Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

CRESEMBA

ÄndringsmarkeringUtökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Unimedic Pharma

Kapsel, hård 100 mg
(Svenskorange (rödbrun) underdel märkt med ”100” i svart bläck och en vit överdel märkt med ”C” i svart bläck. Kapsellängd: 24,2 mm.)

Antimykotika för systemiskt bruk

Aktiv substans:
ATC-kod: J02AC05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Unimedic Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter där behandling med vorikonazol inte är lämpligt.

Texten är baserad på produktresumé: 09/2019

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

CRESEMBA är avsett för vuxna för behandling av

invasiv aspergillos

• mukormykos hos patienter för vilka behandling med amfotericin B är olämpligt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antimykotika.


Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Samtidig administrering av ketokonazol (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig administrering av högdos ritonavir (>200 mg var 12:e timme) (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig behandling med starka CYP3A4/5-inducerare som t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital), fenytoin och johannesört eller med måttliga CYP3A4/5-inducerare som t.ex. efavirenz, nafcillin och etravirin (se avsnitt Interaktioner).


Patienter med medfött kort QT-syndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosering

Laddningsdos


Rekommenderad laddningsdos är en två kapslar (motsvarande 200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna (totalt 6 administreringstillfällen).


Underhållsdos


Rekommenderad underhållsdos är två kapslar (motsvarande 200 mg isavukonazol) en gång om dagen, med början 12 till 24 timmar efter den sista laddningsdosen.


Behandlingstiden bör fastställas utifrån kliniskt svar (se avsnitt Farmakodynamik).


För långtidsbehandling längre än 6 månader ska risk-nyttabalansen noga bedömas (se avsnitt Farmakodynamik och Preklinisa uppgifter).


Byte till intravenös infusion


CRESEMBA finns också tillgängligt som pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehållande 200 mg isavukonazol, motsvarande 372 mg isavukonazoniumsulfat.


Mot bakgrund av den höga orala biotillgängligheten (98 %, se avsnitt Farmakokinetik) är byte mellan intravenöst och oralt administreringssätt lämpligt när detta är kliniskt motiverat.


Äldre patienter


Ingen dosjustering är nödvändig till äldre patienter men den kliniska erfarenheten av äldre patienter är begränsad.


Patienter med nedsatt njurfunktion


Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion inklusive patienter med kronisk njursvikt (se avsnitt Farmakokinetik).


Patienter med nedsatt leverfunktion


Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


CRESEMBA har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna. Se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för CRESEMBA för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

CRESEMBA kapslar kan tas med eller utan föda.

CRESEMBA kapslar ska sväljas hela. Kapslarna ska inte tuggas, lösas upp eller öppnas.


Varningar och försiktighet

Överkänslighet


Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av isavukonazol till patienter med överkänslighet mot andra azolantimykotika. Överkänslighet mot isavukonazol kan resultera i biverkningar som t.ex. hypotoni, andningssvikt, dyspné, läkemedelsutslag, klåda och hudutslag.


Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar som t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, har rapporterats under behandling med azolantimykotika. Om en patient utvecklar svåra hudutslag ska CRESEMBA sättas ut.


Kardiovaskulära effekter


QT-förkortning


CRESEMBA är kontraindicerat hos patienter med medfött kort QT-syndrom (se avsnitt Kontraindikationer).

I en QT-studie med friska försökspersoner förkortade isavukonazol QTc-intervallet på ett koncentrationsrelaterat sätt. För doseringsregimen med 200 mg var skillnaden i minstakvadratmedelvärdet från placebo 13,1 ms 2 timmar efter dosering [90 % KI: 17,1; 9,1 ms]. En höjning av dosen till 600 mg resulterade i en skillnad i minstakvadratmedelvärde från placebo på 24,6 ms 2 timmar efter dosering [90 % KI: 28,7; 20,4 ms].


Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av CRESEMBA till patienter som tar andra läkemedel som man vet förkorter QT-intervallet, t.ex. rufinamid.


Förhöjda levertransamninaser eller hepatit


Förhöjda levertransaminaser har rapporteras i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Endast i sällsynta fall krävdes utsättning av CRESEMBA på grund av förhöjda levertransaminaser. Övervakning av leverenzymer ska övervägas om det är kliniskt motiverat. Det har rapporterats fall av hepatit i samband med behandling med azolantimykotika inklusive CRESEMBA.



Svårt nedsatt leverfunktion


CRESEMBA har inte studerats i patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna. Dessa patienter ska övervakas noga avseende eventuell läkemedelstoxicitet. Se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik.


Samtidig användning av andra läkemedel


CYP3A4/5-hämmare


Ketokonazol är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). För den starka CYP3A4-hämmaren lopinavir/ritonavir sågs en tvåfaldig ökning av exponering för isavukonazol. För andra starka CYP3A4/5-hämmare kan en mindre uttalad effekt förväntas. Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig vid samtidig behandling med starka CYP3A4/5-hämmare, men försiktighet bör iakttas eftersom biverkningar kan öka (se avsnitt Interaktioner).


CYP3A4/5-inducerare


Samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare såsom t.ex. aprepitant, prednison och pioglitazon kan medföra svag till måttlig minskning av plasmanivåer av isavukonazol; samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan bedöms överväga risken (se avsnitt Interaktioner).


