Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Företaget deltar inte i Fass, därför finns endast begränsad information om läkemedlet.

Malarone

(Parallellimporterat)
MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Omnia Läkemedel AB

Filmdragerad tablett 250 mg/100 mg
Avregistreringsdatum: 2018-01-31 (Tillhandahålls ej)

Inga avvikelser.

Malariamedel

Visa information om det parallellimporterade läkemedlet
Aktiva substanser:
ATC-kod: P01BB51
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Texten nedan gäller för:
Malarone® filmdragerad tablett 250 mg/100 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2016-07-04.

Texten nedan hämtas från Fass-texten för Malarone®, GlaxoSmithKline, förutom avsnitten Innehåll och Förpackningsinformation som avser Malarone, Omnia Läkemedel AB.

Indikationer

MALARONE tabletter är en kombination av atovakvon och proguanil med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av Plasmodium falci­parum i leverstadiet.

Profylax mot Plasmodium falciparum malaria.

Behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum.

MALARONE är effektivt mot P. falciparum som är känslig eller resistent mot andra malariamedel och rekommenderas framför allt som profylax och behandling av P. falciparum malaria i områden där denna patogen kan ha utvecklat resistens mot andra malariamedel.

Officiella riktlinjer och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel ska beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

MALARONE är kontraindicerat som profylaxbehandling av P. falciparum malaria till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

Dosering

Administreringssätt: Dosen ska tas tillsammans med föda eller mjölk (för att säkerställa maximal absorption) vid samma tidpunkt varje dag. Om en patient inte tolererar föda ska MALARONE ändå ges, men den systemiska exponeringen av atovakvon kommer att minska. Dosen ska upprepas om kräkning skulle inträffa inom en timme efter dosintag.


Profylax

Profylax ska

  • påbörjas 24 eller 48 timmar före ankomst till malariaendemiskt område

  • fortsätta under hela vistelsen

  • fortsätta i 7 dagar efter det att området lämnats.

Säkerhet och effekt av MALARONE har fastställts i studier på upp till 12 veckor hos bofasta (semi-immuna personer) i endemiska områden. Hos icke-immuna personer var den genomsnittliga exponeringstiden i kliniska studier 27 dagar.


Profylax till vuxna
1 tablett dagligen

MALARONE tabletter rekommenderas inte som malariaprofylax till personer som väger mindre än 40 kg.

MALARONE JUNIOR tabletter rekommenderas som malariaprofylax till personer som väger mindre än 40 kg.


Behandling
Dosering vid behandling till vuxna

4 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar.

Dosering vid behandling till barn

11 - 20 kg kroppsvikt

1 tablett dagligen under tre på varandra följande dagar.

21 - 30 kg kroppsvikt

2 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar.

31 - 40 kg kroppsvikt

3 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar.

>40 kg kroppsvikt

Vuxendosering.

Dosering till äldre
En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering behövs för äldre patienter (se Farmakokinetik).


Dosering vid nedsatt leverfunktion
En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Inga speciella försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar förväntas dock vara nödvändiga (se Farmakokinetik).


Dosering vid nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiska studier indikerar att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) rekom­men­deras, när så är möjligt, alternativ till MALARONE för behandling av akut P. falciparum malaria (se Varningar och försiktighet, Farmakokinetik). För profylaxbehandling av P. falciparum malaria hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion se Kontraindikationer.

Varningar och försiktighet

Personer som tar MALARONE som profylax eller behandling av malaria ska upprepa dosen om kräkning inträffar inom 1 timme efter intag. Vid diarré ska normal dosering fortsätta. Absorptionen av atovakvon kan reduceras hos patienter med diarré eller kräkningar, men i kliniska prövningar med MALARONE som malariaprofylax sågs inget samband mellan diarré eller kräkningar och minskad effekt. Liksom vid behandling med andra malariamedel rekommenderas personer med diarré eller kräkningar fortsätta med egna malariaförebyggande skyddsåtgärder (myggmedel, myggnät). Hos patienter med akut malaria som lider av diarré eller kräkningar bör alternativ terapi övervägas. Om MALARONE används för behandling av malaria hos dessa patienter ska parasitemin och patientens kliniska tillstånd noggrant övervakas.

