Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Entresto®

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Filmdragerad tablett 97 mg/103 mg
(Ljusrosa, oval bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och utan skåra, präglad med ”NVR” på den ena sidan och ”L11” på den andra. Ungefärlig tablettstorlek är 15,1 mm x 6,0 mm.)

Angiotensin II-antagonister och neprilysinhämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: C09DX04
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Entresto® filmdragerad tablett 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg och 97 mg/103 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för behandling av kronisk symtomatisk hjärtsvikt hos vuxna med nedsatt ejektionsfraktion.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-06-22. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Behandling av kronisk symtomatisk hjärtsvikt hos vuxna med nedsatt ejektionsfraktion (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

  • Användning samtidigt med ACE-hämmare (se Varningar och försiktighet och Interaktioner). Entresto får inte administreras förrän tidigast 36 timmar efter avbruten behandling med ACE-hämmare.

  • Tidigare konstaterat angioödem relaterat till behandling med ACE-hämmare eller ARB (se Varningar och försiktighet).

  • Ärftligt eller idiopatiskt angioödem (se Varningar och försiktighet).

  • Användning samtidigt med aliskireninnehållande läkemedel hos patienter med diabetes mellitus eller patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

  • Allvarligt nedsatt leverfunktion, biliär cirros och kolestas (se Dosering).

  • Andra och tredje trimestern av graviditet (se Graviditet).

Dosering

Dosering

Rekommenderad startdos av Entresto är en tablett 49 mg/51 mg två gånger dagligen, utom i de situationer som beskrivs nedan. Dosen bör fördubblas varannan till var fjärde vecka till måldosen en tablett 97 mg/103 mg två gånger dagligen, beroende på vad som tolereras av patienten (se Farmakodynamik).


Om patienten har tolerabilitetsproblem (systoliskt blodtryck SBP ≤95 mmHg, symtomatisk hypotension, hyperkalemi, njurdysfunktion), rekommenderas förändring av den samtidiga läkemedelsbehandlingen, tillfällig nedtitrering eller utsättning av Entresto (se Varningar och försiktighet).


I studien PARADIGM-HF gavs Entresto samtidigt med andra hjärtsviktsbehandlingar, i stället för en ACE-hämmare eller andra angiotensin II-receptorblockerare (ARB) (se Farmakodynamik). Erfarenheterna av behandling av patienter som inte redan tar en ACE-hämmare eller ARB eller tar låga doser av dessa läkemedel är begränsade, varför en startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen och långsam dostitrering (en fördubbling var tredje till fjärde vecka) rekommenderas när Entresto används till dessa patienter (se “Titration” i Farmakodynamik).


Behandlingen ska inte påbörjas hos patienter med serumkalium >5,4 mmol/l eller med SBP <100 mmHg (se Varningar och försiktighet). En startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen bör övervägas för patienter med SBP ≥100 till 110 mmHg.


Entresto bör inte ges samtidigt med en ACE-hämmare eller ARB. På grund av risken för angioödem vid användning samtidigt med en ACE-hämmare får behandling inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter att ACE-hämmarbehandlingen avbrutits (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Valsartan som ingår i Entresto är mer biotillgängligt än valsartan i andra marknadsförda tablettberedningar (se Farmakokinetik).


Om en dos glöms ska patienten ta nästa dos vid den schemalagda tidpunkten.


Särskilda populationer

Äldre

Dosen ska anpassas efter den äldre patientens njurfunktion.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] 60–90 ml/min/1,73 m2) njurfunktionsnedsättning. En startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen bör övervägas hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2). Eftersom det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet vad gäller patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (se Farmakodynamik) bör Entresto användas med försiktighet och en startdos om 24 mg/26 mg två gånger dagligen rekommenderas. Det finns ingen erfarenhet från patienter med terminal njursjukdom och användning av Entresto rekommenderas inte.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs när Entresto ges till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Det finns begränsad klinisk erfarenhet av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) eller med ASAT-/ALAT-värden som överstiger den övre gränsen för normalvärdet med mer än det dubbla. Entresto bör användas med försiktighet hos dessa patienter och rekommenderad startdos är 24 mg/26 mg två gånger dagligen (se Varningar och försiktighet och 5.2). Entresto är kontraindicerat för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller kolestas (Child-Pugh C) (se Kontraindikationer).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Entresto hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Oral användning.

Entresto kan tas med eller utan föda (se Farmakokinetik). Tabletterna måste sväljas med ett glas vatten.

Varningar och försiktighet

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

  • Entresto i kombination med en ACE-hämmare är kontraindicerat på grund av den ökade risken för angioödem (se Kontraindikationer). Entresto får inte sättas in förrän tidigast 36 timmar efter den sista dosen av en ACE-hämmare. Om behandlingen med Entresto avbryts får ACE-hämmare inte sättas in förrän tidigast 36 timmar efter den sista dosen Entresto (se Dosering, Kontraindikationer och Interaktioner).

  • Entresto i kombination med direkta reninhämmare som aliskiren rekommenderas ej (se Interaktioner). Entresto i kombination med aliskireninnehållande produkter är kontraindicerat till patienter med diabetes mellitus eller patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (se Kontraindikationer och Interaktioner).

  • Entresto innehåller valsartan och ska därför inte administreras samtidigt med en annan ARB-innehållande produkt (se Dosering och Interaktioner).

Hypotension

Behandlingen bör inte initieras om inte SBP är ≥100 mmHg. Patienter med SBP <100 mmHg har inte studerats (se Farmakodynamik). Fall av symtomatisk hypotension har rapporterats hos patienter som behandlats med Entresto i kliniska studier (se Biverkningar), i synnerhet hos patienter ≥65 år, patienter med njursjukdom och patienter med lågt SBP (<112 mmHg). När behandlingen sätts in och under dostitrering med Entresto ska blodtrycket kontrolleras med jämna intervall. Om hypotension utvecklas rekommenderas tillfällig nedtitrering eller utsättning av Entresto (se Dosering). Dosjustering av diuretika, samtidiga blodtryckssänkande medel och behandling av andra orsaker till hypotension (t.ex. hypovolemi) ska övervägas. Sannolikheten för symtomatisk hypotension är större vid hypovolemi orsakad t.ex. av diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Natriumbrist och/eller hypovolemi ska korrigeras innan behandlingen med Entresto inleds. Dock måste denna korrigerande åtgärd noga avvägas mot risken för hypervolemi.