CYP3A4/5-substrat inklusive immunhämmande medel


Isavukonazol kan anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4/5 och systemisk exponering för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 kan öka vid samtidig behandling med CRESEMBA. Samtidig användning av CRESEMBA och CYP3A4-substrat som t.ex. de immunhämmande medlen takrolimus, sirolimus eller ciklosporin kan öka den systemiska exponeringen för dessa läkemedel. Lämplig terapeutisk läkemedelsövervakning kan vara nödvändig under samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner).


CYP2B6-substrat


Isavukonazol är en CYP2B6-inducerare. Systemisk exponering för läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 kan minska vid samtidig behandling med CRESEMBA. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling av CRESEMBA med läkemedel med ett snävt terapeutiskt fönster som t.ex. cyklofosfamid. Användning av CYP2B6-substratet efavirenz med CRESEMBA är kontraindicerat eftersom efavirenz är en måttlig CYP3A4/5-inducerare (se avsnitt Kontraindikationer).


P-gp-substrat


Isavukonazol kan öka exponeringen för läkemedel som är P-gp-substrat. Dosjustering av läkemedel som är P-gp-substrat, särskilt läkemedel med ett snävt terapeutisk fönster, t.ex. digoxin, kolkicin och dabigatranetexilat, kan vara nödvändig vid samtidig behandling med CRESEMBA (se avsnitt Interaktioner).


Begränsade kliniska data


Kliniska data för isavukonazol för behandling av mukormykos är begränsade till en prospektiv icke-kontrollerad klinisk studie med 37 patienter med påvisad eller sannolik mukormykos som fick isavukonazol som primär behandling, eller då behandling med annan antimykotika (huvudsakligen amfotericin B) var olämplig.

För enskilda Mucorales-arter är data avseende klinisk effekt mycket begränsad, ofta till en eller två patienter (se avsnitt Farmakodynamik). Känslighetsdata var endast tillgängliga för en liten undergrupp av fall. Dessa data tyder på att koncentrationer av isavukonazol som krävs för hämning in vitro är mycket varierande mellan allmänna arter inom ordningen Mucorales, och är generellt högre än koncentrationer som krävs för att hämma Aspergillus-arter. Det bör noteras att det inte fanns någon doseringsstudie för mukormykos och patienter gavs samma dos isavukonazol som användes för behandling av invasiv aspergillos.


Interaktioner

Potential hos läkemedel att påverka isavukonazols farmakokinetik


Isavukonazol är ett substrat till CYP3A4 och CYP3A5 (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig behandling med läkemedel som är CYP3A4- och/eller CYP3A5-hämmare kan öka plasmakoncentrationer av isavukonazol. Samtidig behandling med läkemedel som är CYP3A4- och/eller CYP3A5-inducerare kan sänka plasmakoncentrationer av isavukonazol.


Läkemedel som hämmar CYP3A4/5


Samtidig behandling med CRESEMBA och den starka CYP3A4/5-hämmaren ketokonazol är kontraindicerad eftersom detta läkemedel signifikant kan öka plasmakoncentrationer av isavukonazol (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


För den starka CYP3A4-hämmaren lopinavir/ritonavir sågs en tvåfaldig ökning av exponering för isavukonazol. För andra starka CYP3A4-hämmare, t.ex. klaritromycin, indinavir och sakvinavir, kan en mindre uttalad effekt förväntas baserat på sin relativa potens. Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig vid samtidig behandling med starka CYP3A4/5-hämmare, men försiktighet bör iakttas eftersom biverkningar kan öka (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Ingen dosjustering behövs vid måttliga till svaga CYP3A4/5-hämmare.


Läkemedel som inducerar CYP3A4/5


Samtidig behandling av CRESEMBA med potenta CYP3A4/5-inducerare som t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital), fenytoin och johannesört eller med måttliga CYP3A4/5-inducerare som t.ex. efavirenz, nafcillin och etravirin, är kontraindicerad eftersom dessa läkemedel signifikant kan sänka plasmakoncentrationer av isavukonazol (se avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare såsom aprepitant, prednison och pioglitazon kan medföra lätt till måttlig minskning av plasmanivåer av isavukonazol och samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan anses överväga risken (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig behandling med högdos ritonavir (>200 mg två gånger dagligen) är kontraindicerat eftersom högdos ritonavir kan inducera CYP3A4/5 och minska plasmakoncentrationer av isavukonazol (se avsnitt Kontraindikationer).


Potential för CRESEMBA att påverka exponering för andra läkemedel


Läkemedel som metaboliseras av CYP3A4/5


Isavukonazol är en måttlig hämmare av CYP3A4/5; samtidig behandling med CRESEMBA och läkemedel som är CYP3A4/5-substrat kan medföra ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.


Läkemedel som metaboliseras av CYP2B6


Isavukonazol är en svag CYP2B6-inducerare; samtidig behandling med CRESEMBA kan leda till minskade plasmakoncentrationer av CYP2B6-substrat.


Läkemedel som transporteras av P-gp i tarmen


Isavukonazol är en svag hämmare av P-glykoprotein (P-gp); samtidig behandling med CRESEMBA kan leda till ökade plasmakoncentrationer av P-gp-substrat.


Läkemedel som transporteras av BCRP


Isavukonazol är en hämmare in vitro av BCRP och plasmakoncentrationer av substrat till BCRP kan därmed öka. Försiktighet bör iakttas när CRESEMBA administreras samtidigt med substrat till BCRP.


Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner


Isavukonazol är en svag hämmare av den organiska katjontransportören 2 (OCT2). Samtidig behandling med CRESEMBA och läkemedel som är OCT2--substrat kan medföra ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.


