Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Ofev

Boehringer Ingelheim

Kapsel, mjuk 100 mg
(persikofärgade, ogenomskinliga, avlånga mjuka gelatinkapslar med Boehringer Ingelheims företagssymbol och ”100” tryckt i svart på ena sidan)

Proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE31
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Boehringer Ingelheim omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Ofev kapsel, mjuk 100 mg och 150 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2020

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Indikationer

Ofev är avsett för vuxna för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF).


Ofev är också avsett för vuxna för behandling av andra kroniska fibrotiserande interstitiella lungsjukdomar (ILD-sjukdomar) med en progressiv fenotyp (se avsnitt Farmakodynamik).


Ofev är avsett för vuxna för behandling av systemisk skleros-associerad interstitiell lungsjukdom (SSc-ILD).


Kontraindikationer

  • Graviditet (se avsnitt Graviditet)

  • Överkänslighet mot nintedanib, jordnötter eller soja eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Behandling ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomar för vilka Ofev är godkänd.


Dosering

Rekommenderad dos är 150 mg nintedanib två gånger dagligen administrerat med cirka 12 timmars mellanrum.

Dosen 100 mg två gånger dagligen rekommenderas enbart för patienter som inte tolererar dosen 150 mg två gånger dagligen.


Vid missad dos ska administreringen återupptas i rekommenderad dos vid nästa schemalagda tidpunkt. Vid missad dos ska patienten inte ta någon extra dos. Den rekommenderade maximala dagliga dosen på 300 mg ska inte överskridas.


Dosjusteringar

Utöver symtomatisk behandling i tillämpliga fall, kan biverkningarna av Ofev (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar) hanteras genom dosreduktion och tillfällig utsättning tills de specifika biverkningarna har klingat av till en nivå som gör det möjligt att fortsätta behandlingen. Ofevbehandlingen kan återupptas med full dos (150 mg två gånger dagligen) eller med lägre dos (100 mg två gånger dagligen). Om patienten inte tolererar 100 mg två gånger dagligen ska behandlingen med Ofev sättas ut.


Om diarré, illamående och/eller kräkningar kvarstår trots lämplig stödjande vård (inklusive antiemetisk behandling) kan dosreduktion eller utsättning av behandling vara nödvändig. Behandlingen kan återupptas med en lägre dos (100 mg två gånger dagligen) eller med full dos (150 mg två gånger dagligen). Vid ihållande svår diarré, illamående och/eller kräkningar trots symtomatisk behandling ska behandlingen med Ofev avslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Om behandlingen avbrutits på grund av förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) >3 x övre normalgränsen (ULN) kan behandling med Ofev återinsättas när transaminaserna har återgått till utgångsvärdena, med reducerad dos (100 mg två gånger dagligen), som sedan kan ökas till full dos (150 mg två gånger dagligen) (se avsnitt Varningar och försiktighet och 4.8).


Särskilda populationer

Äldre patienter (≥ 65 år)

Inga generella skillnader i säkerhet och effekt observerades för äldre patienter. Det behövs ingen dosjustering på förhand baserat på patientens ålder. Patienter 75 år eller äldre kan i högre grad behöva dosreduktion för att klara av biverkningar (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Det behövs ingen justering av startdosen för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Säkerhet, effekt och farmakokinetik för nintedanib har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).


Nedsatt leverfunktion

Den rekommenderade dosen till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) är Ofev 100 mg taget två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum. Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) bör uppehåll eller avslutande av behandlingen övervägas för att hantera biverkningar. Säkerhet och effekt för nintedanib har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion klassificerad som Child Pugh B och C. Behandling med Ofev rekommenderas inte till patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B respektive C, se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ofev för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Ofev kapslar ska tas oralt. Kapslarna ska tas tillsammans med mat, sväljas hela med vatten och får inte tuggas eller krossas.

Varningar och försiktighet

Magtarmkanalen


Diarré

I de kliniska studierna (se avsnitt Farmakodynamik) var diarré den vanligaste gastrointestinala biverkningen som rapporterades (se avsnitt Biverkningar). Hos de flesta patienter hade biverkningen lindrig till måttlig intensitet och uppträdde inom de första 3 månaderna av behandlingen.


Allvarliga fall av diarré som resulterat i vätskebrist och elektrolytrubbningar har rapporterats efter att produkten introducerats på marknaden. Patienterna bör behandlas vid första tecken, med adekvat hydrering och läkemedel mot diarré, t.ex. loperamid, och kan behöva dosreduktion eller uppehåll i behandlingen. Behandlingen med Ofev kan återupptas med reducerad dos (100 mg två gånger dagligen) eller med full dos (150 mg två gånger dagligen). Vid bestående svår diarré trots symtomatisk behandling ska behandlingen med Ofev sättas ut.


Illamående och kräkningar

Illamående och kräkningar var ofta rapporterade gastrointestinala biverkningar (se avsnitt Biverkningar). Hos de flesta patienter med illamående och kräkningar hade biverkningen lindrig till måttlig intensitet. I kliniska studier ledde illamående till utsättning av Ofev hos upp till 2,1 % av patienterna och kräkningar ledde till utsättning av Ofev hos upp till 1,4 % av patienterna.


Om symtomen kvarstår trots lämplig understödjande behandling (inklusive behandling med antiemetika) kan det krävas dosreduktion eller behandlingsavbrott. Behandlingen kan återupptas med reducerad dos (100 mg två gånger dagligen) eller med full dos (150 mg två gånger dagligen). Vid ihållande svåra symtom ska behandlingen med Ofev sättas ut.


Leverfunktion

Säkerhet och effekt för Ofev har inte studerats hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B respektive C). Därför rekommenderas inte behandling med Ofev till dessa patienter (se avsnitt Dosering). Baserat på ökad exponering kan risken för biverkningar bli förhöjd hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A). Patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) skall behandlas med en lägre dos Ofev (se avsnitten Dosering och Farmakokinetik).


Fall av läkemedelsinducerad leverskada har observerats vid behandling med nintedanib, inklusive allvarlig leverskada med dödlig utgång. Majoriteten av fallen med leverpåverkan uppstår inom de första tre månadernas behandling. Nivåerna av levertransaminaser och bilirubin bör därför undersökas innan behandling med Ofev påbörjas och under den första månaden av behandling med Ofev. Patienter bör sedan övervakas med regelbundna mellanrum under de efterföljande två månadernas behandling och periodvis därefter (t.ex. vid varje patientbesök) eller när detta är kliniskt motiverat.


Stegringar av leverenzymer (ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas (ALP) i blodet, gammaglutamyltransferas [GGT], se avsnitt Biverkningar) och bilirubin var i allmänhet reversibla efter dossänkning eller behandlingsavbrott i huvuddelen av fallen.

Om transaminasstegringar (av ASAT eller ALAT) > 3x ULN uppmäts, rekommenderas dosreduktion eller avbrott i behandlingen med Ofev och noggrann uppföljning av patienten. När transaminaserna har återgått till utgångsvärdena, kan behandling med Ofev åter sättas in i full dos (150 mg två gånger dagligen) eller i reducerad dos (100 mg två gånger dagligen) som därefter kan ökas till full dos (se avsnitt Dosering). Om några förhöjda levervärden är förenade med kliniska tecken eller symtom på leverskada, t.ex. ikterus, ska behandlingen med Ofev sättas ut permanent. Alternativa orsaker till leverenzymstegringarna bör undersökas.


Patienter med låg kroppsvikt (< 65 kg), asiatiska och kvinnliga patienter har en högre risk för förhöjda leverenzymer. Nintedanibexponeringen ökade linjärt med patientålder, vilket också kan leda till en högre risk att utveckla förhöjda leverenzymer (se avsnitt Farmakokinetik). Noggrann monitorering rekommenderas för patienter med dessa riskfaktorer.


Njurfunktion

Fall av nedsatt njurfunktion/njursvikt, även med dödlig utgång, har rapporterats vid användning av nintedanib (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska monitoreras under behandling med nintedanib, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer för nedsatt njurfunktion/njursvikt. I händelse av nedsatt njurfunktion/njursvikt ska justering av behandling övervägas (se dosjusteringar under avsnitt Dosering ).


Blödning

Hämning av receptorn för vascular endothelial growth factor (VEGFR) kan vara förenad med en ökad risk för blödning.


Patienter med känd blödningsrisk, inklusive patienter med ärftlig benägenhet för blödning eller patienter som stod på full dos av antikoagulantia, ingick inte i de kliniska studierna. Icke-allvarliga och allvarliga blödningshändelser, varav vissa var dödliga, har rapporterats efter att produkten introducerats på marknaden (inkluderande patienter med eller utan behandling med blodförtunnande medel eller andra läkemedel som kan orsaka blödning). Därför ska dessa patienter endast behandlas med Ofev om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken.


