Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Viekirax

ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AbbVie

Filmdragerad tablett 12,5 mg/75 mg/50 mg
(Rosa, avlånga, bikonvexa, filmdragerade tabletter med dimensioner 18,8 mm x 10,0 mm, präglade med ’AV1’ på ena sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel, direktverkande

ATC-kod: J05AP53
Läkemedel från AbbVie omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Villkor för begränsad subvention finns, välj läkemedelstext ”Förpackningar, förmån och priser” för villkor per förpackning

Texten är baserad på produktresumé: 2019-07-08

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Viekirax är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).


Användning av etinylestradiol-innehållande läkemedel t.ex. de som finns i de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för eliminering och där ökade plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga biverkningar får inte administreras tillsammans med Viekirax (se avsnitt Interaktioner). Exempel anges nedan.


CYP3A4-substrat:

  • alfuzosinhydroklorid

  • amiodaron, disopyramid, dronedaron, kinidin, ranolazin

  • astemizol, terfenadin

  • cisaprid

  • kolkicin hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

  • ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergometrin

  • fusidinsyra

  • lomitapid

  • lovastatin, simvastatin, atorvastatin

  • lurasidon

  • oralt midazolam, triazolam

  • pimozid

  • quetiapin

  • salmeterol

  • sildenafil (när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension)

  • ticagrelor


Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir med läkemedel som är starka eller måttliga enzyminducerare förväntas sänka plasmakoncentrationerna av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir och reducera deras terapeutiska effekt och får inte administreras tillsammans (se avsnitt Interaktioner). Exempel på kontraindicerade starka och måttliga enzyminducerare anges nedan.


Enzyminducerare:

• karbamazepin, fenytoin, fenobarbital

• efavirenz, nevirapin, etravirin

• apalutamid, enzalutamid

• mitotan

• rifampicin

johannesört (Hypericum perforatum)


Samtidig användning av Viekirax med eller utan dasabuvir med läkemedel som är starka CYP3A4-hämmare förväntas öka plasmakoncentrationen för paritaprevir och får inte administreras samtidigt med Viekirax (se avsnitt Interaktioner). Exempel på kontraindicerade starka CYP3A4-hämmare anges nedan.


CYP3A4-hämmare:

  • kobicistat

  • indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

  • itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol

  • klaritromycin, telitromycin

  • konivaptan

Dosering

Behandling med Viekirax ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.


Dosering


Rekommenderad oral dos av Viekirax är två 12,5 mg/75 mg/50 mg tabletter en gång dagligen tillsammans med föda.


Viekirax ska användas i kombination med andra läkemedel vid behandling av HCV (se Tabell 1).



Tabell 1. Rekommenderade läkemedel som ska administreras samtidigt med Viekirax och behandlingslängd per patientgrupp

Patientgrupp

Behandling*

Behandlingslängd

Genotyp 1b,

utan cirros eller med kompenserad cirros

Viekirax + dasabuvir

12 veckor


8 veckor kan övervägas hos tidigare obehandlade genotyp 1b infekterade patienter med minimal till måttlig fibros** (se avsnitt Farmakodynamik, GARNET studie)

Genotyp 1a,

utan cirros

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

12 veckor

Genotyp 1a,

med kompenserad cirros

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

24 veckor (se avsnitt Farmakodynamik)

Genotyp 4, utan cirroseller med kompenserad cirros

Viekirax + ribavirin

12 veckor

*Observera: Följ dosrekommendationerna för genotyp 1a hos patienter med okänd genotyp 1-subtyp eller med blandad genotyp 1 infektion.

**Vid användning av icke-invasiva metoder för bedömning av svårighetsgrad av leversjukdom, förbättrar en kombination av biomarkörer i blodet eller en kombination av mätning av leverstelhet och blodprov noggrannheten och bör genomföras innan 8-veckors behandling hos alla patienter med måttlig fibros.


För specifika doseringsangivelser för dasabuvir och ribavirin, inklusive dosjusteringar, se respektive produktresumé.


