Odomzo är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad basalcellscancer (BCC) som inte är lämplig för kurativ kirurgi eller strålbehandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Graviditet och amning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Kvinnor i fertil ålder som inte följer Odomzos graviditetsförebyggande program (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Odomzo ska endast skrivas ut av eller under överinseende av specialistläkare med erfarenhet av behandling av den godkända indikationen.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 200 mg sonidegib peroralt.

Behandlingen ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet utvecklas.

Dosjustering vid förhöjt kreatinfosfokinas (CK) och muskelrelaterade biverkningar Tillfälligt doseringsuppehåll och/eller dosminskning av Odomzo kan behövas vid förhöjt CK-värde och muskelrelaterade biverkningar.

Rekommendationer för doseringsuppehåll och/eller dosminskning av Odomzo för hantering av symtomatisk CK-förhöjning och muskelrelaterade biverkningar (såsom myalgi, myopati och/eller spasmer) sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1 Rekommenderade dosjusteringar och hantering av symtomatisk CK-förhöjning och muskel och muskelrelaterade biverkningar

Förhöjt CK-värde, svårighetsgrad	Rekommenderade dosjusteringar* och hantering
Grad 1 [CK-förhöjning >ULN - 2,5 x ULN]	• Fortsätt behandla med samma dos och kontrollera CK-nivåer en gång i veckan tills de återgått till utgångsnivån och därefter en gång i månaden. Kontrollera muskelsymtom för förändringar tills de återgått till utgångsförhållanden. • Kontrollera njurfunktionen (serumkreatinin) regelbundet och se till att patienten är välhydrerad.
Grad 2 utan nedsatt njurfunktion (serumkreatinin ≤ ULN) [CK-förhöjning >2,5 x ULN - 5 x ULN]	• Avbryt behandlingen och kontrollera CKnivåer en gång i veckan tills de återgått till utgångvärdet. • Kontrollera förändringar muskelsymtom tills de återgått till utgångsförhållanden. Återuppta därefter behandlingen med samma dos och kontrollera CK-nivåerna varje månad. • Kontrollera njurfunktionen (serumkreatinin) regelbundet och se till att patienten är välhydrerad. • Om symtomen återkommer, avbryt behandlingen tills de återgått till utgångsförhållanden. Sätt åter in sonidegib 200 mg varannan dag och följ samma rekommendationer för kontroller. Om symtomen kvarstår trots dosering varannan dag, överväg att sätta ut behandlingen.
Grad 3 eller 4 utan nedsatt njurfunktion (serumkreatinin ≤ ULN) [Grad 3 (CK-förhöjning >5 x ULN - 10 x ULN)] [Grad 4 (CK-förhöjning >10 x ULN)]	• Avbryt behandlingen och kontrollera CKnivåer en gång i veckan tills de återgått till utgångsnivåer. Kontrollera förändring av muskelsymtom tills de återgått till utgångsförhållanden. • Kontrollera njurfunktionen (serumkreatinin) regelbundet och se till att patienten är välhydrerad. • Om njurfunktionen inte är nedsatt och CKnivåerna återgår till utgångsvärden, överväg att återuppta behandlingen med 200 mg varannan dag. CK-nivåer bör mätas varje vecka i 2 månader efter återupptagen behandling med sonidegib och därefter varje månad.
Grad 2, 3 eller 4 med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin > ULN)	• Om njurfunktionen är nedsatt, avbryt behandlingen och se till att patienten är välhydrerad, överväg andra sekundära orsaker till njurfunktionsnedsättningen. • Kontrollera CK och serumkreatinin nivåer en gång i veckan tills de återgått till utgångsnivån. Monitorera förändring av muskelsymtom tills de återgått till utgångsförhållanden. • Om CK och serumkreatinin återgår till utgångsnivåerna, överväg att återuppta behandlingen med 200 mg varannan dag och mät CK-nivåerna varje vecka i 2 månader och därefter varje månad. I annat fall ska behandlingen sättas ut permanent.

* Ovanstående rekommendationer för dosjusteringar baseras på Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03, som tagits fram av National Cancer Institute (USA). CTCAE är en standardiserad klassificering av oönskade reaktioner, som används vid utvärdering av cancerläkemedel.

Cr: kreatinin; ULN: Upper Limit of Normal, övre normalgränsen

Övriga dosjusteringar

anteringen av allvarliga eller intolerabla biverkningar kan kräva ett tillfälligt behandlingsuppehåll (med eller utan en efterföljande dosreduktion) eller utsättning.

När behandlingsuppehåll krävs, överväg att återuppta Odomzo vid samma dos efter att biverkningen återgått till ≤ grad 1.

Om dosminskning krävs, ska dosen reduceras till 200 mg varannan dag. Om samma biverkning förekommer efter övergång till dosering varannan dag och inte förbättras, överväg att sätta ut behandlingen med Odomzo.

På grund av den långa halveringstiden av sonidegib föväntas den fulla effekten av ett dosuppehåll eller dosjustering på flera biverkningar generellt inträffa efter några veckor (se avsnitt Farmakokinetik).

Behandlingens längd

I kliniska studier pågick behandling med Odomzo till sjukdomsprogression eller till oacceptabel toxicitet. Behandlingsuppehåll på upp till 3 veckor tilläts baserat på individuell tolerabilitet.