Arteriella tromboemboliska händelser

Patienter som nyligen hade haft hjärtinfarkt eller stroke exkluderades från de kliniska studierna. I de kliniska studierna rapporterades arteriella tromboemboliska händelser mindre ofta (Ofev 2,5 % jämfört med placebo 0,7 % i INPULSIS; Ofev 0,9 % jämfört med placebo 0,9 % i INBUILD; Ofev 0,7 % jämfört med placebo 0,7 % i SENSCIS) I INPULSIS-studierna var det en större andel av patienterna som fick hjärtinfarkt i Ofev-gruppen (1,6 %) jämfört med placebogruppen (0,5 %) även om biverkningarna som återspeglade ischemisk hjärtsjukdom var balanserade mellan Ofev- och placebogrupperna. I INBUILD-studien observerades hjärtinfarkt med låg frekvens: Ofev 0,9 % jämfört med placebo 0,9 %. I SENSCIS-studien observerades hjärtinfarkt med låg frekvens i placebogruppen (0,7 %) och observerades inte i Ofev-gruppen. Iaktta försiktighet vid behandling av patienter med en förhöjd kardiovaskulär risk, inklusive känd kranskärlssjukdom. Behandlingsuppehåll bör övervägas hos patienter som utvecklar tecken eller symtom på akut myokardischemi.


Aneurysmer och arteriella dissektioner

Användningen av VEGF-hämmare till patienter med eller utan hypertoni kan främja bildningen av aneurysmer och/eller arteriella dissektioner. Denna risk ska noga övervägas innan Ofev sätts in hos patienter med riskfaktorer såsom hypertoni eller tidigare aneurysm.


Venös tromboembolism

I de kliniska studierna observerades ingen förhöjd risk för venös tromboembolism hos nintedanib-behandlade patienter. På grund av verkningsmekanismen för nintedanib kan patienterna ha en ökad risk för tromboemboliska händelser.


Gastrointestinala perforationer

I de kliniska studierna var frekvensen av patienter med perforation upp till 0,3 % i båda behandlingsgrupperna. På grund av verkningsmekanismen för nintedanib kan patienterna ha en ökad risk för gastrointestinala perforationer. Fall av gastrointestinal perforation, varav vissa var dödliga, har rapporterats efter att produkten introducerats på marknaden. Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som tidigare genomgått bukkirurgi, haft magsår, divertikulär sjukdom eller som samtidigt får kortikosteroider eller NSAID-preparat. Ofev bör sättas in som tidigast 4 veckor efter en bukoperation. Behandlingen med Ofev ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation.


Hypertoni

Administrering av Ofev kan höja blodtrycket. Det systemiska blodtrycket ska mätas regelbundet och när detta är kliniskt indicerat.


Lunghypertoni

Data om användning av Ofev hos patienter med lunghypertoni är begränsade.

Patienter med signifikant lunghypertoni (hjärtindex ≤ 2 l/min/m², eller parenteral epoprostenol/treprostinil, eller signifikant högerkammarsvikt) exkluderades från INBUILD- och SENSCIS-studierna. Ofev ska inte användas hos patienter med svår lunghypertoni. Noggrann övervakning av patienter med mild till måttlig lunghypertoni rekommenderas.


Sårläkningskomplikationer

Ingen ökad frekvens av försämrad sårläkning observerades i de kliniska studierna. Baserat på verkningsmekanismen kan nintedanib eventuellt försämra sårläkning. Inga särskilda studier som undersöker effekten av nintedanib på sårläkning har utförts. Behandling med Ofev bör därför endast påbörjas eller – i händelse av ett perioperativt uppehåll – återupptas baserat på en klinisk bedömning av adekvat sårläkning.


Samtidig behandling med pirfenidon

Samtidig behandling med nintedanib och pirfenidon tillägnades en farmakokinetisk studie av patienter med IPF. Baserat på dessa resultat finns inga belägg för någon relevant farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan nintedanib och pirfenidon vid samtidig användning (se avsnitt Farmakokinetik). Med tanke på de likartade säkerhetsprofilerna för de båda läkemedlen kan additiva biverkningar förväntas, inklusive gastrointestinala biverkningar och leverbiverkningar. Nytta-riskbalansen för samtidig behandling med pirfenidon har inte fastställts.


Inverkan på QT-intervallet

Inga tecken på förlängd QT-tid kunde observeras för nintedanib vid den kliniska prövningen (avsnitt Farmakodynamik). Eftersom det är känt att andra tyrosinkinashämmare påverkar QT-intervallet, bör man vara försiktig vid administrering av nintedanib till patienter som kan utveckla en förlängd QT-tid.


Allergisk reaktion

Det är känt att sojaprodukter i föda kan orsaka allergiska reaktioner inklusive svår anafylaxi hos personer med sojaallergi. Patienter med känd allergi mot jordnötsprotein löper en förhöjd risk för svåra reaktioner mot sojapreparat.

Interaktioner

P-glykoprotein (P-gp)

Nintedanib är ett substrat för P-gp (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig behandling med den potenta P-gp-hämmaren ketokonazol ökade exponeringen för nintedanib 1,61 gånger baserat på AUC respektive 1,83 gånger baserat på Cmax i en särskild studie av interaktioner med andra läkemedel. I en studie av läkemedelsinteraktioner med den potenta P-gp-induceraren rifampicin minskade exponeringen för nintedanib till 50,3 % baserat på AUC respektive till 60,3 % baserat på Cmax vid samtidig administrering med rifampicin jämfört med administrering av enbart nintedanib. Om potenta P-gp-hämmare (t.ex. ketokonazol, erytromycin eller cyklosporin) administreras samtidigt med Ofev kan de öka exponeringen för nintedanib. I så fall bör patienternas tolerabilitet för nintedanib följas upp noggrant. Hanteringen av biverkningar kan kräva uppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen med Ofev (se avsnitt Dosering).


Potenta P-gp-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin och johannesört) kan minska exponeringen för nintedanib. Val av annat samtidigt läkemedel, med ingen eller minimal potential som P-gp-inducerare bör övervägas.


Cytokrom (CYP)-enzymer

Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib utgjordes av CYP-reaktionsvägar. Nintedanib och dess metaboliter, den fria syramolekylen BIBF 1202 och dess glukuronid BIBF 1202-glukuronid, varken hämmade eller inducerade CYP-enzymer i prekliniska studier (se avsnitt Farmakokinetik). Sannolikheten för läkemedelsinteraktioner med nintedanib baserade på CYP-metabolisering anses därför vara låg.


Samtidig behandling med andra läkemedel

Potentialen för interaktioner mellan nintedanib och hormonella preventivmedel har inte undersökts.


Samtidig administrering av nintedanib och bosentan påverkade inte farmakokinetiken för nintedanib (se avsnitt Farmakokinetik).


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/Preventivmedel

Nintedanib kan orsaka fosterskador hos människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Fertila kvinnor ska rekommenderas att undvika att bli gravida under tiden de behandlas med Ofev och att använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i minst 3 månader efter den sista dosen av Ofev. Det är för närvarande okänt om nintedanib kan minska effekten av hormonella preventivmedel och kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste därför lägga till en barriärmetod.


Graviditet

Det finns ingen information från användningen av Ofev i gravida kvinnor, men prekliniska djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter för den aktiva substansen (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Eftersom nintedanib kan orsaka fosterskador även hos människor, får det inte användas under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer) och graviditetstest måste göras före behandling med Ofev och under behandling efter behov.


Kvinnliga patienter bör uppmanas att kontakta läkare eller apotekspersonal om de blir gravida under behandlingen med Ofev.


Om patienten blir gravid under behandling med Ofev, måste behandlingen avbrytas och hon ska upplysas om den potentiella risken för fostret.


Amning

Det finns ingen information om huruvida nintedanib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Prekliniska studier har visat att små mängder av nintedanib och dess metaboliter (≤ 0,5 % av den administrerade dosen) utsöndrades i mjölk hos digivande råttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Ofev.


Fertilitet

Baserat på prekliniska undersökningar finns det inga belägg för någon nedsättning av manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Från subkroniska och kroniska toxicitetsstudier finns det inga tecken på att den honliga fertiliteten hos råttor försämras vid en systemisk exponeringsnivå jämförbar med den vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på 150 mg två gånger dagligen (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns ingen information om huruvida nintedanib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Prekliniska studier har visat att små mängder av nintedanib och dess metaboliter (≤ 0,5 % av den administrerade dosen) utsöndrades i mjölk hos digivande råttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Ofev.

Fertilitet

Baserat på prekliniska undersökningar finns det inga belägg för någon nedsättning av manlig fertilitet (se Prekliniska uppgifter). Från subkroniska och kroniska toxicitetsstudier finns det inga tecken på att den honliga fertiliteten hos råttor försämras vid en systemisk exponeringsnivå jämförbar med den vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på 150 mg två gånger dagligen (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Ofev har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör rekommenderas att vara försiktiga vid bilkörning eller användning av maskiner under behandlingen med Ofev.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska prövningar och efter att produkten introducerats på marknaden var de vanligaste rapporterade biverkningarna förenade med användning av nintedanib; diarré, illamående och kräkningar, buksmärta, minskad aptit, viktminskning och förhöjda leverenzymer.


För hantering av utvalda biverkningar, se avsnitt Varningar och försiktighet.


