Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

OPDIVO

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bristol-Myers Squibb

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml
(Klar till opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ett fåtal ljusa partiklar)

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC17
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 09/2018

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu..

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Melanom

OPDIVO som monoterapi eller i kombination med ipilimumab är indicerat för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom.


Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS) med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1 (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik)


Adjuvant behandling av melanom

OPDIVO som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna efter total resektion av melanom, som involverat lymfkörtlar eller som har metastaserat (se Farmakodynamik).


Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi.


Njurcellscancer (RCC)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling.


Klassiskt Hodgkins lymfom

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin.


Skivepitelial huvud- och halscancer (SCCHN)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av återkommande eller metastaserande skivepitelial huvud- och halscancer hos vuxna som progredierat under eller efter platinumbaserad behandling (se Farmakodynamik).


Urotelcellscancer

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad icke-resektabel eller metastaserande urotelcellscancer hos vuxna vid otillräcklig effekt av tidigare platinumbaserad behandling.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.


Dosering


OPDIVO som monoterapi: Rekommenderad dos av OPDIVO presenteras i tabell 1 och är antingen 240 mg nivolumab varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka beroende på indikationen (se Farmakodynamik).

Tabell 1: Rekommenderad dos och infusionstid för intravenös administrering av nivolumab som monoterapi

Indikation*

Rekommenderad dos och infusionstid

Melanom

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Njurcellscancer

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Icke-småcellig lungcancer

240 mg varannan vecka under 30 minuter

Klassiskt Hodgkins lymfom

240 mg varannan vecka under 30 minuter

Skivepitelial huvud- och halscancer

240 mg varannan vecka under 30 minuter

Urotelcellscancer

240 mg varannan vecka under 30 minuter

*Vid monoterapi för indikationerna i avsnitt Indikationer.


Om patienter med melanom- eller njurcellscancer behöver byta från doseringen 240 mg varannan vecka till 480 mg var fjärde vecka ska den första dosen på 480 mg ges två veckor efter den sista dosen på 240 mg. Omvänt gäller att om patienter behöver byta från doseringen 480 mg var fjärde vecka till 240 mg varannan vecka ska den första dosen på 240 mg ges fyra veckor efter den sista dosen på 480 mg.


Adjuvant behandling av melanom

Rekommenderad dos av OPDIVO är 3 mg/kg nivolumab intravenöst under 60 minuter varannan vecka.


Vid adjuvant behandling är den maximala behandlingstiden 12 månader.


OPDIVO i kombination med iplimumab


Melanom

Den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna är 1 mg/kg nivolumab i kombination med 3 mg/kg ipilimumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en monoterapifas där nivolumab ges intravenöst antingen som 240 mg varannan vecka eller som 480 mg var fjärde vecka, se tabell 2. I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges:

  • 3 veckor efter den sista dosen av kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 240 mg varannan vecka; eller

  • 6 veckor efter den sista dosen av kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 480 mg var fjärde vecka.

Tabell 2: Rekommenderade doser och infusionstider för intravenös administrering av nivolumab i kombination med ipilimumab


Kombinationsfas, var tredje vecka i fyra doseringscykler

Monoterapifas

Nivolumab

1 mg/kg under 30 minuter

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Ipilimumab

3 mg/kg under 90 minuter

-

Behandling med OPDIVO, antingen som monoterapi eller i kombination med ipilimumab bör fortsätta så länge som klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten. Atypiska svar (det vill säga en initial temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlings­månaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling med nivolumab till dess att sjukdomsprogression har bekräftats.


Upptrappning eller nedtrappning av dosen rekommenderas inte. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans. Riktlinjer för permanent utsättning eller dosuppehåll finns beskrivna i tabell 3. Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns beskrivna i avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell 3: Rekommenderade behandlingsjusteringar för OPDIVO eller OPDIVO i kombination med ipilimumab

Immunrelaterad biverkning

Allvarlighetsgrad

Behandlingsjustering

Immunrelaterad pneumonit


Grad 2 pneumonit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört, röntgenfynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad

Grad 3 eller 4 pneumonit

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad kolit

Grad 2 diarré eller kolit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad

Grade 3 diarré eller kolit
- OPDIVO monoterapi




- OPDIVO+ipilimumab

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad


Sätt ut behandlingen permanent

Grad 4 diarré eller kolit

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad hepatit

Grad 2 stegring av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin

Gör dosuppehåll tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad

Grad 3 eller 4 stegring av ASAT, ALAT eller totalbilirubin

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion


Grad 2 eller 3 kreatininstegring

Gör dosuppehåll tills kreatininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen är avslutad

Grad 4 kreatininstegring

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad endokrinopati


Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit

Grad 2 binjurebarksvikt

Grad 3 diabetes

Gör dosuppehåll tills symtom upphört och kortikosteroidbehandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandlingen bör fortsätta samtidigt med hormonersättningsbehandlinga, så länge inga symtom observeras

Grad 4 hypotyreos

Grad 4 hypertyreos

Grad 4 hypofysit

Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt

Grad 4 diabetes

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterade hudbiverkningar

Grad 3 utslag

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroid­behandlingen är avslutad.

Grad 4 utslag

Sätt ut behandlingen permanent

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Sätt ut behandlingen permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Övriga immunrelaterade biverkningar

Grad 3 (första gången)

Gör dosuppehåll

Grad 3 myokardit

Sätt ut behandlingen permanent

Grad 4 eller återkommande Grad 3; bestående Grad 2 eller 3 trots behandlings­justering; ej möjligt att minska kortikosteroid­dosen till 10 mg prednison per dag eller motsvarande

Sätt ut behandlingen permanent

Observera: Toxicitetsgraderna är i enlighet med ”National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a Rekommendationer för användning av hormonersättningsbehandling finns i avsnitt Varningar och försiktighet.


OPDIVO eller OPDIVO i kombination med ipilimumab ska sättas ut permanent vid:

  • Grad 4- eller återkommande Grad 3-biverkningar

  • Bestående Grad 2- eller 3-biverkningar trots vidtagna behandlingsjusteringar

Patienter som behandlas med OPDIVO måste få ett patientkort och få information om riskerna med OPDIVO (se även bipacksedeln).


Vid behandlingsuppehåll när OPDIVO administreras i kombination med ipilimumab, görs uppehåll med båda läkemedlen. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling, med kombinationen eller OPDIVO monoterapi, återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient.


Särskilda populationer


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för OPDIVO för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre patienter: Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik). Data för patienter ≥ 75 år , som behandlats för icke-småcellig lungcancer, skivepitelial huvud- och halscancer eller som fått adjuvant behandling för melanom, är för begränsade för att kunna dra några slutsatser när det gäller denna population.


Nedsatt njurfunktion: Baserat på populationsfarmakokinetiska (PK) resultat, krävs ingen dosjustering för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen.


Nedsatt leverfunktion: Baserat på populationsfarmakokinetiska (PK) resultat, krävs ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen. OPDIVO ska administreras med försiktighet till patienter med måttligt (totalbilirubin > 1,5 × till 3 × det övre normala gränsvärdet (upper limit of normal [ULN]) och oavsett ASAT-värde) eller gravt (totalbilirubin > 3 × ULN och oavsett ASAT-värde) nedsatt leverfunktion.


Administreringssätt


OPDIVO ska enbart ges som en intravenös infusion och ska administreras under 30 eller 60 minuter beroende på dosen (se tabell 1 och 2). Infusionen ska administreras genom ett sterilt, icke-pyrogent, inbyggt filter med låg proteinbindningsgrad med en porstorlek på 0,2-1,2 µm.


OPDIVO ska inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Den totala dosen av OPDIVO kan administreras direkt som en infusion med 10 mg/ml lösning eller kan spädas med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).


Vid administrering i kombination med ipilimumab ska OPDIVO ges först, följt av ipilimumab på samma dag. Använd separata infusionspåsar och filter för varje infusion.


Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i produktresumén.

Varningar och försiktighet

När nivolumab administreras i kombination med ipilimumab, se produktresumén för ipilimumab innan behandlingen påbörjas. Immunrelaterade biverkningar inträffade med högre frekvens när nivolumab administrerades i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi. De flesta immunrelaterade biverkningar förbättrades eller upphörde med lämplig hantering, inklusive kortikosteroidbehandling och behandlingsjusteringar (se avsnitt Dosering).


Hjärtbiverkningar och lungemboli har också rapporterats vid kombinationsbehandling. Patienter ska övervakas kontinuerligt för hjärt- och lungbiverkningar så väl som för kliniska tecken, symtom och onormala laboratorievärden som tyder på störningar i elektrolytbalansen och dehydrering innan och regelbundet under behandlingen. Nivolumab i kombination med ipilimumab ska sättas ut vid livshotande eller återkommande allvarliga hjärt- och lungbiverkningar.


Patienter ska övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling.


Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar, ska en adekvat utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab göras och kortikosteroider administreras. Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning, bör en nedtrappning på åtminstone 1 månad påbörjas vid en förbättring. En snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke-kortikosteroid immunsuppressiv behandling ska läggas till om det förvärras eller om förbättring uteblir trots användning av kortikosteroider.


Behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska inte återupptas medan patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Profylaktisk antibiotikabehandling ska användas för att förhindra opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling.


Sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.


Immunrelaterad pneumonit

Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid pneumonit av grad 3 eller 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid pneumonit av grad 2 (symtomatisk), gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.


Immunrelaterad kolit

Allvarlig diarré eller kolit har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningarr). Patienter ska övervakas för diarré och ytterligare symtom på kolit, som buksmärta och slem eller blod i avföringen. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid diarré eller kolit av grad 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid diarré eller kolit av grad 3, gör uppehåll med nivolumab som monoterapi och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab monoterapi återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, sätt ut nivolumab monoterapi permanent. Diarré eller kolit av grad 3, som observerats vid behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab, kräver att behandlingen sätts ut permanent och att behandling med kortikosteroider påbörjas vid en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid diarré eller kolit av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Ihållande diarré eller kolit ska behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.


Immunrelaterad hepatit

Allvarlig hepatit har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hepatit som stegring av transaminas och totalbilirubin. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 3 eller 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Ihållande stegring av dessa laboratorievärden bör behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombination av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.


Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken eller symtom på nefrit eller nedsatt njurfunktion. De flesta patienterna har en asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Uteslut sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid serumkreatininstegring av grad 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid serumkreatininstegring av grad 2 eller 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska sättas ut permanent.


Immunrelaterad endokrinopati

Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt), hypofysit (inklusive hypopituitarism), diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos (DKA) har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se Biverkningar).


Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglykemi och förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och under behandlingen, baserat på klinisk bedömning). Patienter kan ha symtom som trötthet, huvudvärk, ändrad mental status, buksmärta, ovanliga tarmvanor och hypotension eller icke-specifika symtom som kan likna de som ses vid hjärnmetastaser eller underliggande sjukdom. Såvida inte en annan etiologi har identifierats ska tecken eller symtom på endokrinopatier anses vara immunrelaterade.


Vid symtomatisk hypotyreos, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med hormonersättning, efter behov. Vid symtomatisk hypertyreos, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med antityreoida läkemedel, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande bör också övervägas om akut inflammation av sköldkörteln misstänks. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Övervakning av sköldkörtelns funktion bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges. Vid livshotande hypertyreos eller hypotyreos ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent.


Vid symtomatisk binjurebarksvikt av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja en fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider, efter behov. Vid allvarlig (grad 3) eller livshotande (grad 4) binjurebarksvikt ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent. Övervakning av binjurebarkens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig kortikosteroidbehandling ges.

Vid symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja hormonersättning, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande ska övervägas om akut inflammation av hypofysen misstänks. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid livshotande hypofysit (grad 4) ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent. Övervakning av hypofysens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges.


Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med insulin, efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent.


Immunrelaterade hudbiverkningar

Allvarliga utslag har setts med kombinationen av nivolumab och ipilimumab och, i mindre vanliga fall, med nivolumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Vid utslag av grad 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och sätt ut behandlingen vid utslag av grad 4. Allvarliga utslag behandlas med en hög dos kortikosteroider på 1 till 2 mg/kg metylprednisolon eller motsvarande.


Sällsynta fall av SJS och TEN inklusive fatala fall har observerats. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN uppträder, ska behandlingen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut och patienten remitteras till en specialistenhet för utvärdering och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab, rekommenderas att behandlingen sätts ut permanent (se avsnitt Dosering).


Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av nivolumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.


Övriga immunrelaterade biverkningar

Följande immunrelaterade Biverkningarr rapporterades hos färre än 1 % av patienterna behandlade med nivolumab som monoterapi eller nivolumab i kombination med ipilimumab i kliniska studier, oavsett dos eller tumörtyp: pankreatit, uveit, demyelinisering, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), Guillain-Barrés syndrom, myasteniskt syndrom, encefalit, gastrit, sarkoidos, duodenit, myosit, myokardit och rabdomyolys. Fall av Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom har rapporterats efter godkännandet för försäljning (se Biverkningar).


Vid misstänkta immunrelaterade Biverkningarr ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgrad av biverkan, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och ge kortikosteroider. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade Biverkningarr som inträffar igen och vid alla livshotande immunrelaterade Biverkningarr.


Sällsynta fall av myotoxicitet (myosit, myokardit och rabdomyolys), inklusive fatala fall, har rapporterats med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Om en patient utveckar tecken eller symtom på myotoxicitet, ska patienten övervakas noga och utan dröjsmål remitteras till specialist för utvärdering och behandling. Beroende på myotoxicitetens allvarlighetsgrad bör man göra ett dosuppehåll eller avbryta behandlingen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab, och sätta in lämplig behandling.


Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med nivolumab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med nivolumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.


Infusionsreaktioner

Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats i kliniska studier med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Vid fall av allvarliga eller livshotande infusionsreaktioner ska infusionen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab avslutas och lämplig medicinsk behandling ges. Patienter med mild eller måttlig infusionsreaktion kan få nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab under noggrann övervakning och tillsammans med premedicinering i enlighet med lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.


Sjukdomsspecifik försiktighet


Avancerat melanom: Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller autoimmun sjukdom samt patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling före studiestart, exkluderades i kliniska studier med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab (se Interaktioner och Farmakodynamik). Patienter med okulärt/uvealt melanom exkluderades i kliniska studier vid melanom. Utöver det exkluderades även patienter som haft en biverkning av grad 4 som var relaterad till anti-CTLA-4 behandling i CA209037 (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


I jämförelse med nivolumab som monoterapi, sågs för nivolumab i kombination med ipilimumab en ökad progressionsfri överlevnad (PFS) endast hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1. Förbättringen i totalöverlevnad var liknande mellan nivolumab i kombination med ipilimumab och nivolumab som monoterapi hos patienter med högt tumöruttryck av PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %). Innan behandling med kombinationen påbörjas, rekommenderas läkare att noggrant utvärdera den enskilda patienten och tumörkarakteristikan samt väga in den observerade effekten och toxiciteten av kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).


Användning av nivolumab till patienter med melanom med snabbt progredierande sjukdom: Innan behandling påbörjas hos patienter med snabbt progredierande sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab (se Farmakodynamik).


Adjuvant behandling av melanom

Det finns inga data från adjuvant behandling av patienter med melanom med följande riskfaktorer (se Interaktioner och Farmakodynamik)

  • patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller annat tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicinering

  • patienter som tidigare behandlats för melanom (förutom patienter som opererats, erhållit adjuvant strålbehandling efter neurokirurgisk resektion för lesioner i centrala nervsystemet eller erhållit adjuvant interferonbehandling som avslutats ≥ 6 månader före randomisering)

  • patienter som tidigare behandlats med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på co-stimulering av T-celler eller checkpoint-vägar)

  • patienter under 18 år

I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nyttan/risken för den enskilda individen.


Icke-småcellig lungcancer: Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser, autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom och patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling före studiestart, exkluderades från kliniska studier på icke-småcellig lungcancer (se Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp observerades fler dödsfall de första 3 månaderna för nivolumab jämfört med docetaxel. Faktorer som associerades med tidigt dödsfall var sämre prognostiska faktorer och/eller mer aggressiv sjukdom kombinerat med lågt eller inget uttryck av PD-L1 i tumören (se Farmakodynamik).