Nyttan av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet, då den optimala behandlingstiden för varje enskild patient varierar.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Sonidegib har inte studerats i någon dedikerad farmakokinetisk studie på patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på tillgängliga data är den renala elimineringen av sonidegib försumbar. I en populationsfarmakokinetisk analys fann man att lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion inte hade någon signifikant effekt på synbar clearance (CL/F) av sonidegib, vilket antyder att dosjustering inte behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga effekt- eller säkerhetsdata för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre (≥65 år)

Effekt- och säkerhetsdata för patienter från 65 års ålder tyder inte på att någon dosjustering behövs för denna 5 patientgrupp (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Odomzo för barn och ungdomar under 18 år med basalcellscancer har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Odomzo ska tas peroralt. Kapslarna måste sväljas hela. De får inte tuggas eller krossas. Kapslarna får inte öppnas på grund av risken för teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Odomzo måste tas minst två timmar efter måltid och minst en timme före måltid för att förhindra en ökad risk för biverkningar på grund av högre exponering av sonidegib när det tas tillsammans med en måltid (se avsnitt Farmakokinetik). Vid kräkningar under behandlingsperioden ska ingen ny dos tas utan nästa dos ska tas vid nästa planerade doseringstillfälle.

Om patienten missar en dos ska den tas så snart patienten kommer ihåg det, om det inte har gått mer än sex timmar sedan den skulle ha tagits. Om det har gått mer än sex timmar ska patienten vänta och ta nästa dos vid nästa planerade doseringstillfälle.

Muskelrelaterade biverkningar

I den pivotala fas II-studien observerades muskelspasmer, myalgi, myopati och CK-förhöjning. Majoriteten av de patienter som behandlades med Odomzo 200 mg dagligen och hade CK-förhöjningar av grad 2 eller däröver fick muskelsymtom före CK-förhöjningarna. Muskelsymtomen och de förhöjda CK-nivåerna gick tillbaka med lämplig behandling hos de flesta patienterna.

Alla patienter som inleder behandling med Odomzo måste informeras om risken för muskelrelaterade biverkningar, däribland risken för rabdomyolys. De måste instrueras att omgående rapportera alla oförklarliga muskelsmärtor, ömhet eller svaghet som uppstår under behandlingen med Odomzo, eller om symtomen kvarstår efter utsättning av behandlingen.

CK-värdet ska kontrolleras innan behandlingen inleds och därefter enligt klinisk indikation, till exempel om patienten får muskelrelaterade symtom. Vid kliniskt märkbara förhöjda CK-värden ska njurfunktionen undersökas (se avsnitt Dosering).

Riktlinjerna för dosjusteringar eller behandlingsavbrott ska följas (se avsnitt Dosering). Hantering av kraftigt förhöjda CK-värden med understödjande terapi, vilket även inkluderar lämplig hydrering, ska övervägas och följa lokala standarder för medicinsk praxis och behandlingsriktlinjer.

Patienterna ska övervakas noga avseende muskelrelaterade symtom om Odomzo används i kombination med vissa läkemedel som kan öka risken för muskeltoxicitet (t.ex. CYP3A4-hämmare, klorokin, hydroxiklorokin, fibrinsyraderivat, penicillamin, zidovudin, niacin och HMG-CoA-reduktashämmare (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med neuromuskulära sjukdomar (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi) måste övervakas noga på grund av den ökade risken för muskeltoxicitet.

Embryofetal död eller svåra missbildningar

Odomzo kan orsaka embryofetal död eller svåra missbildningar när det ges till gravida kvinnor. Baserat på verkningsmekanismen har sonidegib i djurstudier visat teratogenicitet och fetotoxicitet. Kvinnor som tar Odomzo får inte vara gravida eller bli gravida under behandlingsperioden eller inom 20 månader efter avslutad behandling.

Kriterier för begreppet ”fertil kvinna”

En fertil kvinna definieras i Odomzo graviditetsförebyggande program som en sexuellt mogen kvinna som

• har haft menstruation någon gång under de föregående 12 månaderna,

• inte har genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller inte har medicinskt bekräftad permanent prematur ovarialinsufficiens,

• inte har XY-genotyp, Turners syndrom eller uterusagenesi,

• blir amenorroisk efter cancerbehandling, inkluderat behandling med Odomzo.

Rådgivning

För fertila kvinnor

Odomzo är kontraindicerat för kvinnor i fertil ålder som inte följer Odomzo graviditetsförebyggande program. En fertil kvinna måste vara medveten om följande:

• Odomzo utgör en teratogen risk för det ofödda barnet. •

• Hon får inte ta Odomzo om hon är gravid eller planerar att bli gravid. •

• Hon måste lämna ett negativt graviditetstest, utfört av vårdpersonal, inom 7 dagar innan Odomzobehandlingen startar.

• Hon måste lämna ett negativt graviditetstest varje månad under behandlingen, även om hon blivit amenorroisk.

• Hon får inte bli gravid medan hon tar Odomzo eller inom 20 månader efter den sista dosen.

• Hon måste kunna följa bestämmelserna om effektiva preventivmedel. •

• Hon måste använda två av de rekommenderade preventivmetoderna (se avsnittet ”Preventivmedel” nedan och avsnitt Graviditet) medan hon tar Odomzo, om hon inte förbinder sig till fullständig avhållsamhet. •

• Hon måste berätta för läkaren om något av det följande inträffar under behandlingen eller inom 20 månader efter den sista dosen:

  • hon blir gravid eller misstänker av någon anledning att hon kan vara gravid. o menstruationen uteblir. o

  • hon slutar använda preventivmedel, såvida hon inte förbundit sig till fullständig avhållsamhet. o

  • hon behöver byta preventivmedel.

  • Hon får inte amma medan hon tar Odomzo eller inom 20 månader efter den sista dosen.

För män

Sonidegib kan passera över till sädesvätskan. För att undvika att fostret utsätts för läkemedlet under graviditet, måste en manlig patient vara medveten om följande:

• Odomzo utgör en teratogen risk för det ofödda barnet om mannen har oskyddat sexuellt umgänge med en gravid kvinna.

• Han måste alltid använda det rekommenderade preventivmedlet (se avsnitt ”Preventivmedel” nedan och avsnitt Graviditet).

