FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kalydeco

Vertex Pharmaceuticals Ireland

Granulat i dospåse 50 mg
(Vita till benvita granulat med cirka 2 mm diameter)

Medel mot cystisk fibros

Aktiv substans:
ATC-kod: R07AX02
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Vertex Pharmaceuticals Ireland omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Kalydeco granulat i dospåse 25 mg, 50 mg och 75 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 11/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Kalydeco granulat är avsett för behandling av spädbarn från 4 månaders ålder, småbarn och barn som väger från 5 kg upp till 25 kg med cystisk fibros (CF) och som har en R117H‑CFTRmutation eller en av följande regleringsmutationer (klass III) i CFTR-genen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R.


Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Dosering

Kalydeco ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas innan behandling inleds för att bekräfta förekomsten av en av ovan angivna mutationer i minst en allel av CFTR-genen. Den fas av poly‑T‑varianten som identifieras med R117Hmutationen ska bestämmas i enlighet med lokala kliniska rekommendationer.


Dosering

Spädbarn från 4 månaders ålder, småbarn, barn, ungdomar och vuxna ska doseras enligt tabell 1.


Tabell 1: Doseringsrekommendationer för patienter i åldern 4 månader och äldre

Ålder

Vikt

Dos

Total daglig dos

4 månader upp till 6 månader

≥5 kg

25 mg granulat tas oralt var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett

50 mg







6 månader och äldre

≥5 kg till <7 kg

25 mg granulat tas oralt var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett

50 mg

≥7 kg till <14 kg

50 mg granulat tas oralt var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett

100 mg

≥14 kg till <25 kg

75 mg granulat tas oralt var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett

150 mg

≥25 kg

Se produktresumén för Kalydeco tabletter för mer information.


Glömd dos

Om 6 timmar eller mindre har passerat sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten rekommenderas att ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga planerade tiden. Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den vanligen tas, ska patienten rekommenderas att vänta till nästa planerade dos.


Samtidig användning av CYP3A-hämmare

Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare hos patienter i åldern 6 månader och äldre ska dosen av ivakaftor sänkas till en dospåse (ivakaftor 25 mg för patienter som väger 5 kgtill <7 kg, ivakaftor 50 mg för patienter som väger 7 kg till <14 kg, ivakaftor 75 mg för patienter som väger 14 kg till <25 kg) två gånger per vecka.


Vid samtidig administrering med måttliga CYP3A-hämmare hos patienter i åldern 6 månader och äldre är dosen av ivakaftor den som rekommenderas ovan, men ges en gång dagligen.


Behandling med ivakaftor vid samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A‑hämmare hos patienter i åldern 4 månader upp till 6 månader rekommenderas inte på grund av variabiliteten i mognad av cytokrom‑enzymer (CYP) som är involverade i ivakaftor‑metabolismen, såvida inte nyttan överväger riskerna. I sådana fall är den rekommenderade dosen en dospåse granulat på 25 mg två gånger i veckan eller mer sällan. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter i åldern 6 månader och äldre med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). Till patienter i åldern 6 månader och äldre med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) rekommenderas en reducerad dos på en dospåse (ivakaftor 25 mg för patienter som väger 5 kgtill <7 kg; ivakaftor 50 mg för patienter som väger 7 kg till <14 kg; ivakaftor 75 mg för patienter som väger 14 kg till <25 kg) en gång dagligen. Det finns ingen erfarenhet av användning av ivakaftor till patienter i åldern 6 månader och äldre med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Dess användning rekommenderas därför inte såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall ska startdosen vara den som rekommenderas ovan, administrerad varannan dag. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten .


Behandling med ivakaftor hos patienter i åldern 4 månader upp till 6 månader rekommenderas inte på grund av variabiliteten i mognad av cytokrom‑enzymer (CYP) som är involverade i ivakaftor‑metabolismen, såvida inte nyttan överväger riskerna. I sådana fall är den rekommenderade dosen en dospåse (ivakaftor 25 mg) en gång dagligen eller mer sällan. Doseringsintervallen ska modifieras i enlighet med det kliniska svaret och tolerabiliteten.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för ivakaftor för barn under 4 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Det finns begränsade data för patienter yngre än 6 år med en R117Hmutation i CFTR‑genen. Tillgängliga data för patienter i åldern 6 år och äldre finns i avsnitten om biverkningar och farmakologiska egenskaper.


Administreringssätt

För oral användning.


Varje dospåse är endast avsedd för engångsbruk.


Varje dospåse med granulat ska blandas med 5 ml åldersanpassad, mjuk mat eller vätska och allt ska konsumeras omedelbart. Maten eller vätskan ska vara rumstempererad eller svalare. Om blandningen inte konsumeras omedelbart har den visats vara stabil i en timme och ska därför intas under denna tid. En måltid eller ett mellanmål som innehåller fett ska konsumeras precis före eller precis efter dosering.


Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen.

Varningar och försiktighet

Endast CF-patienter som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N, S549R-regleringsmutation (klass III) eller G970R-mutation i minst en allel av CFTR-genen inkluderades i studie 1, 2, 5 och 7.


Mindre bevis på en positiv effekt av ivakaftor har visats i studie 6 för patienter med en R117H‑7Tmutation i samband med mindre svår sjukdom.


I studie 5 inkluderades fyra patienter med G970R-mutationen. Hos tre av fyra patienter var förändringen i svettkloridtestet <5 mmol/l och denna grupp visade inte någon kliniskt relevant förbättring av FEV1 efter 8 veckors behandling. Klinisk effekt hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genen kunde inte fastställas.


Effektresultat från en fas 2-studie på CF-patienter som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen visade ingen statistiskt signifikant skillnad i FEV1 under 16 veckors behandling med ivakaftor jämfört med placebo. Därför rekommenderas inte användningen av ivakaftor som monoterapi för dessa patienter.


Effekt på leverfunktionstester

Måttliga förhöjningar av transaminaser (alaninaminotransaminas [ALAT] eller aspartataminotransaminas [ASAT]) är vanliga hos CF-patienter. Transaminasförhöjningar har observerats hos vissa patienter med ivakaftor som monoterapi. Därför rekommenderas leverfunktionsprover för alla patienter innan ivakaftor sätts in, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För alla patienter med en anamnes på förhöjda transaminaser ska mer frekvent övervakning av leverfunktionsprover övervägas. I händelse av betydande transaminasförhöjningar (t.ex. patienter med ALAT eller ASAT på >5 x den övre normalgränsen [ULN] eller ALAT eller ASAT på >3 x ULN med bilirubin på >2 x ULN) ska doseringen avbrytas och laboratorieprover följas noga tills avvikelserna försvinner. När transaminasnivåerna har normaliserats ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas.