MALARONE har inte studerats vid cerebral malaria eller andra allvarliga manifestationer vid komplicerad malaria såsom hyperparasitemi, lungödem eller njursvikt.

Enstaka fall av allvarliga allergiska reaktioner (inkluderande anafylaxi) har rapporterats hos patienter som tar MALARONE. Om patienten drabbas av en allergisk reaktion (se Biverkningar) bör MALARONE sättas ut omgående och lämplig behandling startas.

MALARONE har ingen effekt på Plasmodium vivax hypnozoiter eftersom återfall av vivax plasmodier var vanligt när P. vivax malaria behandlades med enbart MALARONE. Resenärer som utsätts för kraftig exponering av P. vivax eller P. ovale, samt de som utvecklar malaria orsakad av någon av dessa parasiter, behöver tilläggsbehandling med ett läkemedel som är verksamt mot hypnozoiter.

I händelse av förnyade utbrott av P. falciparum-infektion efter behandling med MALARONE, eller om kemoprofylaxbehandlingen med MALARONE misslyckats, ska patienten behandlas med ett annat medel mot schizonter, eftersom detta kan tyda på resistens hos parasiten.

Parasitemin ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt behandlas med tetracyklin (se Interaktioner).

Samtidig administrering av MALARONE och efavirenz eller boostrade proteashämmare bör om möjligt undvikas (se Interaktioner).

Samtidig administrering av MALARONE och rifampicin eller rifabutin rekommenderas ej (se Interaktioner).

Samtidig användning av metoklopramid rekommenderas ej. Annan antiemetisk behandling bör ges (se Interaktioner).

Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller behandling påbörjas och avslutas med MALARONE hos patienter som står på kontinuerlig behandling med warfarin eller andra kumarinliknande antikoagulantia (se Interaktioner).

Atovakvon kan öka nivåerna av etoposid och dess metaboliter (se Interaktioner).

Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) rekommenderas, när så är möjligt, alternativ till MALARONE för behandling av akut P. falciparum malaria (se Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt av MALARONE tabletter (atovakvon 250 mg/proguanil hydroklorid 100 mg) som malariaprofylax hos patienter som väger mindre än 40 kg och vid behandling av malaria hos barn som väger mindre än 11 kg har inte fastställts.

Interaktioner

Samtidig administrering av rifampicin eller rifabutin rekommenderas inte eftersom det reducerar nivån av atovakvon med ca 50 % respektive 34% (se Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med metoklopramid har medfört signifikant lägre (ca 50 %) plasmakoncentration av atovakvon (se Varningar och försiktighet). Annan antiemetisk behandling bör ges. Det har observerats att koncentrationen av atovakvon sänktes med så mycket som 75 % när det gavs samtidigt som efavirenz eller boostrade proteashämmare. Kombination bör om möjligt undvikas (se Varningar och försiktighet).

Proguanil kan potentiera effekten av warfarin och andra kumarinliknande antikoagulantia, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Mekanismen för denna potentiella läkemedelsinteraktion har inte fastställts. Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller behandling påbörjas och avslutas med atovakvon/proguanil hos patienter som står på kontinuerlig behandling med orala antikoagulantia. Baserat på INR-värdet kan dosen av orala antikoagulantia eventuellt behöva justeras under pågående eller efter avslutad behandling med MALARONE.

Samtidig behandling med tetracyklin har medfört lägre plasmakoncentration av atovakvon.

Samtidig administrering av atovakvon i doser om 45 mg/kg/dag vid profylax mot PCP till barn (n=9) med akut lymfoblastisk leukemi ökade plasmakoncentrationerna (AUC) av etoposid och dess metabolit etoposid-katekol med i genomsnitt 8,6 % (P=0,055) och 28,4 % (P=0,031) (i jämförelse med samtidig administrering av etoposid respektive sulfametoxazol/trimetoprim). Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med etoposid (se Varningar och försiktighet).

Proguanil metaboliseras huvudsakligen via CYP2C19. Emellertid är eventuella farmakokinetiska interaktioner med andra substrat, hämmare (t ex moklobenid, fluvoxamin) eller inducerare (t ex artemisinin, karbamazepin) av CYP2C19, okända (se Farmakokinetik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  IVa.

Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av atovakvon och proguanilhydroklorid till gravida kvinnor saknas och den eventuella risken är okänd.

Kombinationen visade inga tecken på teratogenicitet i djurstudier. De individuella komponenterna har inte visat någon effekt på partus eller pre- och postnatal utveckling. I en teratogenicitetsstudie sågs toxicitet hos dräktiga kaniner (se Prekliniska uppgifter).
MALARONE ska endast ges till gravida kvinnor där man bedömer att fördelen av behandling av modern överväger eventuell risk för fostret.

Proguanilkomponenten i MALARONE verkar genom inhibering av parasitär dihydrofolatreduktas. Det finns inga kliniska data som tyder på att tillägg med folat minskar effekten av läkemedlet. Kvinnor i fertil ålder som får folat för att förhindra neuralrörsdefekter ska forsätta med detta tillägg under MALARONE-behandling.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  B:3.

I en studie på råtta uppmättes atovakvonkoncentrationen i mjölk till 30% av plasmakoncentrationen hos modern. Det är inte känt om atovakvon utsöndras i human modersmjölk.

Proguanil utsöndras i små mängder i human modersmjölk. MALARONE ska inte ges till ammande mödrar.

Trafik

Yrsel har rapporterats. Patienten bör uppmanas att om man känner sig påverkad ska bilkörning, handhavande av maskiner eller andra aktiviteter där man utsätter sig själv eller andra för risker inte utövas.

Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar med MALARONE vid behandling av malaria var magsmärtor, huvudvärk, anorexi, illamående, kräkningar, diarré och hosta.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar med MALARONE vid malariaprofylax var huvudvärk, magsmärtor och diarré.

Följande tabell är en sammanfattning av biverkningar som har rapporterats ha ett misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandling av atovakvon eller proguanil i kliniska prövningar och spontanrapportering efter godkännandet för försäljning. Följande frekvensindelning har använts: mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig
(≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000); inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Det finns begränsade långtidsdata avseende säkerhet hos barn. Särskilt långtidseffekter av MALARONE på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats.

Organ-

system

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Inga kända2

Blodet och lymfsystemet

 

Anemi

Neutro-

peni1

  

Pancytopeni

Immun-systemet

 

Allergiska reaktioner

  

Angio-

ödem3

Anafylaxi (se Varningar och försiktighet)

Vaskulit3

Metabolism och nutrition

 

Hypo-

natremi1

Anorexi

Förhöjda amylas-nivåer1

  

Psykiska störningar

 

Onormala drömmar

Depression

Ångest

Hallucina-tioner

Panik-

attack

Gråt

Mar-

drömmar

Psykotisk sjukdom

Centrala och perifera nerv-systemet

Huvudvärk

Insomni

Yrsel

  

Kramper

Hjärtat

  

Hjärtklapp-ning

 

Takykardi

Magtarm-kanalen

Illa-

mående1

Kräk-

ningar

Diarré

Mag-

smärtor

 

Stomatit

 

Gastro-

intestinal in-

tolerans3

Sår i mun-

hålan3

Lever och gallvägar

 

Förhöjda lever-

enzym-

nivåer1

  

Hepatit

Kolestas3

Hud och subkutan vävnad

 

Klåda

Utslag

Håravfall

Urtikaria

 

Stevens-Johnsons syndrom

Erythema multi-

forme

Blåsa

Hud-

exfoliation

Fotosens-itivitets-reaktioner

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

 

Feber

   

Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum

 

Hosta

   

1Frekvens är tagen från märkningen för atovakvon. Patienter som har deltagit i kliniska prövningar med atovakvon har fått högre doser och har ofta haft komplikationer av avancerad hiv-sjukdom. I kliniska prövningar med atovakvon-proguanil kan dessa händelser ha förekommit med en lägre frekvens eller inte alls.

2Observerats från spontanrapportering efter godkännandet för försäljning och frekvensen är därför inte känd.

3Observerats med proguanil.

Överdosering

Det finns otillräckligt med erfarenhet för att kunna förutsäga konsekvenserna eller föreslå särskild hantering vid överdosering med MALARONE. Emellertid var de observerade effekterna som rapporterats vid överdosering med atovakvon jämförbara med läkemedlets kända biverkningar. Vid fall av överdosering ska patienten övervakas och gängse understödjande behandling ges.