Njurcellscancer: Patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från den pivotala studien vid njurcellscancer (se Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Klassiskt Hodgkins lymfom: Patienter med aktiv autoimmun sjukdom och symtomatisk interstitiell lungsjukdom exkluderades från kliniska studier mot klassiskt Hodgkins lymfom (se Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Komplikationer med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation vid klassiskt Hodgkins lymfom

Preliminära resultat från uppföljning av patienter med klassiskt Hodgkins lymfom som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter tidigare exponering för nivolumab visade på ett högre antal fall än förväntat av akut graft-versus-host disease (GVHD) och transplantationsrelaterad dödlighet. Tills ytterligare data finns tillgängliga, bör den möjliga nyttan med hematopoetisk stamcellstransplantation, och den eventuellt ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer, noga övervägas från fall till fall (se avsnitt Biverkningar).


Efter godkännandet för försäljning har rapporter inkommit om snabbt utvecklande och allvarlig GVHD, i vissa fall fatala, hos patienter som behandlats med nivolumab efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Risken för allvarlig GVHD och död, speciellt hos dem som redan haft GVHD, kan öka vid behandling med nivolumab hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. För dessa patienter måste nyttan i förhållande till risken med behandlingen övervägas.


Huvud- och halscancer: Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling, eller primär cancer i nasofarynx eller spottkörtlarna exkluderades från den kliniska studien på skivepitelial huvud- och halscancer (se Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid huvud- och halscancer observerades fler dödsfall de första 3 månaderna för nivolumab jämfört med docetaxel. Faktorer som associerades med tidigt dödsfall var ECOG performance-status, snabbt progredierande sjukdom vid tidigare platinumbehandling och stor tumörbörda.


Urotelcellscancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från de kliniska studierna på urotelcellscancer (se Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Patienter med kontrollerad saltdiet

Varje ml av detta läkemedel innehåller 0,1 mmol (eller 2,5 mg) natrium. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost.


Patientkort

Alla som förskriver OPDIVO måste vara insatta i förskrivarinformationen och behandlingsriktlinjerna avseende OPDIVO. Förskrivaren måste diskutera riskerna med OPDIVO-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort vid varje förskrivningstillfälle.

Interaktioner

Nivolumab är en human monoklonal antikropp och därför har farmakokinetiska interaktionsstudier inte utförts. Då monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450(CYP)-enzymer eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer, förväntas inte samtidig administrering av läkemedel som inhiberar eller inducerar dessa enzymer påverka farmakokinetiken av nivolumab.


Andra former av interaktioner


Systemisk immunsuppression: Användningen av systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva behandlingar vid start, innan nivolumabbehandlingen påbörjas, bör undvikas med anledning av dess möjliga påverkan på den farmakodynamiska aktiviteten. Systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva behandlingar kan dock användas, efter att nivolumabbehandlingen har påbörjats, för behandling av immunrelaterade Biverkningarr. De preliminära resultaten visar att systemisk immunsuppression efter att nivolumabbehandlingen påbörjats inte verkar försämra effekten av nivolumab.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användningen av nivolumab hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat embryofetala toxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant IgG4 passerar placentabarriären och då nivolumab är en IgG4 kan nivolumab potentiellt överföras från modern till det växande fostret. Nivolumab rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte den kliniska nyttan överväger den möjliga risken. Preventivmedel ska användas i minst 5 månader efter den sista dosen av nivolumab.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om nivolumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive antikroppar, kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för nyfödda barn/spädbarn inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med nivolumab, beroende på fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Studier som utvärderar effekten av nivolumab på fertilitet har inte utförts. Därmed är effekten av nivolumab på manlig och kvinnlig fertilitet okänd.

Trafik

Det är inte troligt att nivolumab har några effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, baserat på dess farmakodynamiska egenskaper. På grund av risken för Biverkningarr som trötthet (se Biverkningarr) ska patienter rådas att vara försiktiga då de framför fordon eller använder maskiner tills de är säkra på att nivolumab inte har negativ inverkan på dem.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab

I den sammanslagna datan från alla tumörtyper med nivolumab 3 mg/kg som monoterapi (n = 2578) med en minsta uppföljningstid på 2,3 till 28 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (30 %), utslag (17 %), klåda (13 %), diarré (13 %) och illamående (12 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). Vid en uppföljningstid på minst 24 månader inom icke-småcellig lungcancer, sågs inga nya säkerhetssignaler.


I den sammanslagna datan från nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg vid melanom (n = 448) med en minsta uppföljningstid på 6 till 28 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna utslag (52%), trötthet (46 %), diarré (43 %), klåda (36 %), illamående (26 %), feber (19 %), minskad aptit (16 %) hypotyreos (16 %), kolit (15 %), kräkningar (14 %), artralgi (13 %), buksmärtor (13 %), huvudvärk (11 %) och dyspné (10 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Bland de patienter som behandlats med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg i CA209067, uppkom biverkningar av grad 3 eller grad 4 under den initiala kombinationsfasen hos 154/313 (49 %). Av de 147 patienter i denna grupp som fortsatte behandlingen i monoterapifasen fick 47 (32 %) minst en biverkning av grad 3 eller grad 4 under monoterapifasen.


Nivolumab som monoterapi vid adjuvant behandling av melanom

Enligt data från adjuvant behandling av melanom med nivolumab 3 mg/kg som monoterapi (n = 452) var de vanligast förekommande biverkningarna (≥ 10 %): trötthet (46 %), utslag (29 %), diarré (24 %), pruritus (23 %), illamående (15 %), artralgi (13 %), muskuloskeletal smärta (11 %) och hypotyroidism (11 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter som behandlats med nivolumab som monoterapi (n = 2578) och för patienter behandlade med nivolumab i kombination med ipilimumab (n = 448) presenteras i tabell 4. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data efter godkännandet för försäljning). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 4: Biverkningar


Nivolumab monoterapi

Nivolumab i kombination med ipilimumab

Infektioner och infestationer

Vanliga

övre luftvägsinfektion

lunginflammation, övre luftvägsinfektion

Mindre vanliga

lunginflammationa, bronkit

bronkit

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta

histiocytisk nekrotiserande lymfadenit (Kikuchi lymfadenit)


Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

neutropenia,b


Vanliga


eosinofili

Mindre vanliga

eosinofili


Immunsystemet

Vanliga

infusionsrelaterad reaktionc, överkänslighetc

infusionrelaterad reaktion, överkänslighet

Mindre vanliga

 

sarkoidos

Sällsynta

anafylaktisk reaktionc


Ingen känd frekvens

avstötning av organtransplantath

avstötning av organtransplantath

Endokrina systemet

Mycket vanliga


hypotyreos

Vanliga

hypotyreos, hypertyreos

binjurebarksvikt, hypopituitarism, hypofysit, hypertyreos, tyreoidit

Mindre vanliga

binjurebarksvikt, hypopituitarism, hypofysit, tyreoidit, diabetes mellitus

diabetisk ketoacidosc, diabetes mellitusc

Sällsynta

diabetisk ketoacidos


Metabolism och nutrition

Mycket vanliga


minskad aptit

Vanliga

minskad aptit

dehydrering

Mindre vanliga

dehydrering, metabolisk acidos


Ingen känd frekvens

tumörlyssyndromi

tumörlyssyndromi

Lever och gallvägar

Vanliga


hepatitc

Mindre vanliga

hepatitc


Sällsynta

kolestas


Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga


huvudvärk

Vanliga

perifer neuropati, huvudvärk, yrsel

perifer neuropati, yrsel

Mindre vanliga

polyneuropati, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares)

Guillain-Barrés syndrom, polyneuropati, neurit, peroneuspares, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), encefalitc

Sällsynta

Guillain-Barrés syndrom, demyelinisering, myasteniskt syndrom, encefalita,c


Ögon

Vanliga


uveit, dimsyn

Mindre vanliga

uveit , dimsyn, torra ögon


Ingen känd frekvens

Vogt-Koyanagi-Haradas syndromh

Vogt-Koyanagi-Haradas syndromh

Hjärtat

Vanliga


takykardi

Mindre vanliga

Takykardi , perikardiella rubbningarj

arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)a,d, förmaksflimmer, myokardita,f

Sällsynta

arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)d, förmaksflimmer, myokardita,f


Ingen känd frekvens


perikardiella rubbningarj

Blodkärl

Vanliga

hypertension

hypertension

Sällsynta

vaskulit


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga


dyspné

Vanliga

pneumonita,c, dyspnéa, hosta

pneumonita,c, lungembolia, hosta

Mindre vanliga

pleurautgjutning

pleurautgjutning

Sällsynta

lunginfiltration


Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, illamående

kolita, diarré, kräkning, illamående, buksmärta

Vanliga

kolita, stomatit, kräkning, buksmärta, förstoppning, torr mun

stomatit, pankreatit, förstoppning, torr mun

Mindre vanliga

pankreatit, gastrit

tarmperforationa, gastrit, duodenit

Sällsynta

duodenalsår


Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

utslage, klåda

utslage, klåda

Vanliga

vitiligo, torr hud, erytem, alopeci

vitiligo, torr hud, erytem, alopeci, urtikaria

Mindre vanliga

erythema multiforme, psoriasis, rosacea, urtikaria

psoriasis

Sällsynta

toxisk epidermal nekrolysa,f, Stevens-Johnsons syndroma,f

toxisk epidermal nekrolysa,f, Stevens-Johnsons syndromf

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga


artralgi

Vanliga

muskuloskeletal smärtag, artralgi

muskuloskeletal smärtag

Mindre vanliga

polymyalgia reumatika, artrit

spondylartrit, Sjögrens syndrom, artrit, myopati, myosit (inklusive polymyosit)a,f, rabdomyolysa,f

Sällsynta

Sjögrens syndrom, myopati, myosit (inklusive polymyosit)a,f, rabdomyolysa,f


Njurar och urinvägar

Vanliga


njursvikt (inklusive akut njurskada)a,c

Mindre vanliga

tubulointerstitiell nefrit, njursvikt (inklusive akut njurskada)a,c

tubulointerstitiell nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet

trötthet, feber

Vanliga

feber, ödem (inklusive perifert ödem)

ödem (inklusive perifert ödem), smärta

Sällsynta

smärta, bröstsmärta

bröstsmärta

Undersökningarb

Mycket vanliga

ökning av ASAT, ökning av ALAT, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av lipas, ökning av lipas, ökning av amylas, hypokalcemi, ökning av kreatinin, hyperglykemic, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anemi, hyperkalcemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi

ökning av ASAT, ökning av ALAT, ökning av totalbilirubin, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av lipas, ökning av amylas, ökning av kreatinin, hyperglykemic, hypoglykemi, lymfopeni, leukopeni, neutropeni, trombocytpeni, anemi, hypokalcemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi

Vanliga

ökning av totalbilirubin, hypoglykemi, hypermagnesemi, hypernatremi, viktminskning

hyperkalcemi, hypermagnesemi, hypernatremi, viktminskning

a Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående studier

b Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se “Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan.

c Livshotande fall har rapporterats i slutförda eller pågående studier

d Biverkningsfrekvensen för organklassen hjärtat var högre i nivolumabgruppen, oavsett orsakssamband, jämfört med kemoterapigruppen hos populationen med metastaserande melanom som tidigare fått CTLA4/BRAF-hämmare. Incidensen per 100 personår av exponering var 9,3 jämfört med 0; allvarliga hjärtbiverkningar rapporterades hos 4,9 % i nivolumabgruppen jämfört med 0 i gruppen med prövarens val av behandling. Frekvensen av hjärtbiverkningar var lägre i nivolumabgruppen jämfört med dakarbazingruppen hos populationen med metastaserande melanom som inte fått tidigare behandling. Alla bedömdes vara icke-relaterade till nivolumab av prövaren förutom arytmi (förmaksflimmer, takykardi och ventrikulär arytmi).

e Utslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikuärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, papuloskvamöst, vesikulärt och generaliserat utslag, exfoliativt utslag, dermatit och akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ, psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag samt pemfigoid.

f Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet.

g Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggvärk, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

h Biverkan som rapporterats efter godkännandet för försäljning.

i Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.

j Perikardiella rubbningar är en sammasatt term som innefattar perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och Dresslers syndrom.


Den övergripande säkerhetsprofilen för nivolumab 3 mg/kg vid adjuvant behandling av melanom (n = 452) överensstämde med den som fastställts för andra tumörtyper för nivolumab som monoterapi.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab är associerade med immunrelaterade biverkningar. Med lämplig medicinsk behandling upphörde de immunrelaterade biverkningarna i de flesta fall. Permanent utsättning av behandlingen krävdes för en större andel av patienterna som fick nivolumab i kombination med ipilimumab än för de som fick nivolumab som monoterapi för immunrelaterad kolit (16 % respektive 0,8 %), immunrelaterad hepatit (9 % respektive 1 %) och immunrelaterade endokrinopatier (2,7 % respektive 0,1 %). Andelen patienter med biverkningar som krävde högdos kortikosteroidbehandling (motsvarande minst 40 mg prednison) var större hos patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med patienter som fick nivolumab som monoterapi, immunrelaterad kolit (46 % respektive 15 %), immunrelaterad hepatit (46 % respektive 21 %), immunrelaterade endokrinopatier (27 % respektive 7 %) och immunrelaterad hudbiverkning (7 % respektive 4 %).


Immunrelaterad pneumonit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom och lunginfiltration, 3,4 % (87/2578). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 0,8 % (21/2578) respektive 1,7 % (44/2578) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,7 % (19/2578) respektive < 0,1 % (1/2578) av patienterna. Fall av grad 5 rapporterades hos < 0,1 % (2/2578) av patienterna i dessa studier. Mediantiden till debut var 3,6 månader (intervall: 0,2-19,6). Hos 63 patienter (72,4 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 6,1 veckor (intervall: 0,1+-96,7+), + anger att observation är censurerad.


Hos patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 7,8 % (35/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,7 % (21/448), 1,1 % (5/448) respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. En av pneumoniterna av grad 3 förvärrades under 11 dagar med dödlig utgång. Mediantiden till debut var 2,6 månader (intervall: 0,7-12,6). Hos 33 patienter (94,3 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 6,1 veckor (intervall: 0,3-35,1).


Immunrelaterad kolit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av diarré, kolit eller ökad avföringsfrekvens 13,1 % (339/2578). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 8,5 % (220/2578) respektive 3,0 % (78/2578) av patienterna. Fall av grad 3 rapporterades hos 1,6 % (41/2578) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades i dessa studier. Mediantiden till debut var 1,8 månader (intervall: 0,0-26,6). Hos 296 patienter (88,1 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 2,1 veckor (intervall: 0,1-124,4+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av diarré eller kolit 46,7 % (209/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 13,6 % (61/448), 15,8 % (71/448) respektive 0,4 % (2/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantiden till debut var 1,2 månad (intervall: 0,0-22,6). Hos 186 patienter (89,4 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 3,0 veckor (intervall: 0,1-159,4+).


Immunrelaterad hepatit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 6,7 % (173/2578). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 3,5 % (91/2578) respektive 1,2 % (32/2578) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,6 % (41/2578) respektive 0,3 % (9/2578) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades i dessa studier. Mediantiden till debut var 2,1 månader (intervall: 0,0-27,6). Hos 132 patienter (76,7 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 5,9 veckor (intervall: 0,1-82,6+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av onormala leverfunktionstest 29,5 % (132/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 6,7 % (30/448), 15,4 % (69/448) respektive 1,8 % (8/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantid till debut var 1,5 månader (intervall: 0,0-30,1). Hos 124 patienter (93,9 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 5,1 veckor (intervall: 0,1-106,9).


Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 2,8 % (71/2578). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 1,6 % (41/2578) respektive 0,7 % (18/2578) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,4 % (11/2578) respektive < 0,1 % (1/2578) av patienterna. Inga fall av nefrit eller nedsatt njurfunktion av grad 5 rapporterades i dessa studier. Mediantiden till debut var 2,3 månader (intervall: 0,0-18,2). Hos 42 patienter (61,8 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 12,1 veckor (intervall: 0,3-79,1+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 5,1 % (23/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 1,6 % (7/448), 0,9 % (4/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantid till debut var 2,6 månader (intervall: 0,5-21,8). Hos 21 patienter (91,3 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 2,1 veckor (intervall: 0,1-125,1+).