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Tabell 1 nedan sammanfattar biverkningarna ordnade efter organsystemklass enligt MedDRA och enligt följande konvention om frekvenskategori:

mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1: Sammanfattning av biverkningar ordnade efter frekvenskategori 


Frekvens

Organsystemklass

rekommenderad term

Idiopatisk lungfibros

Andra kroniska fibrotiserande ILD‑sjukdomar med en progressiv fenotyp

Systemisk skleros‑associerad interstitiell lungsjukdom

Blodet och lymfsystemet

Trombocytopeni

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och nutrition

Viktnedgång

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vätskebrist

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Hjärtat

Hjärtinfarkt

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Blodkärl

Blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hypertoni

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Aneurysmer och arteriella dissektioner

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Magtarmkanalen

Diarré

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Illamående

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Buksmärta

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Kräkningar

Vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Pankreatit

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Kolit

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

Läkemedelsinducerad leverskada

Mindre vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT)

Vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Förhöjt aspartataminotransferas (ASAT)

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Förhöjt gamma­glutamyltransferas (GGT)

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Hyperbilirubinemi

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP) i blodet

Mindre vanliga

Vanliga

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Pruritus

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Alopeci

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Njurar och urinvägar

Njursvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Ingen känd frekvens

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

Vanliga

Vanliga


Beskrivning av utvalda biverkningar

Diarré

I kliniska prövningar (se avsnitt Farmakodynamik) var diarré den vanligaste biverkningen som rapporterades för magtarmkanalen. Hos de flesta patienter var händelsen av lindrig till måttlig intensitet. Mer än två tredjedelar av patienterna som fick diarré rapporterade att den debuterade redan under de tre första månaderna av behandlingen. Hos de flesta patienterna hanterades biverkningen genom antidiarrébehandling, dosreduktion eller behandlingsuppehåll (se avsnitt Varningar och försiktighet). En översikt över rapporterade diarréhändelser i de kliniska prövningarna listas i tabell 2:


Tabell 2: Diarré i kliniska prövningar under 52 veckor


INPULSIS

INBUILD

SENSCIS

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Diarré

18,4 %

62,4 %

23,9 %

66,9 %

31,6 %

75,7 %

Svår diarré

0,5 %

3,3 %

0,9 %

2,4 %

1,0 %

4,2 %

Diarré som ledde till dosreduktion av Ofev

0 %

10,7 %

0,9 %

16,0 %

1,0 %

22,2 %

Diarré som ledde till utsättning av Ofev

0,2 %

4,4 %

0,3 %

5,7 %

0,3 %

6,9 %


Förhöjda leverenzymer

I INPULSIS-studierna rapporterades förhöjda leverenzymer (se avsnitt Varningar och försiktighet) hos 13,6 % jämfört med 2,6 % av de patienter som behandlats med Ofev respektive placebo. I INBUILD-studien rapporterades förhöjda leverenzymer hos 22,6 % jämfört med 5,7 % av de patienter som behandlats med Ofev respektive placebo. I SENSCIS-studien rapporterades förhöjda leverenzymer hos 13,2 % jämfört med 3,1 % av patienter behandlade med Ofev respektive placebo. Höjningarna av leverenzymerna var reversibla och inte förenade med kliniskt manifest leversjukdom. För ytterligare information om särskilda patientgrupper, rekommenderade åtgärder och dosjusteringar i händelse av diarré och förhöjda leverenzymer, se även avsnitt Varningar och försiktighet respektive Dosering.


Blödning

I kliniska studier var frekvensen av patienter som upplevde blödning något högre hos patienter behandlade med Ofev, eller jämförbar mellan behandlingsgrupperna (Ofev 10,3 % jämfört med placebo 7,8 % i INPULSIS; Ofev 11,1 % jämfört med placebo 12,7 % i INBUILD; Ofev 11,1 % jämfört med placebo 8,3 % i SENSCIS). Icke allvarlig näsblödning var den vanligaste rapporterade blödningshändelsen. Allvarliga blödningshändelser uppstod med låg frekvens i de två behandlingsgrupperna (Ofev 1,3 % jämfört med placebo 1,4 % i INPULSIS; Ofev 0,9 % jämfört med placebo 1,5 % i INBUILD; Ofev 1,4 % jämfört med placebo 0,7 % i SENSCIS). Blödningshändelser efter marknadsintroduktion inkluderar men är inte begränsade till magtarmkanalen, andningsvägar och centrala nervsystemet, med blödning i magtarmkanalen som den vanligaste (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik antidot eller behandling mot överdosering av Ofev. Två patienter i onkologiprogrammet fick en överdos på maximalt 600 mg två gånger dagligen under upp till åtta dagar. De observerade biverkningarna var i linje med den kända säkerhetsprofilen för nintedanib, d.v.s. förhöjda leverenzymer och gastrointestinala symtom. Båda patienterna återhämtade sig från dessa biverkningar. I INPULSIS-studierna exponerades en patient oavsiktligt för en dos på 600 mg dagligen i totalt 21 dagar. En icke allvarlig biverkning (nasofaryngit) uppträdde och klingade av under perioden med korrekt dosering, utan att några andra rapporterade biverkningar uppkom. I händelse av överdosering ska behandlingen avbrytas och allmänna understödjande åtgärder sättas in efter behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Nintedanib är en småmolekylär hämmare av tyrosinkinaser, inklusive receptorer för platelet-derived growth factor (PDGFR) α och β, receptorer för fibroblast growth factor (FGFR) 1-3 och VEGFR 1-3. Dessutom hämmar nintedanib kinaserna Lck (lymfocytspecifikt tyrosinproteinkinas), Lyn (tyrosinproteinkinas lyn), Src (proto‑onkogentyrosinproteinkinas src) och CSF1R (kolonistimulerande faktor 1‑receptor)‑kinaser. Nintedanib binder kompetitivt till bindningsfickan för adenosintrifosfat (ATP) hos dessa kinaser och blockerar de intracellulära signalkaskaderna, vilka har visats vara involverade i patogenesen av fibrotisk vävnadsremodellering vid interstitiella lungsjukdomar.


Farmakodynamisk effekt

I in vitrostudier där humana celler användes har nintedanib visats hämma processer som antas vara involverade vid initiering av den fibrotiska patogenesen, frisättningen av profibrotiska mediatorer från monocyter i perifert blod och makrofag polarisering till alternativt aktiverade makrofager. Nintedanib har visats hämma fundamentala processer vid organfibros, proliferation och migration av fibroblaster och transformation till den aktiva myofibroblastfenotypen samt utsöndring av extracellulär matrix. I djurstudier med multipla modeller av IPF, SSc/SSc‑ILD, reumatoid artrit (RA)‑associerad ILD och annan organfibros har nintedanib visat antiinflammatoriska effekter och antifibrotiska effekter i lungorna, huden, hjärtat, njurarna och levern. Nintedanib utövade också vaskulär aktivitet. Det reducerade dermal mikrovaskulär endotelcellsapoptos och förminskade pulmonell vaskulär remodellering genom att reducera cellproliferationen i glatt vaskulär muskulatur, lungkärlväggarnas tjocklek och antalet ockluderade lungkärl.


Klinisk effekt och säkerhet


Idiopatisk lungfibros (IPF)

Den kliniska effekten av nintedanib har studerats på patienter med IPF i två fas III, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med identisk utformning (INPULSIS-1 (1199.32) och INPULSIS-2 (1199.34)). Patienter med ett utgångsvärde för FVC < 50 % av beräknat normalvärde eller diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO, korrigerat för hemoglobin) < 30 % av beräknat normalvärde uteslöts från studierna. Patienterna randomiserades i ett förhållande 3:2 till behandling med Ofev 150 mg eller placebo två gånger dagligen i 52 veckor.


Primärt effektmått var den årliga minskningstakten av forcerad vitalkapacitet (FVC). De viktigaste sekundära effektmåtten var förändring från utgångsläge av totalpoängen på Saint Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) efter 52 veckor och tid till första akuta IPF-exacerbation.


Årlig minskningstakt av FVC

Den årliga minskningstakten av FVC (i ml) var signifikant sänkt hos patienter som fick nintedanib jämfört med patienter som fick placebo. Behandlingseffekten var överensstämmande i båda studierna. Se tabell 3 för enskilda och poolade studieresultat.


Tabell 3: Årlig minskningstakt av FVC (ml) i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 och

INPULSIS-2,
poolade

 

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger
dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger
dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger
dagligen

Antal
analyserade
patienter

204

309

219

329

423

638

Minskningstakt1
(SE) över 52 veckor

−239,9

(18,71)

−114,7

(15,33)

−207,3

(19,31)

−113,6

(15,73)

−223,5

(13,45)

−113,6

(10,98)

Jämförelse gentemot placebo

Skillnad1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95 % KI

 

(77,7,
172,8)

 

(44,8,
142,7)

 

(75,9,
144,0)

p-värde

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Uppskattad baserat på en regressionsmodell med slumpkoefficient.