Nedsatt njurfunktion

Bedömningen av patienter med hjärtsvikt ska alltid innefatta en undersökning av njurfunktionen. Patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion löper högre risk för hypotension (se Dosering). Det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet vad gäller patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (uppskattad GFR <30 ml/min/1,73 m2), och dessa patienter kan löpa högre risk för hypotension (se Dosering). Erfarenhet saknas från patienter med terminal njursjukdom och användning av Entresto rekommenderas inte.


Försämrad njurfunktion

Användning av Entresto kan ha samband med nedsatt njurfunktion. Risken kan vara ytterligare förhöjd vid dehydrering eller samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) (se Interaktioner). Nedtitrering ska övervägas för patienter som utvecklar en kliniskt signifikant försämrad njurfunktion.


Hyperkalemi

Behandling ska inte påbörjas om serumkalium är >5,4 mmol/l. Användning av Entresto kan ha samband med ökad risk för hyperkalemi, men kan även leda till hypokalemi (se Biverkningar). Monitorering av serumkalium rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer som njurfunktionsnedsättning, diabetes mellitus eller hypoaldosteronism eller står på diet med högt kaliumintag eller tar mineralkortikoidantagonister (se Dosering). Om patienten får en kliniskt signifikant hyperkalemi rekommenderas förändring av samtidig läkemedelsbehandling alternativt tillfällig nedtitrering eller utsättning. Om serumkalium är >5,4 mmol/l ska utsättning övervägas.


Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med Entresto. Om angioödem utvecklas ska Entresto omedelbart sättas ut och lämplig behandling och övervakning sättas in tills tecken och symtom helt och varaktigt har gått tillbaka. Det får inte administreras på nytt. Vid bekräftat angioödem där svullnaden varit begränsad till ansikte och läppar, har tillståndet vanligen gått tillbaka utan behandling, även om antihistaminer har använts för att lindra symtomen.


Angioödem associerat med laryngealt ödem kan vara dödligt. Om tunga, glottis eller larynx är involverad med risk för luftvägsobstruktion ska lämplig behandling snabbt sättas in, t.ex. adrenalinlösning 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml) och/eller åtgärder för att säkra öppna luftvägar.


Patienter med angioödem i anamnesen har inte deltagit i några studier. Eftersom dessa patienter kan löpa högre risk att drabbas av angioödem rekommenderas försiktighet vid behandling med Entresto. Entresto är kontraindicerat för patienter med angioödem i anamnesen i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare eller ARB eller med ärftligt eller idiopatiskt angioödem (se Kontraindikationer).


Svarta patienter har en ökad tendens att utveckla angioödem (se Biverkningar).


Patienter med njurartärstenos

Entresto kan öka blodurea- och serumkreatininvärdena hos patienter med bilateral eller unilateral njurartärstenos. Försiktighet krävs vid behandling av patienter med njurartärstenos och monitorering av njurfunktionen rekommenderas.


Patienter med NYHA-funktionsklass IV

Försiktighet ska iakttas när Entresto sätts in till patienter med NYHA-funktionsklass IV på grund av den begränsade kliniska erfarenheten av behandling i denna population.


B-typ natriuretisk peptid (BNP)

BNP är inte en lämplig biomarkör för hjärtsvikt hos patienter som behandlas med Entresto eftersom den är ett neprilysinsubstrat (se Farmakodynamik).


Patienter med nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) eller med ASAT-/ALAT-värden som överstiger den övre gränsen för normalvärdet med mer än det dubbla. Hos dessa patienter kan exponeringen ökas och säkerheten är inte fastställd. Försiktighet rekommenderas därför när det används på dessa patienter (se Dosering och Farmakokinetik). Entresto är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller gallstas (Child Pugh C) (se Kontraindikationer).

Interaktioner

Interaktioner som leder till en kontraindikation

ACE-hämmare

Samtidig användning av Entresto och ACE-hämmare är kontraindicerad, eftersom den samtidiga hämningen av neprilysin (NEP) och ACE kan öka risken för angioödem.


Behandling med Entresto får inte inledas förrän tidigast 36 timmar efter den sista dosen av en ACE-hämmare. Behandling med ACE-hämmare får inte inledas förrän tidigast 36 timmar efter den sista dosen av Entresto (se Dosering och Kontraindikationer).


Aliskiren

Samtidig användning av Entresto och aliskiren-innehållande produkter är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus och patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (se Kontraindikationer). Entresto i kombination med direkta reninhämmare som aliskiren rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet). Kombination av Entresto med aliskiren kan vara förenad med en högre frekvens av biverkningar såsom hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Interaktioner som leder till att samtidig användning inte rekommenderas


Entresto innehåller valsartan och ska därför inte administreras samtidigt med en annan ARB-innehållande produkt (se Varningar och försiktighet).


Interaktioner som kräver försiktighet

OATP1B1- och OATP1B3-substrat, t.ex. statiner

In vitro-data visar att sakubitril hämmar transportproteinerna OATP1B1 och OATP1B3. Entresto kan därför öka den systemiska exponeringen för sådana OATP1B1- och OATP1B3-substrat som statiner. Samtidig administrering av Entresto ökade Cmax för atorvastatin och dess metaboliter med upp till 2 gånger och AUC med upp till 1,3 gånger. Försiktighet ska iakttas när Entresto administreras samtidigt med statiner. Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion observerades när simvastatin och Entresto administrerades samtidigt.