• Han ska informera sin läkare om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar Odomzo eller inom 6 månader efter den sista dosen.

För sjukvårdspersonal

Sjukvårdspersonalen måste informera patienterna så att dessa är införstådda med och accepterar alla de villkor som gäller för Odomzo graviditetsförebyggande program.

Preventivmedel

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste använda två rekommenderade preventivmetoder, varav den ena ska vara en mycket effektiv metod och den andra en barriärmetod, medan de tar Odomzo och i 20 månader efter behandlingens slut (se avsnitt Graviditet).

Män

Manliga patienter måste alltid, även om de genomgått vasektomi, använda kondom (med spermicid, om tillgängligt) vid sexuellt umgänge med en kvinnlig partner under tiden mannen tar Odomzo och i 6 månader efter behandlingens slut (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter).

Graviditetstest

Fertila kvinnor måste graviditetstestas av sjukvårdpersonal inom 7 dagar före start av behandling med Odomzo och varje månad under behandlingen. Graviditetstestets känslighet ska vara minst 25 mIE/ml, enligt vad som finns tillgängligt lokalt. Om graviditet konstateras får behandlingen inte påbörjas. Om kvinnan blir gravid under behandlingen måste behandlingen med Odomzo avbrytas omedelbart (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Patienter som uppvisar amenorré under behandling med Odomzo ska fortsätta med månatliga graviditetstester så länge behandlingen pågår.

Restriktioner för förskrivning och utlämning av läkemedel till fertila kvinnor

Den första förskrivningen och utlämningen av Odomzo ska ske inom 7 dagar efter ett negativt graviditetstest. Ordinationen av Odomzo ska begränsas till 30 dagars behandling. Fortsatt behandling kräver nytt recept.

Utbildningsmaterial

För att hjälpa sjukvårdspersonal och patienter att undvika att embryon och foster exponeras för Odomzo, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial (Odomzo graviditetsförebyggande program) för att betona riskerna med att använda läkemedlet.

Blodgivare

Patienterna ska instrueras att inte donera blod medan de tar Odomzo och under minst 20 månader efter behandlingens slut.

Spermadonation

Manliga patienter ska inte donera sperma medan de tar Odomzo och under minst 6 månader efter behandlingens slut.

För tidig slutning av epifyserna

För tidig slutning av epifyserna har rapporterats hos barn som exponerats för inhibitorer av Hedgehog (Hh)signalvägen I vissa fall fortsatte slutning efter att läkemedelsbehandlingen avbrutits (se avsnitt Biverkningar).

Interaktioner

Samtidig behandling med starka CYP inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin eller fenytoin) ska undvikas eftersom en risk för minskade plasmakoncentrationer och minskad effekt av sonidegib inte kan uteslutas (se även avsnitt Interaktioner).

Kutan skivepitelcancer (cuSCC)

Patienter med avancerad basalcellscancer har en ökad risk att utveckla kutan skivepitelcancer. Fall av kutan skivepitelcancer har rapporterats hos patienter med avancerad basalcellscancer som behandlats med Odomzo. Man har inte fastställt om kutan skivepitelcancer har något samband med Odomzobehandlingen.

Alla patienter ska därför kontrolleras regelbundet medan de tar Odomzo. Kutan skivepitelcancer ska behandlas enligt gängse rutiner.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienterna skall instrueras att aldrig ge detta läkemedel till en annan person. Kapslar som förblir oanvända i slutet av behandlingen ska omedelbart kasseras av patienten enligt gällande anvisningar (t.ex. genom att returnera kapslarna till apoteket eller läkare).

Hjälpämnen

Odomzo-kapslarna innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sonidegib metaboliseras främst av CYP3A4. Samtidig administrering av starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 kan kraftigt öka eller minska sonidegibkoncentrationen.

Substanser som kan öka plasmakoncentrationen av sonidegib

Hos friska försökspersoner resulterade samtidig administrering av en singeldos 800 mg sonidegib och ketokonazol (200 mg två gånger dagligen i 14 dagar), en stark CYP3A-hämmare, i ökning av AUC och Cmax med 2,25 respektive 1,49 gånger jämfört med sonidegib ensamt. Samtidig användning av starka CYP3A4hämmare/-inducerare under längre tid (dvs. i mer än 14 dagar) leder till större förändring av sonidegibexponeringen, vilket visats vid simuleringar. Om samtidig användning av en stark CYP3A-hämmare krävs, ska sonidegibdosen sänkas till 200 mg varannan dag. Starka CYP3A-hämmare innefattar, men är inte begränsat till, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol och nefazodon, ska undvikas. Patienterna ska övervakas noga avseende biverkningar om någon av dessa substanser används tillsammans med sonidegib.

Substanser som kan minska plasmakoncentrationen av sonidegib

Hos friska försökspersoner resulterade samtidig administrering av en singeldos 800 mg sonidegib och rifampicin (600 mg dagligen i 14 dagar), en stark CYP3A-inducerare, i minskningar av AUC och Cmax med 72 % respektive 54 % jämfört med när enbart sonidegib administrerades. Samtidig administrering av sonidegib och starka CYP3A-inducerare minskar plasmakoncentrationen av sonidegib. Samtidig användning av starka CYP3A-inducerare, t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum), ska undvikas. Om en stark CYP3A4-inducerare måste användas samtidigt med sonidegib, ska en ökning av den dagliga dosen sonidegib till 400-800 mg övervägas. Denna dos sonidegib förväntas återställa AUC till det intervall som ses utan inducerare, baserat på farmakokinetiska data när samtidig behandling med induceraren inte är längre än 14 dagar. Längre samtidig behandling med inducerare rekommenderas inte eftersom exponeringen av sonidegib kommer att minska och detta kan äventyra effektiviteten. När den starka induceraren sätts ut ska patienten återgå till den dos sonidegib som användes innan den starka induceraren sattes in.