Nedsatt leverfunktion

Användning av ivakaftor rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion såvida inte nyttan väntas uppväga riskerna. Inga säkerhetsdata är tillgängliga för spädbarn i åldern 4 upp till 12 månader med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion som behandlas med ivakaftor.


Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas under behandling med ivakaftor till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.


Patienter efter organtransplantation

Ivakaftor har inte undersökts för CF-patienter som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning på transplanterade patienter.

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponeringen för ivakaftor minskar signifikant av samtidig användning av CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till att effekten av ivakaftor går förlorad. Samtidig administrering av Kalydeco med starka CYP3A-inducerare rekommenderas därför inte.

CYP3A-hämmare

Exponeringen för ivakaftor ökar vid samtidig administrering med starka eller måttliga CYP3A-hämmare. Dosen av ivakaftor måste justeras vid samtidig användning av starka och måttliga hämmare av CYP3A. Inga säkerhetsdata är tillgängliga för spädbarn i åldern 4 upp till 12 månader som behandlas med ivakaftor och måttliga eller starka CYP3A‑hämmare.


Pediatrisk populasjon

Fall av icke medfödda linsgrumlingar/katarakter utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftor. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk hänförbar till behandlingen med ivakaftor inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar före och under behandling rekommenderas hos pediatriska patienter som påbörjar behandling med ivakaftor.


Laktosinnehåll

Kalydeco innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Ivakaftor är ett substrat för CYP3A4 och CYP3A5. Det är en svag hämmare av CYP3A och P-gp och en potentiell hämmare av CYP2C9. Studier in vitro visade att ivakaftor inte är ett substrat för P‑gp.


Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för ivakaftor


CYP3A-inducerare

När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen (AUC) med 89 % och minskade hydroxymetyl-ivakaftor (M1)-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering av ivakaftor med starka CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte.


Dosjustering rekommenderas inte när ivakaftor används samtidigt som måttliga eller svaga CYP3A-inducerare.


CYP3A-hämmare

Ivakaftor är ett känsligt CYP3A-substrat. Samtidig administrering med ketokonazol, en stark CYP3A-hämmare, ökade ivakaftor-exponeringen (uppmätt som area under kurvan [AUC]) 8,5-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av ivakaftor-dosen rekommenderas vid samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin.


Samtidig administrering med flukonazol, en måttlig hämmare av CYP3A, ökade ivakaftor-exponeringen 3-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av ivakaftor-dosen rekommenderas för patienter som samtidigt tar måttliga CYP3A-hämmare, t.ex. flukonazol, erytromycin och verapamil.


Om ivakaftor administreras samtidigt med grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan ivakaftor-exponeringen öka. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandling med ivakaftor.


Ivakaftors potential att interagera med transporterare


In vitrostudier visade att ivakaftor inte är ett substrat för OATP1B1 eller OATP1B3. Ivakaftor och dess metaboliter är BCRP‑substrat in vitro. Till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt förväntas samtidig administrering av BCRP‑hämmare inte påverka exponeringen för ivakaftor och M1‑IVA, och potentiella förändringar i M6‑IVA‑exponeringar förväntas inte vara kliniskt relevanta.


Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin och ivakaftor påverkade inte exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering krävs när ivakaftor administreras samtidigt med ciprofloxacin.


Läkemedel som påverkas av ivakaftor


Administrering av ivakaftor kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga substrat för CYP2C9 och/eller P-gp och/eller CYP3A, vilket kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.


CYP2C9‑substrat

Ivakaftor kan hämma CYP2C9. Övervakning av INR (international normalised ratio) rekommenderas därför under samtidig administrering av warfarin och ivakaftor. Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka omfattar glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.


Digoxin‑ och andra P-gp‑substrat

Samtidig administrering med digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3‑faldigt, vilket är förenligt med svag hämning av P-gp av ivakaftor. Administrering av ivakaftor kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga för P-gp‑substrat, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningsreaktioner. Vid samtidig användning med digoxin- eller andra P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus eller takrolimus, ska försiktighet och lämplig övervakning användas.


CYP3A‑substrat

Vid samtidig administrering med (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat, ökade midazolam-exponeringen 1,5-faldigt, förenligt med svag hämning av CYP3A av ivakaftor. Ingen dosjustering av CYP3A‑substrat såsom midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam krävs vid samtidig administrering med ivakaftor.


P‑piller

Ivakaftor har studerats tillsammans med ett p-piller med östrogen/progesteron men man kunde inte se någon signifikant effekt för exponeringarna av p-pillret. Därför behövs ingen dosjustering av p-piller.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av ivakaftor under graviditet.


Amning  (Läs mer om amning)

Det är okänt om ivakaftor och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att ivakaftor utsöndras i mjölk från lakterande honråttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med ivakaftor efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data om effekten av ivakaftor på fertiliteten hos människa. Ivakaftor hade en effekt på fertiliteten hos råttor.

Trafik

Ivakaftor har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel och patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avklingat.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter i åldern 6 år och äldre som fick ivakaftor är huvudvärk (23,9 %), orofaryngeal smärta (22,0 %), övre luftvägsinfektion (22,0 %), nästäppa (20,2 %), buksmärta (15,6 %), nasofaryngit (14,7 %), diarré (12,8 %), yrsel (9,2 %), utslag (12,8 %) och bakterier i upphostningar (12,8 %). Transaminasförhöjningar förekom hos 12,8 % av ivakaftor-behandlade patienter mot 11,5 % av placebobehandlade patienter.


Hos patienter i åldern 2 upp till 6 år var de vanligaste biverkningarna nästäppa (26,5 %), övre luftvägsinfektion (23,5 %), transaminasförhöjningar (14,7 %), utslag (11,8 %) och bakterier i upphostningar (11,8 %).


Allvarliga biverkningar hos patienter som fick ivakaftor omfattade buksmärta och transaminasförhöjningar.