Se överdoseringskapitlet, Överdoseringskapitlet i FASS, på Fass.se.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism: De två verksamma substanserna i MALARONE, atovakvon och proguanilhydroklorid, ingriper i två olika steg i pyrimidinsyntesen som krävs för replikation av nukleinsyra. Atovakvon utövar sin effekt mot P. falciparum via hämning av mitokondriell elektrontransport, på cytokrom bc1-komplexnivå, och medföljande kollaps av mitokondriell membranpotential. En verkningsmekanism för proguanil, via dess metabolit cycloguanil, är hämning av di­hydro­folat­reduk­tas vilket avbryter deoxi­ty­mi­dy­lat­syn­te­sen. Proguanil har också anti­ma­laria­aktivitet som är oberoende av metaboliten cyclo­guanil. Proguanil, men inte cycloguanil, potentierar atovakvons förmåga att bryta ner malariaparasitens mitokondriella mem­bran­poten­tial. Denna sist nämnda mekanism kan vara förklaringen till den synergistiska effekt som ses när atovakvon och proguanil används i kombination.

Mikrobiologi: Atovakvon har en potent aktivitet mot Plasmodium spp (in vitro IC50 mot P. falciparum är 0,23-1,43 ng/ml). Ingen korsresistens föreligger mellan atovakvon och något annat malariamedel som används för närvarande. Bland mer än 30 P. falciparum-isolat var resistens påvisad in vitro mot klorokin (41% av isolaten), kinin (32% av isolaten), meflokin (29% av isolaten) och halofantrin (48% av isolaten) men inte mot atovakvon (0% av isolaten).

Proguanils antimalariaeffekt utövas framför allt via huvudmetaboliten cycloguanil (in vitro IC50 mot olika P.falciparum-stammar är 4-20 ng/ml; viss aktivitet hos proguanil och en annan metabolit (4-klorfenylbiguanid) ses in vitro vid 600-3000 ng/ml).

Synergistisk effekt mot P. falciparum har visats av kombinationen atovakvon och proguanil i in vitro-studier. Denna förstärkta effekt har även visats i kliniska studier på både immuna och icke-immuna patienter.

Farmakokinetik

Det föreligger inga farmakokinetiska interaktioner mellan atovakvon och proguanil vid rekommenderad dosering. I kliniska prövningar där barn fick MALARONE doserat efter kroppsvikt, var dalvärdet för atovakvon, proguanil och cycloguanil inom det intervall som observerats hos vuxna.

Absorption: Atovakvon är en höggradigt lipofil substans med låg vattenlöslighet. Hos HIV-infekterade patienter, är den absoluta biotillgängligheten av en engångsdos på 750 mg atovakvontabletter intagna tillsammans med föda 23% med en inter-
individuell variation på ca 45%.

Om atovakvon intas tillsammans med fettrik föda ökar absorptionshastigheten och totalmängden som absorberas. AUC ökar med 2-3 gånger och Cmax 5 gånger i förhållande till om dosen tas på fastande mage. MALARONE bör intas tillsammans med mat eller mjölk (se Dosering).

Proguanilhydroklorid absorberas snabbt och fullständigt oberoende av födointag.

Distribution: Skenbar distributionsvolym av atovakvon och proguanil är beroende av kroppsvikt.

Atovakvon är höggradigt proteinbundet (>99%) men konkurrerar inte in vitro med andra läkemedel med hög proteinbindning. Interaktioner p g a förändring av proteinbindningsgrad är därför osannolika.

Efter oralt intag var distributionsvolymen av atovakvon hos vuxna och barn cirka 8,8 l/kg.

Proguanil är till 75% proteinbundet. Efter oralt intag varierade distributionsvolymen av proguanil hos vuxna och barn från 20 till 42 l/kg.

I human plasma påverkar inte atovakvon och proguanil varandras proteinbindning.

Metabolism: Det finns inget som tyder på att atovakvon metaboliseras. Mängden som utsöndras i urinen är försumbar, medan modersubstansen huvudsakligen (>90%) utsöndras i oförändrad form i faeces.