Uridindifosfatglukuronosyltransferaser (UGT)-substrat


Isavukonazol är en svag hämmare av UGT. Samtidig behandling med CRESEMBA och läkemedel som är UGT-substrat kan medföra lätt ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.


Tabell över interaktioner

Interaktioner mellan isavukonazol och andra samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 1 (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”), ordnade efter behandlingsklass). Om inte annat anges har studierna som anges i tabell 1 utförts med den rekommenderade dosen CRESEMBA.


Tabell 1 Interaktioner


Samtidig behandling med läkemedel efter terapiområde

Effekter på läkemedels- koncentrationer /

Förändring i geometriskt medelvärde (%) i AUC, Cmax

(verkningsmekanism)

Rekommendation avseende samtidig behandling

Antikonvulsiva medel

Karbamazepin, fenobarbital och fenytoin

(starka CYP3A4/5-hämmare)

Isavukonazolkoncentrationer kan minska (CYP3A-induktion från karbamazepin, fenytoin och långverkande barbiturater såsom fenobarbital).

Samtidig behandling med CRESEMBA och karbamazepin, fenytoin och långverkande barbiturater som t.ex. fenobarbital är kontraindicerad.

Antibakteriella medel



Rifampicin

(stark CYP3A4/5-inducerare)

Isavukonazol:

AUCtau: ↓ 90 %

Cmax: ↓ 75 %

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig behandling av CRESEMBA och rifampicin är kontraindicerad.

Rifabutin

(stark CYP3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.

Isavukonazolkoncentrationer kan minska signifikant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig behandling av CRESEMBA och rifabutin är kontraindicerad.

Nafcillin

(måttlig CY3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.

Isavukonazolkoncentrationer kan minska signifikant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig behandling med CRESEMBA och nafcillin är kontraindicerad.

Klaritromycin

(stark CYP3A4/5-hämmare)

Inte undersökt.

Isavukonazolkoncentrationer kan öka.

(CYP3A4/5-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig; försiktighet rekommenderas eftersom biverkningar kan öka.

Antimykotika

Ketokonazol

(stark CYP3A4/5-hämmare)

Isavukonazol:

AUCtau: ↑ 422 %

Cmax: ↑ 9 %

(CYP3A4/5-hämning)

Samtidig behandling med CRESEMBA och ketokonazol är kontraindicerad.

Örtmediciner

Johannesört

(stark CYP3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.

Isavukonazolkoncentrationer kan minska signifikant.

(CYP3A4-induktion).

Samtidig behandling med CRESEMBA och johannesört är kontraindicerad.

Immunsuppressiva medel

Ciklosporin, sirolimus, takrolimus

(CYP3A4/5-substrat)

Ciklosporin:

AUCinf: ↑ 29 %

Cmax: ↑ 6 %

Sirolimus:

AUCinf: ↑ 84 %

Cmax: ↑ 65 %

Takrolimus:

AUCinf: ↑ 125 %

Cmax: ↑ 42 %

(CYP3A4-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Ciklosporin, sirolimus, takrolimus: övervakning av plasmanivåer och lämplig dosjustering om så behövs.

Mykofenolatmofetil (MMF)

(UGT-substrat)

Mykofenolsyra (MPA, aktiv metabolit) :

AUCinf: ↑ 35 %

Cmax: ↓ 11 %

(UGT-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

MMF: övervakning med avseende på MPA-relaterade toxiciteter rekommenderas.

Prednison

(CYP3A4-substrat)

Prednisolon (aktiv metabolit):

AUCinf: ↑ 8 %

Cmax: ↓ 4 %

(CYP3A4-hämning)

Isavukonazolkoncentrationer kan minska.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig behandling ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan överväger risken.

Opioider

Kortverkande opiater (alfentanyl, fentanyl)

(CYP3A4/5-substrat)

Inte undersökt.

Koncentrationer av kortverkande opiater kan öka.

(CYP3A4/5-hämning).

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Kortverkande opiater (alfentanyl, fentanyl): noggrann övervakning med avseende på läkemedelstoxicitet, och dossänkning är nödvändiga.

Metadon

(CYP3A4/5-, 2B6- och 2C9-substrat)

S-metadon (inaktiv opiatisomer)

AUCinf: ↓ 35 %

Cmax: ↑ 1 %

40 % minskning i halveringstid

R-metadon (aktiva opiatisomer).

AUCinf: ↓ 10 %

Cmax: ↑ 4 %

(CYP2B6-induktion)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Metadon: ingen dosjustering är nödvändig.

Cancerläkemedel

Vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin)

(P-gp-substrat)

Inte undersökt.

Koncentrationer av vinkaalkaloider kan öka.

(P-gp-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Vinkaalkaloider: noggrann övervakning med avseende på läkemedelstoxicitet, och dossänkning är nödvändiga.

Cyklofosfamid

(CYP2B6-substrat)

Inte undersökt.

Koncentrationer av cyklofosfamid kan öka.

 (CYP2B6-induktion)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Cyklofosfamid: noggrann övervakning med avseende på utebliven effekt och dosökning vid behov.

Metotrexat

(BCRP-, OAT1-, OAT3-substrat)

Metotrexat:

AUCinf: ↓ 3 %

Cmax: ↓ 11 %

7-hydroximetabolit:

AUCinf: ↑ 29 %

Cmax: ↑ 15 %

(Okänd mekanism)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Metotrexat: ingen dosjustering är nödvändig.

Andra cancerläkemedel (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan)

(BCRP-substrat)

Inte undersökt.