Lista i tabellform över biverkningar

Tabell 2 visar biverkningar som observerades med ivakaftor i kliniska prövningar (placebokontrollerade och okontrollerade studier) i vilka längden på exponeringen för ivakaftor varierade från 16 veckor till 144 veckor. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 2. Biverkningar

Organsystem

Läkemedelsbiverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

mycket vanliga

Nasofaryngit

mycket vanliga

Rinit

vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

mycket vanliga

Yrsel

mycket vanliga

Öron och balansorgan

Öronvärk

vanliga

Öronbesvär

vanliga

Tinnitus

vanliga

Hyperemi i trumhinnan

vanliga

Vestibulära besvär

vanliga

Täppta öron/lock för öronen

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Orofaryngeal smärta

mycket vanliga

Nästäppa

mycket vanliga

Täppta bihålor

vanliga

Svalgrodnad

vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta

mycket vanliga

Diarré

mycket vanliga

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag

mycket vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Knöl i bröstet

vanliga

Bröstkörtelinflammation

mindre vanliga

Gynekomasti

mindre vanliga

Bröstvårtsbesvär

mindre vanliga

Smärta i bröstvårtan

mindre vanliga

Undersökningar

Bakterier i upphostning

mycket vanliga

Beskrivning av selekterade biverkningar


Transaminasförhöjningar

Under de 48 veckor långa, placebokontrollerade studierna 1 och 2 på patienter i åldern 6 år och äldre, var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN 3,7 %, 3,7 % respektive 8,3 % hos ivakaftor-behandlade patienter och 1,0 %, 1,9 % respektive 8,7 % hos patienter som fått placebo. Två patienter, en som fick placebo och en som fick ivakaftor avbröt behandlingen permanent på grund av förhöjda transaminaser, var och en > 8 x ULN. Inga ivakaftor-behandlade patienter fick någon transaminasförhöjning > 3 x ULN i samband med förhöjt totalt bilirubin > 1,5 x ULN. Hos ivakaftor-behandlade patienter avtog de flesta transaminasförhöjningarna upp till 5 x ULN utan något behandlingsavbrott. Ivakaftor-dosering avbröts för de flesta patienterna med transaminasförhöjningar > 5 x ULN. I samtliga fall där dosering avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde ivakaftor-doseringen återupptas med framgång.


Under placebokontrollerade studier i fas 3 (upp till 24 veckor) på tezakaftor/ivakaftor var förekomsten av maximala transaminaser (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN, 0,2 %, 1,0 % och 3,4 % hos patienter som behandlades med tezakaftor/ivakaftor och 0,4 %, 1,0 % och 3,4 % hos placebokontrollerade patienter. En patient (0,2 %) som fick behandling och 2 patienter (0,4 %) som fick placebo avbröt behandlingen permanent till följd av förhöjda transaminaser. Inga patienter som behandlades tezakaftor/ivakaftor fick en transaminasförhöjning > 3 x ULN förknippad med förhöjt totalt bilirubin > 2 x ULN.


Under placebokontrollerade studier i fas 3 under 24 veckor på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor var dessa siffror 1,5 %, 2,5 % och 7,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och 1,0 %, 1,5 % och 5,5 % hos patienter som behandlades med placebo. Förekomsten av biverkningar av transaminasförhöjningar var 10,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och 4,0 % hos placebobehandlade patienter.


Pediatrisk population

Säkerhetsdata för ivakaftor utvärderades hos 6 patienter mellan 4 månader och upp till 6 månader, 11 patienter mellan 6 månader och upp till 12 månader, 19 patienter mellan 12 månader och upp till 24 månader, 34 patienter mellan 2 och upp till 6 år, 61 patienter mellan 6 och upp till 12 år och 94 patienter mellan 12 och upp till 18 år.


Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande mellan pediatriska patienter från 4 månaders ålder och är också överensstämmande med vuxna patienter.


Incidensen för transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) observerades i studierna 2, 5 och 6 (patienter i åldern 6 upp till 12 månader), studie 7 (patienter i åldern 2 upp till 6 år) och studie 8 (patienter i åldern 6 upp till 24 månader) beskrivs i tabell 3. I placebokontrollerade studier var incidensen för transaminasförhöjningar likvärdiga mellan behandling med ivakaftor (15,0 %) och (14,6 %). Maximala ökningar på leverfunktionstester var generellt högre hos pediatriska patienter än hos äldre patienter. Bland alla populationerna återgick de största förhöjningarna i leverfunktionstester till baslinjenivåerna efter ett avbrott och i nästan samtliga fall där doseringen avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde doseringen av ivakaftor återupptas med framgång. Fall som tydde på återkommande reaktioner observerades. I studie 7 avbröts ivakaftor permanent hos en patient. I studie 8 hade inga patienter förhöjt totalt bilirubin eller avbröt behandlingen med ivakaftor till följd av transaminasförhöjningar i någon av ålderskohorterna.


Tabell 3: Transaminasförhöjningar hos patienter i åldern 4 månader upp till 12 år som behandlades med ivakaftor som monoterapi



n

% av patienterna > 3 x ULN

% av patienterna >5 x ULN

% av patienterna > 8 x ULN

6 upp till 12 år

40

15,0 % (6)

2,5 % (1)

2,5 % (1)

2 upp till 6 år

34

14,7 % (5)

14,7 % (5)

14,7 % (5)

12 upp till 24 månader

18

27,8 % (5)

11,1 % (2)

11,1 % (2)

6 upp till 12 månader

11

9,1 % (1)

0,0 % (0)

0,0 % (0)

4 upp till 6 månader

6

0,0 %

0,0 %

0,0 %



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar, leverfunktionstester och observation av patientens kliniska status.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Ivakaftor är en förstärkare av CFTR-proteinet, dvs. in vitro ökar CFTR-kanalregleringen för att förbättra kloridtransporten vid specificerade regleringsmutationer med minskad sannolikhet för öppen kanal jämfört med normalt CFTR. Ivakaftor ökade också sannolikheten för öppen kanal hos R117H‑CFTR, som både har låg sannolikhet för öppen kanal (grind) och minskad strömamplitud (konduktans) i kanalen. G970Rmutationen ger upphov till en splitsningsdefekt som leder till marginellt till inget CFTR‑protein på cellytan, vilket kan förklara de resultat som setts hos försökspersoner i studie 5.