Resultat från en klinisk prövning visade en förändring i exponering av sonidegib (32 % och 38 % minskning i AUC och Cmax) efter samtidig administrering av en singeldos Odomzo 200 mg med esomeprazol (en protonpumpshämmare) 40 mg dagligen under 6 dagar hos friska frivilliga. Denna interaktion förväntas inte vara kliniskt signifikant.

Effekter av sonidegib på andra läkemedel

Sonidegib är en kompetitiv hämmare av CYP2B6 och CYP2C9 in vitro. Resultat från en läkemedelsinteraktionsstudie hos patienter med cancer visar dock att den systemiska exponeringen av bupropion (ett CYP2B6 substrat) och warfarin (ett CYP2C9 substrat) inte förändras vid samtidig administrering med sonidegib. Sonidegib hämmar även bröstcancerresistensprotein (BCRP) (IC50 ~1,5 µM). 9 Patienter som samtidigt använder substrat till BCRP-transportörer ska övervakas noga avseende läkemedelsbiverkningar. Substanser som är BCRP-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t ex metotrexat, mitoxantron, irinotekan, topotekan) ska undvikas.

Substanser som kan öka antalet muskelrelaterade händelser

På grund av överlappande toxicitet kan patienter som tar Odomzo samtidigt med läkemedel som är kända för att öka risken för muskelrelaterad toxicitet löpa ökad risk att utveckla muskelrelaterade biverkningar. Patienterna ska övervakas noga och dosjustering övervägas i händelse av muskelsymtom.

I den pivotala fas II-prövningen tog 12 (15,2 %) patienter som behandlades med Odomzo 200 mg samtidigt HMG-CoA-reduktashämmare (9 tog pravastatin, 3 tog HMG-CoA-reduktashämmare av icke-pravastintyp, såsom rosuvastatin och simvastatin). Av dessa patienter fick 7 (58,3 %) muskelsymtom upp till grad 1, medan 43 (64,1 %) av patienterna som inte tog HMG-CoA-reduktashämmare fick symtom upp till grad 3. Ingen patient som tog HMG-CoA-reduktashämmare fick förhöjda CK-värden av grad 3 eller 4, till skillnad från 6 (9,0 %) av patienterna som inte tog HMG-CoA-reduktashämmare.

Interaktion med födoämnen

Biotillgängligheten för sonidegib ökar i närvaro av föda (se avsnitt Farmakokinetik). Odomzo måste tas minst två timmar efter måltid och minst en timme före måltid.

Fertila kvinnor

På grund av risken för embryofetal död eller svåra missbildningar orsakade av sonidegib, får kvinnor som tar Odomzo inte vara gravida eller bli gravida under behandlingen och under 20 månader efter behandlingens slut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Odomzo är kontraindicerat för fertila som inte följer Odomzo graviditetsförebyggande program (se avsnitt Kontraindikationer).

Vid graviditet eller utebliven menstruation

Om patienten blir gravid, får en utebliven menstruation, eller av någon anledning misstänker att hon kan vara gravid, måste hon meddela behandlande läkare omedelbart.

Bestående utebliven menstruation under behandling med Odomzo ska antas tyda på graviditet tills medicinsk utvärdering och bekräftelse.

Preventivmetoder för män och kvinnor

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste kunna följa bestämmelserna om effektiva preventivmetoder. Två av de rekommenderade preventivmetoderna måste användas, varav den ena ska vara en mycket effektiv metod och den andra en barriärmetod, under behandlingen med Odomzo och i 20 månader efter den sista dosen. Fertila kvinnor med oregelbunden eller ingen menstruation måste följa alla rekommendationer om effektiva preventivmedel.

Män

Det är okänt om sonidegib överförs till sperma. Manliga patienter ska inte göra en kvinna gravid eller donera sperma medan de tar Odomzo och under minst 6 månader efter behandlingens slut. För att undvika potentiell fosterexponering under graviditeten, måste manliga patienter, även om de genomgått vasektomi, alltid använda kondom (med spermacid, om tillgängligt) vid sexuellt umgänge med en kvinnlig partner under behandling med Odomzo och i 6 månader efter den sista dosen.

Rekommenderade former av mycket effektiva metoder är

• Tubarsterilisering

• Vasektomi

• Intrauterint preventivmedel (spiral)

Rekommenderade barriärmetoder är

• Kondom (om möjligt med spermiedödande medel)

• Pessar (om möjligt med spermiedödande medel)

Graviditet

Det finns inga data från användningen av sonidegib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat teratogenicitet och fetotoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Odomzo är kontraindicerat under graviditet.

Det är okänt om sonidegib utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar av sonidegib såsom allvarliga utvecklingsdefekter hos nyfödda/spädbarn som ammas, får kvinnan inte amma medan hon tar Odomzo och i 20 månader efter behandlingens slut (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Data från studier på råttor och hundar indikerar att fertiliteten hos män och kvinnor kan bli irreversibelt nedsatt vid behandling med Odomzo (se avsnitt Prekliniska uppgifter). I tillägg har amenorré observerats hos fertila kvinnor i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Samtal om fertilitetsbevarande metoder bör genomföras med fertila kvinnor innan behandlingen med Odomzo inleds.

Odomzo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den pivotala fas II-studien undersöktes säkerheten av Odomzo hos totalt 229 vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserande basalcellscancer. Patienterna behandlades med Odomzo 200 mg dagligen (n=79) eller med Odomzo 800 mg dagligen (n=150). Behandlingsdurationen var i median 11,0 månader för patienter som behandlades med Odomzo med den rekommenderade dosen 200 mg (från 1,3 till 41,3 månader). Ett dödsfall inträffade under behandling eller inom 30 dagar efter den sista dosen, i gruppen patienter med metastaserande BCC eller med lokalt avancerad BCC, som tog Odomzo 200 mg.