Koncentrationer av daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron och topotekan kan öka.

(BCRP-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron eller topotekan: noggrann övervakning med avseende på läkemedelstoxicitet och dossänkning vid behov.

Antiemetika

Aprepitant

(svag CYP3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.

Isavukonazolkoncentrationer kan minska.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig behandling ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan överväger risken.

Antidiabetika

Metformin

(OCT1-, OCT2- och MATE1-substrat)

Metformin:

AUCinf: ↑ 52 %

Cmax: ↑ 23 %

(OCT2-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Metformin: dosjustering kan vara nödvändig.

Repaglinid

(CYP2C8- och OATP1B1-substrat)

Repaglinid:

AUCinf: ↓ 8 %

Cmax: ↓ 14 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Repaglinid: ingen dosjustering är nödvändig.

Antikoagulantia

Dabigatranetexilat

(P-gp-substrat)

Inte undersökt.

Koncentrationer av dabigatranetexilat kan öka.

(P-gp-hämning).

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Dabigatranetexilat har ett snävt terapeutiskt fönster och ska övervakas, och dosen sänkas vid behov.

Warfarin

(CYP2C9-substrat)

S-warfarin

AUCinf: ↑ 11 %

Cmax: ↓ 12 %

R-warfarin

AUCinf: ↑ 20 %

Cmax: ↓ 7 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Warfarin: ingen dosjustering är nödvändig.

Antiretrovirala medel

Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg

(starka CYP3A4/5-hämmare och substrat)

Lopinavir:

AUCtau: ↓ 27 %

Cmax: ↓ 23 %

Cmin, ss: ↓ 16 %a)

Ritonavir:

AUCtau: ↓ 31 %

Cmax: ↓ 33 %

(Okänd mekanism)

Isavukonazol:

AUCtau: ↑ 96 %

Cmax: ↑ 74 %

(CYP3A4/5-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig; försiktighet rekommenderas eftersom biverkningar kan öka.

Lopinavir/ritonavir: ingen dosjustering för lopinavir 400 mg /ritonavir 100 mg var 12:e timme är nödvändig, men noggrann övervakning med avseende på utebliven antiviral effekt.

Ritonavir (vid doser >200 mg var 12:e timme)

(stark CYP3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.

Ritonavir i hög dos kan signifikant minska koncentrationer av isavukonazol.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administrering av CRESEMBA och hög dos ritonavir (>200 mg var 12:e timme) är kontraindicerad.

Efavirenz

(måttlig CYP3A4/5-inducerare och CYP2B6-substrat)

Inte undersökt.

Efavirenzkoncentrationer kan minska.

(CYP2B6-induktion)

Isavukonazolkoncentrationer kan minska signifikant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administrering av CRESEMBA och efavirenz är kontraindicerad.

Etravirin

(måttlig CYP3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.
Isavukonazolkoncentrationer kan minska signifikant.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig administrering av CRESEMBA och etravirin är kontraindicerad.

Indinavir

(stark CYP3A4/5-hämmare och -substrat)

Indinavir:b)

AUCinf: ↓ 36 %

Cmax: ↓ 52 %

(Okänd mekanism)

Isavukonazolkoncentrationer kan öka.

(CYP3A4/5-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig; försiktighet rekommenderas eftersom biverkningar kan öka.

Indinavir: noggrann övervakning med avseende på utebliven antiviral effekt och dosökning vid behov.

Sakvinavir

(stark CYP3A4-hämmare)

Inte undersökt.

Sakvinavirkoncentrationer kan minska (som observerats med lopinavir/ritonavir) eller öka (CYP3A4-hämning).

Isavukonazolkoncentrationer kan öka.

(CYP3A4/5-hämning).

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig; försiktighet rekommenderas eftersom biverkningar kan öka.

Sakvinavir: noggrann övervakning med avseende på läkemedelstoxicitet och/eller utebliven antiviral effekt samt dosjustering är nödvändig

Övriga proteashämmare (t.ex. amprenavir, nelfinavir)

(starka eller måttliga hämmare av och substrat till CYP3A4/5)

Inte undersökt.

Koncentrationer av proteashämmare kan minska (som observerats med lopinavir/ritonavir) eller öka.

(CYP3A4-hämning)

Isavukonazolkoncentrationer kan öka.

(CYP3A4/5-hämning).

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Proteashämmare: noggrann övervakning med avseende på läkemedelstoxicitet och/eller utebliven antiviral effekt samt dosjustering är nödvändig.

Övriga NNRTI (t.ex. delavirdin och nevirapin)

(CYP3A4/5- och 2B6-inducerare och -substrat)

Inte undersökt.

NNRTI-koncentrationer kan minska (CYP2B6-induktion med isavukonazol) eller öka.

(CYP3A4/5-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

NNRTI: noggrann övervakning med avseende på läkemedelstoxicitet och/eller utebliven antiviral effekt samt dosjustering är nödvändig.

Antacida

Esomeprazol

(CYP2C19-substrat och pH i magsäcken ↑)

Isavukonazol:

AUCtau: ↑ 8 %

Cmax: ↑ 5 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Esomeprazol: ingen dosjustering är nödvändig.

Omeprazol

(CYP2C19-substrat och pH i magsäcken ↑)

Omeprazol:

AUCinf: ↓ 11 %

Cmax: ↓ 23 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Omeprazol: ingen dosjustering är nödvändig.

Lipidsänkande medel

Atorvastatin och andra statiner (CYP3A4-substrat t.ex. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin)

(CYP3A4/5- och/eller BCRP-substrat))

Atorvastatin:

AUCinf: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 3 %

Andra statiner undersöktes inte.