Glömd dos

Om en dos av Viekirax glömts, kan föreskriven dos tas inom 12 timmar. Om mer än 12 timmar har passerat sedan Viekirax vanligen ska intas, ska den glömda dosen INTE tas och patienten ska ta nästa dos enligt vanliga doseringsschemat. Patienterna bör instrueras att inte ta dubbeldos.


Särskilda populationer


Samtidig infektion med HIV-1


Följ dosrekommendationerna i Tabell 1. För dosrekommendationer med antivirala läkemedel mot HIV, se avsnitt Varningar och försiktighet (Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion) och avsnitt Interaktioner. Se avsnitt Farmakodynamik för ytterligare information.


Levertransplanterade patienter


Viekirax och dasabuvir i kombination med ribavirin rekommenderas i 24 veckor hos levertransplanterade patienter med genotyp 1 HCV-infektion. Viekirax i kombination med ribavirin rekommenderas vid genotyp 4 infektion. Lägre ribavirindos i början kan vara lämpligt. I post-levertransplantstudien, var ribavirindoseringen individualiserad och de flesta patienterna fick 600 mg till 800 mg per dag (se avsnitt Farmakodynamik). För dosrekommendationer med kalcineurinhämmare se avsnitt Interaktioner.


Äldre


Inga dosjusteringar av Viekirax krävs hos äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion


Inga dosjusteringar av Viekirax krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt Farmakokinetik). För patienter som behöver ribavirin, se produktresumén för ribavirin för information om användning hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion


Inga dosjusteringar av Viekirax krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Viekirax är kontraindicerat hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för Viekirax för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Filmdragerade tabletter för oral användning. Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela (dvs. patienter ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletten). För att maximera absorptionen ska Viekirax tabletter tas med föda, oberoende av måltidens fett- eller kaloriinnehåll (se avsnitt Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet


Allmänt


Viekirax rekommenderas inte för användning i monoterapi utan måste användas i kombination med andra läkemedel för behandlingen av hepatit C-infektion (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).


Risk för leverdekompensation och leversvikt hos patienter med cirros

Leverdekompensation och leversvikt, inklusive levertransplantation eller dödlig utgång, har rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden hos patienter som behandlats med Viekirax med eller utan dasabuvir, med eller utan ribavirin. De flesta patienter med dessa allvariga utfall hade anamnes på avancerad eller dekompenserad cirros innan behandlingen påbörjades. Även om det är svårt att fastställa orsakssamband på grund av befintlig, långt framskriden leversjukdom, kan en möjlig risk inte uteslutas.


Viekirax ska inte användas hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer, Biverkningar och Farmakokinetik).


För patienter med cirros:

  • Övervaka för kliniska tecken och symtom på leverdekompensation (t.ex. ascites, leverencefalopati, variceal blödning).

  • Levertester inklusive konjugerat bilirubin, ska utföras vid behandlingsstart, någon gång under de 4 första behandlingsveckorna och därefter när det är kliniskt befogat.

  • Avsluta behandlingen hos patienter som utvecklar tecken på leverdekompensation.


ALAT-stegring


Under kliniska prövningar med Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin uppvisade 1 % (35 av 3039) av patienterna övergående serum ALAT-stegringar som var större än 5 gånger den övre normalvärdegränsen. Stegringarna i ALAT var asymtomatiska och uppträdde generellt under de första 4 veckorna av behandlingen, utan samtidig bilirubinstegring och minskade inom 2 veckor efter dess debut under fortsatt behandling med Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin.


Dessa ALAT-stegringar var signifikant mer frekvent förekommande i den subgrupp av patienter som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel såsom orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (6 av 25 patienter), (se avsnitt Kontraindikationer). Däremot var graden av ALAT-stegring hos patienter som använder andra typer av östrogener som ofta används i hormonersättningsbehandling (dvs. oral eller topikal estradiol eller konjugerade östrogener) jämförbar med den grad som observerats hos patienter som inte använde östrogen-innehållande läkemedel (ca 1 % i varje grupp).