Immunrelaterad endokrinopati

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av sköldkörtelrubbning, inklusive hypotyreos eller hypertyreos, 9,6 % (248/2578). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 4,2 % (107/2578) respektive 5,4 % (139/2578) av patienterna. Sköldkörtelrubbning av grad 3 rapporterades hos < 0,1 % (2/2578) av patienterna. Hypofysit (1 grad 1, 2 grad 2, 5 grad 3, och 1 grad 4), hypopituitarism (4 grad 2 och 1 grad 3), binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt) (1 grad 1, 9 grad 2 och 5 grad 3), diabetes mellitus (inklusive diabetes mellitus typ 1) (3 grad 2 och 1 grad 3) och diabetisk ketoacidos (2 grad 3) rapporterades. Inga fall av grad 5 rapporterades i dessa studier. Mediantiden till debut av dessa endokrinopatier var 2,8 månader (intervall: 0,3-29,1). Biverkningarna upphörde hos 117 patienter (42,9 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 till 144,1+ veckor.


Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av sköldkörtelrubbning 25,2% (113/448). Sköldkörtelrubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades i 14,5 % (65/448) respektive 1,3 % (6/448) av patienterna. Hypofysit (inklusive lymfocytisk hypofysit) av grad 2 och grad 3 inträffade hos 5,8 % (26/448) respektive 2,0 % (9/448) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 0,4 % (2/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Adrenal insufficiens (inklusive sekundär adrenokortisk insufficiens) av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 1,6 % (7/448), 1,3 % (6/448), respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. Grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 diabetes mellitus och grad 4 diabetisk ketosacidos rapporterades vardera hos 0,2 % (1/448) av patienterna. Inga fall av endokrinopati grad 5 rapporterades. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 1,9 månader (intervall: 0,0-28,1). Biverkningarna upphörde hos 64 patienter (45,4 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 och 155,4+ veckor.


Immunrelaterade hudbiverkningar

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av utslag 26,4 % (680/2578). Majoriteten av fallen var av grad 1 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 20,1 % (518/2578) av patienterna. Fall av grad 2 och 3 rapporterades hos 5,1 % (131/2578) respektive 1,2 % (31/2578) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades i dessa studier. Mediantiden till debut var 1,4 månader (intervall: 0,0-27,9). Biverkningarna upphörde hos 428 patienter (63,8 %) med en mediantid på 17,1 veckor (0,1-150,0+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av utslag 65,0 % (291/448). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 20,3 % (91/448) respektive 7,6 % (34/448) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller grad 5 rapporterades. Mediantid till debut var 0,5 månader (intervall: 0,0-19,4). Biverkningarna upphörde hos 191 patienter (65,9 %) med en mediantid på 11,4 veckor (intervall: 0,1-150,1+).


Sällsynta fall av SJS och TEN, inklusive fatala fall, har observerats.


Infusionsreaktioner

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 4,7 % (121/2578) inklusive 6 fall av grad 3 och 2 fall av grad 4.


Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 3,8 % (17/448), alla var av grad 1 och grad 2 i allvarlighet. Fall av grad 2 rapporterades hos 2,2 % (10/448) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller grad 5 rapporterades.


Komplikationer med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation vid klassiskt Hodgkins lymfom

Snabb utveckling av GVHD har rapporterats vid användning av nivolumab före och efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.

Av 49 utvärderade patienter, från två studier mot klassiskt Hodgkins lymfom, som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter avslutad monoterapi med nivolumab, rapporterades akut GVHD av grad 3 eller 4 hos 13/49 patienter (26,5 %). Hyperakut GVHD, definierad som akut GVHD som uppträder inom 14 dagar efter stamcellsinfusionen, rapporterades hos tre patienter (6 %). Steroidkrävande feber, utan identifierad infektionsorsak, rapporterades för sex patienter (12 %) inom de första 6 veckorna efter transplantationen, och tre patienter svarade på steroidbehandlingen. Venös ocklusiv leversjukdom uppträdde hos en patient, som dog av GVHD och multiorgansvikt. Nio av 49 patienter (18,4 %) dog till följd av komplikationer av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter nivolumabbehandling. För de 49 patienterna var mediantiden för uppföljning efter allogen hematopoetisk stamcells­transplantation 5,6 månader (intervall: 0-19 månader).


Onormala laboratorievärden

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var andelen patienter som fick en förändring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 5,2 % för anemi (alla grad 3), 1,0 % för trombocytopeni, 1,0 % för leukopeni, 10,0 % för lymfocytopeni, 1,1 % för neutropeni, 2,1 % för ökat alkaliskt fosfatas, 2,7 % för ökat ASAT, 2,2 % för ökat ALAT, 1,2 % för ökat totalbilirubin, 0,9 % för ökat kreatinin, 3,8 % för hyperglykemi, 1,0 % för hypoglykemi, 3,5 % för ökat amylas, 7,9 % för ökat lipas, 6,4 % för hyponatremi, 1,8 % för hyperkalemi, 1,5 % för hypokalemi, 1,2 % för hyperkalcemi, 0,7 % hypermagnesemi, 0,5 % för hypomagnesemi, 0,7 % för hypokalcemi och 0,1 % för hypernatremi.


Hos patienter behandlade med nivolumab i kombination med ipilimumab, var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 2,8 % för anemi (alla var av grad 3), 1,2 % för trombocytopeni, 0,5 % för leukopeni, 6,7 % för lymfopeni, 0,7 % för neutropeni, 4,3 % för ökat alkaliskt fosfatas, 12,4 % för ökat ASAT, 15,3 % för ökat ALAT, 1,2 % för ökad totalbilirubin 2,4 % för ökat kreatinin 5,3% för hyperglykemi, 8,7 % för ökat amylas, 19,5 % för ökat lipas, 1,2 % för hypokalcemi, 0,2 % vardera för hypernatremi och hyperkalcemi, 0,5 % för hyperkalemi, 0,3 % hypermagnesemi, 4,8 % för hypokalemi samt 9,5 % för hyponatremi.


Immunogenicitet

Av de 2022 patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi 3 mg/kg varannan vecka och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot läkemedlet, uppvisade 231 patienter (11,4 %) positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot läkemedlet och femton patienter (0,7 %) uppvisade positiva svar för neutraliserande antikroppar.


Av de 394 patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot nivolumab, uppvisade 149 patienter (37,8 %) positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot nivolumab och 18 patienter (4,6 %) uppvisade positiva svar för neutraliserande antikroppar.


Trots att clearance för nivolumab ökade med 24 % vid förekomst av nivolumab-antikroppar, var inte förekomsten av nivolumab-antikroppar förknippad med effektförlust eller förändrad toxisk profil baserat på de farmakokinetiska analyserna och exponerings-svarsanalyserna för både monoterapi och kombinationen.


Äldre

Ingen generella skillnader avseende säkerhet sågs mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Data för patienter 75 år eller äldre, som behandlats för icke-småcellig lungcancer, skivepitelial huvud- och halscancer eller som fått adjuvant behandling för melanom, är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population. Data för patienter 65 år eller äldre med klassiskt Hodgkins lymfom är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population.


Nedsatt lever- eller njurfunktion

I studien på icke-småcellig lungcancer (CA209057) var säkerhetsprofilen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion som utgångsvärde jämförbar med den för hela populationen. Dessa resultat ska tolkas med försiktighet med anledning av den begränsade storleken inom subgrupperna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats i kliniska studier. Vid händelse av överdosering ska patienten övervakas noga för tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism

Nivolumab är en human immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonal antikropp (HuMAb) som binder till PD-1 (programmerad död-1) receptorn och blockerar dess interaktionen med PD-L1 och PD-L2. PD-1-receptorn är en negativ reglerare av T-cellsaktivitet och har visats vara involverad i kontrollen av T-cellsimmunsvar. Bindning av PD-1 till liganderna PD-L1 och PD-L2, som kan uttryckas på antigenpresenterande celler, tumörceller eller andra celler i tumörens närområde, resulterar i att T-cellsproliferation och cytokinsekretion hämmas. Nivolumab förstärker T-cellssvar genom att blockera bindningen av PD-1- till PD-L1- och PD-L2-liganderna. I syngena musmodeller resulterade blockering av PD-1-aktivitet till minskad tumörtillväxt.


Den av nivolumab (anti-PD-1) och ipilimumab (anti-CTLA-4) kombinerade hämningen leder till ökade anti-tumörsvar vid metastaserande melanom. I syngena musmodeller resulterade blockering av både PD-1 och CTLA-4 till synergistisk anti-tumöraktivitet.


Klinisk effekt och säkerhet


Baserat på modellering av förhållandet mellan dos/exponering och effekt och säkerhet är det inga kliniskt signifikanta skillnader i säkerhet och effekt mellan en dos av nivolumab på 240 mg varannan vecka eller 3 mg/kg varannan vecka. Baserat på samma förhållande var det vid avancerat melanom och njurcellscancer inte heller några kliniskt signifikanta skillnader mellan en dos av nivolumab på 480 mg var fjärde vecka eller 3 mg/kg varannan vecka.


Melanom


Behandling av avancerat melanom


Randomiserad fas 3-studie jämfört med dakarbazin (CA209066): Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209066). I studien ingick vuxna patienter (18 år eller äldre) med bekräftad, behandlingsnaiv melanomsjukdom av BRAF-vildtyp i stadium III eller IV och med en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt melanom eller aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien.


Totalt 418 patienter randomiserades till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 210) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 1 000 mg/m2 dakarbazin (n = 208) var 3:e vecka. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD-L1-status och M-stadium (M0/M1a/M1b jämfört med M1c). Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Behandling efter sjukdomsprogress var tillåten för patienter med en klinisk nytta och som inte hade betydande biverkningar av studieläkemedlet enligt prövarens bedömning. Tumörutvärdering, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Primärt effektmått var OS. De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv responsfrekvens (ORR).

Karakteristika vid studiestart var balanserad mellan de två grupperna. Medianåldern var 65 år (intervall: 18-87), 59 % var män och 99,5 % var vita. De flesta patienterna hade ECOG performance status 0 (64 %) eller 1 (34 %). Sextioen procent av patienterna hade M1c-melanom vid studiestart. Sjuttiofyra procent av patienterna hade kutant melanom och 11 % hade mukosalt melanom; 35 % av patienterna hade PD-L1-positivt melanom (med ett uttryck på tumörcellmembran ≥ 5 %). Sexton procent av patienterna hade fått tidigare adjuvant behandling och interferon var vanligast (9 %). Fyra procent av patienterna hade en anamnes av hjärnmetastaser och 37 % av patienterna hade en LDH-nivå högre än ULN vid studiestart.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 1.


Figur 1: Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209066)


1


Antal patienter i studien

Nivolumab

210

185

150

105

45

8

0

Dakarbazin

208

177

123

82

22

3

0

—Δ— Nivolumab (händelser: 50/210), median och 95 % KI: Ej tillämpbart
---О--- Dakarbazin (händelser: 96/208), median och 95 % KI: 10,84 (9,33, 12,09)

Den observerade fördelen i totalöverlevnad var genomgående för alla subgrupper av patienter oavsett utgångsvärde för ECOG-performance status, M-stadium, tidigare hjärnmetastaser och utgångsvärde för LDH-nivå. Överlevnadsvinst visades oavsett om patienterna hade tumörer som var PD-L1-negativa eller PD-L1-positiva (cut-off för uttryck på cellmembran var 5 % eller 10 %).

Tillgängliga data tyder på att effekten av nivolumab kan vara fördröjd vilket gör att fördelen jämfört med kemoterapi kan ta 2-3 månader.


Effektresultat visas i tabell 5.


Tabell 5: Effektresultat (CA209066)


nivolumab
(n = 210)

dakarbazin
(n = 208)

Totalöverlevnad





Händelser

50 (23,8 %)

96 (46,2 %)

Riskkvot

0.42

99,79 % KI

(0,25, 0,73)

95 % KI

(0,30, 0,60)

p-värde

< 0,0001






Median (95 % KI)

Ej uppnått

10,8 (9,33, 12,09)

Frekvens (95 % KI)





Vid 6 månader

84,1 (78,3, 88,5)

71,8 (64,9, 77,6)

Vid 12 månader

72,9 (65,5, 78,9)

42.1 (33,0, 50,9)

Progressionsfri överlevnad





Händelser

108 (51,4 %)

163 (78,4 %)

Riskkvot

0,43

95 % KI

(0,34, 0,56)

p-värde

< 0,0001






Median (95 % KI)

5,1 (3,48, 10,81)

2,2 (2,10, 2,40)

Frekvens (95 % KI)





Vid 6 månader

48,0 (40,8, 54,9)

18,5 (13,1, 24,6)

Vid 12 månader

41,8 (34,0, 49,3)

Ej tillämpbart






Objektiv respons

84

(40,0 %)

29

(13,9 %)

(95 % KI)

(33,3, 47,0)

(9,5, 19,4)

Oddskvot (95 % KI)

4,06 (2,52, 6,54)

p-värde

< 0,0001






Komplett respons (CR)

16

(7,6 %)

2

(1,0 %)

Partiell respons (PR)

68

(32,4 %)

27

(13,0 %)

Stabil sjukdom (SD)

35

(16,7 %)

46

(22,1 %)






Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

Ej uppnått

(0+-12,5+)

6,0

(1,1-10,0+)






Tid till respons (medianvärde)





Månader (intervall)

2,1

(1,2-7,6)

2,1

(1,8-3,6)

"+" anger att observationen är censurerad


Randomiserad fas 3-studie jämfört med kemoterapi (CA209037): Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg vid behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, öppen, fas 3-studie (CA209037). I studien ingick vuxna patienter som progredierat under eller efter behandling med ipilimumab och om positiv BRAF V600-mutation, även progredierat under eller efter behandling med en BRAF-hämmare. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, eller en tidigare bakgrund med allvarliga (grad 4 enligt CTCAE v4.0) ipilimumabrelaterade biverkningar, med undantag för övergående illamående, trötthet, infusionsreaktioner eller endokrinopatier, exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 405 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 272) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller kemoterapi (n = 133) vilket bestod av prövarens val av antingen dakarbazin (1 000 mg/m2 var tredje vecka) eller karboplatin (AUC 6 var tredje vecka) och paklitaxel (175 mg/m2 var tredje vecka). Randomiseringen stratifierades med avseende på BRAF- och tumörens PD-L1-status och bästa respons av tidigare ipilimumabbehandling.

Co-primärt effektmått var bekräftad objektiv responsfrekvens hos de första 120 patienterna behandlade nivolumab, mätt av en oberoende radiologisk granskningskommitté (IRRC) genom att använda RECIST version 1.1, och jämföra totalöverlevnad för nivolumab mot kemoterapi. Ytterligare effektmått inkluderade varaktigheten av och tid till respons.


Medianåldern var 60 år (intervall: 23-88). Sextiofyra procent av patienterna var män och 98 % var vita. ECOG performance-status var 0 för 61 % av patienterna och 1 för 39 % av patienterna. Majoriteten (75 %) hade stadium M1c vid studiestart. Sjuttiotre procent hade kutant melanom och 10 % hade mukosalt melanom. Antalet tidigare systemiska behandlingar var 1 för 27 % av patienterna, 2 för 51 % av patienterna och > 2 för 21 % av patienterna. Tjugotvå procent av patienterna hade tumörer med en positiv BRAF-mutation och 50 % av patienterna hade tumörer som ansågs PD-L1-positiva. Sextiofyra procent av patienterna hade ingen tidigare klinisk nytta (CR/PR eller SD) av ipilimumab. Karakteristika vid studiestart var balanserade mellan grupperna förutom andelen av patienter som hade en bakgrund med tidigare hjärnmetastaser (19 % i nivolumabgruppen respektive 13 % i kemoterapigruppen) och patienter med ett högre LDH än ULN vid studiestart (51 % respektive 35 %).


Vid tidpunkten för denna slutliga analys av objektiv responsfrekvens, analyserades resultat från 120 patienter behandlade med nivolumab och 47 patienter behandlade med kemoterapi och som hade minst 6 månaders uppföljning. Resultaten presenteras i tabell 6.


Tabell 6: Bästa objektiva respons (BOR), tid och varaktighet av respons (CA209037)


nivolumab
(n = 120)

kemoterapi
(n = 47)

Bekräftad objektiv respons (IRRC)

38

(31,7 %)

5

(10,6 %)

(95 % KI)

(23,5, 40,8)

(3,5, 23,1)






Komplett respons (CR)

4

(3,3 %)

0


Partiell respons (PR)

34

(28,3 %)

5

(10,6 %)

Stabil sjukdom (SD)

28

(23,3 %)

16

(34,0 %)






Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

Ej uppnått

3,6

(Ej tillgängligt)






Tid till respons (medianvärde)





Månader (intervall)

2,1

(1,6-7,4)

3,5

(2,1-6,1)








Tillgängliga data tyder på att effekten av nivolumab kan vara fördröjd vilket gör att fördelen jämfört med kemoterapi kan ta 2-3 månader.