Statinkoncentrationer kan öka.

(CYP3A4/5- eller BCRP-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Baserat på resultat med atorvastatin behövs ingen justering av statindosen. Övervakning av typiska biverkningar av statiner rekommenderas.

Pioglitazon

(svag CYP3A4/5-inducerare)

Inte undersökt.

Isavukonazolkoncentrationer kan minska.

(CYP3A4/5-induktion)

Samtidig behandling ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan överväger risken.

Antiarytmika

Digoxin

(P-gp-substrat)

Digoxin:

AUCinf: ↑ 25 %

Cmax: ↑ 33 %

(P-gp-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Digoxin: digoxinkoncentrationer i serum ska övervakas och användas för titrering av digoxindosen.

P-piller

Etinylöstradiol/noretindron

(CYP3A4/5-substrat)

Etinylöstradiol

AUCinf: ↑ 8 %

Cmax: ↑ 14 %

Noretindron

AUCinf: ↑ 16 %

Cmax: ↑ 6 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Etinylöstradiol och noretindron: ingen dosjustering är nödvändig.

Hostdämpande medel

Dextrometorfan

(CYP2D6-substrat)

Dextrometorfan:

AUCinf: ↑ 18 %

Cmax: ↑ 17 %

Dextrorfan (aktiv metabolit):

AUCinf: ↑ 4 %

Cmax: ↓ 2 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Dextrometorfan: ingen dosjustering är nödvändig.

Bensodiazepiner

Midazolam

(CYP3A4/5-substrat)

Peroralt midazolam:

AUCinf: ↑ 103 %

Cmax: ↑ 72 %

(CYP3A4-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Midazolam: noggrann övervakning av kliniska tecken och symtom rekommenderas och dossänkning vid behov.

Gikthämmande medel

Kolkicin

(P-gp-substrat)

Inte undersökt.

Kolkicinkoncentrationer kan öka.

(P-gp-hämning)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Kolkicin har ett snävt

terapeutiskt fönster och ska övervakas, dossänkning vid behov.

Naturliga medel

Koffein

(CYP1A2-substrat)

Koffein:

AUCinf: ↑ 4 %

Cmax: ↓ 1 %

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Koffein: ingen dosjustering är nödvändig.

Rökavvänjningsmedel

Bupropion

(CYP2B6-substrat)

Bupropion:

AUCinf: ↓ 42 %

Cmax: ↓ 31 %

(CYP2B6-induktion)

Ingen dosjustering av CRESEMBA är nödvändig.

Bupropion: dosökning vid behov.

NNRTI, icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare, P-glykoprotein.

a) % minskning i genomsnittliga dalvärden

b) Indinavir undersöktes endast efter en engångsdos på 400 mg isavukonazol.

AUCinf = area under kurvan plasmakoncentration-tid extrapolerat till oändlighet; AUCtau = area under kurvan plasmakoncentration-tid under 24 timmar vid steady state; Cmax = högsta plasmakoncentration; Cmin,ss = minsta koncentration vid steady state.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användning av CRESEMBA i gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Preklinisa uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd.


CRESEMBA får inte användas under graviditet förutom vid allvarliga eller potentiellt livshotande svampinfektioner hos patienter i vilka isavukonazol kan användas om den förväntande nyttan för modern överväger risken för skador på fostret.



Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att isavukonazol/ metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Preklinisa uppgifter).


En risk för nyfödda och spädbarn kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med CRESEMBA.


Fertilitet

CRESEMBA rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.


Det finns inga data avseende effekten av isavukonazol på fertilitet hos människa. Ingen försämring avseende fertilitet har visats i djurstudier på han- och honråttor (se avsnitt Preklinisa uppgifter).

Trafik

Isavukonazol har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska undvika att framföra fordon och använda maskiner vid symtom som t.ex. förvirringstillstånd, somnolens, synkope och/eller yrsel.


Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Frekvensen av biverkningar som visas i tabell 2 är baserad på data från 403 patienter med invasiv svampinfektion behandlade med CRESEMBA i fas 3-studier.


De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningar var förhöjda leverfunktionsvärden (7,9 %), illamående (7,4 %), kräkningar (5,5 %), dyspné (3,2 %), buksmärta (2.7%), diarré (2,7 %), reaktioner vid injektionsstället (2,2 %), huvudvärk (2,0 %), hypokalemi (1,7 %) och hudutslag (1,7 %).

Biverkningen som oftast ledde till permanent utsättning av behandling med CRESEMBA var förvirringstillstånd (0,7 %), akut njursvikt (0.7%), förhöjt bilirubin i blodet (0,5 %), konvulsioner (0,5 %), dyspné(0,5 %), epilepsi (0,5 %), andningssvikt (0,5 %) och kräkningar (0,5 %).


Tabell över biverkningar


I tabell 2 presenteras biverkningar av isavukonazol vid behandling av invasiva svampinfektioner, efter organsystem och frekvens.


Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100).


Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 2 Sammanfattning av biverkningar efter organsystem och frekvens enligt MedDRA


Organsystem

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Neutropeni, trombocytopeni^, pancytopeni, leukopeni^, anemi^

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet^

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hypokalemi, minskad aptit

Mindre vanliga

Hypomagnesemi, hypoglykemi, hypoalbuminemi, undernäring^

Psykiska störningar

Vanliga

Delirium^#;

Mindre vanliga

Depression, insomni^

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, somnolens

Mindre vanliga

Konvulsioner^, synkope, yrsel, parestesi^

Encefalopati, presynkope, perifer neuropati, dysgeusi


Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga

Förmaksflimmer, takykardi, bradykardi^, hjärtklappning

Förmaksfladder, förkortat EKG, supraventrikulär takykardi, ventrikulära extrasystolier, supraventrikulära extrasystolier


Blodkärl

Vanliga

Tromboflebit^

Mindre vanliga

Cirkulationskollaps, hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné^, akut andningssvikt^

Mindre vanliga

Bronkospasm, takypné, hemoptys, näsblödning

Magtarmkanalen

Vanliga

Kräkningar, diarré, illamående, buksmärta^

Mindre vanliga

Dyspepsi, förstoppning, uppsvälld buk

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjda leverfunktionstester^#

Mindre vanliga

Leverförstoring, hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudutslag^, klåda

Mindre vanliga

Petekier, alopeci, läkemedelsutslag, dermatit^

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Ryggsmärta

Njurar och urinvägar

Vanliga

Njursvikt

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Bröstsmärta^, trötthet

Mindre vanliga

Sjukdomskänsla, asteni

^ Anger att gruppering av lämpliga föredragna termer till ett gemensamt medicinskt koncept förekom.

# Se avsnitt Beskrivning av valda biverkningar nedan


Beskrivning av valda biverkningar


Delirium inkluderar reaktioner vid förvirringstillstånd.

Förhöjda leverfunktionstester inkluderar händelser med förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas, bilirubin och laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormala leverfunktionsvärden, hyperbilirubinemi, onormala leverfunktionstester och förhöjda transaminaser.


Laboratorieresultat


I en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk studie med 516 patienter med invasiv svampinfektion orsakad av Aspergillus-arter eller andra trådsvampar rapporterades förhöjda levertransaminaser (ALAT eller ASAT) > 3 × övre normalvärdesgränsen (ULN) i slutet av studien hos 4,4 % av patienter som fick CRESEMBA. Markant förhöjda levertransaminaser > 10 × ULN utvecklades hos 1,2 % av patienter som fick isavukonazol.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom


Symtom som rapporterades oftare vid supraterapeutiska doser av CRESEMBA (motsvarande isavukonazol 600 mg/dag) utvärderade i en QT-studie än i gruppen som fick en terapeutisk dos (motsvarande isavukonazol 200 mg/dag) inkluderade huvudvärk, yrsel, parestesi, somnolens, koncentrationssvårighet, dysgeusi, muntorrhet, diarré, oral hypestesi, kräkningar, värmevallningar, ångest, rastlöshet, hjärtklappning, takykardi, ljuskänslighet och artralg

i

Behandling av överdosering


Isavukonazol kan inte avlägsnas med hjälp av hemodialys. Det finns ingen specifik antidot mot isavukonazol. Vid överdosering ska understödjande behandling sättas in.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Isavukonazol är den aktiva del som bildas efterperoral eller intravenös administrering av isavukonazoniumsulfat (se avsnitt Farmakokinetik).


Isavukonazol åstadkommer en fungicid effekt genom blockera syntesen av ergosterol, en viktig komponent i svampens cellmembran, genom hämning av det cytokrom P-450-beroende enzymet lanosterol 14-alfa-demetylas, vilket ansvar för ombildningen av lanosterol till ergosterol. Detta resulterar i en ackumulation av 14-alfa-metylsterolprekursorer och en brist på ergosterol i cellmembranet och därmed en försvagad struktur och funktion hos svampens cellmembran.


Mikrobiologi

I djurmodeller med spridd och pulmonell aspergillos är det farmakodynamiska (PD) indexet viktigt för effekt exponering delat med minimal inhibitorisk koncentration (MIC) (AUC/MIC).

Inget klart samband mellan in vitro MIC och kliniskt svar för de olika arterna (Aspergillus och Mucorales) kunde fastställas.


Koncentrationer av isavukonazol som krävs för att hämma Aspergillus-arter och allmänna arter i ordningen Mucorales in vitro är mycket varierande. Generellt krävs högre koncentrationer av isavukonazol för att hämma Mucorales än vad som krävs för att hämma flertalet Aspergillus-arter.


Klinisk effekt har demonstrerats för följande Aspergillus-species: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger och A. terreus (se vidare nedan).


Resistensmekanism


Nedsatt känslighet för antimykotika av triazoltyp har associerats med mutationer i svampens cyp51A-och cyp51B-gener vilka kodar för målproteinet lanosterol 14-alfa-demetylas involverat i biosyntesen av ergosterol. Svampstammar med nedsatt känslighet in vitro för isavukonazol har rapporterats och korsresistens med vorikonazol och andra triazolderivat kan inte uteslutas.


Brytpunkter


EUCAST MIC-brytpunkter har definierats för följande species (känslig S, resistent R):

  • Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

  • Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l

  • Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Data är för närvarande otillräckliga för att bestämma kliniska brytpunkter för andra Aspergillus-arter.


Klinisk effekt och säkerhet


Behandling av invasiv aspergillos

Säkerhet och effekt för isavukonazol för behandling av patienter med invasiv aspergillos undersöktes i en dubbelblind, aktivt‑kontrollerad klinisk studie med 516 patienter med invasiv svampsjukdom orsakad av Aspergillus-species eller andra trådsvampar. Av patienterna i ITT (Intent-to-Treat)-populationen fick 258 isavukonazol och 258 fick vorikonazol. CRESEMBA administrerades intravenös (motsvarande 200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna, följt av intravenös eller peroral behandling en gång dagligen (motsvarande 200 mg isavukonazol). Längsta protokolldefinierad behandlingstid var 84 dagar. Medianbehandlingstiden var 45 dagar.