De vanligaste biverkningarna av Odomzo 200 mg, som inträffade hos ≥10 % av patienterna, var muskelspasmer, alopeci, dysgeusi, trötthet, illamående, muskuloskeletala smärtor, diarré, viktminskning, minskad aptit, myalgi, buksmärtor, huvudvärk, smärtor, kräkningar och klåda.

De vanligaste biverkningarna av grad 3/4, som inträffade hos ≥2 % av patienterna som behandlades med Odomzo 200 mg, var trötthet, viktnedgång och muskelspasmer.

Bland de läkemedelsbiverkningar som rapporterades (tabell 2), var frekvensen högre hos patienter som tog Odomzo 800 mg än hos patienter som tog Odomzo 200 mg, med undantag för muskuloskeletala smärtor, diarré, buksmärtor, huvudvärk och klåda. Detsamma gällde också för biverkningar av grad 3/4, undantaget trötthet.

Sammanfattande lista över biverkningar

Läkemedelsbiverkningar vid den rekommenderade dosen i den pivotala kliniska fas II-studien (tabell 2) 11 redovisas indelade efter organsystem i enlighet med MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), version 18. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2 Läkemedelsbiverkningar observerade i den pivotala fas II-studien

Primärt organsystem Rekommenderad term	Frekvens, alla grader 200 mg
Metabolism och nutrition
Nedsatt aptit	Mycket vanliga
Dehydrering	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Dysgeusi	Mycket vanliga
Huvudvärk	Mycket vanliga
Magtarmkanalen
Illamående	Mycket vanliga
Diarré	Mycket vanliga
Buksmärtor	Mycket vanliga
Kräkningar	Mycket vanliga
Dyspepsi	Vanliga
Förstoppning	Vanliga
Gastro-esophageal refluxsjukdomar	Vanliga
Hud och subkutan vävnad
Alopeci	Mycket vanliga
Klåda	Mycket vanliga
Utslag	Vanliga
Onormal hårväxt	Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Muskelspasmer	Mycket vanliga
Muskuloskeletala smärtor	Mycket vanliga
Myalgi	Mycket vanliga
Myopati [muskeltrötthet och muskelsvaghet]	Vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Amenorré*	Mycket vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet	Mycket vanliga
Smärtor	Mycket vanliga
Undersökningar
Viktminskning	Mycket vanliga
* Av de 79 patienter som fick Odomzo 200 mg var 5 kvinnor i fertil ålder. Bland dessa kvinnor observerades amenorré hos 1 patient (20%).

Kliniskt relevanta avvikande laboratorievärden

Förhöjt lipas och förhöjt kreatinfosfokinas var de vanligast rapporterade onormala laboratorievärden av grad 3/4 med en incidens på ≥ 5 % hos patienter som behandlades med Odomzo 200 mg (tabell 3). 12

Tabell 3 Avvikande laboratorievärden*

Laboratoritest	Frekvens, alla grader 200 mg
Hematologiska parametrar
Lågt hemoglobinvärde	Mycket vanliga
Lågt lymfocytantal	Mycket vanliga
Biokemiska parametrar
Förhöjt serumkreatinin	Mycket vanliga
Förhöjt serumkreatinfosfokinas(CK)	Mycket vanliga
Förhöjt blodglukos	Mycket vanliga
Förhöjt lipas	Mycket vanliga
Förhöjt alaninaminotransferase (ALAT)	Mycket vanliga
Förhöjt aspartataminotransferas (ASAT)	Mycket vanliga
Förhöjt amylas	Mycket vanliga
*Baserat på sämsta laboratorievärde efter behandling oavsett baslinjevärde, klassificerat enligt CTCAE version 4.03

Beskrivning av valda biverkningar

Muskelrelaterade händelser och förhöjt kreatinfosfokinas

Muskeltoxicitet är den biverkning med störst klinisk relevans som rapporterats hos patienter som behandlades med sonidegib, och anses som en klasseffekt av Hedgehog (Hh)-signalvägshämmare. I den pivotala fas II-studien var muskelspasmer den vanligaste ”muskelrelaterade” biverkningen, och rapporterades hos färre patienter i Odomzo 200 mg-gruppen (54 %) än i Odomzo 800 mg-gruppen (69 %).

CK-förhöjning i serum av grad 3/4 rapporterades hos 8 % av patienterna som tog Odomzo 200 mg. Majoriteten av de patienter som hade CK-förhöjningar av grad 2 eller däröver fick muskelsymtom före CKförhöjningarna. Hos dessa patienter debuterade de förhöjda CK-värdena av grad 2 eller däröver inom i median 12,9 veckor (mellan 2 och 39 veckor) efter insatt Odomzo-behandling och gick tillbaka (till normalvärde eller grad 1) inom i median 12 dagar (95 % CI 8–14 dagar).

En patient som fick Odomzo 200 mg fick muskelsymtom och CK-förhöjning över 10 x ULN och måste behandlas med intravenös vätsketillförsel, jämfört med 6 patienter som fick Odomzo 800 mg.

I den pivotala fas II-studien kunde inga fall av rabdomyolys bekräftas (definierat som CK-värden >10 gånger värdet före behandling eller baslinjevärdet eller >10 x ULN om inget baslinjevärde rapporterats, plus en 1,5-faldig ökning av serumkreatinin jämfört med värdet före behandling eller baslinjevärdet). Ett rapporterat fall hos en patient som behandlades med Odomzo 800 mg kunde bekräftas i en icke-pivotal studie.