PDE5-hämmare inklusive sildenafil

Tillägg av en enkeldos sildenafil till Entresto vid steady-state hos patienter med hypertoni hade samband med signifikant kraftigare blodtryckssänkning än vid administrering av enbart Entresto. Försiktighet ska därför iakttas när sildenafil eller andra PDE5-hämmare sätts in hos patienter som behandlas med Entresto.


Kalium

Samtidig användning av kaliumsparande diuretika (triamteren, amilorid), mineralkortikoidantagonister (t.ex. spironolakton, eplerenon), kaliumtillskott, kaliuminnehållande saltsubstitut eller andra ämnen (t.ex. heparin) kan leda till höjda nivåer av serumkalium och serumkreatinin. Monitorering av serumkalium rekommenderas därför om Entresto administreras samtidigt med dessa substanser (se Varningar och försiktighet).


Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), däribland selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare)

Hos äldre patienter, patienter med hypovolemi (inklusive patienter som behandlas med diuretika) eller patienter med nedsatt njurfunktion, kan samtidig användning av Entresto och NSAID leda till ökad risk för försämrad njurfunktion. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas därför vid insättning eller förändring av behandling med Entresto till patienter som samtidigt använder NSAID (se Varningar och försiktighet).


Litium

Reversibla ökningar av litiumkoncentrationerna i serum samt toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium och ACE-hämmare eller angiotensin II-antagonister. Interaktioner mellan Entresto och litium har inte studerats. Denna kombination rekommenderas därför inte. Om det visar sig nödvändigt att använda kombinationen rekommenderas noggrann övervakning av litiumnivåer i serum. Om även ett diuretikum används kan risken för litiumtoxicitet öka ytterligare.


Furosemid

Samtidig administrering av Entresto och furosemid hade ingen effekt på Entrestos farmakokinetik men sänkte Cmax och AUC för furosemid med 50 % respektive 28 %. Inga relevanta förändringar av urinvolymen observerades, men utsöndringen av natrium via urinen var nedsatt 4 timmar och 24 timmar efter samtidig administrering. Den genomsnittliga dagliga dosen furosemid var oförändrad från baslinjen till slutet av PARADIGM-HF-studien hos patienter som behandlades med Entresto.


Nitrater t.ex. nitroglycerin

Inga läkemedelsinteraktioner mellan Entresto och intravenöst nitroglycerin observerades i form av blodtryckssänkning. Samtidig administrering av nitroglycerin och Entresto ledde till en behandlingsskillnad på 5 slag per minut i hjärtfrekvens jämfört med då enbart nitroglycerin administrerades. En liknande effekt på hjärtfrekvensen kan uppstå när Entresto ges samtidigt med sublinguala, orala eller transdermala nitrater. I allmänhet krävs ingen dosjustering.


OATP- och MRP2-transportproteiner

Den aktiva metaboliten av sakubitril (LBQ657) och valsartan är substrat för OATP1B1, OATP1B3, OAT1 och OAT3. Valsartan är även substrat för MRP2. Samtidig administrering av Entresto och hämmare av OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (t.ex. rifampicin, ciklosporin), OAT1 (t.ex. tenofovir, cidofovir) eller MRP2 (t.ex. ritonavir) kan därför öka den systemiska exponeringen av LBQ657 eller valsartan. Lämpliga försiktighetsåtgärder bör iakttas vid insättning eller avbrytande av samtidig behandling med dessa läkemedel.


Metformin

Samtidig administrering av Entresto och metformin minskade både Cmax och AUC för metformin med 23 %. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. När Entresto sätts in till patienter som står på metformin ska därför patientens kliniska status bedömas.


Ingen signifikant interaktion

Inga kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner sågs när Entresto administrerades samtidigt med digoxin, warfarin, hydroklortiazid, amlodipin, omeprazol, karvedilol eller en kombination av levonorgestrel/etinylestradiol.


Interaktioner med CYP450

Studier av metabolismen in vitro visar att potentialen för CYP450-baserade läkemedelsinteraktioner är låg eftersom Entresto endast metaboliseras i begränsad omfattning av CYP450-enzymer. Entresto varken inducerar eller hämmar CYP450-enzymer.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Graviditet

Användningen av Entresto rekommenderas inte under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under andra och tredje trimestern av graviditeten (se Kontraindikationer).


Valsartan

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en liten riskökning kan dock inte uteslutas. Även om det inte finns några kontrollerade, epidemiologiska data för risken med ARB, kan likartade risker föreligga för denna klass av läkemedel. Om inte fortsatt ARB-behandling anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling, där säkerhetsprofilen är väl fastställd för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ARB omedelbart avbrytas och om det är lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas. Exponering för ARB-behandling under andra och tredje trimestern är känd för att inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi).


Om exponering för ARB har förekommit under andra trimestern av graviditeten rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ARB bör observeras noggrant för hypotension (se Kontraindikationer).


Sakubitril

Det finns inga data från användning av sakubitril hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter).


Entresto

Det finns inga data från användning av Entresto hos gravida kvinnor. Djurstudier med Entresto har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om Entresto utsöndras i bröstmjölk. Komponenterna i Entresto, sakubitril och valsartan, utsöndrades i mjölken hos lakterande råttor (se Prekliniska uppgifter). På grund av risken för biverkningar hos nyfödda/spädbarn som ammas rekommenderas det inte under amning. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Entresto under amning, efter att man tagit hänsyn till vikten av Entrestobehandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data om Entrestos effekt på fertiliteten hos människa. Ingen nedsatt fertilitet har påvisats i studier av det på han- och honråttor (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Entresto har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man beakta att yrsel eller trötthet ibland kan förekomma.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med Entresto var hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (se Varningar och försiktighet). Angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med Entresto (se beskrivning av vissa biverkningar).


Entrestos säkerhetsprofil hos patienter med kronisk hjärtsvikt utvärderades i den pivotala fas 3-studien PARADIGM-HF, där man jämförde patienter som behandlades två gånger dagligen med Entresto 97 mg/103 mg (n=4 203) respektive med enalapril 10 mg (n=4 229). Patienterna som randomiserades till Entresto-gruppen behandlades under en mediantid på 24 månader. 3 271 patienter behandlades i över ett år.


