någon av substanserna ensam.


Effekt av andra läkemedel på lesinurad


CYP2C9-hämmare och -inducerare

Exponeringen för lesinurad ökar när det administreras samtidigt med CYP2C9‑hämmare. Flukonazol (en måttlig CYP2C9-hämmare) ökade AUC (56 %) och Cmax (38 %) för lesinurad, liksom mängden lesinurad som utsöndrades oförändrat i urinen. Andra måttliga CYP2C9-hämmare, såsom amiodaron, kan också förväntas påverka farmakokinetiken för lesinurad i liknande utsträckning. Därför rekommenderas det att Zurampic bör användas med försiktighet till patienter som tar måttliga hämmare av CYP2C9. Exponeringen för lesinurad förväntas minska när det administreras samtidigt med inducerare av CYP2C9 (t.ex. karbamazepin, en måttlig CYP2C9-inducerare). Övervaka avseende minskad effekt när Zurampic administreras samtidigt med en CYP2C9‑inducerare.


Rifampin

Rifampin, en hämmare av OATP och inducerare av CYP2C9, minskade exponeringen för lesinurad och minskade i någon grad mängden lesinurad som utsöndrades oförändrat i urinen, utan någon kliniskt relevant effekt. Bristen på någon observerad interaktion skulle kunna bero på kombinationen av induktionen av CYP2C9 och hämningen av OATP1B1 och 1B3.


Epoxidhydrolashämmare

Hämmare av mikrosomalt epoxidhydrolas (mEH) (t.ex. valproat, valpromid) kan påverka metabolismen av lesinurad. Zurampic ska inte administreras tillsammans med mEH-hämmare.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av lesinurad i gravida kvinnor.


Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).


Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Zurampic under graviditet. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör inte förlita sig enbart på hormonella preventivmedel när de tar Zurampic (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data från råttor har visat att lesinurad utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Zurampic ska inte användas under amning.

Fertilitet

Effekten av lesinurad på fertiliteten hos människor har inte studerats. Hos råtta sågs ingen effekt på parning eller fertilitet med lesinurad (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Lesinurad har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Zurampic 200 mg utvärderades i de kliniska fas 3‑studierna med kombinationsbehandling (inklusive fortsättningsstudier). De oftast rapporterade biverkningarna under behandling med Zurampic 200 mg är influensa, gastroesofageal refluxsjukdom, huvudvärk och förhöjt blodkreatinin. De allvarliga biverkningarna njursvikt, nedsatt njurfunktion och njursten har förekommit i mindre vanliga fall (färre än 1 fall per 100 patienter) (se Tabell 1). I kliniska studier var de flesta biverkningarna lindriga eller måttliga och försvann vid fortsatt Zurampic‑behandling. Den vanligaste biverkning som ledde till utsättning av Zurampic var förhöjt blodkreatinin (0,8 %).


Biverkningslista i tabellform


Biverkningarna är klassificerade efter frekvens och organsystemklass. Frekvenskategorierna är definierade enligt följande konventioner: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).


Tabell 1 listar de biverkningar som identifierades i kliniska studier med patienter som fick Zurampic 200 mg en gång dagligen i kombination med en xantinoxidashämmare (allopurinol eller febuxostat).


Tabell 1 Biverkningar enligt organsystemklass och frekvens

Organsystemklass

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och infestationer

Influensa



Immunsystemet



Överkänslighet*

Metabolism och nutrition


Uttorkning


Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk



Magtarmkanalen

Gastroesofageal refluxsjukdom



Njurar och urinvägar


Njursvikt**

Nedsatt njurfunktion

Njursten


Undersökningar

Förhöjt blodkreatinin



* Fotodermatos, fotosensitivitetsreaktion, allergisk dermatit, klåda och nässelfeber.

** Inbegriper de rekommenderade termerna: njursvikt, kronisk njursvikt och akut njursvikt.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Renala händelser

Zurampic ger en ökad renal utsöndring av urinsyra, vilket kan leda till övergående ökningar av serumkreatinin, njurrelaterade biverkningar och njursten. Även om andra doser har studerats, är rekommenderad dos av Zurampic 200 mg en gång dagligen i kombination med en xantinoxidashämmare.