In vitro-svar vid ”patch clamp”-experiment på en kanal där man använder membranbitar från gnagar-celler som uttrycker mutanta CFTR-former överensstämmer inte nödvändigtvis med farmakodynamíska svar in vivo (t.ex. svettklorid) eller klinisk nytta. Den exakta mekanismen som leder till att ivakaftor potentierar regleringsaktiviteten för normala och vissa mutanta CFTR-former har inte klarlagts helt.


Farmakodynamisk effekt

I studie 1 och 2 på patienter med G551D-mutation i en allel i CFTR-genen, ledde ivakaftor till snabb (15 dagar), avsevärd (medelförändringen i svettklorid från utgångsvärdet till och med vecka 24 var ‑48 mmol/l [95 % KI –51, –45] respektive –54 mmol/l [95 % KI –62, –47]), och bevarade (till och med 48 veckor) reduktionerna av svettkloridkoncentration.


I studie 5, del 1 på patienter som hade en icke-G551D-mutation i CFTR-genen ledde behandling med ivakaftor till en snabb (15 dagar) och avsevärd genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för svettklorid på −49 mmol/l (95 % KI −57; −41) efter 8 veckors behandling. Hos patienter med G970R-CFTR-mutationen var medelvärdet (SD) för absolut förändring av svettklorid vid vecka 8 −6,25 (6,55) mmol/l. Liknande resultat som i del 1 sågs i del 2 av studien. Vid uppföljningsbesöket vid 4 veckor (4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor avslutats) tenderade de genomsnittliga svettkloridvärdena för varje grupp att nå nivåerna före behandling.


I studie 6 på patienter i åldern 6 år eller äldre med CF som hade en R117Hmutation i CFTR-genen var behandlingsskillnaden i genomsnittlig förändring i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −24 mmol/l (95 % KI −28, −20). I subgruppsanalyser efter ålder var behandlingsskillnaden −21,87 mmol/l (95 % KI: −26,46, −17,28) hos patienter i åldern 18 år eller äldre, och −27,63 mmol/l (95 % KI: −37,16, −18,10) hos patienter i åldern 6–11 år. Två patienter i åldern 12–17 år rekryterades till denna studie.


I studie 7 på patienter i åldern 2 till <6 år med en regleringsmutation i minst en allel i CFTR-genen där antingen 50 mg eller 75 mg ivakaftor administrerades två gånger dagligen var den genomsnittliga absoluta förändringen i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −47 mmol/l (95 % KI −58, −36).


I studie 8 på patienter med CF under 24 månaders ålder var den absoluta medelförändringen från baslinjen avseende svettklorid ‑65,1 mmol/l (95 % KI ‑74,1; ‑56,0) vid vecka 24. Resultatet var konsekvent i ålderskohorterna 12 månader upp till 24 månader, 6 månader upp till 12 månader och 4 månader upp till 6 månader.


Klinisk effekt och säkerhet


Studie 1 och 2: studier hos patienter med CF med G551D-mutationer


Effekten av ivakaftor har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutationen i CFTR-genen i minst 1 allel och en predikterad FEV1 ≥ 40 %.


Patienter i båda studierna randomiserades 1:1 till att i 48 veckor få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar (t.ex. tobramycin, dornas alfa). Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton natriumklorid.


I studie 1 utvärderades 161 patienter i åldern 12 år och äldre; 122 (75,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början använde patienterna i placebogruppen vissa läkemedel mer frekvent än i ivakaftor-gruppen. I dessa läkemedel ingick dornas alfa (73,1 % mot 65,1 %), salbutamol (53,8 % mot 42,2 %), tobramycin (44,9 % mot 33,7 %) och salmeterol/flutikason (41,0 % mot 27,7 %). Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 63,6 % (intervall: 31,6 % till 98,2 %), och genomsnittlig ålder var 26 år (intervall: 12 till 53 år).


I studie 2 utvärderades 52 patienter i åldern 6 till 11 år vid screening; medelvikt (SD) var 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 84,2 % (intervall: 44,0 % till 133,8 %) och genomsnittlig ålder var 9 år (intervall: 6 till 12 år); 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen och 4 (15,4 %) patienter i ivakaftor-gruppen hade en FEV1 som var lägre än 70 % av den som predikterades vid studiens början.


Det primära effektmåttet i båda studierna var den genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsvärdet i procent predikterad FEV1 under 24 veckors behandling.


Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 10,6 procentenheter (8,6; 12,6) i studie 1 och 12,5 procentenheter (6,6; 18,3) i studie 2. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga relativa förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 och 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV1 (liter) var 0,37 liter i ivakaftor-gruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studie 1 och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studie 2. I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor.


Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter i åldern 12 till 17 år i studie 1 var 11,9 procentenheter (5,9; 17,9). Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter med en vid studiens början predikterad FEV1 på mer än 90 % i studie 2 var 6,9 procentenheter (–3,8; 17,6).


Resultaten för de kliniskt relevanta sekundära effektmåtten visas i tabell 4.


Tabell 4. Effekt av ivakaftor på andra effektmått i studie 1 och 2


Studie 1

Studie 2

Effektmått

Behandlings-differensa

(95 % KI)

P-värde

Behandlings-differensa

(95 % KI)

P-värde

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början i CFQ-Rb respiratorisk domän (poäng)c

Till och med vecka 24

8,1

(4,7; 11,4)

< 0,0001

6,1

(–1,4; 13,5)

0,1092

Till och med vecka 48

8,6

(5,3; 11,9)

< 0,0001

5,1

(–1,6; 11,8)

0,1354

Relativ risk för lungexacerbation

Till och med vecka 24

0,40d

0,0016

Ej relevant

Ej relevant

Till och med vecka 48

0,46d

0,0012

Ej relevant

Ej relevant

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av kroppsvikt (kg)

Vid vecka 24

2,8

(1,8; 3,7)

< 0,0001

1,9

(0,9; 2,9)

0,0004

Vid vecka 48

2,7

(1,3; 4,1)

0,0001

2,8

(1,3; 4,2)

0,0002

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av BMI (kg/m2)

Vid vecka 24

0,94

(0,62; 1,26)

< 0,0001

0,81

(0,34; 1,28)

0,0008

Vid vecka 48

0,93

(0,48; 1,38)

< 0,0001

1,09

(0,51; 1,67)

0,0003

Genomsnittlig förändring från studiens början av z-värde

Vikt för åldern, z-värde vid vecka 48e

0,33

(0,04; 0,62)

0,0260

0,39

(0,24; 0,53)

< 0,0001

BMI för åldern, z-värde vid vecka 48e

0,33

(0,002; 0,65)