I PARADIGM-HF-studien var deltagarna tidigare behandlade med ACE-hämmare och/eller ARB och även tvungna att avsluta sekventiella inkörningsperioder med enalapril och Entresto (mediantid för läkemedelsexponering 15 respektive 29 dagar) före den randomiserade dubbelblinda perioden. Under inkörningsperioden med enalapril avbröt 1 102 patienter (10,5 %) studien permanent, 5,6 % på grund av en biverkning, varav de vanligaste var njurdysfunktion (1,7 %), hyperkalemi (1,7 %) och hypotension (1,4 %). Under inkörningsperioden med Entresto avbröt 10,4 % av patienterna studien permanent, 5,9 % på grund av en biverkning, varav de vanligaste var njurdysfunktion (1,8 %), hypotension (1,7 %) och hyperkalemi (1,3 %). På grund av behandlingsavbrotten under inkörningsperioden kan de biverkningsfrekvenser som redovisas i tabellen nedan vara lägre än de som förväntas i den kliniska praktiken.


Behandlingsavbrott på grund av en biverkning under den dubbelblinda perioden i PARADIGM-HF-studien inträffade hos 450 patienter som behandlades med Entresto (10,7 %) respektive 516 patienter som behandlades med enalapril (12,2 %).


Tabell över biverkningar

Biverkningarna rangordnas efter organsystem och frekvens, med den vanligaste först, enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna rangordnas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1 Biverkningar

Organsystem

Rekommenderad term

Frekvenskategori

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Vanliga

Immunsystemet

Överkänslighet

Mindre vanliga

Metabolism och nutrition

Hyperkalemi*

Mycket vanliga

Hypokalemi

Vanliga

Hypoglykemi

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel

Vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Svimning

Vanliga

Postural yrsel

Mindre vanliga

Öron och balansorgan

Vertigo

Vanliga

Blodkärl

Hypotension*

Mycket vanliga

Ortostatisk hypotension

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta

Vanliga

Magtarmkanalen

Diarré

Vanliga

Illamående

Vanliga

Gastrit

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Angioödem*

Mindre vanliga

Klåda

Mindre vanliga

Hudutslag

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion*

Mycket vanliga

Njursvikt (njursvikt, akut njursvikt)

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Vanliga

Asteni

Vanliga

*Se beskrivning av utvalda biverkningar.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med Entresto. I PARADIGM-HF rapporterades angioödem hos 0,5 % av patienterna som behandlades med Entresto och hos 0,2 % av patienterna som behandlades med enalapril. En högre incidens av angioödem observerades hos svarta patienter som behandlades med Entresto (2,4 %) och enalapril (0,5 %) (se Varningar och försiktighet).


Hyperkalemi och serumkalium

I PARADIGM-HF rapporterades hyperkalemi och serumkoncentrationen av kalium >5,4 mmol/l hos 11,6 % respektive 19,7 % av Entresto-behandlade patienter och 14,0 % respektive 21,1 % av enalaprilbehandlade patienter.


Blodtryck

I PARADIGM HF rapporterades hypotension och kliniskt relevant lågt systoliskt blodtryck (<90 mmHg och minskning från baslinjen av >20 mmHg) hos 17,6 % respektive 4,76 % av Entresto-behandlade patienter jämfört med 11,9 % respektive 2,67 % av enalaprilbehandlade patienter.


Nedsatt njurfunktion

I PARADIGM HF rapporterade nedsatt njurfunktion hos 10,1 % av Entresto-behandlade patienter respektive 11,5 % av enalaprilbehandlade patienter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Data gällande överdosering hos människa är begränsade. En enkeldos Entresto om 583 mg sakubitril/617 mg valsartan och multipla doser om 437 mg sakubitril/463 mg valsartan (14 dagar) har studerats hos friska frivilliga försökspersoner och tolererades väl.


På grund av Entrestos blodtryckssänkande effekt är hypotension det mest troliga symtomet vid en överdosering. Symtomatisk behandling bör sättas in.


Läkemedlet kan sannolikt inte avlägsnas genom hemodialys på grund av den höga proteinbindningsgraden.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Entresto uppvisar verkningsmekanismen hos en angiotensinreceptor-neprilysinhämmare genom att samtidigt hämma neprilysin (neutralt endopeptidas, NEP) via LBQ657, den aktiva metaboliten av sakubitril (prodrug) och blockera angiotensin II-typ 1-receptorn (AT1) via valsartan. De tillkommande kardiovaskulära fördelarna av Entresto hos patienter med hjärtsvikt tillskrivs den genom LBQ657 ökade mängden peptider som bryts ner av neprilysin, såsom natriuretiska peptider (NP) och den samtidiga hämningen av effekterna av angiotensin II genom valsartan. Natriuretiska peptider utövar sin effekt genom att aktivera membranbundna guanylatcyklas-kopplade receptorer, vilket leder till ökade koncentrationer av second messenger cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), som skulle kunna leda till vasodilatation, natriures och diures, ökar glomerulär filtrationshastighet och renalt blodflöde, hämmar renin- och aldosteronfrisättning, reducerar sympatisk aktivitet, samt har en antihypertrofisk och antifibrotisk effekt.


Valsartan hämmar de skadliga kardiovaskulära och renala effekterna av angiotensin II genom att selektivt blockera AT1-receptorn, och hämmar även den angiotensin II-beroende aldosteronfrisättningen. Detta förhindrar en kvarstående aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet som skulle leda till vasokonstriktion, natrium- och vätskeretention i njurarna, aktivering av celltillväxt och -proliferation och åtföljande olämplig kardiovaskulär remodellering.