I tre 12-månaders placebokontrollerade studier med Zurampic i kombination med en xantinoxidashämmare jämfört med en xantinoxidashämmare enbart (placebo), förekom serumkreatininhöjningar mellan 1,5 och 2 gånger över baseline hos 3,9 % av patienterna på Zurampic 200 mg, 10,0 % av patienterna på Zurampic 400 mg och 2,3 % av dem som fick placebo; serumkreatininhöjningar på minst 2 gånger jämfört med baseline förekom hos 1,8 % av patienterna som fick Zurampic 200 mg, 6,7 % av patienterna som fick Zurampic 400 mg och 0 % av dem som fick placebo. Dessa serumkreatininhöjningar försvann i allmänhet, i de flesta fall utan behandlingsavbrott. Njurrelaterade biverkningar rapporterades hos patienter som behandlades med Zurampic 200 mg (5,7 %) och Zurampic 400 mg (11,8 %) jämfört med placebo (4,5 %) och ledde till utsättning av behandlingen hos 1,2 %, 3,3 % respektive 1 % (se Varningar och försiktighet). Den mest frekventa njurrelaterade biverkningen var förhöjt blodkreatinin (4,3 % med Zurampic 200 mg och 7,8 % med Zurampic 400 mg jämfört med 2,3 % med placebo). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion var incidensen av njurrelaterade biverkningar likartad i alla behandlingsgrupper: Zurampic 200 mg (12,7 %), Zurampic 400 mg (16,3 %) respektive placebo (13,3 %). Allvarliga njurrelaterade biverkningar, t.ex. akut njursvikt och nedsatt njurfunktion, rapporterades hos patienter som behandlades med lesinurad 400 mg (1 %) och placebo (0,4 %) men inte hos några patienter som fick lesinurad 200 mg. När man inkluderar de långsiktiga fortsättningsstudierna av kombinationsbehandling, var incidensen av allvarliga njurrelaterade biverkningar (inklusive akut njursvikt) per 100 patientårs exponering 0,4 och 1,4 för Zurampic 200 mg respektive Zurampic 400 mg i kombination med en xantinoxidashämmare (se Dosering och Varningar och försiktighet). Data från de långsiktiga fortsättningsstudierna upp till 24 månader visade en njursäkerhetsprofil som var samstämmig med den som observerades i de placebokontrollerade studierna.


I en 6-månaders dubbelblind, placebokontrollerad monoterapistudie av Zurampic rapporterades njurrelaterade biverkningar och allvarliga njurrelaterade biverkningar (inklusive akut njursvikt) hos 17,8 % respektive 4,7 % av patienterna som fick enbart Zurampic 400 mg men inte hos några patienter som fick placebo (se Dosering och Varningar och försiktighet). Bland allvarliga njurrelaterade biverkningar rapporterades njursvikt, akut njursvikt och nedsatt njurfunktion hos 1,9 %, 1,9 % respektive 0,9 % av patienterna som fick lesinurad 400 mg som monoterapi men inte hos några patienter som fick placebo. Eftersom incidensen av allvarliga njurrelaterade händelser ökade med monoterapin jämfört med kombinationsbehandlingen med en xantinoxidashämmare, ska Zurampic inte användas som monoterapi (se Dosering och Farmakodynamik).


Patienter med anamnesnjursten tilläts att delta i 12-månadersstudierna av Zurampic i kombination med en xantinoxidashämmare. I dessa studier rapporterades njurstensbiverkningar (av vilka njursten var den vanligaste) hos patienter som behandlats med Zurampic 200 mg (0,6 %), Zurampic 400 mg (2,5 %) och placebo (1,7 %).


Kardiovaskulär säkerhet

I de randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studierna med kombinationsbehandling, var incidenserna för patienter med tilldömda allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulära dödsfall, icke dödlig myokardinfarkt eller icke dödlig stroke) per 100 patientårs exponering: 0,71 (95 % KI 0,23; 2,21) för placebo, 0,96 (95 % KI 0,36; 2,57) för Zurampic 200 mg, och 1,94 (95 % KI 0,97; 3,87) för Zurampic 400 mg, vid användning i kombination med en xantinoxidashämmare. Något orsakssamband med Zurampic har inte fastställts. Alla patienter med en allvarlig kardiovaskulär händelse som behandlades med Zurampic 200 mg hade hjärtsvikt, stroke eller myokardinfarkt i anamnesen. Post‑hoc‑analyser i en delgrupp patienter med hög kardiovaskulär risk vid baseline (definierad som transitorisk ischemisk attack, angina pectoris, hjärtsvikt, myokardinfarkt, perifer vaskulär sjukdom och/eller stroke), visade att incidensen av allvarliga kardiovaskulära händelser var 1/52 för placebo och 4/53 för Zurampic 200 mg, vid användning i kombination med en xantinoxidashämmare.