Patienter som använder etinylestradiol-innehållande läkemedel (dvs. de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar) måste byta till en alternativ antikonceptionell metod (t.ex. enbart progesteron-innehållande preventivmedel eller icke-hormonella metoder) innan behandlingen med Viekirax med eller utan dasabuvir påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Trots att ALAT-stegringen, associerad med Viekirax och dasabuvir, har varit asymtomatisk, ska patienter instrueras att vara vaksam på tidiga varningstecken på leverinflammation såsom trötthet, svaghet, aptitlöshet, illamående och kräkningar, samt på sena tecken som gulsot och missfärgad avföring och att läkare ska kontaktas omgående om dessa symtom uppkommer. Rutinkontroll av leverenzym är inte nödvändig hos patienter som inte har cirros (vid levercirros, se ovan). Tidig utsättning kan leda till läkemedelsresistens men konsekvenserna för framtida behandling är inte kända.


Graviditet och samtidig användning med ribavirin


Se även avsnitt Graviditet.

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Viekirax används i kombination med ribavirin, se avsnitt Graviditet och se produktresumén for ribavirin för ytterligare information.


Användning med takrolimus, sirolimus och everolimus


Administrering av Viekirax och dasabuvir tillsammans med systemisk takrolimus, sirolimus eller everolimus ökar koncentrationen av de immunosuppressiva läkemedlen på grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir (se avsnitt Interaktioner). Allvarliga och/eller livshotande biverkningar har observerats vid samtidig administrering av Viekirax och dasabuvir med systemisk takrolimus och en liknande risk kan förväntas med sirolimus och everolimus.


Undvik användning av takrolimus eller sirolimus tillsammans med Viekirax och dasabuvir om inte fördelarna överväger riskerna. Om takrolimus eller sirolimus används tillsammans med Viekirax och dasabuvir ska det göras med försiktighet, se avsnitt Interaktioner för rekommenderad dosering och övervakning. Everolimus kan inte användas eftersom lämpliga styrkor för dosjustering inte finns tillgängliga.


Helblodskoncentrationen av takrolimus eller sirolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering av Viekirax och dasabuvir. Dosen och/eller doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. Patienterna ska kontrolleras ofta för förändringar i njurfunktion eller biverkningar som kan förknippas med takrolimus eller sirolimus. Se produktresumén för takrolimus eller sirolimus för ytterligare information om dosering och övervakning.


Genotyp-specifik aktivitet


För rekommenderade behandlingsregimer vid olika HCV-genotyper, se avsnitt Dosering. För genotyp-specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt Farmakodynamik.


Effekt för Viekirax har inte fastställts hos patienter med HCV-genotyper 2, 3, 5 och 6; därför bör inte Viekirax användas för att behandla patienter infekterade med dessa genotyper.


Samtidig administrering med andra direktverkande virushämmare mot HCV


Säkerhet och effekt för Viekirax i kombination med dasabuvir och/eller ribavirin har fastställts. Samtidig administrering med Viekirax och andra virushämmare har inte studerats och kan därför inte rekommenderas.


Återbehandling


Effekten för Viekirax hos patienter som tidigare använt Viekirax eller andra läkemedel i samma klass som Viekirax (NS3/4- eller NS5A-hämmare) har inte demonstrerats.


Användning med glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A (t.ex. flutikason)


Försiktighet bör iakttas vid administrering av Viekirax och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A. Samtidig användning av inhalerade glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A kan öka den systemiska exponeringen av glukokortikoider och fall av Cushings syndrom med efterföljande binjurebarksuppression har rapporterats vid ribavirin-innehållande behandlingar. Samtidig användning av Viekirax och glukokortikoider, särskilt långtidsanvändning, ska endast initieras om den potentiella fördelen med behandlingen överväger risken för systemiska effekter av kortikoider (se avsnitt Interaktioner).


Användning med kolkicin


Interaktionen mellan Viekirax med eller utan dasabuvir och kolkicin har inte utvärderats. En minskning av kolkicindoseringen eller ett avbrott av behandlingen med kolkicin rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion om behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir krävs (se avsnitt Interaktioner). Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är användningen med kolkicin tillsammans med Viekirax med eller utan dasabuvir kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Användning med statiner


Simvastatin, lovastatin och atorvastatin är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Rosuvastatin

Viekirax med dasabuvir förväntas öka exponeringen av rosuvastatin mer än 3 gånger. Om behandlingen med rosuvastatin krävs under behandlingsperioden, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 5 mg (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2). Ökningen av rosuvastatin vid kombinationen med Viekirax utan dasabuvir är mindre uttalad. Vid denna kombination, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 10 mg (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).