Uppdaterad analys (24 månaders uppföljning)

För alla randomiserade patienter var den objektiva svarsfrekvensen 27,2 % (95 % KI: 22,0, 32,9) i nivolumabgruppen och 9,8 % (95 % KI: 5,3, 16,1) i kemoterapigruppen. Responsens varaktighet (medianvärde) var 31,9 månader (intervall: 1,4+-31,9) respektive 12,8 månader (intervall: 1,3+-13,6+). Riskkvoten för progressionsfri överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,03 (95 % KI: 0,78, 1,36). Objektiv responsfrekvens och progressionfri överlevnad bedömdes genom IRRC enligt RECIST version 1.1.


Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan nivolumab och kemoterapi i den finala analysen av överlevnad. Den primära analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar och 54 patienter (40,6 %) i kemoterapiarmen fick senare anti-PD1-behandling. Resultatet för totalöverlevnad kan vara missvisande på grund av studieavhopp, obalans av efterföljande behandlingar samt skillnader baslinjekaraktäriska. Fler patienter i nivolumabarmen hade sämre prognostistka faktorer (förhöjt LDL och hjärnmetastaser) än i kemoterapiarmen.


Effekt enligt BRAF-status: Objektiva responser av nivolumab (enligt definitionen av co-primärt effektmått) sågs hos både patienter med en positiv BRAF-mutation och patienter utan positiv BRAF-mutation (BRAF-vildtyp). Den objektiva responsfrekvensen i subgruppen med positiv BRAF-mutation var 17 % (95 % KI: 8,4, 29,0) för nivolumab och 11 % (95 % KI: 2,4, 29,2) för kemoterapi, och för subgruppen av patienter med BRAF-vildtyp var den 30 % (95 % KI: 24,0, 36,7) respektive 9 % (95 % KI: 4,6, 16,7).


Riskkvoten för progressionsfri överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,58 (95 % KI: 0,87, 2,87) för patienter med positiv BRAF-mutation och 0,82 (95 % KI: 0,60, 1,12) för patienter med BRAF-vildtyp. Riskkvoten för totalöverlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,32 (95 % KI: 0,75, 2,32) för patienter med positiv BRAF-mutation och 0,83 (95 % KI: 0,62, 1,11) för patienter med BRAF-vildtyp.


Effekt beroende på tumörens PD-L1-uttryck: Objektiv responsfrekvens av nivolumab sågs oavsett tumörens PD-L1-uttryck. Emellertid har rollen av denna biomarkör (tumörens PD-L1-uttryck) inte fullt utvärderats.


Hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 ≥ 1 % var den objektiva responsfrekvensen 33,5 % för nivolumab (n = 179; 95 % KI: 26,7, 40,9) respektive 13,5 % för kemoterapi (n = 74; 95 % KI: 6,7, 23,5). Hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 < 1 % var den objektiva responsfrekvensen enligt IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % KI: 6,1, 23,3) respektive 12,0 % (n = 25; 95 % KI: 2,5, 31,2).


Riskkvoten för progressionsfria överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 0,76 (95 % KI: 0,54, 1,07) hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 ≥ 1 % och 1,92 (95 % KI: 1,05, 3,5) hos patienter med PD-L1 < 1 %.


Riskkvoten för totalöverlevnaden för nivolumab jämfört med kemoterapi var 0,69 (95 % KI: 0,49, 0,96) hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 ≥ 1 % och 1,52 (95 % KI: 0,89, 2,57) hos patienter med PD-L1 < 1 %.


Dessa subgruppsanalyser ska tolkas med försiktighet med tanke på subgruppernas storlek och bristen på statistisk signifikant skillnad i totalöverlevnad i gruppen alla randomiserade patienter.


Öppen dosökningsstudie i fas I (MDX1106-03): Säkerhet och tolerabilitet av nivolumab undersöktes i en öppen dosökningsstudie i fas I på olika tumörtyper, inklusive malignt melanom. Av de 306 tidigare behandlade patienterna enrollerade i studien hade 107 melanom och fick nivolumab i doser om 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg eller 10 mg/kg i maximalt 2 år. I denna patientpopulation rapporterades objektiv responsfrekvens hos 33 patienter (31 %) med en varaktighet (medianvärde) på 22,9 månader (95 % KI: 17,0, NR). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 3,7 månader (95 % KI: 1,9, 9,3). Mediantiden för totalöverlevnad var 17,3 månader (95 % KI: 12,5, 37,8) och den beräknade frekvensen för totalöverlevnad var 42 % (95 % KI: 32, 51) vid 3 år, 35 % (95% KI: 26, 44) vid 4 år och 34 % (95 % KI: 25, 43) vid 5 år (uppföljning på minst 45 månader).


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab i kombination med ipilimumab eller nivolumab som monoterapi jämfört med ipilimumab som monoterapi (CA209067): Säkerhet och effekt av nivolumab i kombination med ipilimumab eller nivolumab jämfört med ipilimumab som monoterapi för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209067). Skillnaden mellan de två nivolumab-innehållande grupperna utvärderades deskriptivt. I studien ingick vuxna patienter med bekräftat icke-resektabelt melanom i stadium III eller stadium IV. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienter som inte tidigare hade erhållit systemisk anti-cancer-behandling för icke-resektabelt melanom ingick i studien. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling var tillåten om den avslutats minst 6 veckor innan randomisering. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt/uvealt melanom, eller aktiva hjärn- eller leptomeningiala metastaser ingick inte i studien.


Totalt randomiserades 945 patienter till att få kombinationen av nivolumb och ipilimumab (n = 314), nivolumab som monoterapi (n = 316) eller ipilimumab som monoterapi (n = 315). Patienterna i kombinationsarmen fick nivolumab 1 mg/kg under 60 minuter och ipilimumb 3 mg/kg under 90 minuter administrerat var 3:e vecka för de fyra första doserna, därefter nivolumab 3 mg/kg som monoterapi varannan vecka. Patienterna i nivolumab monoterapiarmen fick 3 mg/kg nivolumab varannan vecka. Patienterna i den jämförande armen fick 4 doser ipilimumab 3 mg/kg och nivolumab-matchad placebo intravenöst var 3:e vecka, därefter placebo varannan vecka. Randomiseringen var stratifierad med avseende på uttryck av PD-L1 (≥ 5 % jämfört med < 5 % uttryck på tumörcellmembran), BRAF-status och M-stadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) bedömningssystem. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering utfördes 12 veckor efter randomisering och därefter var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Det co-primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Objektiv responsfrekvens och responsens varaktighet studerades också.


Patientkaraktäristika vid studiestart var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Medianålder var 61 år (intervall: 18 till 90 år), 65 % var män och 97 % var vita. ECOG performance-status var 0 (73 %) eller 1 (27 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium IV (93 %); 58 % hade M1c-sjukdom vid studiestart. Tjugotvå % av patienterna hade tidigare fått adjuvant behandling. Trettiotvå % av patienterna hade melanom positivt för BRAF-mutation, 26,5 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 5 % uttryckt i tumörcellsmembranen. Fyra % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen och 36 % av patienterna hade ett utgångsvärde för LDH högre än ULN vid studiestart. Fördelningen av patienter med kvantifierbart PD-L1-tumöruttryck, var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Tumöruttryck av PD-L1 fastställdes genom att använda testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.


Resultaten för progressionsfri överlevnad (med en minsta uppföljningstid på 18 månader) visas i figur 2 (alla randomiserade patienter), figur 3 (vid 5 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck) och figur 4 (vid 1 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck).


Figur 2: Progressionsfri överlevnad (CA209067)

Progressionsfri överlevnad (CA209067)


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

314

219

174

156

133

126

103

48

8

0

Nivolumab

316

177

148

127

114

104

94

46

8

0

Ipilimumab

315

137

78

58

46

40

25

15

3

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser:161/314), median och 95 % KI: 11,50 (8,90, 22,18). Progressionsfri överlevnad vid 12 månader och 95 % KI: 49 % (44, 55)


____Δ____ Nivolumab (händelser: 183/316), median och 95 % KI: 6,87 (4,34, 9,46).

Progressionsfri överlevnad vid 12 månader och 95 % KI: 42 % (36, 47)


- - -O- - - Ipilimumab (händelser: 245/315), median och 95 % KI: 2,89 (2,79, 3,42).

Progressionsfri överlevnad vid 12 månader och 95 % KI: 18 % (14, 23)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab (primär analys) - HR (99,5 % KI): 0,42 (0,32, 0,56); p-värde: < 0,0001

Nivolumab jämfört med ipilimumab (primär analys) - HR (99,5 % KI): 0,55 (0,42, 0,73); p-värde: < 0,0001

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab (deskriptiv analys) - HR (95 % KI): 0,76 (0,62, 0,95)



Figur 3: Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck: 5 % cut-off (CA209067)

figur 3


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

210

142

113

101

86

81

69

31

5

0

Nivolumab

208

108

89

75

69

62

55

29

7

0

Ipilimumab

202

82

45

34

26

22

12

7

0

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 111/210), median och 95 % KI: 11,10 (7,98, 22,18)

—Δ—Nivolumab (händelser: 125/208), median och 95 % KI: 5,32 (2,83, 7,06)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 159/202), median och 95 % KI: 2,83 (2,76, 3,09)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,42 (0,33, 0,54)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,57 (0,45, 0,72)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot: 0,74 (0,58, 0,96)


figur 4


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

68

53

44

39

33

31

22

13

3

0

Nivolumab

80

57

51

45

39

37

36

16

1

0

Ipilimumab

75

40

21

17

14

12

8

6

2

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 29/68), median och 95 % KI: ej tillämpbart (9,72, ej tillämpbart)

—Δ— Nivolumab (händelser: 38/80), median och 95 % KI: 21,95 (8,90, ej tillämpbart)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 57/75), median och 95 % KI: 3,94 (2,79, 4,21)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,35 (0,22, 0,55)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,41 (0,27, 0,62)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot: 0,87 (0,54, 1,41)


Figur 4: Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck: 1 % cut-off (CA209067)

figur 5


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

123

82

65

59

50

46

41

18

4

0

Nivolumab

117

50

43

35

33

29

27

11

3

0

Ipilimumab

113

39

20

15

12

10

4

3

0

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 63/123), median och 95 % KI: 11,24 (6,93, 23,03)

—Δ— Nivolumab (händelser: 77/117), median och 95 % KI: 2,83 (2,76, 5,13)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 87/113), median och 95% KI: 2,79 (2,66, 2,96)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,39 (0,28, 0,54)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,65 (0,48, 0,88)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot: 0,60 (0,43, 0,84)


figur 4


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

155

113

92

81

69

66

50

26

4

0

Nivolumab

171

115

97

85

75

70

64

34

5

0

Ipilimumab

164

83

46

36

28

24

16

10

2

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 77/155), median och 95% KI: 12,35 (8,74, ej tillämpbart)

—Δ— Nivolumab (händelser: 86/171), median och 95 % KI: 14,00 (7,03, ej tillämpbart)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 129/164), median och 95 % KI: 3,91 (2,83, 4,17)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,42 (0,31, 0,55)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,44 (0,34, 0,58)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot: 0,94 (0,69, 1,28)


Den slutliga analysen av totalöverlevnad genomfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 28 månader. Resultat för totalöverlevnad från en ytterligare analys som gjordes vid en minsta uppföljning på 36 månader överensstämmer med ursprungsanalysen. Resultat för totalöverlevnad från denna uppföljningsanalys visas i figur 5 (alla randomiserade patienter), figur 6 (1 % cut-off för PD-L1) och tabell 7 (5 % cut-off för PD-L1).


Analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 31,8 % av patienterna i kombinationsarmen, 44,3 % av patienterna i nivolumab monoterapi-armen och 62,2 % av patienterna i ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti-PD1-behandling, anti-CTLA-4-antikroppar eller andra immunterapier) erhölls av 14,8 % av patienterna i kombinationsarmen, 29,1 % av patienterna i nivolumab monoterapi-armen och 44,1 % av patienterna ipilimumab-armen.


Figur 5: Totalöverlevnad (CA209067) - Uppföljning på minst 36 månader


Figur 5

Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

314

292

265

247

226

221

209

200

198

192

186

180

177

131

27

3

0

Nivolumab


316

292

265

244

230

213

201

191

181

175

171

163

156

120

28

0

0

Ipilimumab


315

285

253

227

203

181

163

148

135

128

113

107

100

68

20

2

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 139/314), median och 95 % KI: ej tillämpbart (38,18, ej tillämpbart)

Totalöverlevnadsfrekvens och 95 % KI vid 12 månader: 73 % (68, 78), 24 månader: 64 % (59, 69) och 36 månader: 58 % (52, 63)

—Δ— Nivolumab (händelser: 158/316), median och 95 % KI: 37,59 månader (29,08, ej tillämpbart)

Totalöverlevnadsfrekvens och 95 % KI vid 12 månader: 74 % (69, 79), 24 månader: 59 % (53, 64) och 36 månader: 52 % (46, 57)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 206/315), median och 95 % KI: 19,94 månader (16,85, 24,61)

Totalöverlevnadsfrekvens och 95 % KI vid 12 månader: 67 % (61, 72), 24 månader: 45 % (39, 50) och 36 månader: 34 % (29, 39)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab (primäranalys) - riskkvot (95 % KI): 0,55 (0,45, 0,69); p-värde: < 0,0001

Nivolumab jämfört med ipilimumab (primäranalys) - riskkvot (95 % KI): 0,65 (0,53, 0,80); p-värde: < 0,0001

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab (beskrivande analys) - riskkvot (95 % KI): 0,85 (0,68, 1,07)


Figur 6: Totalöverlevnad utifrån PD-L1 uttryck: 1 % cut-off (CA209067) - Uppföljning på minst 36 månader

Figur 6

Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

123

113

102

91

82

82

79

74

74

72

70

67

65

50

11

2

0

Nivolumab


117

103

86

76

73

65

62

59

57

55

53

51

49

37

7

0

0

Ipilimumab


113

96

87

79

71

61

57

50

44

43

36

34

33

24

8

1

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 59/123), median och 95 % KI: ej tillämpbart (26,45, ej tillämpbart)

—Δ— Nivolumab (händelser: 71/117), median och 95 % KI: 23,46 månader (13,01, 36,53)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 77/113), median och 95 % KI: 18,56 månader (13,67, 23,20)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,59 (0,42, 0,82)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,84 (0,61, 1,16)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med. nivolumab - riskkvot: 0,70 (0,49, 0,99)


Figur 7

Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

155

144

132

127

116

112

105

102

101

99

96

94

93

66

14

1

0

Nivolumab


171

165

158

148

139

131

122

117

112

109

108

102

99

76

18

0

0

Ipilimumab


164

155

137

125

113

101

88

82

76

73

67

64

58

38

10

0

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 63/155), median och 95 % KI: ej tillämpbart (39,06, ej tillämpbart)

—Δ— Nivolumab (händelser: 71/171), median och 95 % KI: ej tillämpbart (40,21, ej tillämpbart)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 103/164), median och 95 % KI: 21,49 månader (16,85, 29,08)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,55 (0,40, 0,75)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot: 0,54 (0,40, 0,73)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot: 1,02 (0,73, 1,43)

Tabell 7: Summering av totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck: 5 % cut-off - (CA209067) - Uppföljning på minst 36 månader

Tumörens

PD-L1-uttryck

n

nivolumab + ipilimumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

n

ipilimumab
median

totalöverlevnad (95 % KI)

Riskkvot (95 % KI) 

< 5 %

210

NR (32,72, NR)

202

18,40 (13,70, 22,51)

0,56 (0,43, 0,72)

≥ 5 %

68

NR (39,06, NR)

75

28,88 (18,10, NR)

0,59 (0,36, 0,97)



nivolumab
median totalöverlevnad (95 % KI)


ipilimumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

Riskkvot (95 % KI)

< 5 %

208

35,94 (23,06, NR)

202

18,40 (13,70, 22,51)

0,68 (0,53, 0,87)

≥ 5 %

80

NR (35,75, NR)

75

28,88 (18,10, NR)

0,60 (0,38, 0,95)



nivolumab + ipilimumab
median totalöverlevnad (95 % KI)


nivolumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

Riskkvot (95 % KI) 

< 5 %

210

NR (32,72, NR)

208

35,94 (23,06, NR)

0,82 (0,62, 1,08)

≥ 5 %

68

NR (39,06, NR)

80

NR (35,75, NR)

0,99 (0,59, 1,67)

NR = not reached (ej uppnådd)


Minsta uppföljningstid för analys av objektiv responsfrekvens (ORR) var 28 månader. Resultaten summeras i tabell 8.