Överkänslighet

Sällsynta fall av överkänslighet (fotodermatos, fotosensitivetsreaktion, allergisk dermatit, klåda och nässelfeber) har rapporterats med lesinurad under det kliniska programmet. Inget av dessa var allvarligt eller krävde sjukhusinläggning.


Andra särskilda patientgrupper


Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga övergripande skillnader i säkerhet för Zurampic har observerats hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCL på 30‑89 ml/min) jämfört med patienter med normal njurfunktion (se Dosering och Farmakokinetik).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik behandling i händelse av en överdosering, och symtomen på överdosering har inte fastställts. I händelse av överdosering ska patienterna behandlas med symtomatisk och understödjande vård, inklusive adekvat hydrering.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Lesinurad är en selektiv hämmare av återresorptionen av urinsyra och hämmar urinsyratransportören URAT1. URAT1 ansvarar för huvuddelen av återresorptionen av filtrerad urinsyra från tubuluslumen i njuren. Genom att hämma URAT1 ökar lesinurad utsöndringen av urinsyra och sänker därigenom serumurat (S-urat). Lesinurad hämmar också OAT4, en urinsyratransportör som är involverad i diuretikainducerad hyperurikemi.


När lesinurad kombineras med en xantinoxidashämmare, ökar det urinsyrautsöndringen och minskar urinsyraproduktionen, vilket leder till en större S‑uratsänkning. Lesinurad ska endast användas i kombination med en XO-hämmare, eftersom kombinationsbehandling minskar mängden urinsyra som finns tillgänglig för utsöndring och minskar risken för njurrelaterade händelser.


Farmakodynamisk effekt

Effekter på serumurat och urinutsöndringen av urinsyra

Hos friska försökspersoner sänkte lesinurad 200 mg S-uratnivåerna och ökade renal clearance och fraktionerad utsöndring av urinsyra. De genomsnittliga sänkningarna av S-urat efter administrering av enbart Zurampic 200 mg var cirka 46 % respektive 26 % vid 6 timmar respektive 24 timmar efter dosering. När Zurampic 200 mg gavs som tillägg till en xantinoxidashämmare (dvs. febuxostat), observerades ytterligare 25 % respektive 19 % av S-uratsänkningar vid 6 timmar respektive 24 timmar efter dosering.


Effekt på hjärtrepolarisering

Lesinurad vid doser upp till 1 600 mg hade ingen effekt på EKG‑parametrar (inklusive QTc‑intervall) hos friska försökspersoner.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Zurampic 200 mg och 400 mg en gång dagligen studerades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska multicenterstudier på 1 537 vuxna patienter (13 % av dessa patienter var äldre, ≥65 år) med hyperurikemi och gikt, i kombination med en xantinoxidashämmare, allopurinol (CLEAR1 och CLEAR2) eller febuxostat (CRYSTAL). Alla studier pågick i 12 månader, och patienterna fick förebyggande behandling mot giktattacker i form av kolkicin eller NSAID under de första 5 månaderna av lesinuradbehandlingen.


Baserat på dessa studier rekommenderas Zurampic endast i en dos på 200 mg en gång dagligen i kombination med en xantinoxidashämmare (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Zurampic som tillägg till allopurinol till patienter med otillräckligt behandlingssvar

Till CLEAR1 och CLEAR2 rekryterades patienter med gikt som stod på en stabil dos av allopurinol på minst 300 mg (eller 200 mg vid måttligt nedsatt njurfunktion), hade serumuratvärden över 6,5 mg/dl och rapporterade minst 2 giktattacker under de senaste 12 månaderna. Totalt i de båda studierna hade 61 % av patienterna lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion och 19 % hade tofi vid baseline. Patienterna fortsatte sin allopurinoldosering och randomiserades 1:1:1 till att få Zurampic 200 mg, Zurampic 400 mg eller placebo en gång dagligen.


Det primära effektmåttet i både CLEAR1 och CLEAR2 var andelen patienter som uppnådde en målnivå för serumurat på mindre än 6 mg/dl efter 6 månader. I båda studierna uppnådde signifikant fler patienter som behandlades med Zurampic 200 mg i kombination med allopurinol målnivån för serumurat på mindre än 6 mg/dl efter 6 månader och efter 12 månader, jämfört med patienter som fick placebo i kombination med allopurinol (se Tabell 2).