Farmakodynamisk effekt

De farmakodynamiska effekterna av Entresto undersöktes efter enkeldoser och multipla doser till friska frivilliga försökspersoner och patienter med hjärtsvikt och överensstämmer med effekterna av samtidig neprilysinhämning och RAAS-blockad. I en 7 dagar lång valsartankontrollerad studie på patienter med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) resulterade administrering av Entresto i en initial ökning av natriures, ökad cGMP i urin, sänkta plasmanivåer av mid-regional pro-atriell natriuretisk peptid (MR-proANP) och N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) jämfört med valsartan. I en 21-dagarsstudie på HFrEF-patienter ökade Entresto signifikant ANP och cGMP i urinen och cGMP i plasma, samt minskade NT-proBNP, aldosteron och endotelin-1 i plasma jämfört med baslinjevärdena. AT1-receptorn blockerades också, vilket visade sig genom ökad reninaktivitet och reninkoncentration i plasma. I PARADIGM-HF-studien sänkte Entresto NT-proBNP i plasma och ökade BNP och cGMP i urinen jämfört med enalapril. BNP är inte en lämplig biomarkör för hjärtsvikt hos patienter som behandlas med Entresto eftersom BNP är ett neprilysinsubstrat (se Varningar och försiktighet). NT-proBNP är inte ett neprilysinsubstrat och är därför en lämpligare biomarkör.


I en grundlig klinisk studie av QTc hos friska manliga försökspersoner hade engångsdoser av Entresto om 194 mg sakubitril/206 mg valsartan och 583 mg sakubitril/617 mg valsartan ingen effekt på hjärtats repolarisering.


Neprilysin är ett av flera enzymer som medverkar vid clearance av amyloid-beta (Aβ) från hjärna och cerebrospinalvätska (CSV). Vid administrering av Entresto 194 mg sakubitril/206 mg valsartan en gång dagligen i två veckor till friska frivilliga sågs en ökning av Aβ1‑38 i CSV jämfört med vid användning av placebo. Ingen förändring sågs av koncentrationerna av Aβ1‑40 eller 1‑42 i CSV. Den kliniska betydelsen av detta resultat är okänd (se Prekliniska uppgifter).


Klinisk effekt och säkerhet

Styrkorna 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg och 97 mg/103 mg benämns i vissa publikationer som 50 mg, 100 mg eller 200 mg.


PARADIGM‑HF

PARADIGM-HF var en multinationell, randomiserad, dubbelblind studie av 8 442 patienter där man jämförde Entresto med enalapril. Båda läkemedlen gavs till vuxna patienter med kronisk hjärtsvikt, NYHA-klass II–IV och reducerad ejektionsfraktion (vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≤40 %, senare ändrad till ≤35 %) som tillägg till annan hjärtsviktsbehandling. Primärt effektmått var det sammantagna resultatet avseende kardiovaskulär död och sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Patienter med SBP <100 mmHg, allvarlig njurfunktionsnedsättning (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) och allvarlig leverfunktionsnedsättning uteslöts vid screeningen och prospektiva studier av dessa patienter utfördes därför inte.


Innan patienterna deltog i studien var de väl behandlade med standardterapi i form av ACE-hämmare/ARB (>99 %), betablockerare (94 %), mineralkortikoidantagonister (58 %) och diuretika (82 %). Medianuppföljningstiden var 27 månader och patienterna behandlades i upp till 4,3 år.


Patienterna var tvungna att avbryta pågående behandling med ACE-hämmare eller ARB och inleda en sekventiell, singelblind inkörningsperiod under vilken de behandlades med enalapril 10 mg två gånger dagligen, följt av singelblind behandling med Entresto 100 mg två gånger dagligen som ökades upp till 200 mg två gånger dagligen (se Biverkningar för behandlingsavbrott under denna period). De randomiserades därefter till den dubbelblinda perioden i studien, under vilken de fick antingen Entresto 200 mg eller enalapril 10 mg två gånger dagligen [Entresto (n=4 209); enalapril (n=4 233)].


Medelåldern var 64 år och 19 % var 75 år eller äldre. Vid randomiseringen bedömdes 70 % av patienterna ha hjärtsvikt NYHA-klass II, 24 % klass III och 0,7 % klass IV. Genomsnittlig LVEF var 29 % och 963 patienter (11,4 %) hade en LVEF vid baslinjen på >35 % och ≤40 %.


I Entresto-gruppen stod 76 % av patienterna kvar på måldosen 200 mg två gånger dagligen vid studiens slut (genomsnittlig daglig dos 375 mg). I enalaprilgruppen stod 75 % av patienterna kvar på måldosen 10 mg två gånger dagligen vid studiens slut (genomsnittlig daglig dos 18,9 mg).


Entresto var överlägset enalapril genom att minska risken för kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning till 21,8 % jämfört med 26,5 % för patienterna som fick enalapril. Absolut riskreduktion var 4,7 % för kardiovaskulär död och sjukhusläggning på grund av hjärtsvikt sammantaget, 3,1 % för enbart kardiovaskulär död och 2,8 % för enbart den första sjukhusinläggningen. Relativ riskreduktion var 20 % jämfört med enalapril (se tabell 2). Denna effekt observerades tidigt och kvarstod under hela studien (se figur 1). Båda komponenterna bidrog till riskreduktionen. Plötslig död stod för 45 % av de kardiovaskulära dödsfallen och minskade med 20 % hos de Entresto-behandlade patienterna jämfört med hos dem som fick enalapril (HR 0,80, p=0,0082). Sviktande pumpförmåga stod för 26 % av de kardiovaskulära dödsfallen och minskade med 21 % hos de Entresto-behandlade patienterna jämfört med hos dem som fick enalapril (HR 0,79, p=0,0338).


Riskreduktionen sågs konsekvent i samtliga undergrupper, såsom: kön, ålder, etniskt ursprung, geografi, NYHA-klass (II/III), ejektionsfraktion, njurfunktion, diabetes eller hypertoni i anamnesen, tidigare hjärtsviktsbehandling och förmaksflimmer.


Entresto förbättrade överlevnaden genom en signifikant minskad mortalitet av alla orsaker med 2,8 % (Entresto 17 %, enalapril 19,8 %). Relativ riskreduktion var 16 % jämfört med enalapril (se tabell 2).