Amenorré

I den pivotala fas II-studien fick 2 (14,3 %) av 14 kvinnor som antingen var fertila eller i fertil ålder men steriliserade genom tubarligering amenorré under behandlingen med Odomzo 200 mg eller 800 mg en gång dagligen.

Pediatrisk population

Utvärderingen av säkerheten hos den pediatriska befolkningen baseras på data från 16 vuxna och 60 barn i studie CLDE225X2104 och 16 vuxna och 2 barn i studie CLDE225C2301. Medianvärdet för exponeringen för sonidegib var 97 dagar (intervall mellan 34 och 511 dagar) för vuxna patienter och 55 dagar (intervall mellan 2 och 289 dagar) för barn i studie X2104. Medianvärdet för exponeringen för sonidegib var 2,8 månader (intervall mellan 0,4 och 33,2 månader) för vuxna patienter och 3,5 månader (intervall mellan 1,3 och 5,7 dagar) för barn i studie C2301.

Toxikologin hos sonidegib som observerats i studierna C2301 och X2104 hos vuxna var i linje med den redan kända behandlingsrelaterade toxiciteten som rapporterats hos vuxna patienter med basalcellkarcinom. Den sonidegibrelaterade toxiciteten som rapporterats hos barn jämfördes med de resultat som rapporterades hos vuxna, med undantag av minskad förekomst av muskeltoxicitet (t.ex. CK-förhöjningar observerades hos 16,7 % av barnen jämfört med 50 % av de vuxna i studie X2104) och observationen av den postnatala utvecklingseffekten, särskilt vid långvarig exponering (rapporterade som fall av epifysplatta vid falangestörning, knä-subkondralkondensation av tillväxtplattans område, fysisk distal femurförstöring, kondropati och flisad tand).

För tidig slutning av epifyserna

Tre fall av störning av epifysens tillväxtplatta (ett fall med broskskada, ett fall av epifysstörning och ett fall av epifysfraktur) rapporterades hos barn som behandlades med sonidegib i kliniska studier, men orsakssamband med sonidegib kan inte fastställas slutgiltigt. För tidig slutning av epifyserna har rapporterats hos pediatriska patienter som exponerats för inhibitorer av Hedgehog (Hh)-signalvägen Odomzo ska inte användas till pediatriska patienter eftersom säkerheten och effektiviteten inte har fastställts för denna population.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I doseskaleringsstudier gavs Odomzo i doser upp till 3 000 mg peroralt en gång dagligen. Patienterna ska övervakas noga avseende biverkningar och lämpliga understödjande åtgärder sättas in vid fall av överdosering.

Verkningsmekanism

Sonidegib är en oralt biotillgänglig hämmare av Hh-signalöverföringsvägen. Sonidegib binder till Smoothened- (Smo-), en G proteinkopplad receptorlik molekyl som positivt reglerar Hh-vägen och . slutligen aktiverar och frisläpper gliomassocierade onkogena transkriptionsfaktorer vilka inducerar transkriptionen av Hh målgener involverade i proliferation, differentiering och överlevnad. Abnormal Hh signalering har kopplats till patogenesen för flera olika cancertyper, bland annat BCC. Bindning av sonidegib till Smo hämmar Hh signalering och blockerar därmed signaltransduktion.

Farmakodynamisk effekt

Analys av plasmakoncentrationen av sonidegib kontra QTc visade att den övre gränsen för det ensidiga 95-procentiga konfidensintervallet för QTc-ökning låg under 5 msek vid steady state-Cmax för dosen 800 mg dagligen, vilket innebär en 2,3 gånger högre plasmaexponering än vid den rekommenderade dosen 200 mg. Den terapeutiska dosen av Odomzo förväntas därför inte orsaka någon kliniskt signifikant QTc-förlängning. Sonidegibkoncentrationer i plasma överstigande de som erhålls med terapeutiska doser hade inte heller något samband med livshotande arytmier eller torsade de pointes.

Tumörresponsen var oberoende av Odomzo-dos och plasmakoncentration i dosintervallet 200 mg–800 mg.

Klinisk effekt och säkerhet

En randomiserad dubbelblind fas II-studie med två doseringsnivåer av Odomzo (200 mg respektive 800 mg en gång dagligen) utfördes på 230 patienter med antingen lokalt avancerad basalcellscancer (laBCC) (n=194) eller metastaserande basalcellscancer (mBCC) (n=36). Av dessa 230 patienter hade 16 fått diagnosen Gorlins 14 syndrom (15 med lokalt avancerad och en med metastaserad basalcellscancer). Vuxna patienter (≥18 år) med laBCC eller mBCC för vilka strålbehandling, operation eller annan lokal behandling inte var lämplig, randomiserades till att få Odomzo 200 mg eller 800 mg dagligen fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Studiens primära effektmått var objektiv responsfrekvens enligt mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) för patienter med laBCC och enligt RECIST 1.1 för patienter med mBCC, bedömt genom central granskning. Sekundära effektmått var responsduration, tid till tumörrespons samt progressionsfri överlevnad enligt mRECIST för patienter med laBCC och enligt RECIST 1.1 för patienter med mBCC, bedömt genom central granskning.

För patienter med laBCC var den totala responsen, bedömd av en oberoende granskningskommitté (IRC), en sammantagen bedömning av centralt granskade MR-bilder, digitala kliniska foton och histopatologi i enlighet med mRECIST. För LaBCC, togs multipla stansbiopsier från den lokalt avancerade basalcellscancern varje gång en responsbedömning försvårades av ulceration, cysta och/eller ärrbildning/fibros. Tumörresponsen på MR-bilder bedömdes enligt RECIST 1.1. Responsen på digitala kliniska fotografier bedömdes enligt Världshälsoorganisationens kriterier (partiell respons (PR): ≥50 % minskning av summan av produkten av vinkelräta diametrar (SPD) för en lesion; komplett respons (CR): inga synliga lesioner; progressiv sjukdom: ≥25 % ökning av SPD för lesionerna). För ett sammantaget komplett svar, behövde alla modaliteter som använts för utvärdering visa frånvaro av tumör.