0,0490

0,45

(0,26; 0,65)

< 0,0001

KI: konfidensintervall; Ej relevant: ej analyserat på grund av låg incidens av händelser

a Behandlingsdifferens = effekt av ivakaftor – effekt av placebo

b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised är ett sjukdomsspecifikt, hälsorelaterat mätverktyg för livskvalitet vid CF.

c Data för studie 1 sammanställdes från CFQ-R för vuxna/ungdomar och CFQ-R för barn i åldern 12 till 13 år. Data för studie 2 erhölls från CFQ-R för barn i åldern 6 till 11 år.

d Riskkvot för tid fram till första lungexacerbation

e För patienter under 20 år (CDC-tillväxttabeller)

Studie 5: studie på patienter med CF med icke-G551D-mutationer


Studie 5 var en tvådelad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie i fas 3 (del 1), följd av en 16‑veckors öppen förlängningsperiod (del 2) för att utvärdera effekt och säkerhet för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre som hade en G970R- eller icke-G551D-mutation i CFTR-genen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).


I del 1 randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med fettinnehållande mat i 8 veckor som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar och de gick över till den andra behandlingen under de andra 8 veckorna efter en 4- till 8‑veckors behandlingsfri (washout) period. Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton koksaltlösning. I del 2 fick alla patienter ivakaftor såsom anges i del 1 i ytterligare 16 veckor. Durationen av kontinuerlig ivakaftor-behandling var 24 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen placebo/ivakaftor och 16 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen ivakaftor/placebo.


Trettionio patienter (genomsnittlig ålder 23 år) med utgångsvärde för predikterad FEV1 ≥ 40 % (genomsnittlig predikterad FEV1 78 % [spridning: 43 % till 119 %]) rekryterades. Sextiotvå procent (24/39) av dem hade F508del-CFTR-mutationen i den andra allelen. Totalt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 per behandlingssekvens).


I del 1 av studie 5 var genomsnittlig procentuell predikterad FEV1 vid studiestart hos placebobehandlade patienter 79,3 %, medan detta värde var 76,4 % hos ivakaftor-behandlade patienter Det genomsnittliga totala värdet efter studiestart var 76,0 % respektive 83,7 %. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 8 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 7,5 % under ivakaftor-perioden och −3,2 % under placeboperioden. Den observerade behandlingsdifferensen (95 % KI) mellan ivakaftor och placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).


Effekten av ivakaftor hos den totala populationen i studie 5 (inklusive de sekundära effektmåtten absolut förändring av BMI vid 8 veckors behandling och absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen av CFQ-R till och med 8 veckors behandling) och efter individuell mutation (absolut förändring av svettklorid och procentuell predikterad FEV1 vid vecka 8) visas i tabell 5. Baserat på kliniska (procentuell predikterad FEV1) och farmakodynamiska (svettklorid) svar på ivakaftor kunde effekt hos patienter med G970R-mutationen inte fastställas.


Tabell 5. Effekt av ivakaftor med avseende på effektvariabler i den totala populationen och på specifika CFTR-mutationer

Absolut förändring av procentuell predikterad FEV1

BMI

(kg/m2)

CFQ-R respiratorisk domän (poäng)

Till och med vecka 8

Vid vecka 8

Till och med vecka 8

Alla patienter (N=39)

Resultaten visas som genomsnittlig (95 % KI) förändring från studiestart, ivakaftor-behandlade jämfört med placebobehandlade patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Patienter grupperade efter mutationstyp (n)

Resultaten visar genomsnittlig (minimal, maximal) förändring från studiestart för ivakaftor-behandlade patienter vid vecka 8*:

Mutation (n)

Absolut förändring av svettklorid
(mmol/l)

Absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 (procentenheter)

Vid vecka 8

Vid vecka 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R^ (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

55 (−75; −34)

−80 (−82; −79)

−53 (−65; −35)

−68­#

−6 (−16; −2)

−54 (−84; −7)

−78 (−82; −74)

−74 (−93; −53)

−61­­## (−71; −54)

8 (−1; 18)

20 (3; 36)

8 (−1; 18)

3­#

3 (−1; 5)

9 (−20; 21)

3 (−1; 8)

11 (−2; 20)

5 (−3; 13)

* Statistisk analys gjordes inte på grund av litet antal individuella mutationer.

#­ Visar resultat från den enda patienten med G551S-mutation med data vid tidpunkten 8 veckor.

##­­ n=3 för analysen av absolut förändring av svettklorid.

^ Ger upphov till en splitsningsdefekt som leder till marginellt till inget CFTR‑protein på cellytan.

I del 2 av studie 5 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 efter 16 veckor (patienter som randomiserades till behandlingssekvensen ivakaftor/placebo i del 1) med kontinuerlig ivakaftor-behandling 10,4 % (13,2 %). Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −5,9 % (9,4 %). Hos patienter som randomiserades till behandlingssekvensen placebo/ivakaftor i del 1 förekom ytterligare en genomsnittlig (SD) förändring på 3,3 % (9,3 %) av procentuell predikterad FEV1 efter ytterligare 16 veckors behandling med ivakaftor. Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −7,4 % (5,5 %).


Studie 3: studie på CF-patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen


Studie 3 (del A) var en 16 veckor lång, 4:1-randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie i fas 2 av ivakaftor (150 mg var tolfte timme) på 140 CF-patienter som var 12 år och äldre och var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen och hade en predikterad FEV1 ≥ 40 %.


Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiens början till och med vecka 16 i procent predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 1,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen och –0,2 procentenheter i placebogruppen. Den beräknade behandlingsdifferensen för ivakaftor jämfört med placebo var 1,7 procentenheter (95 % KI: –0,6; 4,1); denna differens var inte statistiskt signifikant (P = 0,15).


Studie 4: öppen förlängningsstudie


I studie 4 fick patienter som fullföljde behandling med placebo i studie 1 och 2 byta till ivakaftor medan patienter med ivakaftor fortsatte att få det i minst 96 veckor, dvs. behandlingslängden med ivakaftor var minst 96 veckor för patienter i placebo/ivakaftor-gruppen och minst 144 veckor för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.


Etthundrafyrtiofyra (144) patienter från studie 1 överfördes till studie 4: 67 i placebo/ivakaftor-gruppen och 77 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen. Fyrtioåtta (48) patienter från studie 2 överfördes till studie 4: 22 i placebo/ivakaftor-gruppen och 26 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.