Stabiliteten hos det bestående svaret visades genom att en större andel av patienterna som behandlades med Zurampic 200 mg i kombination med allopurinol uppnådde målnivån för serumurat vid varje besök under 3 månader i följd (efter 4, 5 och 6 månader), jämfört med patienter som behandlades med placebo i kombination med allopurinol (se Tabell 2).


Tabell 2 Andel patienter som uppnådde målnivån för serumurat (<6 mg/dl) med Zurampic i kombination med allopurinol – poolade data från studierna CLEAR1 och CLEAR2


Andel patienter som uppfyllde målnivån för serumurat (<6,0 mg/dl)
N (%)

Skillnad i andel
(95 % KI)

Tidpunkt

Placebo + allopurinol

N=407

Zurampic 200 mg + allopurinol

N=405

Zurampic 200 mg vs placebo

4, 5, 6 månader

48 (12 %)

155 (38 %)

0,26

(0,21; 0,32)

6 månader

104 (26 %)

222 (55 %)

0,29

(0,23; 0,36)

12 månader

105 (26 %)

203 (50 %)

0,24

(0,18; 0,31)


När Zurampic gavs som tillägg till allopurinol orsakade detta en omedelbar sänkning av de genomsnittliga serumuratnivåerna, jämfört med placebo, vilken bibehölls på lång sikt hos de patienter som fortsatte med behandling (se figur 1.)


Figur 1 Genomsnittliga serumuratnivåer i poolade kliniska studier med Zurampic i kombination med allopurinol till patienter med otillräckligt svar (S‑urat ≥6 mg/dl) på monoterapi med enbart allopurinol

Genomsnittliga serumuratnivåer i poolade kliniska studier med Zurampic i kombination med allopurinol till patienter med otillräckligt svar (S-urat ≥6 mg/dl) på monoterapi med enbart allopurinol

Behandlingsgrupp: --o-- Placebo + Allopurinol, Δ Zurampic 200 mg + allopurinol

I var och en av studierna uppnådde en större andel av de patienter som behandlades med Zurampic 200 mg i kombination med allopurinol jämfört med placebo i kombination med allopurinol ett serumurat på mindre än 5 mg/dl efter 6 månader (CLEAR1: 29 % vs 10 %; CLEAR2: 35 % vs 5 %).


Zurampic i kombination med febuxostat vid tofös gikt

Till CRYSTAL rekryterades giktpatienter med mätbara tofi. Patienterna fick febuxostat 80 mg en gång dagligen i 3 veckor och randomiserades därefter 1:1:1 till doser en gång dagligen av Zurampic 200 mg, Zurampic 400 mg eller placebo i kombination med febuxostat. 66 % av patienterna hade lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. 50 % av patienterna hade ett S-urat vid baseline ≥5,0 mg/dl. Detta avser efter 3 veckors behandling med enbart febuxostat.


När Zurampic gavs som tillägg till febuxostat orsakade detta en omedelbar sänkning av de genomsnittliga serumuratnivåerna, jämfört med placebo, vilken bibehölls på lång sikt hos de patienter som fortsatte med behandling.


I undergruppen av patienter med ett baseline-S-urat ≥5,0 mg/dl, efter 3 veckors febuxostatbehandling, uppnåddes en signifikant skillnad vid alla studiebesök för Zurampic 200 mg i kombination med febuxostat, jämfört med placebo i kombination med febuxostat (se Tabell 3).


Tabell 3 Andel patienter med ett baseline S-urat ≥5,0 mg/dl som uppnådde målnivån för serumurat (<5 mg/dl) med Zurampic i kombination med febuxostat


Andel patienter som uppfyllde målnivån för serumurat (<5,0 mg/dl)
N (%)

Skillnad i andel
(95 % KI)

Tidpunkt

Placebo + febuxostat 80 mg

N=51

Zurampic 200 mg + febuxostat 80 mg

N=59

Zurampic 200 mg vs placebo

4, 5, 6 månader

6 (12 %)

23 (39 %)

0,27

(0,12; 0,42)

6 månader

12 (24 %)

26 (44 %)

0,21

(0,03; 0,38)

12 månader

12 (24 %)

27 (46 %)

0,22

(0,05; 0,39)


Primärt effektmått hos patienter med nedsatt njurfunktion

Konsistent med den totala populationen uppnådde 56 % av patienterna med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCL 30‑89 ml/min.) målnivåerna för serumurat vid månad 6 för Zurampic 200 mg jämfört med 29 % för placebo när det gavs som tillägg till allopurinol, och 40 % för Zurampic 200 mg jämfört med 26 % för placebo när det gavs som tillägg till febuxostat till patienter med ett baseline S-urat ≥5,0 mg/dl.