Tabell 2 Behandlingseffekt för det primära sammantagna effektmåttet, dess komponenter samt mortalitet oavsett orsak under en uppföljningstid på i median 27 månader


Entresto

N=4 187#

n (%)

Enalapril

N=4 212#

n (%)

Riskkvot

(95 % KI)

Relativ risk-reduktion

p‑värde ***

Primärt sammansatt effektmått: kardiovaskulär död och sjukhusinlägg­ning p.g.a. hjärtsvikt*

914 (21,83)

1 117 (26,52)

0,80 (0,73; 0,87)

20 %

0,0000002

Ingående komponenter i det primära sammansatta effektmåttet

Kardiovaskulär död**

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71; 0,89)

20 %

0,00004

Första sjukhusinlägg­ning p.g.a. hjärtsvikt 

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71; 0,89)

21 %

0,00004

Sekundärt effektmått

Mortalitet oavsett orsak

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76; 0,93)

16 %

0,0005

*Primärt effektmått definierades som tid till första kardiovaskulära dödsfall eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt.

**Kardiovaskulär död omfattar alla patienter som avled fram till brytdatum för studien, oavsett tidigare sjukhusinläggning.

***Ensidigt p-värde

#Komplett analysset


Figur 1 Kaplan‑Meier-kurvor för det primära sammantagna effektmåttet och den ingående komponenten kardiovaskulär död

Graf 1 och 2



TITRATION

TITRATION var en 12-veckors säkerhets- och tolerabilitetsstudie på 538 patienter med kronisk hjärtsvikt (NYHA-klass II–IV) och systolisk dysfunktion (vänsterkammarejektionsfraktion ≤35 %) som inte tidigare behandlats med ACE-hämmare eller ARB eller som fått varierande doser av ACE-hämmare eller ARB innan de rekryterades till studien. Patienterna fick en startdos av Entresto på 50 mg två gånger dagligen, som upptitrerades till 100 mg två gånger dagligen, sedan till måldosen 200 mg två gånger dagligen, i antingen en 3-veckors- eller 6-veckorsregim.


Fler patienter som inte tidigare behandlats med ACE-hämmare eller ARB eller stod på låga doser (motsvarande <10 mg enalapril/dag) kunde uppnå och stå kvar på Entresto 200 mg vid upptitrering under 6 veckor (84,8 %) än under 3 veckor (73,6 %). Totalt uppnådde och bibehöll 76 % av patienterna måldosen av Entresto på 200 mg två gånger dagligen, utan dosavbrott eller nedtitrering, under 12 veckor.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Entresto för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hjärtsvikt (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

Farmakokinetik

Det valsartan som finns i Entresto har högre biotillgänglighet än valsartan i andra marknadsförda tabletter: 26 mg, 51 mg och 103 mg valsartan i Entresto är likvärdigt med 40 mg, 80 mg respektive 160 mg valsartan i andra marknadsförda tabletter.


Absorption

Efter peroral administrering upplöses Entresto till valsartan och en pro-drug, sakubitril. Sakubitril metaboliseras vidare till den aktiva metaboliten LBQ657. Dessa når maximala plasmanivåer efter 2 timmar, 1 timme respektive 2 timmar. Den orala absoluta biotillgängligheten för sakubitril och valsartan beräknas till över 60 % respektive 23 %.


Efter dosering av Entresto två gånger dagligen uppnås steady-state för sakubitril, LBQ567 och valsartan inom tre dygn. Vid steady-state ackumuleras inte sakubitril eller valsartan i någon större omfattning, medan LBQ657 ackumuleras 1,6 gånger. Administrering med föda har ingen kliniskt signifikant inverkan på den systemiska exponeringen för sakubitril, LBQ657 eller valsartan. Entresto kan administreras med eller utan föda.


Distribution

Sakubitril, LBQ657 och valsartan har hög bindning till plasmaproteiner (94‑97 %). Baserat på en jämförelse av exponering i plasma och CSV, korsar LBQ657 blod-hjärnbarriären endast i mindre omfattning (0,28 %). Genomsnittlig synbar distributionsvolym för valsartan och sakubitril var 75 liter respektive 103 liter.


Metabolism

Sakubitril omvandlas snabbt till LBQ657 av karboxylesteraser 1b and 1c. LBQ657 metaboliseras inte vidare i nämnvärd omfattning. Valsartan metaboliseras minimalt, eftersom endast cirka 20 % av dosen återfinns i form av metaboliter. En hydroxylmetabolit av valsartan har återfunnits i plasma i låga koncentrationer (<10 %).


Eftersom den CYP450-medierade metabolismen av sakubitril och valsartan är minimal, förväntas samtidig administrering av läkemedel som påverkar CYP450-enzymer inte ha någon farmakokinetisk inverkan.


Eliminering

Efter peroral administrering utsöndras 52–68 % av sakubitril (primärt som LBQ657) och ~13 % av valsartan och dess metaboliter i urinen, medan 37‑48 % av sakubitril (primärt som LBQ657) och 86 % av valsartan och dess metaboliter utsöndras i feces.

Sakubitril, LBQ657 och valsartan elimineras från plasma med en genomsnittlig elimineringshalveringstid (T½) på cirka 1,43 timmar, 11,48 timmar respektive 9,90 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för sakubitril, LBQ657 och valsartan var ungefär linjär inom ett dosintervall för Entresto från 24 mg sakubitril/26 mg valsartan till 97 mg sakubitril/103 mg valsartan.


Särskilda populationer

Äldre patienter

Exponeringen för LBQ657 och valsartan är högre hos personer över 65 år än hos yngre, med 42 % respektive 30 %.