Tabell 8: Objektiv respons (CA209067)


nivolumab +
ipilimumab 
(n = 314)

nivolumab 
(n =
316)

ipilimumab
(n = 315)

Objektiv respons

185 (59 %)

141 (45 %)

60 (19 %)

(95 % KI)

(53,3, 64,4)

(39,1, 50,3)

(14,9, 23,8)

Oddskvot (jämfört med ipilimumab)

6,50

3,54


(99,5 % KI)

(3,81, 11,08)

(2,10, 5,95)


Komplett respons (CR)

54 (17 %)

47 (15 %)

14 (4 %)

Partiell respons (PR)

131 (42 %)

94 (30 %)

46 (15 %)

Stabil sjukdom (SD)

36 (12 %)

31 (10 %)

67 (22 %)

Varaktighet av respons

Median (intervall), månader

Ej uppnått (0+-33,3+)

31,1 (0+-32,3+)

18,2 (0+-31,5+)

Andel ≥ 12 månader

64 %

70 %

53 %

Andel ≥ 24 månader

50 %

49 %

32 %

Objektiv responsfrekvens (95 % KI) av PD-L1-tumöruttryck


< 5 %

56 % (49,2, 63,0)
n = 210

42 % (35,5, 49,3)
n = 208

18 % (12,8, 23,8)
n = 202

≥ 5 %

74 % (61,4, 83,5)
n = 68

59 % (47,2, 69,6)
n = 80

21 % (12,7, 32,3)
n = 75

< 1 %

55 % (45,2, 63,5)
n = 123

35 % (26,5, 44,4)
n = 117

19 % (11,9, 27,0)
n = 113

≥ 1 %

65 % (57,1, 72,6)
n = 155

55 % (47,2, 62,6)
n = 171

19 % (13,2, 25,7)
n = 164

+” Anger att observationen är censurerad.


Båda studiearmarna med nivolumab visade en signifikant fördel för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad samt högre objektiv responsfrekvens jämfört med ipilimumab. De observerade resultaten för progressionsfri överlevnad vid 18 månaders uppföljning samt objektiv responsfrekvens och totalöverlevnad vid 28 månaders uppföljning visades genomgående i alla undergrupper av patienter inklusive ECOG performance-status, BRAF-status, M-stadium, ålder, tidigare hjärnmetastaser och LDH-status vid studiestart. Dessa resultat bibehölls även när resultaten för totalöverlevnad med minst 36 månaders uppföljning blev tillgängliga.


Bland de 128 patienterna för vilka kombinationen av nivolumab och ipilimumab sattes ut på grund av biverkningar var medianvärdet för progressionsfri överlevnad 16,7 månader (95 % KI: 10,2, ej tillämpbart) efter 18 månaders uppföljning. Vid 28 månaders uppföljning av de 131 patienter där kombinationen sattes ut på grund av biverkningar var den totala responsfrekvensen 71 % (93/131) varav 20 % (19/128) uppnådde komplett respons medan mediantiden för totalöverlevnad inte hade uppnåtts.


Båda studiearmarna med nivolumab visade högre objektiva responsfrekvenser än ipilimumab oavsett uttrycksnivåer av PD-L1. De objektiva responsfrekvenserna var högre för kombinationen av nivolumab och ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi för samtliga nivåer av tumöruttryck av PD-L1 (tabell 8) efter 28 månaders uppföljning, där komplett respons utgjorde den bästa responsen (BOR) och korrelerade till en bättre överlevnad.


För patienter med ett tumöruttryck av PD-L1 på ≥ 5 % uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen efter 28 månaders uppföljning i kombinationsarmen (intervall: 0+-31,6+), i nivolumab monoterapi-armen (intervall: 2,8-30,6+), eller i ipilimumab-armen (intervall: 1,4-30,6+). Vid ett tumöruttryck av PD-L1 på < 5 % uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen i kombinationsarmen (intervall: 0+-33,3+) och i nivolumab monoterapi-armen (intervall: 0+-32,3+), men var 18,2 månader (intervall: 0,0+-31,5+) i ipilimumab monoterapi-armen.


Inget tydligt cut-off-värde för PD-L1-uttryck kan fastställas med tillförlitlighet, med avseende på relevanta effektmått för tumörrespons och progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Resultat från exploratoriska multivariatanalyser identifierade patient- och tumörkaraktäristika (ECOG performance-status, M-stadium, utgångsvärde för LDH, BRAF-mutationsstatus, PD-L1-status och kön) vilka kan bidra till överlevnadsresultatet.


Effekt med avseende på BRAF-status: Efter 18 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp som randomiserades till nivolumab i kombination med ipilimumab ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 15,5 månader (95% KI: 8,0, ej tillämpbart) respektive 11,3 månader (95% KI: 8,3, 22,2), medan de i nivolumab monoterapi-armen hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) på 5,6 månader (95 % KI: 2,8, 9,3) respektive 7,1 månader (95 % KI: 4,9, 14,3). Efter 28 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp, som randomiserades till nivolumab i kombination med ipilimumab, en objektiv responsfrekvens på 67,6 % (95 % KI: 57,7, 76,6, n = 102) respektive 54,7 % (95 % KI: 47,8, 61,5; n = 212) medan de som randomiserades till nivolumab monoterapi-armen hade en objektiv responsfrekvens på 36,7 % (95 % KI: 27,2, 47,1; n = 98) respektive 48,2 % (95 % KI: 41,4, 55,0; n = 218). Efter 28 månaders uppföljning hade mediantiden för totalöverlevnad inte uppnåtts i någon av de nivolumab-innehållande armarna, oavsett BRAF-status. Riskkvoten för totalöverlevnad för nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi var 0,71 (95 % KI: 0,45, 1,13) för BRAF[V600]-mutation-positiva patienter och 0,97 (95 % KI: 0,74, 1,28) för BRAF-vildtypspatienter.


Randomiserad fas 2-studie med nivolumab i kombination med ipilimumab och ipilimumab (CA209069): Studie CA209069 var en randomiserad, dubbelblind fas 2-studie för att jämföra kombinationen av nivolumab och ipilimumab med endast ipilimumab hos 142 patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom med liknande inklusionskriterier som studie CA209067 och den primära analysen av patienter med melanom av BRAF-vildtyp (77 % av patienterna). Prövarbedömd objektiv responsfrekvens var 61 % (95 % KI: 48,9, 72,4) i kombinationsarmen (n = 72) jämfört med 11 % (95 % KI: 3,0, 25,4) för ipilimumab-armen (n = 37). Den uppskattade totalöverlevnaden vid 2 och 3 år var 68 % (95 % KI: 56, 78) respektive 61 % (95 % KI: 49, 71) för kombinationen (n = 73) och 53 % (95 % KI: 36, 68) respektive 44 % (95 % KI: 28, 60) för ipilimumab (n = 37).


Adjuvant behandling av melanom


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab jämfört med ipilimumab 10 mg/kg (CA209238): Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av patienter med komplett resekterat melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209238). I studien ingick vuxna patienter med en ECOG performance-status på 0 eller 1, med stadium IIIB/C eller stadium IV enligt American Joint Committee on cancer (AJCC), sjunde upplagan, histologiskt bekräftat melanom som är komplett kirurgiskt resekterat. Enligt AJCC, åttonde upplagan, motsvarar detta patienter med involverade lymfkörtlar eller med metastaser. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller annat tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv behandling, liksom patienter med tidigare behandling för melanom (förutom patienter som opererats, erhållit adjuvant strålbehandling efter neurokirurgisk resektion för lesioner i centrala nervsystemet eller erhållit adjuvant interferonbehandling som avslutats ≥ 6 månader före randomisering), tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, eller anti-CTLA-4 antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på co-stimulering av T-celler eller checkpointvägar), exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 906 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n = 453) administrerat varannan vecka, eller ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) administrerat var 3:e vecka de 4 första doserna och därefter var 12:e vecka med start vecka 24, i upp till 1 år. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD-L1 uttryck (≥ 5 % vs. < 5 %/obestämbar), och sjukdomsstadium enligt AJCCs bedömningssystem. Tumörutvärdering utfördes var 12:e vecka de första 2 åren och därefter var 6:e månad. Primärt effektmått (primary endpoint) var återfallsfri överlevnad (recurrence-free survival, RFS). Återfallsfri överlevnad, utvärderad av prövare, definierades som tiden mellan randomiseringsdatum och datum för första återfall (lokala, regionala eller distala metastaser), nytt primärt melanom eller död oavsett orsak, beroende på vilket som inträffade först.


Karakteristika vid studiestart balanserades mellan de två de grupperna. Medianåldern var 55 år (intervall: 18-86), 58 % var män och 95 % var vita. ECOG performance-status vid studiestart var 0 (90 %) eller 1 (10 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium III (81 %) och 19 % hade sjukdomsstadium IV. Fyrtioåtta procent av patienterna hade makroskopiska lymfkörtlar och 32 % hade tumörulceration. Fyrtiotvå procent av patienterna hade positiv BRAF V600-mutation medan 45 % hade BRAF-vildtyp och 13 % hade okänd BRAF-status. Gällande PD-L1 tumöruttryck hade 34 % av patienterna ett PD-L1-uttryck ≥ 5 % och 62 % hade < 5 %, fastställt genom testet som användes i den kliniska prövningen. Bland patienter med kvantifierbara PD-L1 tumöruttryck, var fördelningen av patienter balanserad mellan behandlingsgrupperna. PD-L1 tumöruttryck fastställdes genom att använda testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.


Minsta uppföljningstid var ungefär 24 månader. Överlevnadsdata var inte mogna vid tidpunkten för denna analys. Resultaten för återfallsfri överlevnad visas i tabell 9 och i figur 7 (alla randomiserade patienter).


Tabell 9: Effektresultat (CA209238)


nivolumab
(n = 453)

ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)

Återfallsfri överlevnad





Händelser

171 (37,7 %)

221 (48,8 %)

Riskkvota

0,66

95 % CI

(0,54, 0,81)

p-value

p < 0,0001






Medianvärde (95 % CI) månader

Ej tillgängligtb

24,08
(16.56, ej uppnått)

Frekvens (95 % CI) vid 12 månader

70,4 (65,9, 74,4)

60,0 (55,2, 64,5)

Frekvens (95 % CI) vid 18 månader

65,8 (61,2, 70,0)

53,0 (48,1, 57,6)

Frekvens (95 % CI) vid 24 månader

62,6 (57,9, 67,0)

50,2 (45,3, 54,8)

a Hämtad från stratifierad proportionell hazards riskmodell

b Ej tillgängligt då medianvärdet är osäkert på grund av få patienter och censurering vid 24 månaders uppföljning


Figur 7: Återfallsfri överlevnad (CA209238)

Återfallsfri överlevnad

Antal patienter i studien


Nivolumab



453

394

353

331

311

291

280

264

205

28

7

0

Ipilimumab


453

363

314

270

251

230

216

204

149

23

5

0

- - -Δ- - - Nivolumab -o-Ipilimumab

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i återfallsfri överlevnad för patienter randomiserade till nivolumab-armen jämfört med ipilimumab-armen 10 mg/kg. Fördelen i RFS var genomgående för alla subgrupper, inklusive PD-L1 tumöruttryck, BRAF status och sjukdomsstadium.


Livskvaliteten (QoL) vid behandling med nivolumab förblev stabil och nära de värden som sågs vid studiestart, fastställt av valida och tillförlitliga skalor som European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 och EQ-5D utility index och visual analog scale (VAS).


Icke-småcellig lungcancer


Icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp


Randomiserad fas 3-studie jämfört med docetaxel (CA209017): Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209017). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiva hjärnmetastaser exkluderas från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande.


Totalt randomiserades 272 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 135) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 75 mg/m2 docetaxel (n = 137) var 3:e vecka. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering, enligt RECIST, version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte därefter var 6:e vecka. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten var prövarbedömd responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Dessutom utvärderades symtomförbättring och allmänna hälsotillståndet enligt Lung Cancer Symptom Score (LCSS) genomsnittliga symtombörda index respektive EQ-5D Visual Analog Scale (EQ-VAS).


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 63 år (intervall: 39-85) med 44 % ≥ 65 år och 11 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (93 %) och manliga (76 %). Trettioen procent hade progressiv sjukdom rapporterat som bästa respons på deras senaste behandling och 45 % erhöll nivolumab inom 3 månader efter senast avslutad behandling. Utgångsvärde för ECOG performance status var 0 (24 %) eller 1 (76 %).


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 8.


Figur 8: Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209017)


2

y-axeln = Sannolikhet för överlevnad

x -axeln = Totalöverlevnad (månader)

Antal patienter i studien

Nivolumab 3 mg/kg

135

113

86

69

52

31

15

7

0

Docetaxel

137

103

68

45

30

14

7

2

0

—Δ­­— Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 86/135), median och 95 % KI: 9,23 (7,33, 13,27)
---О--- Docetaxel (händelser: 113/137), median och 95 % KI: 6,01 (5,13, 7,33)

Den observerade fördelen i totalöverlevnad var genomgående för alla subgrupper av patienter. Överlevnadsvinst visades oavsett om patienterna hade tumörer som var PD-L1-negativa eller PD-L1-positiva (cut-off för uttryck på cellmembran var 1 %, 5 % eller 10 %). Emellertid har rollen av denna biomarkör (tumörens PD-L1-uttryck) inte fullt utvärderats. Vid en uppföljningstid på minst 24,2 månader, bibehölls fördelen i totalöverlevnad för alla subgrupper.


I studie CA209017 inkluderades ett begränsat antal patienter ≥ 75 år (11 i nivolumabgruppen och 18 i docetaxelgruppen). Nivolumab visade numeriskt mindre effekt på totalöverlevnad (HR 1,85: 95 % KI: 0,76, 4,51), progressionsfri överlevnad (HR 1,76: 95 % KI: 0,77, 4,05) och total responsfrekvens (9,1 % vs 16,7 %). Eftersom antalet patienter är så få kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Effektresultat visas i tabell 10.


Tabell 10: Effektresultat (CA209017)


nivolumab
(n = 135)


docetaxel
(n = 137)

Primär analys

Uppföljningstid på minst 10,6 månader

Totalöverlevnad






Händelser

86 (63,7 %)


113 (82,5 %)

Riskkvot

0,59

96,85 % KI

(0,43, 0,81)

p-värde

0,0002







Medianvärde (95 % KI) månader

9,23 (7,33, 13,27)


6,01 (5,13, 7,33)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

42,1 (33,7, 50,3)


23,7 (16,9, 31,1)

Bekräftad objektiv respons

27

(20,0 %)


12

(8,8 %)

(95 % KI)

(13,6, 27,7)


(4,6, 14,8)

Oddskvot (95 % KI)

2,64 (1,27, 5,49)

p-värde

0,0083







Komplett respons (CR)

1

(0,7 %)


0


Partiell respons (PR)

26

(19,3 %)


12

(8,8 %)

Stabil sjukdom (SD)

39

(28,9 %)


47

(34,3 %)







Varaktighet av respons (medianvärde)





Månader (intervall)

Ej uppnått

(2,9-20,5+)


8,4

(1,4+-15,2+)







Tid till respons (medianvärde)






Månader (intervall)

2,2

(1,6-11,8)


2,1

(1,8-9,5)

Progressionsfri överlevnad






Händelser

105 (77,8 %)


122 (89,1 %)

Riskkvot


0,62


95 % KI


(0,47, 0,81)


p-värde


< 0,0004








Mediantid (95 % KI) (månader)

3,48 (2,14, 4,86)


2,83 (2,10, 3,52)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

20,8 (14,0, 28,4)


6,4 (2,9, 11,8)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 24,2 månader

Totalöverlevnada

Händelser

110 (81,4 %)


128 (93,4 %)

Riskkvot


0,62


95 % KI


(0,47, 0,80)


Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

22,9 (16,2, 30,3)


8 (4,3, 13,3)

Bekräftad objektiv respons

20,0 %


8,8 %

(95% KI)

(13,6, 27,7)


(4,6, 14,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

25,2 (2,9–30,4)


8,4 (1,4+-18,0+)

Progressionsfri överlevnad




Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

15,6 (9,7, 22,7)


Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning

a Sex patienter (4 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab.

+” Anger att observationen är censurerad.