Av de 230 patienterna som randomiserades fick 79 patienter Odomzo 200 mg. Av dessa 79 patienter var 66 (83,5 %) laBCC-patienter (37 [46,8 %] med aggressiv histologi och 29 [36,7 %] med icke-aggressiv histologi) och 13 (16,5 %) var mBCC-patienter. Medianåldern för samtliga patienter som fick Odomzo 200 mg var 67 år (59,5 % var >65 år), 60,8 % var män och 89,8 % var kaukasier.

Majoriteten av patienterna (laBCC 74 %, mBCC 92 %) hade tidigare behandlats med operation (laBCC 73 %, mBCC 85 %), radioterapi (laBCC 18 %, mBCC 54 %) och cancerläkemedel (laBCC 23 %, mBCC 23 %).

De viktigaste effektresultaten enligt central granskning respektive enligt bedömning av lokal prövare redovisas i tabell 4.

Tabell 4 Effekt enligt central granskning respektive enligt bedömning av lokal prövare i FAS^a

	Odomzo 200 mg
	Central granskning laBCC N=66	Lokal prövare laBCC N=66
Objektiv svarsfrekvens, n (%) 95% CI Bästa totala respons, n (%) Komplett respons Partiell respons Stabil sjukdom Sjukdomsprogression Okänt	37 (56,1) (43,3, 68,3) 3 (4,5)b 34 (51,5) 23 (34,8) 1 (1,5) 5 (7,6)	47 (71,2) (58,7, 81,7) 6 (9,1) 41 (62,1) 13 (19,7) 1 (1,5) 5 (7,6)
Tid till tumörrespons (månader) median 95% CI	4.0 (3,8, 5,6)	2.5 (1,9, 3,7)
Responsduration Antal reaktioner* Antal censurerade Median (månader) 95% CI Sannolikhet för noll reaktioner (%), (95% CI) 6 months 9months 12 month	11 26 26,1 (NE) 86,4 (67,7, 94,7) 74,9 (54,4, 87,2) 64,9 (42,3, 80,4)	22 25 15,7 (12,0, 20,2) 89,8 (74,8, 96,1) 80,7 (63,5, 90,4) 71,4 (53,1, 83,6)
Progressionsfri överlevnad Antal reaktioner* Antal censurerade Median (månader) 95% CI Sannolikhet för progressionsfri överlevnad (%), (95% CI) 6 månader 12 månader	16 50 22,1 (NE) 94,8 (84,6, 98,3) 82,0 (66,7, 90,7)	28 38 19,4 (16,6, 23,6) 94,7 (84,5, 98,3) 75,5 (60,7, 85,4)
a Fullständigt analysset inkluderade samtliga randomiserade patienter (intent-to-treat-population) b Användning av enbart negativ histologi för att definiera CR hos patienter som hade minst ett PR från annan modalitet (MRI eller foto) resulterade i en andel CR om 21,2%. *Med “reaktioner” avses sjukdomsprogression eller död oavsett orsak. FAS: Fullständigt analysset CI: Konfidensintervall NE: Kan ej beräknas

Figur 1 visar den bästa förändringen av mållesionens storlek för varje patient med laBCC vid dosen 200 mg, enligt central granskning.

I den pivotala studien avbröt 29,1% av patienterna studien på grund av biverkningar, vilka mestadels var milda eller måttliga (se avsnitt Biverkningar).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Odomzo för alla grupper av den pediatriska populationen för basalcellscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Effekten och säkerheten för sonidegib har studerats i två kliniska studier på sammanlagt 62 barn. Studie CLDE225X2104 var en fas I/II-studie av sonidegib på barn med återkommande eller refraktär medulloblastom eller andra tumörer som potentiellt är beroende av Hedgehog (Hh)-signalvägshämmare och vuxna patienter med återkommande eller refraktärt medulloblastom. Studie CLDE225C2301 var en fas II, multi-center, öppen, enkelarmstudie av effekten och säkerheten hos oral sonidegib på patienter med Hhaktiverad återfalls medulloblastom. Resultaten visar avsaknad av signifikant effekt trots anrikningsstrategin med inriktning på Hh-aktiverat medulloblastom.

Absorption

Efter administrering av en singeldos Odomzo (100 mg till 3 000 mg) utan föda till patienter med cancer var mediantiden till maximal koncentration (Tmax) 2 till 4 timmar. Sonidegib uppvisade dosproportionerliga ökningar av AUC och Cmax inom dosintervallet 100 mg till 400 mg, men mindre än dosproportionerliga ökningar över 400 mg. Man såg inga belägg för förändrad clearance vid upprepad dosering baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen. Beräknad ackumulering vid steady state var en 19-faldig ökning oavsett dos. Steady state uppnåddes omkring 4 månader efter behandlingsstarten med sonidegib. Genomsnittligt Cmin vid steady state för 200 mg var 830 ng/ml (mellan 200 och 2 400 ng/ml) hos cancerpatienters. Jämfört med vid fasta ökade Cmax och AUC för Odomzo 800 mg med 7,8 respektive 7,4 gånger när dosen gavs tillsammans med en fettrik måltid. Jämfört med vid fasta ökade Cmax och AUC för Odomzo 200 mg med 2,8 respektive 3,5 gånger när dosen gavs tillsammans med en lätt måltid. Jämfört med vid fasta ökade Cmax och AUC för Odomzo 200 mg med 1,8 respektive 1,6 gånger när en måttlig måltid intogs 2 timmar före administrering. En måttlig måltid intagen 1 timme efter administrering av Odomzo 200 mg gav liknande exponering jämfört med vid fasta.