Proguanilhydroklorid metaboliseras delvis, främst via det polymorfa cytokrom P450 isoenzymet 2C19. Mindre än 40% utsöndras i oförändrad form i urin. Även metaboliterna cycloguanil och 4-klorfenylbiguanid utsöndras i urinen.

Vid intag av MALARONE i rekommenderade doser tycks graden av metabolismen av proguanil inte ha några konsekvenser för behandling eller profylax av malaria.

Elimination: Halveringstiden för atovakvon är hos vuxna cirka 2-3 dygn och hos barn 1-2 dygn.

Halveringstiden för proguanil och cycloguanil är cirka 12-15 timmar hos både vuxna och barn.

Oralt clearance för atovakvon och proguanil ökar med ökande kroppsvikt och är ca 70% högre hos en person som väger 80 kg jämfört med en person som väger 40 kg. Medelvärdet för oralt clearance hos barn och vuxna mellan 10 och 80 kg varierade från 0,8 till 10,8 l/timme för atovakvon och från 15 till 106 l/timme för proguanil.

Farmakokinetik hos äldre: Det är ingen signifikant skillnad mellan äldre och yngre patienter när det gäller den genomsnittliga hastigheten för eller omfattningen av absorption av atovakvon eller proguanil. Systemisk tillgänglighet av cycloguanil är större hos äldre jämfört med yngre patienter (AUC ökar med 140% och Cmax ökar med 80%), men det är ingen kliniskt signifikant skillnad i halveringstid (se Dosering).

Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion: Det är ingen skillnad i oralt clearance och/eller AUC för atovakvon, proguanil och cycloguanil hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Cmax och AUC för atovakvon är reducerad med 64% respektive 54% hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.
Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är halveringstiden för progua­nil (t1/2 39 timmar) och cycloguanil (t1/237 timmar) förlängd, vilket resulterar i en möjlig ackumulation av läkemedel vid upprepad dosering (se Dosering, Varningar och försiktighet).

Farmakokinetik vid nedsatt leverfunktion: Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är det ingen kliniskt signifikant skillnad i expositionen för atovakvon jämfört med hos friska patienter.

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökar AUC för proguanil med 85%, men ingen skillnad ses i halveringstiden, Cmax och AUC för cycloguanil minskar med 65-68%. Data på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas (se Dosering).

Prekliniska uppgifter

Toxicitetsstudier med upprepad dosering: I toxicitetsstudier med upprepad dosering av kom­bina­tionen atovakvon/proguanilhydroklorid var fynden helt relaterade till proguanil och sågs vid doser som inte gav någon signifikant skillnad i exponeringsgrad jämfört med förväntad klinisk exponering. Eftersom användningen av proguanil, vid behandling och profylax av malaria, har varit omfattande och utan säkerhetsproblem vid doser motsvarande de som används i kombinationen, anses dessa fynd ha liten relevans i den kliniska situationen.

Reproduktionstoxikologiska studier: Hos råttor och kaniner sågs inga tecken på teratogenicitet för kombinationen. Data saknas rörande effekten av kombinationen när det gäller fertilitet eller pre- och postnatal utveckling, men studier på de enskilda komponenterna i MALARONE har inte visat någon effekt på dessa parametrar.

I en teratogenicitetsstudie på kanin där kombinationen användes, sågs en oförklarlig toxicitet hos moderdjuret vid systemisk exponering motsvarande den som observerats hos människor efter klinisk användning.

Mutagenicitet: Ett stort antal mutagenicitetstester har utförts. Varken atovakvon eller proguanil tycks ha mutagen aktivitet givet var för sig.

Mutagenicitetsstudier har inte utförts för atovakvon i kombination med proguanil.

Cycloguanil, den aktiva metaboliten av proguanil, gav även negativt utslag i Ames-test men positivt utslag i muslymfomtest och -mikrokärntest. De positiva testutslagen som cykloguanil (en dihydrofolatantagonist) gav upphov till reducerades signifikant eller upphävdes med tillskott av folsyra.

Karcinogenicitet: Onkogenicitetsstudier på möss med enbart atovakvon har visat en ökad incidens av hepatocellulära adenom och karcinom. Inga sådana fynd observerades hos råtta och mutagenicitetsstudier var negativa. Fynden tycks vara orsakade av artspecifik känslighet för atovakvon på mus och anses ej ha klinisk betydelse. Onkogenicitetsstudier med proguanil enbart gav inga belägg för karcinogenicitet hos råttor och möss. Onkogenicitetsstudier med proguanil i kombination med atovakvon har inte utförts.