Frekvensen av sjukdomsrelaterade symtomförbättringar, mätt med LCSS, var likartad mellan nivolumabgruppen (18,5 %) och docetaxelgruppen (21,2 %). Genomsnittlig EQ-VAS ökade över tid för båda behandlingsgrupperna, vilket tyder på bättre övergripande hälsostatus för patienter som står kvar på behandlingen.


Enarmad fas 2-studie (CA209063): Studie CA209063 var en enarmad, öppen studie på 117 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp efter två eller flera linjers behandling. I övrigt liknande inklusionskriterierna de för studie CA209017. Nivolumab 3 mg/kg visade en total responsfrekvens på 14,5 % (95 % KI: 8,7-22,2 %), en medianöverlevnad på 8,21 månader (95 % KI; 6,05-10,9 månader) och en progressionsfri överlevnad (medianvärde) på 1,87 månader (95 % KI 1,77-3,15 månader). Den progressionsfria överlevnaden mättes med RECIST, version 1.1. Den uppskattade frekvensen för 1-års överlevnad var 41 %.


Icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp


Randomiserad fas 3-studie jämfört med docetaxel (CA209057): Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209057). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi, vilken kunde omfatta underhållsbehandling, och som hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Ytterligare en behandling med TKI tilläts för patienter med känd EGFR-mutation eller ALK-translokation. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiva hjärnmetastaser exkluderas från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering i studien och som antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison eller motsvarande, < 10 mg per dag.


Totalt randomiserades 582 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka (n = 292) eller 75 mg/m2 docetaxel var 3:e vecka (n = 290). Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering genomfördes enligt RECIST version 1.1. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarbedömd responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD-L1-uttryck vid förhandsdefinierade nivåer på 1 %, 5 % och 10 %. Bedömningar av de diskreta intervallen för tumörens uttrycksnivå för PD-L1 togs inte med i dom på förhand specificerade analyserna då urvalet var för litet inom varje intervall.


Innan randomisering, samlades vävnadsprover från tumören systematiskt in för att kunna utföra planerade effektanalyser utifrån tumörens PD-L1-uttryck. Tumörens PD-L1-uttryck fastställdes med PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-analys.


Medianåldern var 62 år (intervall: 21-85) med 34 % ≥ 65 år och 7 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (92 %) och män (55 %). Utgångsvärde för ECOG performance status var 0 (31 %) eller 1 (69 %). Sjuttionio procent av patienterna var tidigare/nuvarande rökare.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 9.


Figur 9: Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209057)

3

y-axeln = Sannolikhet för överlevnad

x -axeln = Totalöverlevnad (månader)


Antal patienter i studien


Nivolumab 3 mg/kg



292

232

194

169

146

123

62

32

9

0


Docetaxel






290

244

194

150

111

88

34

10

5

0

















—Δ­­— Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 190/292), median och 95 % KI: 12,19 (9,66, 14,98)

---О--- Docetaxel (händelser: 223/290), median och 95 % KI: 9,36 (8,05, 10,68)


Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter som randomiserats till nivolumab jämfört med docetaxel i den förhandsspecificerade interimsanalysen när 413 händelser inträffat (93 % av de planerade antalet händelser för final analys). Effektresultat visas i tabell 11.


Tabell 11: Effektresultat (CA209057)


nivolumab

(n = 292)


docetaxel

(n = 290)

Förhandsspecificerad interimsanalys

Uppföljningstid på minst 13,2 månader

Totalöverlevnad


Händelser

190 (65,1 %)


223 (76,9 %)

Riskkvota


0,73


(95,92 % KI)


(0,59, 0,89)


p-värdeb


0,0015


Medianvärde (95 % KI) månader

12,19 (9,66, 14,98)


9,36 (8,05, 10,68)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

50,5 (44,6, 56,1)


39,0 (33,3, 44,6)

Bekräftad objektiv respons

56 (19,2 %)


36 (12,4 %)

(95 % KI)

(14,8, 24,2)


(8,8, 16,8)

Oddskvot (95 % KI)


1,68 (1,07, 2,64)


p-värde


0,0246


Komplett respons (CR)

4 (1,4 %)


1 (0,3 %)

Partiell respons (PR)

52 (17,8 %)


35 (12,1 %)

Stabil sjukdom (SD)

74 (25,3 %)


122 (42,1 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)


Månader (intervall)

17,15 (1,8-22,6+)


5,55 (1,2+-15,2+)

Tid till respons (medianvärde)


Månader (intervall)

2,10 (1,2-8,6)


2,61 (1,4-6,3)

Progressionsfri överlevnad


Händelser

234 (80,1 %)


245 (84,5 %)

Riskkvot


0,92


95 % KI


(0,77, 1;11)


p-värde


0,3932


Medianvärde (95 % KI) (månader)

2,33 (2,17, 3,32)


4,21 (3,45, 4,86)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

18,5 (14,1, 23,4)


8,1 (5,1, 12,0)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 24,2 månader

Totalöverlevnadc




Händelser

228 (78,1 %)


247 (85,1 %)

Riskkvota


0,75


(95 % KI)


(0,63, 0,91)


Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

28,7 (23,6, 34,0)


15,8 (11,9, 20,3)

Bekräftad objektiv respons

19,2 %


12,4 %

(95 % KI)

(14,8, 24,2)


(8,8, 16,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

17,2 (1,8–33,7+)


5,6 (1,2+-16,8)

Progressionsfri överlevnad




Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

11,9 (8,3, 16,2)


1,0 (0,2, 3,3)

a Hämtad från en stratifierad proportionell riskmodell.

b P-värdet hämtas från ett log-rank-test stratifierat genom tidigare underhållsbehandling och behandlingsregim, motsvarande O’Brien-Fleming effektgräns för signifikant nivå är 0,0408.

c Sexton patienter (6 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab.

+” Anger att observationen är censurerad.


Kvantifierbart PD-L1-uttryck i tumören uppmättes hos 79 % av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 77 % i docetaxelgruppen. Nivån av tumörens PD-L1-uttryck var balanserat mellan de två behandlingsgrupperna (nivolumab jämfört med docetaxel) för varje förhandsdefinierad nivå av PD-L1-uttryck, ≥ 1 % (53 % jämfört med 55 %), ≥ 5 % (41 % jämfört med 38 %) eller ≥ 10 % (37 % jämfört med 35 %).


Patienter i nivolumab-gruppen hade, vid alla förhandsdefinierade nivåer av PD-L1 i tumören, en större sannolikhet för förbättrad överlevnad jämfört med docetaxel-gruppen, medan överlevnaden var jämförbar med docetaxel hos patienter med lågt eller inget uttryck av PD-­L1 i tumören. Vad gäller responsfrekvens var ett ökat uttryck av PD-L1 förknippat med en högre responsfrekvens.

Jämfört med hela populationen var varaktigheten av responsen (medianvärdet) längre med nivolumab jämfört med docetaxel för patienter utan PD-L1-uttryck (18,3 månader jämfört med 5,3 månader) samt för patienter med PD-L1-uttryck (16,0 månader jämfört med 5,6 månader).


Tabell 12 summerar resultat för responsfrekvens och totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck i tumören.


Tabell 12: Responsfrekvens och totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck i tumören (CA209057)

PD-L1-uttryck

nivolumab

docetaxel


Responsfrekvens utifrån PD-L1-uttryck

Uppföljningstid på minst 13,2 månader




Oddskvot (95 % KI)

< 1 %

10/108 (9,3 %)

95 % KI: 4,5, 16,4

15/101 (14,9 %)

95 % KI: 8,6,23,3

0,59 (0,22, 1,48)

≥ 1 %

38/123 (30,9 %)

95 % KI: 22,9, 39,9

15/123 (12,2 %)

95 % KI: 7,0, 19,3

3,22 (1,60, 6,71)

≥ 1 % till < 10 %a

6/37 (16,2 %)

95 % KI: 6,2, 32,0

5/44 (11,4 %)

95 % KI: 3,8, 24,6

1,51 (0,35, 6,85)

≥ 10 % till < 50 %a

5/20 (25,0 %)

95 % KI: 8,7, 49,1

7/33 (21,2 %)

95 % KI: 9,0, 38,9

1,24 (0,26, 5,48)

≥ 50 %a

27/66 (40,9 %)

95 % KI: 29,0, 53,7

3/46 (6,5 %)

95 % KI: 1.4, 17.9

9,92 (2,68, 54,09)

Totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck i tumören

Uppföljningstid på minst 13,2 månader


Antal händelser (antal patienter)

Icke-stratifierad

riskkvot (95 % KI)

< 1 %

77 (108)

75 (101)

0,90 (0,66, 1,24)

≥ 1 %

68 (123)

93 (123)

0,59 (0,43, 0,82)

≥ 1 % till < 10 %a

27 (37)

30 (44)

1,33 (0,79, 2,24)

≥ 10 % till < 50 %a

11 (20)

26 (33)

0,61 (0,30, 1,23)

≥ 50 %a

30 (66)

37 (46)

0,32 (0,20, 0,53)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 24,2 månader

< 1 %

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67, 1,22)

≥ 1 %

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47, 0,83)

* Post-hoc analys: resultaten ska tolkas med försiktighet eftersom storleken på subgruppen är liten och vid tidpunkten för analys, var testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx inte analytiskt validerat vid uttrycksnivån 10 % eller 50 %.


En högre andel patienter dog inom de första 3 månaderna i nivolumabgruppen (59/292, 20,2 %) jämfört med docetaxelgruppen (44/290, 15,2 %). Resultat från en post-hoc, exploratorisk multivariatanalys indikerar att nivolumab-behandlade patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, kombinerat med lägre (t.ex. < 50 %) eller inget uttryck av PD-L1 i tumören kan löpa en högre risk att avlida inom de första 3 månaderna.


I subgruppsanalyser, sågs ingen överlevnadsfördel jämfört med docetaxel för patienter som aldrig rökt eller vars tumörer hade EGFR-aktiverande mutationer, men med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Njurcellscancer


Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad njurcellscancer med en klarcellig komponent utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209025). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en eller två tidigare behandlingar med angiogeneshämmare och inte genomgått fler än totalt 3 tidigare systemiska behandlingar. Patienter behövde ha ett Karnofsky Perfomance Score (KPS) ≥ 70 %. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastaser, tidigare behandling med hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin), aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 821 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 410) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 10 mg everolimus (n = 411) per dag, administrerat oralt. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 8 veckor efter randomisering och fortsatte var åttonde vecka under det första året och därefter var tolfte vecka tills sjukdomsprogress eller behandlingen inte längre tolererades, beroende på vilket som inträffade sist. Tumörutvärderingar fortsatte efter att behandlingen satts ut hos patienter där behandlingen sattes ut av andra anledningar än sjukdomsprogression. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten tolererade och hade en klinisk nytta av studieläkemedlet. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad . De sekundära effektmåtten inkluderade prövarbedömd responsfrekvens och progressionsfri överlevnad.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 62 år (intervall: 18-88) med 40 % ≥ 65 år och 9 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (75 %) och vita (88 %), alla riskgrupper enligt Memorial Sloan Ketterin Cancer Center (MSKCC) var representerade, och 34 % respektive 66 % av patienterna hade vid studiestart KPS-värde på 70 till 80 % respektive 90 till 100 %. Majoriteten av patienterna (72 %) hade fått 1 tidigare behandling med angiogeneshämmare. Mediantiden från initial diagnos till randomisering var 2,6 år i både nivolumabgruppen och everolimusgruppen. Medianlängden på behandlingen var 5,5 månader (intervall: 0-29,6+ månader) hos nivolumabbehandlade patienter och 3,7 månader (intervall: 6 dagar-25,7+ månader) hos everolimusbehandlade patienter.

Nivolumabbehandling fortsatte efter progression hos 44 % av patienterna.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 10.


Figur 10: Kaplan Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209025)

4

y-axeln = Sannolikhet för överlevnad

x -axeln = Totalöverlevnad (månader)

Antal patienter i studien

Nivolumab

410

389

359

337

305

275

213

139

73

29

3

0

Everolimus

411

366

324

287

265

241

187

115

61

20

2

0

—Δ­­— Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 183/410), median och 95 % KI: 25,00 (21,75, N.A.)

---О--- Everolimus 10 mg (händelser: 215/411), median och 95 % KI: 19,55 (17,64, 23,06)


Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter som randomiserades till nivolumab jämfört med everolimus i den förhandsspecificerade interimsanalysen när 398 händelser hade inträffat (70 % av de planerade antalet händelser för slutlig analys) (tabell 13 och figur 10). Fördel i totalöverlevnad observerades oberoende av nivån av PD-L1-uttryck i tumören.

Effektresultat visas i tabell 13.


Tabell 13: Effektresultat (CA209025)


nivolumab
(n = 410)

everolimus
(n = 411)

Totalöverlevnad





Händelser

183 (45 %)

215 (52 %)

Riskkvot

0,73

98,52 % KI

(0,57, 0,93)

p-värde

0,0018






Medianvärde (95 % KI)

25,0 (21,7, NE)

19,6 (17,6, 23,1)

Frekvens (95 % KI)





Vid 6 månader

89,2 (85,7, 91,8)

81,2 (77,0, 84,7)

Vid 12 månader

76,0 (71,5, 79,9)

66,7 (61,8, 71,0)






Objektiv respons

103

(25,1 %)

22

(5,4 %)

(95 % KI)

(21,0, 29,6)

(3,4, 8,0)

Oddskvot (95 % KI)

5,98 (3,68, 9,72)

p-värde

< 0,0001






Komplett respons (CR)

4

(1,0 %)

2

(0,5 %)

Partiell respons (PR)

99

(24,1 %)

20

(4,9 %)

Stabil sjukdom (SD)

141

(34,4 %)

227

(55,2 %)






Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

11,99

(0,0-27,6+)

11,99

(0,0+-22,2+)






Tid till respons (medianvärde)





Månader (intervall)

3,5

(1,4-24,8)

3,7

(1,5-11,2)

Progressionsfri överlevnad



Händelser

318 (77,6 %)

322 (78,3 %)

Riskkvot

0,88

95 % KI

(0,75, 1,03)

p-värde

0,1135

Medianvärde (95 % KI)

4,6 (3,71, 5,39)

4,4 (3,71, 5,52)

"+" anger en censurerad observation
NE = icke uppskattningsbar


Mediantiden till debut av objektiv respons var 3,5 månader (intervall: 1,4-24,8 månader) efter insättning av nivolumab. Fyrtionio (47,6 %) av de patienter som svarade på behandlingen hade pågående respons med en varaktighet från 0,0-27,6+ månader.


Totalöverlevnad kan åtföljas av en förbättring över tid i sjukdomsrelaterade symtom och icke-sjukdomsspecifik livskvalité (QoL) som utvärderades med hjälp av giltiga och tillförlitliga skalor från Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) och EuroQoL EQ-5D. En tydlig meningsfull förbättring av symtom (MID = 2 punkters förändring i FKSI-DRS-värde; p < 0,001) och tid till förbättring (HR = 1,66 (1,33, 2,08) p < 0,001) var signifikant bättre för patienter i nivolumabgruppen. Även om båda grupperna i studien fick aktiv behandling bör QoL-datan tolkas med försiktighet mot bakgrund av den öppna studiedesignen.


Klassiskt Hodgkins lymfom


Säkerhet och effekt av nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter autolog stamcellstransplantation utvärderades i två öppna, enarmade multicenterstudier (CA209205 och CA209039).


CA209205 är en pågående, öppen, multi-kohort, enarmad, fas 2-studie med nivolumabbehandling vid klassiskt Hodgkins lymfom. Den omfattar 243 patienter som genomgått autolog stamcellstransplantation; kohort A omfattade 63 (26 %) patienter som var behandlingsnaiva till brentuximabvedotin; kohort B omfattade 80 (33 %) patienter som fick brentuximabvedotin efter utebliven effekt av autolog stamcellstransplantation; kohort C omfattade 100 (41 %) patienter som fick brentuximabvedotin före och/eller efter autolog stamcellstransplantation, varav 33 (14 %) patienter endast fick brentuximabvedotin före autolog stamcellstransplantation. Alla patienter fick nivolumab 3 mg/kg som monoterapi, intravenöst under 60 minuter varannan vecka. De första tumörutvärderingarna genomfördes 9 veckor efter behandlingsstart och fortsatte till sjukdomsprogress eller avslutad behandling. Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens bestämd av en IRRC. Ytterligare effektmått inkluderade varaktighet av respons, progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.