KI: konfidensintervall

I en sensitivitetsanalys, som byggde på antagandet att för patienter som saknade data för vecka 52 var FVC-minskningen från senast observerade värdet samma som för alla placebopatienter, var den justerade skillnaden i den årliga minskningstakten mellan nintedanib och placebo 113,9 ml/år (95 % KI 69,2, 158,5) i INPULSIS-1 och 83,3 ml/år (95 % KI 37,6, 129,0) i INPULSIS-2.


Se figur 1 för utvecklingen av förändringen från utgångsläge över tid i de båda behandlingsgrupperna, baserat på den poolade analysen av studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2.


Figur 1: Medelvärde (SEM) för observerad FVC-förändring från utgångsläge (ml) över tid, poolade data från studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2

Figur 1: Medelvärde för observerad FVC-förändring från utgångsläge över tid, poolade data från studierna INPULSIS-1 och INPULSIS-2

FVC-responderanalys

I båda INPULSIS-studierna var andelen FVC-responders, definierade såsom patienter med en absolut minskning av förväntad FVC% som inte låg över 5 % (en tröskel som indikerar ökande mortalitetsrisk i IPF), signifikant högre i nintedanibgruppen jämfört med placebo. Liknande resultat observerades i analyser med användning av ett konservativt tröskelvärde på 10 %. Se tabell 4 för enskilda och poolade studieresultat.


Tabell 4: Andel FVC-responders efter 52 veckor i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 och
INPULSIS-2,

poolade

 

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger
dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger
dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger
dagligen

Antal
analyserade
patienter

204

309

219

329

423

638

5 % tröskel

Antal (%) FVC-responders1

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Jämförelse gentemot placebo

Oddskvot

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95 % KI

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p-värde2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10 % tröskel

Antal (%)
FVC-
responders1

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Jämförelse gentemot placebo

Oddskvot

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95 % KI

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p-värde2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Responderpatienter är de som inte hade en absolut minskning över 5 % eller större än 10 % av förutsagd FVC%, beroende på tröskel och med en FVC-utvärdering efter 52 veckor.

2Baserat på en logistisk regression.

Tid till progress (≥ 10 procentenheters minskning i förväntad FVC % eller dödsfall)

I båda INPULSIS-studierna var risken för progress statistiskt signifikant minskad för patienter som behandlades med nintedanib jämfört med placebo. I den poolade analysen var riskkvoten 0,60, vilket tyder på en 40-procentig minskad risk för progress hos patienter behandlade med nintedanib jämfört med placebo.


Tabell 5: Frekvens patienter med ≥ 10 procentenheters minskning i förväntad FVC % eller dödsfall över 52 veckor och tid till progress i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 och
INPULSIS-2,

poolade

 

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Antal som löper risk

204

309

219

329

423

638

Patienter med händelser, N (%)

83 (40,7)

75

(24,3)

92

(42,0)

98

(29,8)

175

(41,4)

173

(27,1)

Jämförelse gentemot placebo1

p-värde2

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Riskkvot3

 

0,53

 

0,67

 

0,60

95 % KI

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

(0,49, 0,74)

1 Baserat på data insamlade fram till dag 372 (52 veckor + 7 dagars marginal).

2 Baserat på ett log-rank-test.

3 Baserat på en Cox-regressionsmodell.

Förändring från utgångsläge av totalpoäng på SGRQ i vecka 52

I den poolade analysen av INPULSIS-studierna var utgångsläge av totalpoäng på SGRQ 39,51 i nintedanibgruppen och 39,58 i placebogruppen. Den beräknade medelförändringen från utgångsläge till vecka 52 av totalpoängen på SGRQ mindre i nintedanibgruppen (3,53) än i placebogruppen (4,96), med en skillnad mellan behandlingsgrupperna på -1,43 (95 % KI: -3,09; 0,23; p=0,0923). Sammantaget är effekten av nintedanib på hälsorelaterad livskvalitet mätt såsom totalpoäng på SGRQ blygsam vilket tyder på mindre livskvalitetsförsämring jämfört med placebo.


Tid till första akuta IPF-exacerbation

I den poolade analysen av INPULSIS-studierna observerades en numeriskt lägre risk för första akuta exacerbation hos patienter som fick nintedanib jämfört med placebo. Se tabell 6 för enskilda och poolade studieresultat.


Tabell 6: Frekvens patienter med akuta IPF-exacerbationer över 52 veckor och tid till första axacerbation; analys baserad på prövarrapporterade händelser i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 och
INPULSIS-2,

poolade

 

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Antal som löper risk

204

309

219

329

423

638

Patienter med händelser, N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Jämförelse gentemot placebo1

p-värde2

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

Riskkvot3

 

1,15

 

0,38

 

0,64

95 % KI

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

1 Baserat på data insamlade fram till dag 372 (52 veckor + 7 dagars marginal).

2 Baserat på ett log-rank-test.

3 Baserat på en Cox-regressionsmodell.

I en förspecificerad sensitivitetsanalys var frekvensen av patienter med minst en sådan bedömd exacerbation som inträffade inom 52 veckor lägre i nintedanibgruppen (1,9 % av patienterna) än i placebogruppen (5,7 % av patienterna). Tid till händelse-analys av dessa exacerbationshändelser gav, baserat på poolade data, en riskkvot (HR) på 0,32 (95 % KI 0,16; 0,65; p=0,0010).


Överlevnadsanalys

I den fördefinierade poolade analysen av överlevnadsdata från INPULSIS-studierna var den totala mortaliteten över 52 veckor lägre i nintedanibgruppen (5,5 %) jämfört med placebogruppen (7,8 %). Analysen av tid till död gav en HR på 0,70 (95 % KI 0,43; 1,12; p=0,1399). Resultaten för alla effektmått för överlevnad (till exempel mortalitet under behandling och respiratorisk mortalitet) visade en konsekvent numerisk skillnad till nintedanibs fördel.


Tabell 7: Mortalitet oavsett orsak över 52 veckor i studierna INPULSIS-1, INPULSIS-2 och poolade data från dessa - bearbetad datamängd

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 och
INPULSIS-2,

poolade

 

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Placebo

Ofev

150 mg två
gånger dagligen

Antal som löper risk

204

309

219

329

423

638

Patienter med händelser, N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Jämförelse gentemot placebo1

p-värde2

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

Riskkvot3

 

0,63

 

0,74

 

0,70

95 % KI

 

(0,29, 1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

(0,43, 1,12)

1 Baserat på data insamlade fram till dag 372 (52 veckor + 7 dagars marginal).

2 Baserat på ett log-rank-test.

3 Baserat på en Cox-regressionsmodell.


Ytterligare data från fas IV-prövningen INJOURNEY med Ofev 150 mg två gånger dagligen och pirfenidon som tillägg:

Samtidig behandling med nintedanib och pirfenidon har undersökts i en explorativ, öppen, randomiserad prövning med nintedanib 150 mg två gånger dagligen med pirfenidon som tillägg (titrerat till 801 mg tre gånger dagligen) jämfört med monoterapi nintedanib 150 mg två gånger dagligen hos 105 randomiserade patienter i 12 veckor. Det primära effektmåttet var andelen patienter med gastrointestinala biverkningar från utgångsvärdet till vecka 12. Gastrointestinala biverkningar var ofta förekommande och i linje med den fastställda säkerhetsprofilen för vardera substans. Diarré, illamående och kräkningar var de vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter behandlade med pirfenidon i tillägg till nintedanib jämfört med enbart nintedanib. Genomsnittliga (SE) absoluta förändringar från utgångsvärde av FVC vid vecka 12 var -13,3 (17,4) ml hos patienter behandlade med nintedanib med pirfenidon som tillägg (n=48) jämfört med -40,9 (31,4) ml hos patienter behandlade med nintedanib i monoterapi (n=44).


Andra kroniska fibrotiserande interstitiella lungsjukdomar (ILD-sjukdomar) med en progressiv fenotyp


Den kliniska effekten av Ofev har studerats hos patienter med andra kroniska fibrotiserande ILD-sjukdomar med en progressiv fenotyp i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie (INBUILD). Patienter med IPF var exkluderade. Patienter med en klinisk diagnos på kronisk fibrotiserande ILD valdes ut om de hade relevant fibros (tecken på fibros överstiger 10 %) på HRCT och uppvisade kliniska tecken på progress (definierad som en minskning av FVC ≥10 %, minskning av FVC ≥5 % och <10% med förvärrade symtom eller försämring av fynd vid bildundersökning, eller förvärrade symtom och försämring av fynd vid bildundersökning 24 månader före screening). Patienter skulle ha FVC 45 % eller mer av förväntat värde och DLCO mellan 30 % till 80 % av förväntat värde. Patienter skulle ha försämrats trots behandling enligt lämplig klinisk praxis för patientens relevanta ILD.


Totalt 663 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen Ofev 150 mg två gånger dagligen eller matchande placebo under minst 52 veckor. Medianexponering för Ofev under hela studien var 17,4 månader och genomsnittlig exponering för Ofev under hela studien var 15,6 månader. Randomiseringen stratifierades baserat på fibrotiskt mönster på HRCT enligt bedömning av centrala granskare. 412 patienter med HRCT med fibrotiskt mönster som liknar vanlig interstitiell pneumoni (UIP – Usual Interstitial Pneumonia) och 251 patienter med andra fibrotiska mönster på HRCT randomiserades. Två co-primära populationer definierades för analysen i denna studie: alla patienter (den totala populationen) och patienter med UIP-liknande mönster på HRCT. Patienter med andra fibrotiska mönster på HRCT representerade den ”kompletterande” populationen.