Innehåll

Avsnittet gäller för: Filmdragerad tablett 250 mg/100 mg
Visa läkemedlets innehåll

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för atovakvon är framtagen av företaget GlaxoSmithKline för Malarone®, Malarone® Junior, Wellvone®

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av atovakvon kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att atovakvon är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Atovakvon har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.035 μg/L


Where:

A = 235.41 kg (total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health).


R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation).


P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106


V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)


D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Algae:

No data


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) = 3.50 μg/L (OECD 202) (Reference 3)


Water flea (Ceriodaphnia dubia):

Chronic toxicity

NOEC 8 days (reproduction) = 0.083 μg/L (USEPA 1002) (Reference 9)


Fish

Acute toxicity

No data


Chronic toxicity

No data


Other ecotoxicity data:

Microbial Inhibition Concentration (Reference 5)

MIC > 11 μg/l, Aspergillus flavus

MIC > 11 μg/l, Azotobacter chroococcum

MIC > 11 μg/l, Chaetomium globosum

MIC > 11 μg/l, Nostoc sp.

MIC > 11 μg/l, Pseudomonas acidovorans


Earthworm (Eisenia foetida):

NOEC 14 days (lethality) = 1000 mg/kg (OECD 207) (Reference 4)


PNEC cannot be calculated because data is not available for all three (algae, crustacean and fish) of the toxicity endpoints.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

Risk of environmental impact of atovaquone cannot be excluded, since there is not sufficient ecotoxicity data available.


Degradation


Biotic degradation

Ready degradability:

No data


Inherent degradability:

No Data


Soil Metabolism:

50% degradation in < 1 day (OECD 307) (Reference 6)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data


Photolysis:

50 % degradation in 2.63 h (TAD3.10). (Reference 8)


STP Removal

Soil-sediment Sorption log Koc = 4.15 – 4.58 (Reference 7)


Atovaquone is predicted to strongly sorb to organic matrices such as soil, sediment and sludge. Therefore, this substance is likely to be significantly removed from the aquatic environment via sorption to sludge solids. It is anticipated that atovaquone will reach the terrestrial environment via the spreading of sludge solids on agricultural land. EUSES (SimpleTreat) modelling predicts that 78.40% of this substance will distribute to sludge (Reference 3). This is consistent with ADME observation that 94% of the drug substance dose is found in faeces (Reference 2) and not urine. Approximately, 21% of atovaquone will enter the aquatic environment where significant binding to water sediments is expected.


Justification of chosen degradation phrase:


Atovaquone is rapidly degraded in soil, the compartment to which it is likely to partition. For the terrestrial compartment the phrase ‘atovaquone is degraded in the environment’ is appropriate. However, for the aquatic compartment the phrase “The potential for persistence of Atovaquone cannot be excluded, due to lack of data” is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Kow = 5.31 at pH 7 (TAD 3.02). (Reference 10)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow > 4 at pH 7, the substance has a high potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Greater than 94% of the dose was recovered as unchanged atovaquone in the feces over 21 days. There was little or no excretion of atovaquone in the urine (less than 0.6%). There is indirect evidence that atovaquone may undergo limited metabolism; however, a specific metabolite has not been identified. (Reference 2)


PBT/vPvB assessment

The appropriate degradation data are not available to assign PBT/vPvB criteria.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.


  2. Product Information Mepron. Prescribing information GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, May 2008.


  3. http://www.rivm.nl/rvs/Risicobeoordeling/Modellen_voor_risicobeoordeling/EUSES


  4. Sewell IG and Bartlett AJ. 566C80: Acute Toxicity to Daphnia magna. Report No. 303/786. Safepharm Laboratories Limited, June 1997.


  5. Wetton PM. Atovaquone: Acute Toxicity to Earthworms (Eisenia foetida). Report No. 1127/299. Safepharm Laboratories Limited, July 2004.


  6. Hopkins BT. Microbial Inhibition with 566C80. Report No. 40173. ABC Laboratories Limited, September 1992.


  7. Roulstone P and Mckenzie J. Atovaquone: Aerobic Biodegradation in Soil. Report No. 1127/302. Safepharm Laboratories Limited, November 2004.