Tabell 6 visar resultaten för den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 för båda patientgrupperna. För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen är procentuell predikterad FEV1 vid studiestart densamma som i studie 4, medan för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen är värdet vid studiestart detsamma som i studie 1 och 2.


Tabell 6. Effekt av ivakaftor på procentuell predikterad FEV1 i studie 4

Ursprunglig studie och behandlingsgrupp

Duration av ivakaftor-behandling (veckor)

Absolut förändring från utgångsvärdet av procentuell predikterad FEV1 (procentenheter)



n

Medelvärde (SD)

Studie 1

Ivakaftor

48*

77

9,4 (8,3)


144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

−1,2 (7,8)­#


96

55

9,5 (11,2)

Studie 2

Ivakaftor

48*

26

10,2 (15,7)


144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

−0,6 (10,1)­#


96

21

10,5 (11,5)

* Behandling skedde under blind, kontrollerad, 48-veckors fas 3-studie.

#­ Förändring från tidigare studies utgångsvärde efter 48 veckors placebobehandling.

När den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 jämförs med utgångsvärdet i studie 4 för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=72) som överfördes från studie 1 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 0,0 % (9,05), medan denna siffra för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=25) som överfördes från studie 2 var 0,6 % (9,1). Detta visar att patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen behöll den förbättring som sågs i vecka 48 i den första studien (dag 0 till och med vecka 48) av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 144. Det var inga ytterligare förbättringar i studie 4 (vecka 48 till och med vecka 144).


För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer högre i den första studien när patienterna fick placebo (1,34 händelser/år) än under den följande studie 4 när patienterna överfördes till ivakaftor (0,48 händelser/år dag 1 till vecka 48, och 0,67 händelser/år vecka 48 till 96). För patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,57 händelser/år dag 1 till vecka 48 när patienterna fick ivakaftor. När de överfördes till studie 4 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,91 händelser/år dag 1 till vecka 48 och 0,77 händelser/år vecka 48 till 96.


För patienter som överfördes från studie 2 var antalet händelser generellt lågt.


Studie 6: studie av patienter med CF med en R117H mutation i CFTR genen


Studie 6 utvärderade 69 patienter i åldern 6 år eller äldre; 53 (76,8 %) patienter hade F508del mutationen i den andra allelen. Den bekräftade R117H poly T varianten var 5T hos 38 patienter och 7T hos 16 patienter. Vid studiestart var den genomsnittliga predikterade FEV1 73 % (spridning: 32,5 % till 105,5 %) och den genomsnittliga åldern var 31 år (spridning: 6 till 68 år). Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 2,57 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 2,1 procentenheter (95 % KI −1,1; 5,4).


En förplanerad subgruppsanalys genomfördes på patienter som var 18 år och äldre (26 patienter som fick placebo och 24 patienter som fick ivakaftor). Behandling med ivakaftor resulterade i en genomsnittlig absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 24 på 4,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen mot −0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 5,0 procentenheter (95 % KI 1,1; 8,8).


I en subgruppsanalys på patienter med en bekräftad genetisk R117H 5T variant var skillnaden i den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 i procent predikterad FEV1 mellan ivakaftor och placebo 5,3 % (95 % KI 1,3; 9,3). Hos patienter med en bekräftad genetisk R117H-7T-variant var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor och placebo 0,2 % (95 % KI −8,1; 8,5).


För sekundära effektvariabler observerades inga behandlingsskillnader för ivakaftor jämfört med placebo i absolut förändring från studiestart av BMI vid vecka 24 eller tid till den första lungexacerbationen. Behandlingsskillnader observerades i absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ R till och med vecka 24 (behandlingsskillnaden med ivakaftor mot placebo var 8,4 [95 % KI 2,2; 14,6] poäng) och för den genomsnittliga förändringen från studiestart av svettkloridvärdet (se Farmakodynamisk effekt).


Studie 7: studie av pediatriska patienter med CF i åldern 2 till <6 år med G551D- eller annan regleringsmutation


Den farmakokinetiska profilen, säkerheten och effekten för ivakaftor hos 34 patienter i åldern 2 till <6 år med CF som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- eller S549R-mutation i CFTR-genen bedömdes i en okontrollerad studie under 24 veckor med ivakaftor (patienter med en vikt under 14 kg fick ivakaftor 50 mg och patienter som vägde över 14 kg fick 75 mg). Ivakaftor administrerades peroralt var tolfte timme tillsammans med kost som innehåller fett förutom deras förskrivna CF-behandlingar.


Patienterna i studie 7 var i åldern 2 till <6 år (medelålder 3 år). Tjugosex patienter av de 34 inskrivna (76,5 %) hade en CFTR-genotyp G551D/F508del, med endast 2 patienter med en icke-G551D-mutation (S549N). Det genomsnittliga (SD) svettkloridvärdet vid studiestart (n=25) var 97,88 mmol/l (14.00). Det genomsnittliga (SD) fekala elastas-1-värdet vid studiestart (n=27) var 28 µg/g (95).


Det primära effektmåttet för säkerhet utvärderades till och med vecka 24. Sekundära och explorativa effektmått som utvärderades var absolut förändring från studiestart i svettkloridvärde under 24 veckors behandling, absolut förändring från studiestart avseende vikt, kroppsmasseindex (BMI) och tillväxt (stöds av z-poäng för vikt, BMI och tillväxt) vid 24 veckors behandling samt mätning av pankreasfunktion såsom fekalt elastas-1. Data om procentuellt förutspådd FEV1 (explorativt effektmått) fanns tillgängliga för tre patienter i gruppen som fick ivakaftor 50 mg och 17 patienter i gruppen med en dos på 75 mg.


Den genomsnittliga (SD) totala (grupperna med båda ivakaftor-doserna tillsammans) absoluta förändringen från studiestart i BMI vid vecka 24 var 0,32 kg/m2 (0,54) och den genomsnittliga (SD) totala förändringen av BMI-för-åldern-z-poängen var 0,37 (0,42). Den genomsnittliga (SD) totala förändringen av tillväxt-för-åldern-z-poängen var −0,01 (0,33). Den genomsnittliga (SD) totala förändringen från studiestart av fekalt elastas-1 (n=27) var 99,8 µg/g (138,4). Sex patienter med initiala nivåer under 200 µg/g uppnådde vid vecka 24 en nivå på ≥200 µg/g. Den genomsnittliga (SD) totala procentuella förändringen av förutspådd FEV1 från studiestart vid vecka 24 (explorativt effektmått) var 1,8 (17,81).