Primärt effektmått var den årliga minskningstakten av forcerad vitalkapacitet (FVC) (i ml) under 52 veckor. Huvudsakliga sekundära effektmått var absolut förändring från utgångsläge av totalpoäng i King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) vid vecka 52, tid till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall under 52 veckor, och tid till dödsfall under 52 veckor.


Patienterna hade en genomsnittlig (standardavvikelse [SD, min-max]) ålder på 65,8 (9,8, 27-87) år och en genomsnittlig FVC-procent på 69,0 % av förväntad (15,6, 42-137). De underliggande kliniska ILD-diagnoserna i grupper representerade i studien var hypersensitivitetspneumonit (26,1 %), autoimmuna ILD-sjukdomar (25,6 %), idiopatisk icke-specifik interstitiell pneumoni (18,9 %), oklassificerbar interstitiell pneumoni (17,2 %) och andra ILD-sjukdomar (12,2 %).


INBUILD-studien utformades inte och saknade tillräcklig styrka för att bevisa en fördel för nintedanib hos specifika diagnostiska subgrupper. Överensstämmande effekter påvisades i subgrupper baserat på ILD-diagnos. Erfarenheten med nintedanib vid mycket sällsynta progressiva fibrotiserande ILD-sjukdomar är begränsad.


Årlig minskningstakt av FVC

Den årliga minskningstakten av FVC (i ml) under 52 veckor reducerades signifikant med 107,0 ml hos patienter som fick Ofev jämfört med patienter som fick placebo (tabell 8) vilket motsvarar en relativ behandlingseffekt på 57,0 %.


Tabell 8: Årlig minskningstakt av FVC (ml) under 52 veckor


Placebo

Ofev

150 mg två gånger dagligen

Antal analyserade patienter

331

332

Minskningstakt1 (SE) under 52 veckor

-187,8 (14,8)

-80,8 (15,1)

Jämförelse gentemot placebo

Skillnad1


107,0

95 % KI


(65,4, 148,5)

p‑värde


< 0,0001

1Baserat på en random coefficient regression-modell med fastställda kategoriska effekter av behandling, HCRT-mönster, fastställda kontinuerliga effekter av tid, FVC (ml) vid utgångsläge och inkluderande interaktioner mellan behandling över tid och utgångsvärde över tid.


Liknade resultat observerades i den co-primära populationen av patienter med HRCT med UIP-liknande fibrotiskt mönster. Behandlingseffekten överensstämde i den kompletterande populationen av patienter med andra fibrotiska mönster på HRCT (p-värde interaktion 0,2268) (figur 2).


Figur 2 Skogsdiagram (forest plot) av årlig minskningstakt av FVC (ml) under 52 veckor hos patientpopulationerna

Skogsdiagram (forest plot) av årlig minskningstakt av FVC (ml) under 52 veckor hos patientpopulationerna

bid = två gånger dagligen


Effektresultaten av Ofev för att reducera den årliga minskningstakten av FVC bekräftades av alla förspecificerade sensitivitetsanalyser och överensstämmande resultat observerades i de förspecificerade subgrupperna för effekt: kön, åldersgrupp, etnicitet, förväntat FVC % vid utgångsläge och ursprunglig underliggande klinisk ILD-diagnos i grupper.


Figur 3 visar utvecklingen av förändring av FVC från utgångsläget över tid i behandlingsgrupperna.


Figur 3 Genomsnittlig (SEM) observerad förändring av FVC från utgångsvärde (ml) under 52 veckor

Genomsnittlig (SEM) observerad förändring av FVC från utgångsvärde (ml) under 52 veckorbid = två gånger dagligen


Dessutom observerades fördelaktiga effekter av Ofev på justerad genomsnittlig absolut förändring från utgångsläge av förväntat FVC % vid vecka 52. Den justerade absoluta förändringen av förväntat FVC % från utgångsläget till vecka 52 var lägre i nintedanibgruppen (-2,62 %) än i placebogruppen (-5,86 %). Den justerade genomsnittliga förändringen mellan behandlingsgrupperna var 3,24 (95 % KI: 2.09, 4.40, nominellt p<0,0001).


Analys av FVC-responders

Andelen FVC-responders, definierade som patienter med en relativ minskning av förväntat FVC % som inte låg över 5 %, var högre i Ofev-gruppen jämfört med placebo. Liknande resultat observerades i analyser med ett tröskelvärde på 10 % (tabell 9).


Tabell 9: Andel FVC-responders vid vecka 52 i INBUILD


Placebo

Ofev

150 mg två gånger dagligen

Antal analyserade patienter

331

332

5 % tröskelvärde

Antal (%) FVC‑responders1

104 (31,4)

158 (47,6)

Jämförelse gentemot placebo

Oddskvot²


2,01

95 % KI


(1,46, 2,76)

Nominellt p‑värde


< 0,0001

10 % tröskelvärde

Antal (%) FVC‑responders1

169 (51,1)

197 (59,3)

Jämförelse gentemot placebo

Oddskvot²


1,42

95 % KI


(1,04, 1,94)

Nominellt p‑värde


0,0268

1Responderpatienter är de som inte hade en relativ minskning över 5 % eller större än 10 % av förväntad FVC %, beroende på tröskel och med en FVC-utvärdering efter 52 veckor (patienter med avsaknad av data vid vecka 52 ansågs vara non-responders).


2Baserat på en logistisk regressionsmodell med kontinuerligt kovariat för förväntat FVC % och binärt kovariat för HRCT-mönster


Tid till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall

Under hela studien var andelen patienter med minst en händelse av första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall 13,9 % i Ofev-gruppen och 19,6 % i placebogruppen. Riskkvoten (HR) var 0,67 (95 % KI: 0,46, 0,98; nominellt p=0,0387), vilket indikerar en reduktion på 33 % av risken för en första akut ILD-exacerbation eller dödsfall hos patienter som får Ofev jämfört med placebo (figur 4).


Figur 4 Kaplan-Meier-diagram av tid till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall under hela studien

Kaplan-Meier-diagram av tid till första akuta ILD-exacerbation eller dödsfall under hela studienbid = två gånger dagligen


Överlevnadsanalys

Risken för dödsfall var lägre i Ofev-gruppen jämfört med placebogruppen. Riskkvoten (HR) var 0,78 (95 % KI: 0,50, 1,21; nominellt p=0,2594), vilket indikerar en reduktion på 22 % av risken för dödsfall hos patienter som får Ofev jämfört med placebo.


Tid till progress (≥ 10 procentenheters minskning av förväntad FVC % eller dödsfall)

I INBUILD-studien var risken för progression (≥ 10 procentenheters minskning av förväntat FVC %) eller dödsfall lägre för patienter behandlade med Ofev. Andelen patienter med en händelse var 35,2 % i Ofev-gruppen och 48,3 % i placebogruppen. Riskkvoten (HR) var 0,66 (95 % KI: 0,53, 0,83; p=0,0003), vilket indikerar en reduktion på 34 % av risk för progression (≥ 10 procentenheters minskning av förväntad FVC %) eller dödsfall hos patienter som får Ofev jämfört med placebo.


Livskvalitet

Den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsläget av K-BILD totalpoäng vid vecka 52 var -0,79 enheter i placebogruppen och 0,55 i Ofev-gruppen. Skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 1,34 (95 % KI: -0,31, 2,98, nominellt p=0,1115). Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsläget av symtompoäng på L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis) för domänen dyspné vid vecka 52 var 4,28 i Ofev-gruppen jämfört med 7,81 i placebogruppen. Den justerade genomsnittliga förändringen mellan grupperna till fördel för Ofev var -3,53 (95 % KI: -6,14, -0,92, nominellt p=0,0081). Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsläget av symtompoäng på L-PF för domänen hosta vid vecka 52 var -1,84 i Ofev-gruppen jämfört med 4,25 i placebogruppen. Den justerade genomsnittliga förändringen mellan grupperna till fördel för Ofev var -6,09 (95 % KI: -9,65, -2,53, nominellt p=0,0008).


Systemisk skleros‑associerad interstitiell lungsjukdom (SSc‑ILD)


Den kliniska effekten av Ofev har studerats hos patienter med SSc‑ILD i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas III‑prövning (SENSCIS). Patienter diagnostiserades med SSc‑ILD på grundval av 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatisms klassificeringskriterier för SSc och en högupplöst datortomografi (HRCT) av lungorna genomförd under de senaste 12 månaderna. Totalt 580 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen Ofev 150 mg två gånger dagligen eller matchande placebo under minst 52 veckor, varav 576 patienter fick behandling. Randomiseringen stratifierades enligt status för anti‑topoisomeras antikroppar (ATA). Enskilda patienter fortsatte med den blindade prövningsbehandlingen i upp till 100 veckor (median exponering för Ofev 15,4 månader; genomsnittlig exponering för Ofev 14,5 månader).