Distribution

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av 351 patienter som fick perorala doser av Odomzo inom dosintervallet 100 mg till 3 000 mg, var synbar distributionsvolym vid steady state (Vss/F) 9 170 liter. Steady state-nivån för sonidegib i huden var 6 gånger högre än i plasma.

Sonidegib visade stark bindning till humana plasmaproteiner (humant serumalbumin och surt alfa-1glykoprotein) in vitro (>97 %) och bindingen var inte koncentrationsberoende i intervallet 1 ng/ml till 2 500 ng/ml.

Enligt in vitro-data är sonidegib inte substrat för P-gp, BCRP eller multiresistensprotein 2 (MRP2). Sonidegib hämmade inte apikala effluxtransportörer, P-gp eller MRP2, de hepatiska transportproteinerna OATP1B1 eller OATP1B3, de renala organiska anjontransportörerna OAT1 och OAT3, eller de organiska katjontransportörerna OCT1 och OCT2 i kliniskt relevanta koncentrationer.

Metabolism

Sonidegib metaboliseras främst av CYP3A4. Oförändrat sonidegib utgjorde 36 % av den cirkulerande radioaktiviteten. Störst mängd cirkulerande metabolit (45 % av exponeringen för modersubstansen) i plasma utgörs av hydrolysprodukten av sonidegib, som är farmakologiskt inaktiv. Samtliga metaboliter bedömdes vara mellan 4 och 90 gånger svagare än sonidegib. 17

Eliminering

Sonidegib och dess metaboliter elimineras främst via levern. 93,4 % av den administrerade dosen återfinns i feces och 1,95 % i urinen. Oförändrat sonidegib i feces motsvarade 88,7 % av den administrerade dosen och nådde inte detekterbara mängder i urin. Halveringstiden (t1/2) för eliminering av sonidegib, beräknad i en populationsfarmakokinetisk modell, var cirka 28 dagar.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt leverfunktion Farmakokinetiken för sonidegib undersöktes hos försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, n=8), måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, n=8) eller svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C; n=9) samt hos 8 friska försökspersoner med normal leverfunktion. C_max för sonidegib efter en peroral singeldos om 800 mg var 20 %, 21 % respektive 60 % lägre vid lätt, måttligt och svårt nedsatt leverfunktion, jämfört med vid normal leverfunktion. AUC_inf för sonidegib var 40 %, 22 % respektive 8 % lägre. AUC_last var 35 % lägre vid lätt nedsatt leverfunktion,14 % högre vid måttligt nedsatt leverfunktion och 23 % lägre vid svårt nedsatt leverfunktion. Dosjustering behövs ej för patienter med nedsatt leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på den systemiska exponeringen för sonidegib har inte studerats. Eftersom sonidegib inte utsöndras via njurarna förväntas ingen förändring av systemisk exponering hos patienter med njurfunktionsnedsättning. I en populationsfarmakokinetisk analys fann man inte att njurfunktionen (kreatininclearance >27 ml/min) hade någon synbar inverkan på clearance (CL/F) av sonidegib, vilket tyder på att dosjustering inte behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Ålder, vikt och kön

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder (testat intervall 20–93 år, medel 61 år), kroppsvikt (testat intervall 42–181 kg, medel 77 kg), kön eller kreatininclearance (testat intervall 27,3–290 ml/min, medel 92,9 ml/min) på systemisk exponering för sonidegib.

Etnicitet

C_max och AUC_inf för sonidegib hos friska japanska försökspersoner var 1,56 respektive 1,68 gånger högre än hos västerländska friska försökspersoner vid en singeldos om 200 mg.

Sonidegib har utvärderats i råtta och hund.

Allmän toxikologi

De flesta biverkningarna av sonidegib kan hänföras till läkemedlets farmakologiska verkan på fosterutvecklingen och effekterna var jämförbara på råtta och hos hund. I de flesta fall uppträdde dessa biverkningar nära den exponering som är avsedd för människa. Effekterna som observerats vid kliniskt relevant exponering inkluderade slutning av tillväxtplattor i skelettet, effekter på växande tänder, på fortplantningsorganen hos han- och hondjur, atrofi av hårfolliklar följt av alopeci, gastrointestinal toxicitet med viktnedgång och påverkan på lymfkörtlar. Vid exponeringar som låg väl över den kliniska var ett annat målorgan njurarna.

Karcinogenes och mutagenes

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med sonidegib, men sonidegib var inte gentoxiskt i studier som utfördes in vitro och in vivo.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Sonidegib visade sig vara fetotoxiskt hos kanin genom abortering och/eller fullständig resorption av foster, samt teratogent vilket resulterade i svåra missbildningar vid mycket låg exponering. De teratogena effekterna var missbildningar i ryggkotor, distala lemmar och tår, svåra kraniofaciala missbildningar samt andra svåra mittlinjedefekter. Fetotoxicitet hos kanin sågs även vid mycket låga exponeringar hos moderdjuret. Man fann nedsatt fertilitet vid låg exponering hos honråttor. Hanråttor som behandlades med sonidegib visade ingen påverkad fertilitet vid exponeringar som var ungefär det dubbla jämfört med klinisk exponering för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

nedan.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Krospovidon Typ A

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Poloxamer 188

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Natriumlaurylsulfat

Kapselskal

Gelatin

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid(E171)

Tryckfärg

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Shellack

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Kapsel, hård (kapsel). Opak rosa hård kapsel innehållande ett vitt till nästan vitt pulver med granulat, med ”NVR” tryckt i svart bläck på överdelen och ”SONIDEGIB 200MG” i svart bläck på underdelen. Storleken på kapseln är ”Storlek #00” (mått 23,3 x 8,53 mm).