Pitavastatin and fluvastatin

Interaktionen mellan pitavastatin och fluvastatin och Viekirax har inte undersökts. Teoretiskt förväntas Viekirax med eller utan dasabuvir öka exponeringen av pitavastatin och fluvastatin. Ett tillfälligt avbrott av pitavastatin/fluvastatin rekommenderas under behandling med Viekirax. Om behandling med statin krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin/rosuvastatin möjlig (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).


Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion


Lågdos ritonavir, som är en del av den fasta kombinationen Viekirax, kan främja PI-resistens hos patienter med samtidig HIV-infektion utan pågående antiretroviral behandling. Patienter med samtidig HIV-infektion utan suppressiv antiretroviral behandling ska inte behandlas med Viekirax.


Läkemedelsinteraktioner bör noga tas i beaktande vid samtidig HIV-infektion (för detaljer se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).


Atazanavir kan användas i kombination med Viekirax och dasabuvir om det administreras vid samma tidpunkt. Det bör observeras att atazanavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår i Viekirax. Kombinationen innebär en ökad risk för hyperbilirubinemi (inklusive okulär ikterus), särskilt när ribavirin är en del av hepatit C-regimen.


Darunavir, doseras 800 mg en gång dagligen, kan användas om det administreras vid samma tidpunkt med Viekirax och dasabuvir hos patienter utan omfattande PI-resistens (sänkt darunavirexponering). Det bör observeras att darunavir bör tas utan ritonavir eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår Viekirax.


HIV-proteashämmare utöver atazanavir och darunavir (t.ex. indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).


Exponeringen av raltegravir ökas väsentligt (2-faldigt). Kombinationen var inte kopplat till några särskilda säkerhetsproblem i ett begränsat antal patienter som behandlades i 12-24 veckor.


Exponeringen av rilpivirin ökas väsentligt (3-faldigt) när rilpivirin ges i kombination med Viekirax och dasabuvir, med en åtföljande risk för QT-förlängning. Om en HIV-proteashämmare sätts in (atazanavir, darunavir), kan exponeringen av rilpivirin öka ytterligare och rekommenderas därför inte. Rilpivirin kan användas med försiktighet, med upprepade EKG-övervakning.


NNRTI utöver rilpivirin (efavirenz, etravirin och nevirapin) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).


Reaktivering av hepatit B-virus


Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.


Depression och psykisk sjukdom


Fall av depression och mer sällan självmordstankar samt självmordsförsök har rapporterats med Viekirax med eller utan dasabuvir i kombination med ribavirin i de flesta av fallen. Även om vissa patienter hade depression, psykisk sjukdom och/eller drogmissbruk i anamnesen, kan ett orsakssamband med Viekirax med eller utan dasabuvir inte uteslutas. Försiktighet ska iakttas hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela läkare om eventuella förändringar i beteende eller humör och om eventuella självmordstankar.


Användning till diabetespatienter


Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för Viekirax för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Interaktioner

Viekirax kan administreras tillsammans med eller utan dasabuvir. Vid samtidig administrering utövar de ömsesidig effekt på varandra (se avsnitt Farmakokinetik). Interaktionsprofilerna för substanserna måste därför betraktas tillsammans.


Farmakodynamiska interaktioner


Samtidig administrering med enzyminducerare kan öka risken för biverkningar och ALAT-stegringar (se Tabell 2). Samtidig administrering med etinylestradiol kan öka risken för ALAT-stegringar (se avsnitt Kontraindikationer och 4.4). Exempel på kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer.


Farmakokinetiska interaktioner


Viekirax förmåga att påverka farmakokinetiken av andra läkemedel


Läkemedelsinteraktionsstudier in vivo utvärderade nettoeffekten av kombinationsbehandling, inklusive ritonavir.