Primärt effektmått var den årliga minskningstakten av forcerad vitalkapacitet (FVC) under 52 veckor. Viktiga sekundära effektmått var absolut förändring från utgångsläge av modifierad Rodnan skin score vid vecka 52 och absolut förändring från utgångsläge av totalpoängen på Saint George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) vid vecka 52.


I den totala populationen var 75,2 % av patienterna kvinnor. Den genomsnittliga (standardavvikelse [SD, min‑max]) åldern var 54,0 (12,2, 20‑79) år. Totalt hade 51,9 % av patienterna diffus kutan systemisk skleros (SSc) och 48,1 % hade begränsad kutan SSc. Genomsnittlig (SD) tid sedan debut för ett icke‑Raynauds symtom var 3,49 (1,7) år. 49,0 % av patienterna var på stabil behandling med mykofenolsyra vid utgångsläge. Säkerhetsprofilen hos patienter med eller utan mykofenolsyra vid utgångsläge var jämförbara.


Årlig minskningstakt av FVC

Den årliga minskningstakten av FVC (ml) under 52 veckor reducerades signifikant med 41,0 ml hos patienter som fick Ofev jämfört med patienter som fick placebo (tabell 10) vilket motsvarar en relativ behandlingseffekt på 43,8 %.


Tabell 10: Årlig minskningstakt av FVC (ml) under 52 veckor


Placebo

Ofev

150 mg två gånger dagligen

Antal analyserade patienter

288

287

Minskningstakt1 (SE) under 52 veckor

-93,3 (13,5)

-52,4 (13,8)

Jämförelse gentemot placebo

Skillnad1


41,0

95 % KI


(2,9, 79,0)

p‑värde


<0,05

1Baserat på en random coefficient regression (RCR)‑modell med fastställda kategoriska effekter av behandling, ATA‑status, kön, fastställda kontinuerliga effekter av tid, FVC (ml) vid utgångsläge, ålder, längd, och inkluderande interaktioner mellan behandling över tid och utgångsvärde över tid. Slumpmässiga effekter inkluderades för patientspecifik skärningspunkt och tid. Intra‑individuella fel modellerades enligt en ostrukturerad varians‑kovariansmatris. Inter‑individuell variabilitet modellerades efter en varians‑komponenter varians‑kovariansmatris.


Effekten av Ofev för att reducera den årliga minskningstakten av FVC var likartad för förspecificerade sensitivitetsanalyser och ingen heterogenitet påvisades i förspecificerade subgrupper (t.ex. enligt ålder, kön och användning av mykofenolsyra).


Liknande effekter sågs dessutom på andra effektmått för lungfunktion, t.ex. absolut förändring av FVC i ml från utgångsläge vid vecka 52 (figur 5 och tabell 11) och minskningstakten av FVC (% av förväntat) under 52 veckor (tabell 12), vilket ytterligare bekräftar Ofevs bromsande effekter på sjukdomsprogress för SSc‑ILD. Dessutom hade färre patienter i Ofev‑gruppen en absolut FVC‑minskning > 5 % förväntat (20,6 % i Ofev‑gruppen jämfört med 28,5 % i placebogruppen, OR=0,65, p=0,0287). Den relativa FVC‑minskningen i ml > 10 % var jämförbar mellan de båda grupperna (16,7 % i Ofev‑gruppen jämfört med 18,1 % i placebogruppen, OR=0,91, p=0,6842). I dessa analyser ersattes saknade FVC‑värden vid vecka 52 med patientens sämsta värde under behandlingen.


En explorativ analys av data upp till 100 veckor (längsta behandlingstid i SENSCIS) tydde på att behandlingseffekten av Ofev (per protokoll) att fördröja progression av SSC‑ILD kvarstod efter 52 veckor.


Figur 5: Genomsnittlig (SEM) observerad FVC‑förändring från utgångsvärde (ml) under 52 veckor

Genomsnittlig (SEM) observerad FVC-förändring från utgångsvärde (ml) under 52 veckorbid = två gånger dagligen


Tabell 11: Absolut förändring från utgångsläge av FVC (ml) vid vecka 52


Placebo

Ofev

150 mg två gånger dagligen

Antal analyserade patienter

288

288

Genomsnitt (SD) vid utgångsläge

2541,0 (815,5)

2458,5 (735,9)

Genomsnittlig1 (SE) förändring från utgångsläge vecka 52

‑101,0 (13,6)

‑54,6 (13,9)

Jämförelse gentemot placebo

Genomsnitt1


46,4

95 % KI


(8,1, 84,7)

p‑värde


<0,05

1Baserad på Mixed Model for Repeated Measures (MMRM), med fastställda kategoriska effekter på ATA‑status, besök, interaktioner mellan behandling över tid respektive utgångsvärde över tid, ålder, kön och längd. Besök var det återkommande måttet. Intra‑individuella fel modellerades enligt en ostrukturerad varians‑kovariansstruktur. Justerat medelvärde baserades på alla analyserade patienter i modellen (inte bara patienter med ett utgångsvärde och mätning vecka 52).


Tabell 12: Årlig minskningstakt av FVC (% förväntad) under 52 veckor


Placebo

Ofev

150 mg två gånger dagligen

Antal analyserade patienter

288

287

Minskningstakt1 (SE) under 52 veckor

‑2,6 (0,4)

‑1,4 (0,4)

Jämförelse gentemot placebo



Skillnad1


1,15

95 % KI


(0,09, 2,21)

p‑värde


<0,05

1Baserat på en random coefficient regression (RCR)‑modell med fastställda kategoriska effekter av behandling, ATA‑status, fastställda kontinuerliga effekter av tid, FVC [% förväntad] vid utgångsläge och inkluderande interaktioner mellan behandling över tid respektive utgångsvärde över tid. Slumpmässiga effekter inkluderades för patientspecifik skärningspunkt och tid. Intra‑individuella fel modellerades enligt en ostrukturerad varians‑kovariansstruktur. Inter‑individuell variabilitet modellerades efter en varians‑komponenter varians‑kovariansmatris.


Förändring från utgångsläge av modifierad Rodnan skin score (mRSS) vid vecka 52

Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsläge i mRSS vid vecka 52 var jämförbar mellan Ofev‑gruppen (‑2,17 [95 % KI ‑2,69, -1,65]) och placebogruppen (‑1,96 [95 % KI ‑2,48, ‑1,45]). Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna var ‑0,21 (95 % KI ‑0,94, 0,53; p=0,5785).


Förändring från utgångsläge av totalpoängen på Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) vid vecka 52

Den justerade genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsläge på SGRQ‑totalpoäng vid vecka 52 var jämförbar mellan Ofev‑gruppen (0,81 [95 % KI ‑0,92, 2,55]) och placebogruppen (‑0,88 [95 % KI ‑2,58, 0,82]). Den justerade genomsnittliga skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 1,69 (95 % KI ‑0,73, 4,12; p=0,1711).


Överlevnadsanalys

Mortaliteten under hela prövningen var jämförbar mellan Ofev‑gruppen (N=10; 3,5 %) och placebogruppen (N=9; 3,1 %). Analysen av tid till död under hela prövningen gav ett HR på 1,16 (95 % KI 0,47, 2,84; p=0,7535).


QT-intervall

I en specifik studie på patienter med njurcellscancer registrerades QT/QTc-mätningar som visade att varken en oral singeldos av 200 mg nintedanib eller multipla orala doser av 200 mg nintedanib givna två gånger dagligen under 15 dagar gav någon förlängning av QTcF-intervallet.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ofev för alla grupper av den pediatriska populationen för IPF (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Farmakokinetik

Absorption

Nintedanib nådde maximala plasmakoncentrationer cirka 2-4 timmar efter oral administrering som mjuka gelatinkapslar tillsammans med mat (intervall 0,5-8 h). Den absoluta biotillgängligheten för en 100 mg-dos var hos friska frivilliga 4,69 % (90 % KI: 3,615-6,078). Absorptionen och biotillgängligheten minskas av transportöreffekter och omfattande första-passage-metabolism. Dosproportionalitet visades genom ökning av nintedanib-exponeringen (dosintervall 50-450 mg en gång dagligen och 150-300 mg två gånger dagligen). Steady state-plasmakoncentrationer uppnåddes som senast inom en vecka efter intaget.


Efter födointag ökade nintedanib-exponeringen med cirka 20 % jämfört med administrering under fastebetingelser (CI: 95,3-152,5 %) och absorptionen fördröjdes (median-tmax fastande: 2,00 h; med föda: 3,98 h).


Distribution

Nintedanib följer en dispositionskinetik som åtminstone är bifasisk. Efter intravenös infusion observerades en stor distributionsvolym (Vss: 1 050 l; 45,0 % gCV).


Proteinbindningen av nintedanib i human plasma in vitro var hög, med en bunden fraktion på 97,8 %. Serumalbumin anses vara det huvudsakliga bindande proteinet. Nintedanib distribueras företrädesvis i plasma med en blod/plasmakvot på 0,869.