Det sammantagna svaret efter avslutad behandling (EOT, end of treatment) i myITT-populationen (patienter med påvisad och sannolik invasiv aspergillos baserat på cytologi, histologi, odling eller galaktomannantester) utvärderades av en oberoende blindad granskningsnämnd. MyITT-populationen bestod av 123 patienter som fick isavukonazol och 108 patienter som fick vorikonazol. Det sammantagna svaret i denna population var n = 43 (35 %) for isavukonazol och n = 42 (38,9 %) för vorikonazol. Den justerade behandlingsskillnaden (vorikonazol−isavukonazol) var 4,0 (95 % konfidensintervall: −7,9; 15,9).

Dödlighet av alla orsaker dag 42 i denna population var 18,7 % för isavukonazol och 22,2 % för vorikonazol. Justerad behandlingsskillnad (isavukonazol-vorikonazol) var −2,7 % (95 % konfidensintervall: −12,9; 7,5).

Behandling av mukormykos

I en öppen icke-kontrollerad studie fick 37 patienter med påvisad eller sannolik mukormykos isavukonazol med samma doseringsregim som användes för att behandla invasiv aspergillos. Median behandlingstiden var 84 dagar för det totala mukormykospopulationen och 102 dagar för de 21 patienter som inte fått tidigare behandling för mukormykos. För patienter med sannolik eller påvisad mukormykos enligt definition av den oberoende granskningsnämnden var dödlighet av alla orsaker dag 84 43,2 % (16/37) för den totala patientpopulationen, 42,9 % (9/21) för mukormykospatienter som fick isavukonazol som primär behandling och 43,8 % (7/16) för mukormykospatienter som fick isavukonazol och som var refraktära mot eller intoleranta mot tidigare antimykotika (främst amfotericin B‑baserade behandlingar). Totalt behandlingssvar efter avslutad behandling var enligt den oberoende granskningsnämnden 11/35 (31,4 %), med 5 patienter bedömda som fullständigt botade och 6 patienter delvis botade. Ett stabilt svar observerades i ytterligare 10/35 patienter (28,6 %). Hos 9 patienter med mukormykos orsakad av Rhizopus spp. visade 4 patienter ett positivt svar på isavukonazol. Hos 5 patienter med mukormykos orsakad av Rhizomucor spp. sågs inga positiva svar. Klinisk erfarenhet med andra species är mycket begränsad (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för CRESEMBA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av invasiv aspergillos och behandling av mukormykos (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Isavukonazoniumsulfat är en vattenlöslig prodrug som kan administreras som en intravenös infusion eller peroralt som hårda kapslar. Efter administrering hydrolyseras isavukonazoniumsulfat snabbt av plasmaesteraser till den aktiva delen isavukonazol. Koncentrationer av prodrug i plasma är mycket låga och kan endast påvisas under en kort tid efter intravenös dosering.


Absorption

Efter peroral administrering av CRESEMBA hos friska försökspersoner absorberas den aktiva delen isavukonazol och når högsta plasmakoncentrationer (Cmax) cirka 2–3 timmar efter enstaka och upprepad dosering (se tabell 3).


Tabell 3 Farmakokinetiska parametrar vid steady state för isavukonazol efter oral administrering av CRESEMBA


Parameter

Karakteristika

Isavukonazol 200 mg

(n = 37)

Isavukonazol 600 mg

(n = 32)

Cmax (ng/ml)

Medelvärde

SD

CV %

7499

1 893,3

25,2

20028

3 584,3

17,9

tmax (h)

Median

Intervall

3,0

2,0–4,0

4,0

2,0–4,0

AUC (h•ng/ml)

Medelvärde

SD

CV %

121 402

35 768,8

29,5

352 805

72 018,5

20,4

Enligt tabell 4 nedan är den absoluta biotillgängligheten av isavukonazol efter peroral administrering av en enstaka dos CRESEMBA 98 %. Baserat på dessa fynd är intravenös och peroral behandling utbytbar.


Tabell 4 Farmakokinetisk jämförelse för peroral och intravenös behandling (medelvärde)


ISA 400 mg peroralt

ISA 400 mg intravenöst

AUC (hng/ml)

189 462,8

193 906,8

CV %

36,5

37,2

Halveringstid (h)

110

115


Effekt av födointag på absorption

Peroral administrering av CRESEMBA motsvarande 400 mg isavukonazol tillsammans med en fettrik måltid minskade isavukonazol Cmax med 9 % och ökade AUC med 9 %. CRESEMBA kan tas med eller utan föda.


Distribution

Isavukonazol har en omfattande vävnadsdistribution med volym vid steady state (Vss) på cirka 450 l. Isavukonazol är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (>99 %), huvudsakligen albumin.


Metabolism

Studier in vitro/in vivo tyder på att CYP3A4, CYP3A5 och därefter uridindifosfat-glukuronosyltransferaser (UGT) är involverade i metabolismen av isavukonazol.


Efter engångsdoser av [cyano‑14C] isavukonazonium och [pyridinylmetyl‑14C]isavukonazoniumsulfat hos människa jämte den aktiva delen (isavukonazol) och den inaktiva spjälkningsprodukten, identifierades en antal mindre metaboliter. Bortsett från den aktiva delen isavukonazol observerades ingen enskilt metabolit med ett AUC > 10 % av totalt radiomärkt material.