CA209039 är en fas 1b, öppen, multi-center, multi-dos och doseskaleringsstudie med nivolumab vid recidiverande/refraktära hematologiska maligniteter inkluderande 23 patienter med klassiskt Hodgkins lymfom som behandlades med nivolumab 3 mg/kg som monoterapi, av vilka 15 patienter, i likhet med kohort B i studien CA209205, hade fått tidigare behandling med brentuximabvedotin som salvage-behandling efter autolog stamcellstransplantation. De första tumörutvärderingarna genomfördes 4 veckor efter behandlingsstart och fortsatte till sjukdomsprogress eller avslutad behandling. Effektutvärderingarna inkluderade prövarbedömd objektiv responsfrekvens, retrospektivt utvärderad av IRRC, och varaktighet av respons.


Data från 80 patienter i kohort B i studien CA209205 integrerades med data från 15 patienter i studien CA209039, som tidigare fått behandling med brentuximabvedotin efter autolog stamcellstransplantation. Även data från 100 patienter i kohort C i studien CA209205, som fick brentuximabvedotin före och/eller efter autolog stamcellstransplantation, presenteras. Karakteristika vid studiestart var liknande mellan de två studierna och kohorterna (se tabell 14 nedan).


Tabell 14: Patientkarakteristika vid studiestart för patienter i CA209205, kohort B och C, och CA209039


CA209205 kohort B och CA209039


CA209205 kohort Ba


CA209039


CA209205 kohort Cb


(n = 95)

(n = 80)

(n = 15)

(n = 100)

Medianålder, år (intervall)

37,0 (18–72)

37,0 (18–72)

40,0 (24–54)

32 (19-69)

Kön

61 (64 %) M

34 (36 %) K

51 (64 %) M

29 (36 %) K

10 (67 %) M

5 (33 %) K

56 (56 %) M

44 (44 %) K

ECOG- status

0

49 (52 %)

42 (52,5 %)

7 (47 %)

50 (50 %)

1

46 (48 %)

38 (47,5 %)

8 (53 %)

50 (50 %)

≥ 5 tidigare systemiska behandlingar

49 (52 %)

39 (49 %)

10 (67 %)

30 (30 %)

Innan strålbehandling

72 (76 %)

59 (74 %)

13 (87 %)

69 (69 %)

Innan ASCT

1

87 (92 %)

74 (92,5 %)

13 (87 %)

100 (100 %)

≥ 2

8 (8 %)

6 (7,5 %)

2 (13 %)

0 (0 %)

Antal år från den senaste transplantationen fram till första dosen studieläkemedel, median (min-max)

3,5 (0,2–19,0)

3,4 (0,2–19,0)

5,6 (0,5–15,0)

1,7 (0,2-17,0)

a 18/80 (22,5 %) av patienterna i CA209205, kohort B, uppvisade B-symtom vid studiestart.

b 25/100 (25 %) av patienterna i CA209205, kohort C, uppvisade B-symtom vid studiestart.


Effektresultaten från båda studierna utvärderades av samma IRRC. Resultaten presenteras i tabell 15.


Tabell 15: Effektresultat för patienter med recidiverande/refraktär klassiskt Hodgkins lymfom


CA209205 kohort Ba och CA209039

CA209205 kohort Ba

CA209039

Antal/Minsta uppföljningstid (månader)

(n = 95/12,0)

(n = 80/12,0)

(n = 15/12,0)

Objektiv respons, n (%); (95 % KI)

63 (66 %); (56, 76)

54 (68 %); (56, 78)

9 (60 %); (32, 84)

Komplett remission, n (%); (95 % KI)

6 (6 %); (2, 13)

6 (8 %); (3, 16)

0 (0 %); (0, 22)

Partiell remission, n (%); (95 % KI)

57 (60 %); (49, 70)

48 (60 %); (48, 71)

9 (60 %); (32, 84)

Stabil sjukdom, n (%)

22 (23)

17 (21)

5 (33)

Varaktighet av respons (månader)b

Median (95 % KI)

13,1 (9,5, NE)

13,1 (8,7, NE)

12,0 (1,8, NE)

Intervall

0,0+-23,1+

0,0+-14,2+

1,8-23,1+

Mediantid till respons

Månader (intervall)

2,0 (0,7-11,1)

2,1 (1,6-11,1)

0,8 (0,7-4,1)

Median uppföljningslängd

Månader (intervall)

15,8 (1,9-27,6)

15,4 (1,9-18,5)

21,9 (11,2-27,6)

Progressionsfri överlevnad

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

57 (45, 68)

55 (41, 66)

69 (37, 88)

"+" anger en censurerad observation

a Uppföljning pågick vid tidpunkten för inskick av data

b Data är instabila på grund av begränsad varaktighet av respons i kohort B, som en följd av censurering.

NE = icke uppskattningsbar


Längre uppföljningsdata från kohort B (minst 20,5 månader) och effektdata från kohort C från studien CA209205 presenteras i tabell 16 nedan.


Tabell 16:  Uppdaterade effektresultat för patienter med recidiverande/
refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter längre tids uppföljning i studien CA209205


CA209205 kohort Ba

CA209205 kohort Ca

Antal/Minsta uppföljningstid (månader)

(n = 80/20,5)

(n = 100/13,7)b

Objektiv respons, n (%); (95 % KI)

54 (68 %); (56, 78)

73 (73 %); (63, 81)

Komplett remission, n (%); (95 % KI)

10 (13 %); (6, 22)

12 (12 %); (6, 20)

Partiell remission, n (%); (95 % KI)

44 (55 %); (44, 66)

61 (61 %); (51, 71)

Stabil sjukdom, n (%)

17 (21 %)

15 (15 %)

Varaktighet av respons hos alla som svarat (månader)c



Median (95 % KI)

15,9 (7,8, 20,3)

14,5 (9,5, 16,6)

Intervall

0,0+-21,0+

(0,0+, 16,8+)

Varaktighet av respons vid komplett remission (månader) 


Median (95 % KI)

20,3 (3,8, NE)

14,5 (8,2, NE)

Intervall

1,6+-21,0+

(0,0+, 16,5+)

Varaktighet av respons vid partiell respons (månader)


Median (95 % KI)

10,6 (6,8, 18,0)

13,2 (9,4, 16,6)

Intervall

0,0+-20,7+

(0,0+, 16,8+)

Mediantid till respons


Månader (intervall)

2,2 (1,6-9,1)

2,1 (0,8, 8,6)

Median uppföljningslängd


Månader (intervall)

22,7 (1,9-27,2)

16,2 (1,4, 20,4)

Progressionsfri överlevnad


Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

51 (38, 62)

49 (37, 60)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

47 (35, 59)

Totalöverlevnad


Median

Ej uppnått

Ej uppnått

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

95 (87, 98)

90 (82, 94)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

91 (82, 96)

"+" anger en censurerad observation

a Uppföljning pågick vid tidpunkten för inskick av data

b Patienter i kohort C (n = 33) som endast fick brentuximabvedotin innan autolog stamcellstransplantation hade en objektiv responsfrekvens på 70 % (95 % KI: 51, 84), en fullständig respons på 15 % (95 % KI: 5, 32), en partiell respons på 55 % (95 % KI: 36, 72). Medianvärdet för varaktighet av respons var 13,2 månader (95 % KI: 8,2, NE)

c Fastställd för patienter med komplett respons eller partiell respons.

NE = icke uppskattningsbar


I studien CA209205 uppvisade 22 % (53/243) av patienterna B-symtom vid studiestart. Nivolumabbehandling resulterade i en snabb återgång av B-symtomen hos 88,7 % (47/53) av patienterna, med en mediantid på 1,9 månader.


Vid en post-hoc-analys av de 80 patienterna i kohort B i studien CA209205, hade 37 patienter inte hade svarat på föregående behandling med brentuximabvedotin. Hos dessa 37 patienter gav behandling med nivolumab en objektiv responsfrekvens på 59,5 % (22/37). Medianvärdet för varaktigheten av responsen var 18 månader (6,6, icke uppskattningsbar) för de 22 patienter som svarade på nivolumabbehandlingen men som inte svarat på tidigare behandling med brentuximabvedotin.


Skivepitelial huvud- och halscancer


Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av metastaserande eller återkommande skivepitelial huvud- och halscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209141). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande skivepitelial huvud- och halscancer (munhåla, farynx, larynx) i stadium III/IV, där lokal behandling i kurativt syfte (kirurgi eller strålning med eller utan kemopterpi) inte ansågs vara möjlig, och patienterna hade progredierat under eller inom 6 månader efter tidigare platinumbaserad kemoterapi samt hade ett ECOG performance-status på 0 eller 1. Tidigare platinumbaserad kemoterapi gavs antingen som neo-adjuvant, adjuvant eller primär behandling samt som behandling vid återkommande eller vid metastaserande sjukdom. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status eller humant papillomvirusstatus (HPV). Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver immunsuppression, återkommande eller metastaserande nasofarynxcancer, skivepitelcancer med okänd primärhistologi, spottkörtelcancer eller histologier av icke-skivepiteltyp (t.ex. mukosalt melanom) eller aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande.


Totalt randomiserades 361 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller prövarens val av antingen cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 som startdos följt av 250 mg/m2 per vecka, eller metotrexat (n = 52) 40-60 mg/m2 per vecka eller docetaxel (n = 54) 30-40 mg/m2 per vecka. Randomiseringen stratifierades med avseende på tidigare cetuximabbehandling. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering, enligt RECIST, version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte därefter var 6:e vecka. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts för patienter som fick nivolumab om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av och tolererade studieläkemedlet. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten var prövarbedömd, progressionsfri överlevnad och responsfrekvens. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD-L1-uttryck vid förhandsdefinierade nivåer på 1 %, 5 % och 10 %.


Innan randomisering, samlades tumörvävnadsprover systematiskt in för att kunna utföra planerade effektanalyser utifrån tumörens PD-L1-uttryck. Tumörens PD-L1-uttryck fastställdes med PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-analys.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 60 år (intervall: 28-83) med 31 % ≥ 65 år och 5 % ≥ 75 år, 83 % var män och 83 % var vita. Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (20 %) eller 1 (78 %). Sjuttiosju procent var tidigare/nuvarande rökare, 90 % hade sjukdom stadium 4, 66 % hade mer än två lesioner, 45 %, 34 % respektive 20 % hade fått 1, 2 respektive 3 eller fler tidigare behandlingar och 25 % var HPV-16-positiva.


Med en minsta uppföljning på 11,4 månader visade studien signifikant förbättrad totalöverlevnad för patienter randomiserade till nivolumab jämfört med prövarens val. Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 11. Effektresultat visas i tabell 17.


Figur 11: Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209141)

Figur 8: Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209141)

Antal patienter i studien


Nivolumab


240

169

132

98

76

45

27

12

3


Prövarens val

121

88

51

32

22

9

4

3

0


Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 184/240), median och 95 % KI: 7,72 (5,68, 8,77)

Prövarens val (händelser: 105/121), median och 95 % KI: 5,06 (4,04, 6,24)


Tabell 17: Effektresultat (CA209141)


nivolumab
(n = 240)

prövarens val
(n = 121)

Totalöverlevnad



Händelser

184 (76,7 %)

105 (86,8 %)

Riskkvota

0,71

(95 % KI)

(0,55, 0,90)

p-värdeb

0,0048

Medianvärde (95 % KI) (månader)

7,72 (5,68, 8,77)

5,06 (4,04, 6,24)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader

56,5 (49,9, 62,5)

43,0 (34,0, 51,7)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

34,0 (28,0, 40,1)

19,7 (13,0, 27,3)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

21,5 (16,2, 27,4)

8,3 (3,6, 15,7)

Progressionsfri överlevnad



Händelser

204 (85,0 %)

104 (86,0 %)

Riskkvot

0,87

95 % KI

(0,69, 1,11)

p-värde

0,2597

Medianvärde (95 % KI) (månader)

2,04 (1,91, 2,14)

2,33 (1,97, 3,12)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader

21,0 (15,9, 26,6)

11,1 (5,9, 18,3)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

9,5 (6,0, 13,9)

2,5 (0,5, 7,8)

Bekräftad objektiv responsc

32 (13,3 %)

7 (5,8 %)

(95 % KI)

(9,3, 18,3)

(2,4, 11,6)

Oddskvot (95 % KI)

2,49 (1,07, 5,82)

Komplett respons (CR)

6 (2,5 %)

1 (0,8 %)

Partiell respons (PR)

26 (10,8 %)

6 (5,0 %)

Stabil sjukdom (SD)

55 (22,9 %)

43 (35,5 %)

Tid till respons (medianvärde)



Månader (intervall)

2,1 (1,8-7,4)

2,0 (1,9-4,6)

Varaktighet av respons (medianvärde)



Månader (intervall)

9,7 (2,8-20,3+)

4,0 (1,5+-8,5+)

a Hämtad från en stratifierad proportionell riskmodell.

b P-värdet hämtas från ett log-rank-test stratifierat genom tidigare underhållsbehandling och behandlingsregim, motsvarande O’Brien-Fleming effektgräns för signifikant nivå är 0,0227.

c I nivolumabgruppen var det två patienter med CR och sju patienter med PR som hade PD-L1 tumöruttryck på < 1 %.


Kvantifierbart PD-L1-uttryck i tumören uppmättes hos 67 % av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 82 % i docetaxelgruppen. Nivån av tumörens PD-L1-uttryck var balanserad mellan de två behandlingsgrupperna (nivolumab jämfört med docetaxel) för varje förhandsdefinierad nivå av PD-L1-uttryck, ≥ 1 % (55 % jämfört med 62 %), ≥ 5 % (34 % jämfört med 43 %) eller ≥ 10 % (27 % jämfört med 34 %).


Patienter i nivolumab-gruppen hade, vid alla förhandsdefinierade nivåer av PD-L1-uttryck i tumören, uppvisade en högre sannolikhet för förbättrad överlevnad jämfört med de som behandlades med prövarens val. Den högre sannolikheten för förbättrad totalöverlevnad var genomgående för PD-L1-uttrycksnivåerna ≥ 1 %, ≥ 5 eller ≥ 10 % (se tabell 18).


Tabell 18 Totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck i tumören (CA209141)

PD-L1-uttryck

nivolumab

prövarens val


Totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck i tumören


Antal händelser (antal patienter)

Icke-stratifierad riskkvot (95 % KI)

< 1%

56 (73)

32 (38)

0.83 (0,54, 1,29)

≥ 1%

66 (88)

55 (61)

0,53 (0,37, 0,77)

≥ 5%

39 (54)

40 (43)

0,51 (0,32, 0,80)

≥ 10%

30 (43)

31 (34)

0,57 (0,34, 0,95)

I en exploratorisk post-hoc-analys med en icke-validerad metod, analyserades både tumörcellens PD-L1-uttryck och tumörassocierat immuncellsuttryck (TAIC) av PD-L1 i förhållande till magnituden av behandlingseffekten av nivolumab jämfört med prövarens val. Den här analysen visade att inte bara PD-L1 utryck på tumörceller utan också PD-L1 uttryck på tumörassocierade immunceller (TAIC) verkar vara associerat med en fördel för nivolumab jämfört med prövarens val (se tabell 19). På grund av det låga antalet patienter i de olika subgrupperna och att analysen var exploratorisk, kan ingen definitiv slutsats dras från dessa data.


Tabell 19: Effekt per PD-L1-uttryck i tumörcell och TAIC (CA209141)


Medianvärde
totalöverlevnada
(månader)

Medianvärde
progressionsfri
överlevnada (månader)

Objektiv
responsfrekvens
(%)

Riskkvotb (95 % KI)

Riskkvotb (95 % KI)

(95 % KI)c

nivolumab

prövarens val

nivolumab

prövarens val

nivolumab

prövarens val

PD-L1 ≥ 1 %,

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

0

PD-L1+ TAIC rikligtd
(61 nivolumab,
47 prövarens val)

0,43 (0,28, 0,67)


0,48 (0,31, 0,75)


(10,6, 31,8)

(0, 7,5)

PD-L1 ≥ 1 %,

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

PD-L1+ TAIC sällsyntd
(27 nivolumab,
14 prövarens val)

0,89 (0,44, 1,80)


0,93 (0,46, 1,88)


(2,4, 29,2)

(0,2, 33,9)

PD-L1 < 1 %,

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

PD-L1+ TAIC rikligtd
(43 nivolumab,
25 prövarens val)

0,67 (0,38, 1,18)


0,96 (0,55, 1,67)


(8,4, 33,4)

(2,5, 31,2)

PD-L1 < 1 %,

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

PD-L1+ TAIC sällsyntd
(27 nivolumab,
10 prövarens val)

1,09 (0,50, 2,36)


1,91 (0,84, 4,36)


(< 0,1, 19,0)

(0,3, 44,5)

a Totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad uppskattades genom Kaplan-Meier-metod.
b
Riskkvoten i varje subgrupp kommer från en Cox-proportionell riskmodell med behandling som den enda ko-variabeln.
c
Konfidensintervallet för total responsfrekvens beräknades genom Clopper-Pearson-metoden.

d PD-L1+ TAIC i tumörens mikroomgivning utvärderades kvantitativt och karaktäriserades som ”mycket”, ”mellan” och ”sällsynt” baserat på patologens bedömning. Grupperna ”mycket” och ”mellan” slogs ihop till en grupp med definitionen ”rikligt”.