Metabolism

Den dominerande metaboliseringsreaktionen för nintedanib är hydrolytisk klyvning med esteraser som leder till den fria syramolekylen BIBF 1202. BIBF 1202 glukuronideras därefter av olika uridin-5'-difosfoglukuronosyltransferaser (UGT-enzymer), nämligen UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 och UGT 1A10, till BIBF 1202-glukuronid.


Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib utgjordes av CYP-reaktionsvägar, med CYP 3A4 som det dominerande involverade enzymet. Den huvudsakliga CYP-beroende metaboliten kunde inte påvisas i plasma i den humana ADME-studien. In vitro stod CYP-beroende metabolisering för cirka 5 % jämfört med cirka 25 % esterklyvning. Nintedanib, BIBF 1202 och BIBF 1202-glukuronid varken hämmade eller inducerade CYP-enzymer i prekliniska studier. Läkemedelsinteraktioner mellan nintedanib och CYP-substrat, CYP-hämmare eller CYP-inducerare förväntas därför inte.


Eliminering

Total plasmaclearance efter intravenös infusion var hög (CL: 1 390 ml/min; 28,8 % gCV). Urinutsöndringen av den oförändrade aktiva substansen inom 48 h var cirka 0,05 % av dosen (31,5 % gCV) efter oral administrering och cirka 1,4 % av dosen (24,2 % gCV) efter intravenös administrering; renal clearance var 20 ml/min (32,6 % gCV). Den huvudsakliga elimineringsvägen för den läkemedelsrelaterade radioaktiviteten efter oral administrering av [14C]-nintedanib var utsöndring med galla/faeces (93,4 % av dosen, 2,61 % gCV). Bidraget från renal utsöndring till totalclearance var lågt (0,649 % av dosen, 26,3 % gCV). Radioaktiviteten ansågs helt utsöndrad (över 90 %) inom 4 dygn efter dosering. Den terminala halveringstiden för nintedanib var mellan 10 och 15 timmar (gCV% cirka 50 %).


Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken (PK) för nintedanib kan betraktas som linjär med avseende på tiden (d.v.s. singeldosdata kan extrapoleras till multipeldosdata). Ackumuleringen efter upprepad administrering var 1,04-faldig för Cmax och 1,38-faldig för AUCτ. Dalkoncentrationerna av nintedanib förblev stabila under mer än ett år.


Transport

Nintedanib är ett substrat för P-gp. För interaktionspotentialen för nintedanib med denna transportör, se avsnitt Interaktioner. Nintedanib visade sig inte vara ett substrat för eller en hämmare av OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 eller MRP-2 in vitro. Nintedanib var heller inte ett substrat för BCRP. Endast en svag hämmande potential på OCT-1, BCRP och P-gp observerades in vitro, vilken anses ha låg klinisk relevans. Detsamma gäller för det faktum att nintedanib är ett substrat för OCT-1.


Populationsfarmakokinetiska analyser i särskilda patientgrupper

De farmakokinetiska egenskaperna för nintedanib var jämförbara hos friska försökspersoner, patienter med IPF, patienter med andra kroniska fibrotiserande ILD-sjukdomar med en progressiv fenotyp, patienter med SSc-ILD och cancerpatienter. Baserat på resultaten från en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med IPF och icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (N=1 191) och deskriptiva undersökningar påverkades exponeringen för nintedanib inte av kön (kroppsviktskorrigerad), lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattat genom kreatininclearance), alkoholkonsumtion eller P-gp-genotyp. Populationsfarmakokinetiska analyser indikerade måttliga effekter på exponeringen för nintedanib beroende på ålder, kroppsvikt och ras (se nedan). Baserat på den höga interindividuella variabilitet i exponeringen som observerades anses de måttliga effekterna inte vara kliniskt relevanta (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Ålder

Exponeringen för nintedanib ökade linjärt med åldern. AUCτ,ss minskade med 16 % för en 45-årig patient och ökade med 13 % för en 76-årig patient, jämfört med en patient med medianåldern på 62 år. Den åldersgrupp som omfattas av analysen var 29-85 år; cirka 5 % av populationen var äldre än 75 år. Baserat på en PopPK-modell observerades en ökning av nintedanibexponering på ungefär 20-25 % hos patienter ≥ 75 år jämfört med patienter < 65 år.


Studier på pediatriska populationer har inte utförts.


Kroppsvikt

En omvänd korrelation sågs mellan kroppsvikt och exponering för nintedanib. AUCτ,ss ökade med 25 % för en 50 kg patient (5:e percentilen) och minskade med 19 % för en 100 kg patient (95:e percentilen) jämfört med en patient med medianvikten 71,5 kg.


Etnicitet

Populationsmedelvärdet för exponeringen för nintedanib var 33-50 % högre för kinesiska, taiwanesiska och indiska patienter och 16 % högre för japanska patienter, medan det var 16-22 % lägre för koreaner jämfört med kaukasier (kroppsviktskorrigerat). Data från svarta personer var mycket begränsade, men i samma storleksordning som för kaukasier.


Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie av engångsdoser var exponeringen för nintedanib, baserat på Cmax och AUC, 2,2 gånger högre hos frivilliga försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A; 90 % CI 1,3–3,7 för Cmax respektive 1,2–3,8 för AUC) jämfört med friska försökspersoner.

Hos frivilliga försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) var exponeringen 7,6 gånger högre baserat på Cmax (90 % CI 4,4–13,2) respektive 8,7 gånger högre (90 % CI 5,7–13,1) baserat på AUC, jämfört med friska frivilliga försökspersoner. Försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) har inte studerats.


Samtidig behandling med pirfenidon

Samtidig behandling med nintedanib och pirfenidon tillägnades en farmakokinetisk studie hos patienter med IPF. Grupp 1 fick en engångsdos på 150 mg nintedanib före och efter upptitrering till 801 mg pirfenidon tre gånger dagligen vid steady state (N=20 behandlade patienter). Grupp 2 fick steady state‑behandling med 801 mg pirfenidon tre gånger dagligen och genomgick en farmakokinetisk profilering före och efter minst 7 dagars samtidig behandling med 150 mg nintedanib två gånger dagligen (N=17 behandlade patienter). I grupp 1 var de justerade geometriska medelvärdeskvoterna (90 % konfidensintervall [KI]) 93 % (57‑151 %) och 96 % (70‑131 %) för Cmax respektive AUC0-tz för nintedanib (n=12 för intraindividuell jämförelse). I grupp 2 var de justerade geometriska medelvärdeskvoterna (90 % KI) 97 % (86‑110 %) och 95 % (86‑106 %) för Cmax,ss respektive AUCτ,ss för pirfenidon (n=12 för intraindividuell jämförelse).

Baserat på dessa resultat finns inga belägg för en relevant farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan nintedanib och pirfenidon vid samtidig administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig behandling med bosentan

I en särskild farmakokinetisk studie undersöktes samtidig behandling med Ofev och bosentan hos friska frivilliga. Försökspersoner fick en engångsdos på 150 mg Ofev före och efter upprepad dosering av 125 mg bosentan två gånger dagligen vid steady state. De justerade geometriska medelvärdeskvoterna (90 % konfidensintervall [KI]) var 103 % (86‑124 %) och 99 % (91‑107 %) för Cmax respektive AUC0-tz för nintedanib (n=13), vilket tyder på att samtidig administrering av nintedanib och bosentan inte påverkade farmakokinetiken för nintedanib.


Förhållande exponering – svar

Analyser av exponering – svar hos patienter med IPF och andra kroniska fibrotiserande ILD-sjukdomar med en progressiv fenotyp indikerade en svag relation mellan nintedanibs plasmaexponering och förhöjningar av ALAT och/eller ASAT. Faktisk administrerad dos kan vara en bättre prediktor för risken för att utveckla diarré oavsett intensitet, även om plasmaexponering som riskbestämningsfaktor inte kan uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Prekliniska uppgifter

Allmän toxikologi

Studier av toxicitet vid singeldos på råttor och möss visade en låg akut toxisk potential för nintedanib. I toxicitetsstudier vid upprepad dosering på råttor var de oönskade effekterna (t.ex. förtjockning av epifysplattor, lesioner på framtänderna) främst relaterade till verkningsmekanismen för nintedanib (d.v.s. VEGFR-2-hämning). Dessa förändringar är kända från andra VEGFR-2-hämmare och kan betraktas som klasseffekter.


Diarré och kräkningar åtföljt av minskat födointag och förlust av kroppsvikt observerades i toxicitetsstudier på icke-gnagare.


Det fanns inga tecken på leverenzymstegringar hos råttor, hundar och cynomolgusapor. Lindriga leverenzymstegringar, som inte orsakades av allvarliga biverkningar som diarré, sågs endast hos rhesusapor.


Reproduktionstoxicitet

Hos råttor sågs embryofetal mortalitet och teratogena effekter vid exponeringsnivåer som var lägre än exponeringen hos människa vid MRHD på 150 mg två gånger dagligen. Effekter på utvecklingen av det axiella skelettet och på utvecklingen av de stora artärerna noterades också vid subterapeutiska exponeringsnivåer.