Kliniska utfall – giktattacker som krävde behandling

Incidensen av giktattacker som krävde behandling var låg och jämförbar med placebo under de sista 6 månaderna av de randomiserade studierna (efter att den förebyggande behandlingen mot giktattacker hade satts ut) med medianvärdet på noll. I de långsiktiga okontrollerade fortsättningsstudierna var incidensen av giktattacker som krävde behandling ytterligare minskad hos de 60 % av patienterna som gick in i fortsättningsstudierna och fortsatte behandlingen med Zurampic 200 mg i kombination med allopurinol eller feboxustat i upp till ytterligare ett år med behandling.


Kliniska utfall – elimination och reduktion av tofi

I CRYSTAL var andelen patienter som fick en fullständig elimination (definierat som att minst en måltofus elimineras till 100 % och ingen enskild tofus visar progression) av ≥1 måltofus högre i gruppen som behandlades med Zurampic 200 mg i kombination med febuxostat jämfört med gruppen på placebo i kombination med febuxostat, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (26 % jämfört med 21 %). Efter fortsatt behandling i upp till 24 månader med Zurampic 200 mg i kombination med febuxostat ökade andelen patienter som fick en fullständig elimination av minst ett måltofus till 53 % av patienterna.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Zurampic för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling och prevention av hyperurikemi (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten för lesinurad är cirka 100 %. Lesinurad absorberas snabbt efter oral administrering. Efter administrering av en oral engångsdos av lesinurad till antingen icke-fastande eller fastande personer uppnåddes maximala plasmakoncentrationer (Cmax) inom 1–4 timmar. Cmax- och AUC-exponeringarna för lesinurad ökade proportionellt med enstaka doser av lesinurad på 5–1 200 mg. Efter en engångsdos av lesinurad 200 mg var hos icke-fastande personer de geometriska medelvärdena av Cmax och AUC för lesinurad 6 µg/ml respektive 29 µg/tim/ml. Måltidens fettinnehåll hade ingen märkbar inverkan på farmakokinetiken för lesinurad. I kliniska prövningar har Zurampic administrerats tillsammans med föda, eftersom serumuratsänkningen var bättre i icke-fastande tillstånd.


Zurampic administreras som en 50:50-blandning av lesinuradatropisomerer. Förhållandet mellan AUC(0‑24) för atropisomer 1 och atropisomer 2 var 44:56 eftersom atropisomer 1 genomgår en mer omfattande metabolism än atropisomer 2, vilket gör att atropisomer 1 har en lägre plasmaexponering än atropisomer 2.


Distribution

Lesinurad binds i hög utsträckning (mer än 98 %) till plasmaproteiner, främst albumin. Plasmaproteinbindningen påverkas inte på något väsentligt sätt hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state för lesinurad var cirka 20 l efter intravenös administrering. Genomsnittlig plasma/blodkvot för AUC och Cmax för lesinurad var cirka 1,8, vilket tyder på att radioaktiviteten till största del fanns i plasmarummet och inte i någon större utsträckning penetrerade in i eller fördelades till erytrocyter.


Metabolism

Lesinurad genomgår oxidativ metabolism främst via cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) till intermediär metabolit M3c (detekteras ej in vivo) och metaboliseras därefter av mEH till metabolit M4; det är minimalt bidrag från CYP1A1, CYP2C19 och CYP3A till metabolismen för lesinurad. Atropisomer 1 metaboliseras i hög grad av CYP2C9 medan atropisomer 2 metaboliseras minimalt av både CYP2C9 och CYP3A4. Det är oklart om plasmaexponeringen av metaboliter är minimal. Det är inte känt att metaboliterna skulle bidra till de uratsänkande effekterna av lesinurad.


Eliminering

Renal clearance är 25,6 ml/min (CV=56 %). Lesinurad är höggradigt proteinbundet och renal clearance är hög (jämfört med typisk human glomerulär filtrationshastighet), vilket tyder på att aktiv sekretion spelar en viktig roll för den renala utsöndringen av lesinurad. Inom 7 dagar från en engångsdosering av radioaktivt märkt lesinurad återfanns 63 % av administrerad radioaktiv dos i urinen och 32 % av administrerad radioaktiv dos i faeces. Huvuddelen av radioaktiviteten i urinen (>60 % av dosen) uppträdde under de första 24 timmarna. Oförändrat lesinurad i urinen stod för cirka 30 % av dosen. Eliminationshalveringstiden (t½) för lesinurad var cirka 5 timmar efter en engångsdos. Lesinurad ackumuleras inte efter upprepade doser.