  8. Gorman M and Abney BS. Soil-Sediment Adsorption-Desorption of 566C80. Report No. 40174. ABC Laboratories Limited, September 1992.


  9. Gorman M and Pratt M. Determination of the Aqueous Photodegradatio of 14C 566C80. Report No. 40175. ABC Laboratories Limited, September 1992.


  10. Goodband TJ and Mullee DM. Atovaquone: Daphnid, Ceriodaphnia Dubia Survival and Reproduction Test. Report No. 1127/1774. Harlan Laboratories Limited, September 2010.


  11. Material Safety Data Sheet for Malarone® Tablets. SDS number 123528. GlaxoSmithKline plc, July 2008.

Miljöinformationen för proguanil är framtagen av företaget GlaxoSmithKline för Malarone®, Malarone® Junior

Miljörisk: Användning av proguanil har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Proguanil är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Proguanil har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.013 μg/L


Where:

A = 88.84 kg (total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health).

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation).


P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106


V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)


D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Algae (Selenastrum capricornutum):

EC50 72 h (growth rate) = 730 μg/L (OECD 201) (Reference 4)

NOEC = 250 μg/L


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) = 16,400 μg/L (OECD 202) (Reference 3)


Water flea (Ceriodaphnia dubia):

Chronic toxicity

NOEC 8 days (reproduction) = 5,600 μg/L (USEPA 1002) (Reference 5)


Rainbow trout (Oncorhyncus mykiss):

Acute toxicity

LC50 48 h (lethality) = 100,000 μg/L (OECD 203) (Reference 7)

Chronic toxicity

No data


Other ecotoxicity data:

Microorganisms in activated sludge:

EC50 3 h (inhibition) = 39,800 μg/L (OECD 209) (Reference 3)


PNEC = 250/50 = 5 μg/L

PNEC (μg/L) = lowest NOEC/50, where 50 is the assessment factor applied for two long-term NOECs. NOEC for green alga (= 250 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.013/5= 0.0026, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of proguanil has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

4.03% degradation in 28 days (TAD 3.11) (Reference 3)


Inherent degradability:

< 4% degradation in 28 days (OECD 302B) (Reference 6)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data


Photolysis:


Justification of chosen degradation phrase:

Proguanil is not readily degradable or inherently degradable. The phrase “proguanil is potentially persistent in the environment” is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Dow = 0.99 at pH 7 (TAD 3.02). (Reference 3)


Log Dow at pH 5 = 0.99

Log Dow at pH 7 = 0.99

Log Dow at pH 9 = 1.56


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4 at pH 7, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Between 40% to 60% of proguanil is excreted by the kidneys. Proguanil is metabolized to cycloguanil (primarily via CYP2C19) and 4-chlorophenylbiguanide. The main routes of elimination are hepatic biotransformation and renal excretion. (Reference 2)


PBT/vPvB assessment

Proguanil does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.


All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Proguanil does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on log Pow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References


  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.


  2. Product Information: Malarone Prescibing Information. GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, June 2008.

  3. Proguanil hydrochloride; Environmental Fate and Effects Tests. Report no. K21784. ABC Laboratories, April 1998.


  4. Shillabeer N, Smyth DV and Kent SJ. Proguanil hydrochloride: Toxicity to Green Alga Selenastrum capricornutum. Report No. BL7677/B. Brixham Environmental Laboratories, July 2004.


  5. Young BE and Kent SJ. Proguanil hydrochloride: Determination of the 3 brood (7 day)chronic toxicity to Ceriodaphnia dubia. Report No. BL8266/B. Brixham Environmental Laboratories, April 2006.


  6. Shillabeer N and Magor SE. Proguanil hydrochloride: Determination of Inherent Biodegradability (Zahn-Wellens Test). Report No. BL7678/B. Brixham Environmental Laboratories, June 2004.


  7. Material Safety Data Sheet for Malarone® Tablets. SDS number 123528. GlaxoSmithKline plc, July 2008.

Förpackningsinformation

MT-nummer 52273
Parallellimporteras från Nederländerna
MALARONE
Filmdragerad tablett 250 mg/100 mg
12 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av