Hos kaniner sågs embryofetal mortalitet och teratogena effekter vid en exponering som var cirka 3 gånger högre än vid MRHD, men tvetydiga effekter på embryofetal utveckling av det axiella skelettet och hjärtat noterades redan vid en exponering under den vid MRHD på 150 mg två gånger dagligen.


I en studie på råtta av pre- och postnatal utveckling observerades effekter på pre- och postnatal utveckling vid en exponering under den vid MRHD.


En studie av hanlig fertilitet och tidig embryonal utveckling fram till implantation hos råttor visade inga effekter på hanliga genitalia och hanlig fertilitet.


Hos råttor utsöndrades små mängder av radioaktivt märkt nintedanib och/eller dess metaboliter i mjölken (≤ 0,5 % av den administrerade dosen).


Från de 2-åriga karcinogenicitetsstudierna på möss och råttor fanns det inga evidens för någon cancerframkallande potential hos nintedanib.


Gentoxicitetsstudier visade ingen mutagen potential för nintedanib.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Ofev 100 mg kapslar, mjuka

En mjuk kapsel innehåller 100 mg nintedanib (som esilat)


Hjälpämne med känd effekt

Varje 100 mg mjuk kapsel innehåller 1,2 mg sojalecitin.


Ofev 150 mg kapslar, mjuka

En mjuk kapsel innehåller 150 mg nintedanib (som esilat)


Hjälpämne med känd effekt

Varje 150 mg mjuk kapsel innehåller 1,8 mg sojalecitin.


Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

triglycerider, medellångkedjiga

hårt fett

lecitin (soja) (E322)


Kapselhölje

gelatin

glycerol (85 %)

titandioxid (E171)

röd järnoxid (E172)

gul järnoxid (E172)


Tryckfärg

shellackglasyr

svart järnoxid (E172)

propylenglykol (E1520)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Nintedanib

Miljörisk: Användning av nintedanib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Nintedanib bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Nintedanib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/ (365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A (100-R) = 0.00290 µg/L


Where:

A = 21.16 kg (total sold amount API in Sweden year 2018, data from IQVIA)

R = 0 % removal rate.

P = number of inhabitants in Sweden = 10*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ref I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ref I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC = 3.8 μg/L


The PNEC has been derived from the lowest relevant NOEC value of 0.038 mg/L (Danio rerio, 21d, lethality). An assessment factor of 10 is used based on the availability of toxicity studies for all trophic levels in accordance with ECHA Guidelines (ref I, II).


Algae (Green algae, Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201, GLP, ref III):

EC50 72h (biomass) ≥ 1.0 mg/L

NOEC 72h (biomass) ≥ 1.0 mg/L

EC50 72h (growth rate) ≥ 1.0 mg/L

NOEC 72h (growth rate) ≥ 1.0 mg/L


Crustacean (Water flea, Daphnia magna) (OECD 211, GLP)(ref IV):

Long term toxicity

21 day NOEC (reproduction) = 0.24 mg/L

21 day LOEC (reproduction) = 0.81 mg/L


Fish (Zebrafish, Danio rerio) (OECD 210, GLP)(ref V):

Long term toxicity

35 day NOEC (lethality) = 0.038 mg/L

35 day LOEC (lethality) = 0.12 mg/L


Other ecotoxicity data

EC50 for inhibition of active sludge (3h, OECD 209, GLP, ref VI) ≥1000 mg/L.

NOEC for inhibition of active sludge (3h, OECD 209, GLP, ref VI) ≥1000 mg/L.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.00290 / 3.8 =0.00076, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of Nintedanib has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

In a 28d ready biodegradability study in accordance with OECD Test Guideline 301B (GLP, ref VII), Nintedanib was found to not be biodegradable (0% degradation). Based on these data Nintedanib is not considered readily biodegradable.


Inherent degradability:

No data regarding inherent biodegradability is available.


Aerobic transformation in aquatic sediment systems

A 100 day sediment aerobic transformation study in accordance with OECD Test Guideline 308 (GLP, ref VIII) was performed for Nintedanib. The following dissipation rates (DT50) for the parent compound in a river (r) and pond (p) system were determined:

  • DT50 water: 0.56 (r) and 0.43 (p)

  • DT50 total system: 1.28 (r) and 0.47 (p)

At the end of the study (day 100), 30.9% (r) and 21.1% (p) of applied radioactivity was remaining as parent compound in the total river and pond system, respectively.


The amount of non-extractable radioactivity in the sediment was high for both test systems with bound residues accounting for up to 54.8% (r) and 68.4% (p) at day 100. Several minor degradation products were detected, none individually exceeding 3% of the applied radioactivity.


After removing the water phase from the test system, the sediment was submitted to two extraction steps using acetonitrile at room temperature except day 0 samples which were submitted to two extraction steps using acetonitrile/water (4:1; v/v) followed by one extraction step using acetonitrile.

Except for time 0, Soxhlet extraction using acetonitrile/water (4:1; v/v) for 4 hours was additionally performed on the extracted samples.


Extractions at room temperature were performed in a shaker at about 200-250 strokes per minute each for about 30 minutes. The amount of solvent used was in general about 1 mL/g sediment (wet weight basis).


The radioactivity in the individual extracts was quantified by LSC. The room temperature and Soxhlet extracts were then combined and an aliquot was concentrated under reduced pressure at about 30°C using a rotary evaporator. The concentrated extracts were re-dissolved in acetonitrile/water (2:3; v/v) and submitted to chromatographic analysis (HPLC). Selected samples were additionally analysed by TLC.


After all the extractions, the residual sediments were dried, weighed, homogenised and their radiocarbon content was determined by LSC after combustion of aliquots of up to 1.0 g.


The mineralisation of the test item and the formation of other organic volatiles was very low, accounting for 2.8% or 4.0% during the 100 days of incubation.


In conclusion, Nintedanib rapidly dissipated from the water phase by adsorption to the sediment of both systems. Once in the sediment, its degradation proceeds at a very slow rate, mainly via the formation of bound residues and the formation of minor metabolites. Based on these data, Nintedanib is considered to be "slowly degradaded in the environment".


Simulation studies:

No data on simulation studies.


Abiotic degradation

Hydrolysis: No data on hydrolysis

Photolysis: No data on photolysis.


Justification of chosen degradation phrase:

Nintedanib did not pass the ready degradation test (OECD 301B). In a tranformation study (OECD 308) it was degraded in sediment although more than 15% of the parent compound remained at the end of the study. Based on these data Nintedanib is considered to be “slowly degraded in the enviroment”.


Bioaccumulation

Bioconcentration factor (BCF):

No BCF study has been performed due to the low measured n-octanol/water partition coefficients below. Only a small amount of parent compound will be excreted after intake. The metabolites of Nintedanib is more polar (hydrophilic) than the parent compound and are expected to show lower bioaccumulation potential.

Partitioning coefficient:

The n-octanol/water partition coefficient was determined at pH 5, pH 7 and pH 9 (Draft OECD 122, GLP, ref IX) with the following results:

pH 5: log D = 0.93

pH 7: log D = 2.7

pH 9: log D = 3.34

log P = 3.4


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Based on the data from the OECD Guideline 122 study showing an n-octanol/water partition coefficient of < 4 at pH 7, Nintedanib is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion (metabolism)

Biotransformation of Nintedanib occurs rapidly and to a significant extent. The substance is mainly metabolized by esterases with the by far most frequent metabolites being BIBF 1202 (ester cleavage of nintedanib) and BIBF 1202 glucuronide. The major route of elimination of total drug related [14C] radioactivity after oral administration of [14C]Nintedanib was via faecal/biliary excretion (93.4% of dose); the contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.649% of dose). The most prevalent species in excreta were BIBF 1202 (59% of dose) and Nintedanib (20% of dose) (ref X). No information on the biological activity of the metabolites was provided.


PBT/vPvB assessment

Nintedanib is not considered to fulfil the criteria for PBT or vPvB.


References

  1. European Chemicals Agency (ECHA), 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterization of dose[concentration]-response for environment.  

  2. European Chemicals Agency (ECHA), 2014. V2.0. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment Chapter R.7b: Endpoint specific guidance.  

  3. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U09-0243-01, 2009

  4. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U09-0244-01, 2009

  5. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U10-0055-01, 2010

  6. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U09-0245-01, 2009

  7. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U09-0242-01, 2009

  8. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U10-0062-01, 2010

  9. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U08-1552-01, 2008

  10. Boehringer Ingelheim Environmental Risk Assessment of Nintedanib, 2013

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Kapsel, mjuk 100 mg persikofärgade, ogenomskinliga, avlånga mjuka gelatinkapslar med Boehringer Ingelheims företagssymbol och ”100” tryckt i svart på ena sidan
60 kapsel/kapslar blister, 13416:41, F
Kapsel, mjuk 150 mg bruna, ogenomskinliga, avlånga mjuka gelatinkapslar med Boehringer Ingelheims företagssymbol och ”150” tryckt i svart på ena sidan
60 kapsel/kapslar blister, 20101:49, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, mjuk 150 mg

Hitta direkt i texten
Av