Eliminering

Efter peroral administrering av radioaktivt märkt isavukonazoniumsulfat till friska försökspersoner återfanns i genomsnitt 46,1 % av den radioaktiva dosen i avföring och 45,5 % återfanns i urin.


Renal utsöndring av oförändrat isavukonazol var mindre än 1 % av den administrerade dosen.


Den inaktiva spjälkningsprodukten elimineras huvudsakligen genom metabolism och senare renal utsöndring av metaboliterna.


Linjäritet/icke-linjäritet

Studier av friska försökspersoner har visat att isavukonazols farmakokinetik är proportionell upp till 600 mg per dag.


Farmakokinetik hos särskilda populationer

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter (< 18 år) har ännu inte utvärderats. Inga data finns tillgängliga.


Nedsatt njurfunktion

Inga kliniskt relevanta förändringar sågs i totalt total Cmax and AUC för isavukonazol hos personer med lätt, måttlig och kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal njurfunktion. Av de 403 patienter som fick CRESEMBA i fas 3-studierna hade 79 (20 %) av patienterna en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) på mindre än 60 ml/min/1,73 m2. Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion inklusive patienter med kronisk njursvikt. Isavukonazol är svår att avlägsna med dialys (se avsnitt Dosering).


Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en enstaka 100 mg dos isavukonazol till 32 patienter med lätt (Child-Pugh klass A) nedsatt leverfunktion och 32 patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion (16 intravenös och 16 peroralt behandlade patienter) ökade minstakvadratmedelvärdet för systemisk exponering (AUC) med 64 % i Child-Pugh klass A-gruppen och 84 % i Child-Pugh klass B-gruppen gentemot 32 ålders- och viktmatchade friska försökspersoner med normal leverfunktion. Genomsnittliga plasmakoncentrationer (Cmax) var 2 % lägre i Child-Pugh klass A-gruppen och 30 % lägre i Child-Pugh klass B-gruppen. Utvärdering av populationens farmakokinetik för isavukonazol hos friska försökspersoner och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion visade att populationen med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion hade 40 % respektive 48 % lägre isavukonazol-clearance (CL) än den friska populationen.


Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.


CRESEMBA har inte studerats i patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna. Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Prekliniska uppgifter

I råtta och kanin associerad isavukonazol vid systemiska exponeringar under den terapeutiska nivån med dosrelaterade ökningar i incidenten av skelettmissbildningar (rudimentära övertaliga revben) hos avkomma. I råtta noterades även en dosrelaterad ökning i incidenten av fusion av arcus zygomaticus hos avkomma (se avsnitt Graviditet).


Administrering av isavukonazoniumsulfat till råtta vid dosen 90 mg/kg/dag (2,3 gånger underhållsdosen till människa [200 mg] baserat på mg/m2/dag under dräktighet fram till avvänjningsperioden visade en ökad perinatal dödlighet hos ungarna. In utero-exponering för den aktiva delen isavukonazol hade ingen effekt på fertiliteten hos överlevande ungar.


Radioaktivitet återfanns i mjölk hos lakterande råttor efter intravenös administrering av 14C-märkt isavukonazoniumsulfat.

Isavukonazol påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor behandlade med orala doser på upp till 90 mg/kg/dag (2,3 gånger den kliniska underhållsdosen baserat på mg/m2/dag jämförelser).


Isavukonazol har ingen urskiljbar mutagen eller genotoxisk potential. Isavukonazol var negativt i bakteriell omvänd mutationsanalys, var svagt klastogent vid cytotoxiska koncentrationer i L5178Y tk+/-genmutationsanalys av muslymfom och visade ingen biologiskt relevant eller statistiskt signifikant ökning i mikrokärnor i ett in vivo mikronukleustest i råtta.


Inga karcinogenicitetsstudier har utförts.


Isavukonazol hämmande hERG- kaliumkanalen och kalciumkanalen av L-typ med ett IC50 på 5,82 µM respektive 6,57 µM (34 respektive 38 gånger humant proteinbundet Cmax vid högsta rekommenderade dos till människa [MRHD]). Ingen QTcF-förlängning sågs in vivo i den 39 veckor långa allmäntoxicitetsstudien av apor vid doser upp till 40 mg/kg/dag (2,1 gånger rekommenderad klinisk dos baserat på mg/m2/dag jämförelser).


Miljöriskbedömning har visat att Cresemba kan utgöra en risk för vattenmiljön.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje kapsel innehåller 100 mg isavukonazol (som 186,3 mg isavukonazoniumsulfat).


Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

magnesiumcitrat (vattenfritt)

mikrokristallin cellulosa

talk

kolloidal, vattenfri kiseldioxid

stearinsyra


Kapselhölje

hypromellos

vatten

röd järnoxid (E172) (endast kapsels underdel)

titandioxid (E171)

gellangummi

kaliumacetat

dinatriumedetat

natriumlaurilsulfat


Tryckbläck

shellack

propylenglykol

kaliumhydroxid

svart järnoxid (E172)


Blandbarhet

Ej relevant.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

30 månader



Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.


Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.



Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se Prekliniska uppgifter).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 100 mg Svenskorange (rödbrun) underdel märkt med ”100” i svart bläck och en vit överdel märkt med ”C” i svart bläck. Kapsellängd: 24,2 mm.
14 kapsel/kapslar blister, 7066:91, (F), Övriga förskrivare: tandläkare

Hitta direkt i texten
Av