Nedsatt njurfunktion

Ett samband mellan njurfunktion och systemisk exponering kunde observeras för LBQ657 hos patienter med lätt till måttlig njurfunktionsnedsättning. Exponeringen av LBQ657 hos patienter med måttlig (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) och svårt nedsatt njurfunktion (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) var 1,4 gånger och 2,2 gånger högre jämfört med patienter med mild njurfunktionsnedsättning (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), den största gruppen av patienter inkluderade i PARADIGM-HF. Exponeringen av valsartan var likartad hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med mild njurfunktionsnedsättning. Inga studier har utförts på patienter som genomgår dialys. LBQ657 och valsartan är höggradigt bundna till plasmaproteiner, varför det är osannolikt att de kan avlägsnas effektivt genom dialys.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökade exponeringen för sakubitril med 1,5 respektive 3,4 gånger, för LBQ657 med 1,5 respektive 1,9 gånger och för valsartan med 1,2 respektive 2,1 gånger, jämfört med hos matchande friska försökspersoner. Emellertid, hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökade exponeringen för fritt LBQ657 med 1,47 respektive 3,08 gånger, och för fritt valsartan med 1,09 respektive 2,20 gånger, jämfört med hos matchande friska försökspersoner. Entresto har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller kolestas (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Könets inverkan

Farmakokinetiken för Entresto (sakubitril, LBQ657 och valsartan) är likartad hos manliga och kvinnliga försökspersoner.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier (av sakubitril- och valsartankomponenter och/eller Entresto) avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och fertilitet visade inte några särskilda risker för människa.


Fertilitet, reproduktion och utveckling

Behandling med Entresto under organogenesen resulterade i ökad embryofetal dödlighet hos råtta vid doser på ≥49 mg sakubitril/51 mg valsartan/kg/dag (≤0,72 gånger maximal rekommenderad dos till människa [MRHD], baserat på AUC) och hos kanin vid doser på ≥4,9 mg sakubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag (2 gånger MRHD avseende valsartan och 0,03 gånger MRHD avseende LBQ657, baserat på AUC). Baserat på en låg incidens av fetal hydrocefali har Entresto teratogena effekter, vid för moderdjuret toxiska doser, vilket hos kanin observerades då Entresto gavs i doser på ≥4,9 mg sakubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag. Kardiovaskulära avvikelser (främst hjärtförstoring) observerades hos kaninfoster vid en för modern icke-toxisk dos (1,46 mg sakubitril/1,54 mg valsartan/kg/dag). En liten ökning i två fosterskelettvariationer (deformerade sternebra, tvådelad benbildning i sternebra) observerades hos kanin vid en Entresto-dos på 4,9 mg sakubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag. De negativa embryofetala effekterna av Entresto tillskrivs den antagonistiska effekten på angiotensinreceptorerna (se Graviditet).


Behandling med sakubitril under organogenesen resulterade i ökad embryofetal dödlighet och embryofetal toxicitet (lägre fostervikt och skelettmissbildningar) hos kanin vid doser associerade med toxicitet hos moderdjuret (500 mg/kg/dag; 5,7 gånger MRHD baserat på AUC för LBQ657). En mindre, generaliserad fördröjning i benbildning observerades vid doser av >50 mg/kg/dag. Detta fynd anses inte vara negativt. Inga tecken på embryofetal toxicitet eller teratogenicitet sågs hos råttor som behandlades med sakubitril. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, högsta dos utan toxisk effekt) för sakubitril var minst 750 mg/kg/dag för råtta och 200 mg/kg/dag för kanin (2,2 gånger MRHD baserat på AUC för LBQ657).

Studier av pre- och postnatal utveckling hos råtta, då sakubitril gavs i höga doser på upp till 750 mg/kg/dag (2,2 gånger MRHD baserat på AUC) och valsartan i doser på upp till 600 mg/kg/dag (0,86 gånger MRHD baserat på AUC) visar att behandling med Entresto under organogenes, gestation och laktation kan påverka avkommans utveckling och överlevnad.


Övriga prekliniska resultat

Entresto

Entrestos effekter på koncentrationen av amyloid-beta (Aβ) i CSV och hjärnvävnad undersöktes hos unga (2–4 år gamla) cynomolgusapor som behandlades med Entresto (24 mg sakubitril/26 mg valsartan/kg/dag) i två veckor. I denna studie minskade clearance av Aβ hos cynomolgusapor, som medförde ökade koncentrationer av Aβ1‑40, 1‑42 och 1‑38 i CSV. Ingen motsvarande ökning av Aβ sågs i hjärnan. Ingen ökning av Aβ1‑40 och 1–42 i observerades i CSV under en tvåveckorsstudie på friska frivilliga försökspersoner (se avsnitt Farmakodynamik). Inte heller sågs några tecken på amyloida plack i hjärnan hos cynomolgusapor i en toxikologistudie där dessa behandlades med Entresto 146 mg sakubitril/154 mg valsartan/kg/dag i 39 veckor. Dock gjordes ingen kvantitativ mätning av amyloidinnehållet i denna studie.


Sakubitril

Hos juvenila råttor som behandlades med sakubitril (7 till 70 dagar postnatalt) sågs reducerad åldersrelaterad utveckling av benmassan och reducerad benlängdstillväxt. En studie på vuxna råttor visade endast en minimal och övergående hämmande effekt på bentätheten, men inga effekter på övriga parametrar relevanta för bentillväxten. Detta tyder på att sakubitril inte har några relevanta effekter på skelettet hos vuxna patienter under normala förhållanden. En lätt, övergående påverkan av sakubitril i de tidiga frakturläkningsfaserna hos vuxna kan dock inte uteslutas.


Valsartan

Hos juvenila råttor som behandlades med valsartan (7 till 70 dagar postnatalt) gav doser så låga som 1 mg/kg/dag kvarstående irreversibla njurförändringar i form av tubulär nefropati (ibland åtföljd av tubulär epitelial nekros) och vidgat njurbäcken. Dessa njurförändringar motsvarar en förväntad förstärkt effekt av angiotensinkonverterande enzymhämmare och angiotensin II-antagonister. Sådana effekter observeras om råttor behandlas under de första 13 levnadsdagarna. Denna tidsperiod motsvarar 36 veckors gestation hos människa, som i enstaka fall kan förlängas till upp till 44 veckor efter konceptionen hos människa.