Patienter med prövarbedömd primär orofarynxcancer testades med avseende på HPV (bestämd genom p16 immunhistokemi [IHC]). Fördelen i överlevnad sågs oavsett HPV-status (HPV-positiv: HR = 0,63; 95 % KI: 0,38, 1,04, HPV-negativ: HR = 0,64; 95 % KI: 0,40, 1,03 och HPV okänd: HR = 0,78; 95 % KI: 0,55; 1,10).


Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderas genom EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 och nivå-3 EQ-5D. Under 15 veckors uppföljning hade patienter behandlade med nivolumab stabila patientrapporterade utfallsmått medan de som behandlades med prövarens val antingen uppvisade signifikant minskning av funktion (t.ex. fysisk, i sin roll, socialt) och hälsostatus såväl som ökade symtom (t.ex. trötthet, dyspné, minskad aptit, smärta, sensoriska problem, sociala kontaktproblem). Patientrapporterade utfallsmått ska med anledning av den öppna studiedesignen tolkas med försiktighet.


Urotelcellscancer


Öppen fas 2-studie (CA209275): Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande urotelcellscancer utvärderades i en öppen, enarmad, multicenter fas 2-studie (CA209275).

I studien ingick vuxna patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter behandling med platinuminnehållande kemoterapi för avancerad eller metasterad sjukdom eller som hade sjukdomsprogression inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinuminnehållande kemoterapi. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1 och enrollerades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter som hade fått fler än två tidigare behandlingar med kemoterapi för levermetastaser exkluderades.


Totalt 270 patienter (som fick nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka) med en minsta uppföljningstid på 8,3 månader kunde utvärderas avseende effekt. Behandlingen forsatte så länge klinisk nytta sågs eller till behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 8 veckor efter behandlingsstart och fortsatte var 8:e vecka i 48 veckor och därefter var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression eller behandlingen avslutades, beroende på vilket som inträffade sist. Tumörutvärderingar fortgick efter att behandlingen satts ut hos patienter där behandlingen sattes ut av andra anledningar än sjukdomsprogression. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av eller inte hade snabb sjukdomsprogresion samt tolererade nivolumab. Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens enligt BICR (Blinded Independent Central Review). Ytterligare effektmått var varaktighet av respons, progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.


Medianåldern var 66 år (intervall: 38 till 90) med 55 % ≥ 65 år och 14 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (86 %) och män (78 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (54 %) eller 1 (46 %).


Tabell 20: Effektresultat (CA209275)a


nivolumab
(n = 270)

Bekräftad objektiv respons

54 (20,0 %)

(95 % KI)

(15,4, 25,3)

Komplett respons (CR)

8 (3,0 %)

Partiell respons (PR)

46 (17,0 %)

Stabil sjukdom (SD)

60 (22,2 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)b


Månader (intervall)

10,4 (1,9+- 12,0+)

Tid till respons (medianvärde)


Månader (intervall)

1,9 (1,6, 7,2)

Progressionsfri överlevnad


Händelser (%)

216 (80 %)

Medianvärde (95 % KI) månader

2,0 (1,9, 2,6)

Oddskvot (95 % KI) vid 6 månader

26,1 (20,9, 31,5)

Totalöverlevnadc


Händelser (%)

154 (57 %)

Medianvärde (95 % KI) månader

8,6 (6,05, 11,27)

Oddskvot (95 % KI) vid 12 månader

41,0 (34,8, 47,1)

Tumörens PD-L1-uttryck


< 1 %

≥ 1 %

Bekräftad objektiv respons

(95 % KI)


16 % (10,3, 22,7)

n = 146

25 % (17,7, 33,6)

n = 124

Varaktighet av respons (medianvärde)

Månader (intervall)


10,4 (3,7, 12,0+)

Ej uppnått (1,9+, 12,0+)

Progressionsfri överlevnad

Medianvärde (95 % KI) månader

1,9 (1,8, 2,0)

3,6 (1,9, 3,7)

Oddskvot (95 % KI) vid 6 månader

22,0 (15,6, 29,2)

30,8 (22,7, 39,3)

Totalöverlevnad



Medianvärde (95 % KI) månader

5,9 (4,37, 8,08)

11,6 (9,10, NE)

Oddskvot (95 % KI) vid 12 månader

34,0 (26,1, 42,1)

49,2 (39,6, 58,1)

"+" anger att observationen är censurerad.

a mediantid för uppföljning 11,5 månader.

b Data är instabila på grund av begränsad varaktighet av respons.

c inkluderar 4 läkemedelsrelaterade dödsfall: 1 pneumonit, 1 akut andningssvikt, 1 andningssvikt och 1 hjärtsvikt.

NE: icke uppskattningsbar


Resultat från en post-hoc, exploratorisk analys indikerar att hos patienter med lågt (t.ex. < 1 %) eller inget uttryck av PD-L1 kan andra patientkaraktäristik (t.ex. levermetastaser, viscerala metastaser, utgångsvärde för hemoglobin på < 10 g/dl och ECOG performance-status = 1) bidra till det kliniska resultatet.


Öppen fas 1/2-studie (CA209032): CA209032 var en öppen, multikohort fas 1/2-studie som inkluderade en kohort på 78 patienter (inklusive 18 patienter som fick en planerad kombination med nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg vid crossover) med liknande inklusionskriterier som i studie CA209275 och behandling med nivolumab monoterapi 3 mg/kg för urotelcellscancer. Vid en minsta uppföljningstid på 9 månader, var den bekräftade, objektiva responsfrekvensen 24,4 % (95 % KI: 15,3, 35,4). Medianvärdet för varaktighet av respons uppnåddes inte (intervall: 4,4-16,6 månader). Medianvärdet för totalöverlevnad var 9,7 månader (95% KI: 7,26, 16,16) och den uppskattade överlevnadsfrekvensen var 69,2 % (KI: 7,7, 78,8) vid 6 månader och 45,6 (KI: 34,3, 56,3) vid 12 månader.


Säkerhet och effekt hos äldre

Ingen skillnad i säkerhet eller effekt rapporterades hos äldre (> 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Data från patienter ≥ 75 år, som behandlats för icke-småcellig lungcancer, skivepitelial huvud- och halscancer eller som fått adjuvant behandling för melanom, är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population. Data från patienter med klassiskt Hodgkins lymfom ≥ 65 år är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för nivolumab för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna solida tumörer, maligna neoplasier av lymfvävnad och maligna neoplasier i centrala nervsystemet (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiken (PK) för nivolumab är linjär i dosintervallet 0,1 till 10 mg/kg. Medelvärdet för geometriskt clearance (CL) var 7,9 ml/h, terminal halveringstid var 25,0 dagar och genomsnittlig exponering vid steady state (nivolumab 3 mg/kg varannan vecka) var 86,6 μg/ml, baserat på populationsfarmakokinetisk analys.


Clearence för nivolumab hos patienter med klassiskt Hodgkins lymfom var cirka 32 % lägre jämfört med icke-småcellig lungcancer. Hos patienter som fick adjuvant behandling av melanom var clearence för nivolumab vid behandlingsstart cirka 40 % lägre än vid avancerat melanom, och cirka 20 % lägre vid steady state. Med hänsyn till tillgängliga säkerhetsdata, saknar dessa minskningar i clearence klinisk betydelse.


Metabolismen för nivolumab har ännu inte karakteriserats. Nivolumab förväntas brytas ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogena IgG.


Nivolumab i kombination med ipilimumab: När nivolumab 1 mg/kg administrerades i kombination med ipilimumab 3 mg/kg ökade CL för nivolumab med 29 %. Nivolumab påverkade inte CL av ipilimumab.


Vid administrering av kombinationsbehandlingen ökade CL för nivolumab med 24 % vid närvaro av anti-nivolumab-antikroppar. Anti-ipilimumab-antikroppar påverkade inte CL för ipilimumab.


Särskilda populationer


En populationsfarmakokinetisk analys tyder inte på några skillnader i CL för nivolumab baserat på ålder, kön, etnicitet, solid tumörtyp, tumörstorlek och nedsatt leverfunktion. Även om ECOG status, utgångsvärdet av glomerulär filtrationshastighet (GFR), albumin, kroppsvikt och lätt nedsatt leverfunktion hade effekt på CL för nivolumab, var effekten inte kliniskt betydelsefull.


Nedsatt njurfunktion: Effekten av nedsatt njurfunktion på CL för nivolumab utvärderades hos patienter med lätt (GFR < 90 och ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), måttligt (GFR < 60 och ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) eller gravt (GFR < 30 och ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) i populationsfarmakokinetiska analyser. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i CL för nivolumab sågs mellan patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion. Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se Dosering).


Nedsatt leverfunktion: Effekten av nedsatt leverfunktion på CL för nivolumab utvärderades hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin 1,0 × till 1,5 × ULN eller ASAT > ULN som definierat enligt ”National Cancer Institute criteria of hepatic dysfunction” n = 92) jämfört med patienter med normal leverfunktion (totalbilirubin och ASAT ≤ ULN; n =804) i populationsfarmakokinetiska analyser. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i CL för nivolumab sågs mellan patienter med lätt nedsatt leverfunktion och patienter med normal leverfunktion. Nivolumab har inte studerats hos patienter med måttligt (totalbilirubin > 1,5 × till 3 × ULN och oavsett ASAT-värde) eller gravt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin > 3 × ULN och oavsett ASAT-värde) (se Dosering).

Prekliniska uppgifter

I modeller med dräktiga möss har det visats att blockering av PD-L1-signalering stör toleransen till fostret och ökar förlust av foster. Effekterna av nivolumab på prenatal och postnatal utveckling utvärderades hos apor som fick nivolumab två gånger i veckan från påbörjad organogenes i första trimestern fram till nedkomsten, vid exponeringsnivåer som antingen var 8 eller 35 gånger högre än de som setts med den kliniska dosen 3 mg/kg nivolumab (baserat på AUC). Det var en dosberoende ökning av förlust av foster och ökad neonatal dödlighet med början i den tredje trimestern.


Den kvarvarande avkomman från nivolumabbehandlade honor överlevde till planerad avlivning, utan några behandlingsrelaterade kliniska fynd, utan förändring från normal utveckling, utan effekt på organens vikt eller synliga och mikroskopiska patologiska förändringar. Resultat av tillväxtindex så väl som teratogena, neurobeteendemässiga, immunologiska och kliniskt patologiska parametrar under den 6 månader långa postnatala perioden var jämförbara med kontrollgruppen. Baserat på verkningsmekanismen kan emellertid exponering av nivolumab för foster ändå öka risken att utveckla immunrelaterade sjukdomar eller förändra den normala immunresponsen. Immunrelaterade sjukdomar har rapporterats hos PD-1-knockout möss.


Fertilitetsstudier har inte utförts med nivolumab.

Innehåll

En ml koncentrat innehåller: 10 mg nivolumab, 0,1 mmol (eller 2,5 mg) natrium, natriumcitratdihydrat, natriumklorid, mannitol (E421), pentetsyra (dietylentriamin pentaättiksyra), polysorbat 80, natriumhydroxid (för pH-justering), saltsyra (för pH-justering), vatten för injektionsvätskor.

En 4 ml injektionsflaska innehåller 40 mg nivolumab.

En 10 ml injektionsflaska innehåller 100 mg nivolumab.

En 24 ml injektionsflaska innehåller 240 mg nivolumab.


Nivolumab produceras i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNAteknik.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Infusion med OPDIVO får inte ske i samma intravenösa infart samtidigt med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Nivolumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Nivolumab är en human monoklonal antikropp.


According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Oöppnad injektionsflaska

Injektionsflaska 40 mg/4 ml respektive 100 mg/10 ml: 3 år

Injektionsflaska 240 mg/24 ml: 2 år


Hållbarhet efter öppnande

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet infunderas eller spädas och infunderas omedelbart efter öppnandet.


Efter beredning av infusionen

Ur mikrobiologisk synvinkel ska lösningen användas omedelbart.


Om lösningen inte används omedelbart, har kemisk och fysikalisk stabilitet för OPDIVO visats under 24 timmar vid 2ºC - 8ºC i skydd från ljus och maximalt 8 timmar vid 20°C - 25°C i dagsljus (denna 8-timmarsperiod av de totala 24 timmarna ska inkluderas i administreringstiden).


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Den oöppnade injektionsflaskan kan förvaras i kontrollerad rumstemperatur (upp till 25°C) och rumsbelysning i upp till 48 timmar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning ska utföras av utbildad personal i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptiska förhållanden.


Beredning och administrering


Beräkna dosen


Det kan behövas mer än en injektionsflaska av OPDIVO för att ge den totala dosen till patienten.


Nivolumab monoterapi:

Doseringen är 240 mg eller 480 mg beroende på indikation men oberoende av kroppsvikt (se avsnitt Dosering).


Nivolumab i kombination med ipilimumab:


Den förskrivna dosen anges i mg/kg. Beräkna den totala dosen som ska ges baserat på den förskrivna dosen.

  • Den totala dosen nivolumab i mg = patientens vikt i kg × den förskrivna dosen i mg/kg.

  • Volymen OPDIVO-koncentrat som krävs för att bereda dosen (ml) = den totala dosen i mg, dividerat med 10 (styrkan av OPDIVO-koncentratet är 10 mg/ml).


Beredning av infusionen

Säkerställ aseptiska förhållanden vid beredning av infusionslösningen.


OPDIVO kan användas för intravenös administrering antingen:

  • utan spädning, efter överföring via en steril spruta till en infusionsbehållare, eller

  • efter spädning, enligt följande instruktioner:

    • Slutkoncentrationen av infusionen bör vara mellan 1 och 10 mg/ml.

    • Den totala infusionsvolymen får inte överstiga 160 ml. För patienter som väger mindre än 40 kg får den totala infusionsvolymen inte överstiga 4 ml/kg kroppsvikt.


OPDIVO-koncentrat kan spädas med antingen:

  • 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion, eller

  • 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion.


STEG 1

  • Inspektera OPDIVO-koncentratet avseende partiklar eller missfärgning. Skaka inte injektionsflaskan. OPDIVO-koncentrat är en klar till opalescent, ofärgad till ljusgul vätska. Använd inte injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller om den innehåller partiklar utöver ett fåtal genomskinliga till vita partiklar.

  • Dra upp den volym OPDIVO-koncentrat som krävs genom att använda en lämplig steril spruta.



STEG 2

  • Överför koncentratet till en steril tom glasflaska eller intravenös behållare (PVC eller polyolefin).

  • Om tillämpligt, späd med den volym som krävs av 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion. För att underlätta beredningen kan koncentratet istället föras över till en förfylld påse med rätt volym av 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion.

  • Blanda försiktigt genom att rotera flaskan för hand. Skaka inte.


Administrering

Infusion med OPDIVO får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Administrera OPDIVO intravenöst under 30 eller 60 minuter beroende på dosen.

Infusion med OPDIVO får inte ske i samma intravenösa infart samtidigt med andra substanser. Använd en separat infart för infusionen.


Använd ett infusionsset och ett inbyggt, sterilt, icke pyrogent filter med låg proteinbindningsgrad (porstorlek 0,2 µm till 1,2 µm).


Infusion med OPDIVO är kompatibel med PVC och polyolefin-behållare, glasflaskor, PVC infusionsset och inbyggda filter med polyetersulfonmembran med en porstorlek på 0,2 µm till 1,2 µm.


Efter att dosen av nivolumab har administrerats, skölj infarten med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion.


Destruktion

Spara inte oanvänd del av infusionen för att använda senare. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml Klar till opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ett fåtal ljusa partiklar
4 milliliter injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
10 milliliter injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF
24 milliliter injektionsflaska (endast för sjukhusbruk) (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av