Linjäritet/icke-linjäritet

Efter upprepad dosering av Zurampic en gång dagligen fanns det inga tecken på tidsberoende förändringar av de farmakokinetiska egenskaperna, och dosproportionaliteten bevarades.


In vitro-utvärdering av interaktioner

Lesinurad metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och mEH, och i mindre grad av CYP1A1, CYP2C19 och CYP3A. In vitro är lesinurad en hämmare av CYP2C8, men inte av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 och mEH. Dessutom är lesinurad en inducerare in vitro av CYP2B6 och CYP3A via CAR/PXR. In vivo är lesinurad varken en hämmare eller inducerare av CYP2C9 och 2C8, utan en lindrig till måttlig inducerare av CYP3A. CYP2B6 har inte studerats in vivo.


Lesinurad är ett substrat för OATP1B1, OAT1, OAT3 och OCT1. In vitro är lesinurad en hämmare av OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 och OCT1 vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. Aktiviteten in vivo för OATP1B1, OAT1, OAT3 och OCT1 påverkades emellertid inte av lesinurad. Lesinurad är inte en hämmare in vitro av P‑glykoprotein, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 eller MATE2‑K.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

I den populationsfarmakokinetiska analysen av kliniska data från giktpatienter som behandlades i upp till 12 månader uppskattades ökningar av lesinuradexponeringen på cirka 12 %, 31 % och 65 % hos patienter med lindrigt, måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.


Efter administrering av en engångsdos av lesinurad till personer med nedsatt njurfunktion och jämfört med personer med normal njurfunktion var Cmax och AUC för lesinurad 36 % respektive 30 % högre (200 mg) hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCL 60–89 ml/min), 20 % respektive 73 % högre (200 mg) och 3 % respektive 50 % högre (400 mg) hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCL 30–59 ml/min) och 13 % högre respektive 113 % högre (400 mg) hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (beräknad CrCL <30 ml/min).


Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en engångsdos av lesinurad på 400 mg till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) var Cmax för lesinurad jämförbart med vad som gällde för personer med normal leverfunktion, och AUC för lesinurad var 7 % respektive 33 % högre. Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).


Långsamma CYP2C9-metaboliserare

Cirka hälften av en oral dos av lesinurad elimineras via CYP2C9-metabolism. Effekten av CYP2C9-genotypen på farmakokinetiken för lesinurad studerades hos 8 friska försökspersoner och 59 patienter med gikt efter daglig dosering av lesinurad i intervallet 200–600 mg i närvaro eller frånvaro av en xantinoxidashämmare. Vid dosen på 400 mg, jämfört med snabba CYP2C9-metaboliserare (CYP2C9 *1/*1 [N=41]) såg man ökade lesinuradexponeringar hos intermediära CYP2C9‑metaboliserare (CYP2C9 *1/*3 [N=4], cirka 22 % ökning av AUC) och hos långsamma CYP2C9-metaboliserare (CYP2C9 *3/*3 [N=1], cirka 111 % ökning av AUC) tillsammans med högre renal utsöndring av lesinurad. De individuella värdena låg dock gott och väl inom det intervall som observerades hos snabba metaboliserare.


Patienter som man vet är eller som misstänks vara långsamma CYP2C9-metaboliserare baserat på tidigare anamnes eller erfarenhet av andra CYP2C9-substrat ska använda Zurampic med försiktighet (se Varningar och försiktighet).


Andra särskilda patientgrupper

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys har ålder, kön, ras och etnicitet inte någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för lesinurad. Baserat på simuleringar av farmakokinetiska modeller förutses att patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och reducerad CYP2C9-aktivitet (samtidig administrering av en CYP2C9-hämmare eller en svag CYP2C9-metaboliserare) får en ökning av AUC på cirka 200 % jämfört med normal njurfunktion och opåverkad CYP2C9-aktivitet.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lesinurad, 52,92 mg laktos (som monohydrat). Tablettkärna: hypromellos, mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, krospovidon typ A, magnesiumstearat. Tablettdragering: hypromellos, titandioxid, triacetin, indigokarmin, briljantblått FCF.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 200 mg Filmdragerad blå, oval (5,7x12,9 mm) tablett. Präglad med "LES200" på ena sidan
100 x 1 tablett(er) endosblister, 1052:46, (F)
10 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av