Innehåll

Entresto 24 mg/26 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 24,3 mg sakubitril och 25,7 mg valsartan (som sakubitrilvalsartan-natriumsaltkomplex).


Entresto 49 mg/51 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 48,6 mg sakubitril och 51,4 mg valsartan (som sakubitrilvalsartan-natriumsaltkomplex).


Entresto 97 mg/103 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 97,2 mg sakubitril och 102,8 mg valsartan (som sakubitrilvalsartan-natriumsaltkomplex).


Tablettkärna


Mikrokristallin cellulosa

Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa

Krospovidon, typ A

Magnesiumstearat

Talk

Vattenfri kolloidal kiseldioxid


Filmhölje


Entresto 24 mg/26 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos, typ 2910 (3 mPa·s)

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

Talk

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)


Entresto 49 mg/51 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos, typ 2910 (3 mPa s)

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

Talk

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)


Entresto 97 mg/103 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos, typ 2910 (3 mPa s)

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

Talk

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Valsartan

Miljörisk: Användning av valsartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Valsartan bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Valsartan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6 * 1395.7 * 100

PEC = 0.209 μg/L

Where:

A = 1395.7 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Green algae (Pseudokirchneriella subspicata) (OECD201) (NOTOX Project 490976): 

EC50 72 h (growth rate) > 100.0 mg/L

NOEC = 100.0 mg/L


Crustacean (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobilisation) > 100.0 mg/L (OECD202) (ECOTOXICOLOGY CIGY NO. 948128)

Chronic toxicity

NOEC 21 days (parental mortality and reproduction) = 5.6 mg/L (OECD 211) (NOTOX Study No. 464434)


Fish:

Acute toxicity (Oncorhynchus mykiss, rainbow trout)

LC50 96 h (mortality) > 100.0 mg/L (OECD203) (ECOTOXICOLOGY CIGY NO. 948130)

Chronic toxicity (Pimephales promelas, fathead minnow)

NOEC 30 days = 10.0 mg/L; no effect up to the highest concentration tested (OECD 210) (NOTOX Study No. 464445) 


Other ecotoxicity data:

Bacterial respiration inhibition

EC50 3 h > 750 mg/L

NOEC = 750 mg/L (activated sludge respiration inhibition) (OECD209) (NOTOX Project 490977)


PNEC derivation:

PNEC = 560 μg/L

PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used if three chronic toxicity studies from three trophic levels are available. The NOEC for Daphnia magna reproduction has been used for this calculation.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.209 μg/L / 560 μg/L = 0.00037, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of valsartan has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation 

Biotic degradation

Ready degradability:

0 % degradation in 28 days, not readily biodegradable (92/69/EC (L383) C.4-C). (ECOTOXICOLOGY CIGY NO. 948127)

Simulation studies:

DT50 (total system) = 12.0 – 16.1 days  

DT90 (total system) = 39.8 – 53.6 days (OECD 308, 191 days). (RCC Study No. B40590)

< 15 % parent substance remaining at the end of the study

45-50 % non-extractable residues at the end of the study (up to two times: acetonitrile:water (4:1, v/v), followed by soxhlet acetonitrile: water (4:1, v/v))


Justification of chosen degradation phrase:

According to the pass criteria for OECD308 studies, valsartan can be classified as ‘Valsartan is degraded in the environment' (DT50 for total system < 32 days)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Dow = 1.2 at pH 7 (OECD117)

Log P = 2.8 at pH 2.5 (NOTOX Project 490979)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4 at pH 7, valsartan has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Valsartan is primarily eliminated in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose), mainly as unchanged drug. (Diovan® (valsartan) Core Data Sheet, 2014)


PBT/vPvB assessment

Valsartan cannot be considered a potential PBT substance.


References

  • ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  • NOTOX Project 490976. Fresh water algal growth inhibition test with valsartan/DS 21. Final report: August 04, 2009.

  • ECOTOXICOLOGY CIGY NO.948128.

  • NOTOX Study No. 464434. Daphnia magna reproduction test with VAA489 VAL (semi-static). Final Report: Sept 26, 2006.

  • ECOTOXICOLOGY CIGY NO. 948130.

  • NOTOX Study No. 464445. Fish early-life stage toxicity test with VAA489 VAL (semi-static). Final Report: July 12, 2006.

  • NOTOX Project 490977. Activated sludge respiration inhibition test with valsartan/DS 21. Final report: August 20, 2009.

  • ECOTOXICOLOGY CIGY NO. 948127.

  • RCC Study No. B40590.

  • NOTOX Project 490979. Determination of the partition coefficient of valsartan/DS 21. Final report: July 01, 2009.

  • DIOVAN® (valsartan). Core Data Sheet. Version 2.0. 03-Dec-2014.  

Hållbarhet, förvaring och hantering

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 24 mg/26 mg Lila-vit, oval bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och utan skåra, präglad med ”NVR” på den ena sidan och ”LZ” på den andra. Ungefärlig tablettstorlek är 13,1 mm x 5,2 mm.
28 tablett(er) blister, 653:15, (F)
Filmdragerad tablett 49 mg/51 mg Ljusgul, oval bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och utan skåra, präglad med ”NVR” på den ena sidan och ”L1” på den andra. Ungefärlig tablettstorlek är 13,1 mm x 5,2 mm.
28 tablett(er) blister, 653:15, (F)
56 tablett(er) blister, 1260:05, (F)
168 tablett(er) blister, 3687:65, (F)
Filmdragerad tablett 97 mg/103 mg Ljusrosa, oval bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter och utan skåra, präglad med ”NVR” på den ena sidan och ”L11” på den andra. Ungefärlig tablettstorlek är 15,1 mm x 6,0 mm.
56 tablett(er) blister, 1260:05, (F)
168 tablett(er) blister, 3687:65, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 24 mg/26 mg
Filmdragerad tablett 49 mg/51 mg
Filmdragerad tablett 97 mg/103 mg

Hitta direkt i texten
Av