Studie 8: studie på pediatriska patienter med CF under 24 månaders ålder


Den farmakokinetiska profilen, säkerheten och effekten för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 månader upp till 24 månader bedömdes i en avslutad kohort på patienter i en pågående öppen klinisk studie i fas 3 på 24 veckor på patienter under 24 månader (studie 8).


I del B av studie 8 rekryterades 19 patienter mellan 12 månader och upp till 24 månader (genomsnittsålder 15,2 månader vid baslinjen), varav 18 patienter slutförde den 24 veckor långa behandlingsperioden, 11 patienter mellan 6 månader och upp till 12 månader (genomsnittsålder 9,0 månader vid baslinjen), varav samtliga 11 patienter fullföljde den 24 veckor långa behandlingsperioden, och 6 patienter mellan 4 månader upp till 6 månader (genomsnittsålder 4,5 månader vid baslinjen), varav samtliga 6 patienter fullföljde den 24 veckor långa behandlingsperioden. Patienterna fick ivakaftor 25 mg, 50 mg eller 75 mg baserat på deras ålder och vikt vid varje studiebesök. Ivakaftor administrerades oralt var 12:e timme med mat som innehåller fett. Patienterna fortsatte med sina ordinerade standardbehandlingar för CF.


I del B av studie 8 utvärderades det primära effektmåttet för säkerhet under 24 veckor. De sekundära effektmåtten utvärderades för farmakokinetik och absolut förändring från baslinjen avseende svettklorid under 24 veckors behandling (se Farmakodynamisk effekt). De tertiära effektmåtten omfattade mätningar såsom elastas-1 i avföring och tillväxtparametrar.


För patienter mellan 4 månader och upp till 24 månader med tillgängliga värden både vid baslinjen och vid vecka 24 angesmedelvärdet (SD) för z‑poäng avseende vikt‑för‑åldern, längd‑för‑åldern och vikt‑för‑längd i tabell 7.


Tabell 7: Effekt av ivakaftor på tillväxtparametrar hos patienter mellan 4 månader och upp till 24 månader med värden vid baslinjen och vid vecka 24

Parameter

Antal patienter

Baslinjen

Absolut förändring vid vecka 24

Medel­värde

(SD)

Median­värde

(min., max.)

Medel­värde

(SD)

Median­värde

(min., max.)

Vikt‑för‑åldern, z‑poäng

35

0,17 (0,85)

0,20

[−1,92; 1,79]

0,33

(0,53)

0,26

[−0,54; 1,63]

Längd‑för‑åldern, z‑poäng

34

0,06 (1,03)

0,12

[−1,99; 2,79]

0,32

(0,92)

0,47

[−1,81; 3,38]

Vikt‑för‑längd, z‑poäng

34

0,24 (1,01)

0,26

[−1,72; 2,16]

0,24

(0,98)

0,29

[−2,04; 2,22]

Bland patienter mellan 4 månader och upp till 24 månader med tillgängliga värden både vid baslinjen och vid vecka 24 hade 18 patienter nedsatt pankreasfunktion vid baslinjen (definierad som elastas‑1 i avföring på <200 µg/g), med medelvärden (SD) av elastas‑1 i avföring vid baslinjen och vid vecka 24 på 25,5 µg/g (27,6) respektive 253,6 µg/g (128,3), (genomsnittlig [SD] absolut förändring 228,41 µg/g [128,3]). Resultatet var konsekvent i ålderskohorterna 12 månader upp till 24 månader, 6 månader upp till 12 månader och 4 månader upp till 6 månader.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kalydeco för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt om dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF-patienter.


Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg till friska försökspersoner som ätit var genomsnitt (± SD) för AUC och Cmax 10 600 (5 260) ng*timme/ml respektive 768 (233) ng/ml. Efter varje 12-timmarsdosering nåddes steady state-plasmakoncentrationer av ivakaftor vid dag 3 till 5, med en ackumuleringskvot som varierade mellan 2,2 och 2,9.


Absorption

Efter flera orala dosadministreringar av ivakaftor ökade exponeringen för ivakaftor generellt med dosering från 25 mg var tolfte timme till 450 mg var tolfte timme. När det gavs med mat som innehåller fett ökade exponeringen för ivakaftor ungefär 2,5- till 4-faldigt. Ivakaftor ska därför administreras tillsammans med mat som innehåller fett. Medianen (intervallet) för tmax är cirka 4,0 (3,0; 6,0) timmar när patienten har ätit.


Ivakaftor granulat (2 x 75 mg dospåsar) hade liknande biotillgänglighet som 150 mg-tabletten när det gavs tillsammans med mat som innehåller fett till friska vuxna försökspersoner. Geometriska minstakvadratmedelvärden (90 % KI) för granulat i förhållande till tabletterna var 0,951 (0,839; 1,08) för AUC0-oo och 0,918 (0,750; 1,12) för Cmax. Effekten av kosten på ivakaftor-absorption är liknande för båda beredningarna, dvs. tabletter och granulat.


Distribution

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-surt glykoprotein och albumin. Ivakaftor binds inte till humana röda blodkroppar.


Efter oral administrering av ivakaftor 150 mg var tolfte timme i 7 dagar till friska försökspersoner som hade ätit var genomsnittet (± SD) för skenbar distributionsvolym 353 liter (122).


Metabolism

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av styrkan för ivakaftor och anses inte vara farmakologiskt aktiv.


Effekten av den heterozygota genotypen CYP3A4*22 på exponeringen för ivakaftor är överensstämmande med effekten för samtidig administrering av en svag CYP3A4-hämmare, vilket inte är kliniskt relevant. Ingen dosjustering för ivakaftor anses nödvändig. Effekten hos patienter med den homozygota genotypen CYP3A4*22 förväntas vara starkare. Det saknas emellertid data för dessa patienter.


Eliminering

Efter oral administrering till friska försökspersoner eliminerades största delen av ivakaftor (87,8 %) i feces efter metabol omvandling. De främsta metaboliterna M1 och M6 står för cirka 65 % av den totala eliminerade dosen med 22 % som M1 och 43 % som M6. Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urinen som oförändrad modersubstans. Den skenbara terminala halveringstiden var cirka 12 timmar efter en engångsdos när patienten hade ätit. Skenbar clearance (CL/F) av ivakaftor var likartad för friska försökspersoner och CF-patienter. Genomsnittlig (± SD) CL/F för en engångsdos på 150 mg var 17,3 (8,4) liter/timme för friska försökspersoner.


Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för ivakaftor är i allmänhet linjär med avseende på tids- eller dosintervall från 25 mg till 250 mg.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos på 150 mg ivakaftor hade vuxna försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) likartad ivakaftor-Cmax (genomsnitt [± SD] på 735 [331] ng/ml), men en cirka tvåfaldig ökning av ivakaftor-AUC0-∞ (genomsnitt [± SD] på 16 800 [6 140] ng*timme/ml) jämfört med friska försökspersoner med motsvarande demografiska uppgifter. Simuleringar avseende prediktering av exponeringen för ivakaftor vid steady state visade att om dosen minskades från 150 mg var tolfte timme till 150 mg en gång per dag, skulle vuxna med måttligt nedsatt leverfunktion få värden för Cmin vid steady state som var jämförbara med värden som erhölls med en dos på 150 mg var tolfte timme hos vuxna utan nedsatt leverfunktion. Baserat på dessa resultat rekommenderas en modifierad regim av Kalydeco som monoterapi till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.


Påverkan av svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15) på farmakokinetiken för ivakaftor har inte studerats. Omfattningen av ökningen av exponeringen för dessa patienter är inte känd men väntas vara högre än vad som observerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Användningen av Kalydeco till patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför inte, såvida inte nyttan uppväger riskerna.


Inga dosjusteringar anses nödvändiga för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.


Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med ivakaftor på patienter med nedsatt njurfunktion. I en human farmakokinetisk studie skedde en minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % av total radioaktivitet återfanns i urinen). Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urin som oförändrad modersubstans (mindre än 0,01 % efter en oral engångsdos på 500 mg). Inga dosjusteringar rekommenderas för lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas dock när ivakaftor administreras till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.


Etnicitet

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för ivakaftor hos vita (n=379) och icke-vita (n=29) patienter baserat på farmakokinetisk populationsanalys.


Kön

De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor är jämförbara för män och kvinnor.


Äldre

Kliniska studier på ivakaftor som monoterapi inbegrep inte tillräckligt antal patienter över 65 års ålder för att fastställa huruvida de farmakokinetiska parametrarna motsvarar eller inte motsvarar de som gäller för yngre vuxna.


Pediatrisk population

Predikterad exponering för ivakaftor baserat på observerade ivakaftor-koncentrationer i fas 2- och 3‑studier som fastställts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys presenteras enligt åldersgrupp i tabell 8.


Tabell 8. Medelexponering (SD) för ivakaftor efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng*h/ml)

4 månader upp till 6 månader (≥5 kg)

25 mg var 12:e timme

371 (183)

6480 (2520)

6 månader upp till 12 månader (5 kg till <7 kg) #

25 mg var 12:e timme

336

5410

6 månader upp till 12 månader

(7 kg till <14 kg)

50 mg var 12:e timme

508 (252)

9140 (4200)

12 månader upp till 24 månader (7 kg till <14 kg)

50 mg var 12:e timme

440 (212)

9050 (3050)

12 månader upp till 24 månader (≥14 kg till <25 kg)

75 mg var 12:e timme

451 (125)

9600 (1800)

2–5 år

(<14 kg)

50 mg var 12:e timme

577 (317)

10500 (4260)

2–5 år

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg var 12:e timme

629 (296)

11300 (3820)

6–11 år*

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg var 12:e timme

641 (329)

10760 (4470)

6–11 år*

(≥25 kg)

150 mg var 12:e timme

958 (546)

15300 (7340)

12–17 år

150 mg var 12:e timme

564 (242)

9240 (3420)

Vuxna (≥18 år)

150 mg var 12:e timme

701 (317)

10700 (4100)

# Värden baserade på data från en patient; standardavvikelse inte rapporterad.

* Exponeringen hos 6–11-åringar är uppskattad baserat på simuleringar från den populationsfarmakokinetiska modellen med hjälp av data som erhållits för denna åldersgrupp.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Dräktighet och fertilitet


Ivakaftor förknippades med lätt sänkning av sädesblåsornas vikt, en sänkning av totalt fertilitetsindex och antalet dräktigheter hos honor som parats med behandlade

hanar och markant reducerat antal  corpora lutea och implantationsställen med påföljande reducerad genomsnittlig kullstorlek och genomsnittligt antal livskraftiga embryon per kull hos behandlade honor. Nivån av inga observerade biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) för fertilitetsfynd ger en exponeringsnivå på ungefär 4 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid maximal rekommenderad humandos (MRHD). Överföring av ivakaftor via placenta observerades hos dräktiga råttor och kaniner.


Peri- och postnatal utveckling


Ivakaftor sänkte index för överlevnad och laktation och orsakade en reducering av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 3 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid MRHD.


Studier på juvenila djur


Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till och med 35 vid exponeringsnivåer av ivakaftor på 0,22 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi. Detta fynd har inte setts hos foster från råtthonor som behandlades med ivakaftor på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för ivakaftor via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor eller hos hundar som var 3,5 till 5 månader gamla som behandlades med ivakaftor. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har för människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Kalydeco 50 mg granulat i dospåse

Varje dospåse innehåller 50 mg ivakaftor.


Hjälpämne med känd effekt

Varje dospåse innehåller 73,2 mg laktos (som monohydrat).


Kalydeco 75 mg granulat i dospåse

Varje dospåse innehåller 75 mg ivakaftor.


Hjälpämne med känd effekt

Varje dospåse innehåller 109,8 mg laktos (som monohydrat).


Förteckning över hjälpämnen: Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri, kroskarmellosnatrium, hypromellosacetatsuccinat, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, mannitol, suckralos, natriumlaurylsulfat


Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.

Blandningen har visats vara stabil i en timme efter att den blandats.


Förvaring

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Granulat i dospåse 25 mg Vita till benvita granulat med cirka 2 mm diameter
56 dospåsar dospåse (fri prissättning), EF
Granulat i dospåse 50 mg Vita till benvita granulat med cirka 2 mm diameter
56 dospåsar dospåse (fri prissättning), EF
Granulat i dospåse 75 mg Vita till benvita granulat med cirka 2 mm diameter
56 dospåsar dospåse (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av