Följande avsnitt beskriver de specifika transportörer och metaboliserande enzymer som påverkas av Viekirax med eller utan dasabuvir. Se Tabell 2 för vägledning om potentiella interaktioner med andra läkemedel och doseringsrekommendationer.


Läkemedel metaboliserade av CYP3A4

Ritonavir är en stark hämmare av CYP3A. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för eliminering och där förhöjda plasmanivåer är associerat med allvarliga biverkningar är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2).


CYP3A-substrat som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier och som kan kräva dosjustering och/eller klinisk övervakning innefattar (se Tabell 2) ciklosporin, sirolimus, takrolimus, amlodipin, rilpivirin och alprazolam. Exempel på andra CYP3A4-substrat som kan kräva dosjustering och/eller klinisk övervakning innefattar kalciumkanalblockerare (t.ex. nifedipin) och trazodon. Trots att buprenorfin och zolpidem också metaboliseras av CYP3A visar läkemedelsinteraktionsstudier på att dosjustering inte krävs när dessa läkemedel administreras samtidigt med Viekirax med eller utan dasabuvir (se Tabell 2).


Läkemedel transporterade av OATP-familjen och OCT1

Paritaprevir är en hämmare av leverupptagstransportörerna OATP1B1 och OATP1B3, och paritaprevir och ritonavir är hämmare av OATP2B1. Ritonavir är en hämmare av OCT1 in vitro, men den kliniska relevansen är okänd. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som är substrat till OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 eller OCT1 kan öka plasmakoncentrationer av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar vissa statiner (Tabell 2), fexofenadin, repaglinid och angiotensin II-receptorantagonister (t.ex. valsartan).


OATP1B1/3-substrat utvärderade i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar pravastatin och rosuvastatin (se Tabell 2).


Läkemedel transporterade av BCRP


Paritaprevir, ritonavir och dasabuvir är hämmare av BCRP in vitro. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir tillsammans med läkemedel som är BCRP-substrat kan öka plasmakoncentrationerna av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar sulfasalazin, imatinib och vissa statiner (se Tabell 2).


BCRP-substrat utvärderade i läkemedelsinteraktionsstudier innefattar rosuvastatin (se Tabell 2).


Läkemedel transporterade av P-gp i tarmen

Medan paritaprevir, ritonavir och dasabuvir är hämmare av P-gp in vitro, observerades inga signifikanta förändringar vid exponering av P-gp-substratet digoxin när det administrerades med Viekirax och dasabuvir. Samtidig administrering av digoxin och Viekirax utan dasabuvir kan dock resultera i förhöjda plasmakoncentrationer (se Tabell 2). Viekirax kan öka exponeringen i plasma av läkemedel som är känsliga för förändringar av P-gp aktiviteten i tarmen (såsom dabigatranetexilat).


Läkemedel metaboliserade genom glukuronidering (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir är hämmare av UGT1A1. Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som primärt metaboliseras av UGT1A1 resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Rutinmässig klinisk övervakning rekommenderas för läkemedel med smalt terapeutiskt index (t.ex. levotyroxin). Se även Tabell 2 för specifika råd om raltegravir och buprenorfin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier.


Läkemedel metaboliserade av CYP2C19

Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir kan minska exponeringen av läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 (t.ex. lansoprazol, esomeprazol och s-mefenytoin) och kan kräva dosjustering/klinisk övervakning. CYP2C19-substrat som utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar omeprazol och escitalopram (se Tabell 2).


Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Viekirax administrerat med eller utan dasabuvir, påverkade inte exponeringen av CYP2C9-substratet warfarin. Andra CYP2C9 substrat (NSAID (t.ex. ibuprofen), antidiabetika (t.ex. glimepirid, glipizid)) förväntas inte kräva dosjustering.


Läkemedel metaboliserade av CYP2D6 eller CYP1A2

Viekirax administrerat med eller utan dasabuvir, påverkade inte exponeringen av CYP2D6-/CYP1A2-substratet duloxetin. Exponeringen för cyklobensaprin, ett CYP1A2-substrat, minskade. Klinisk övervakning och dosjustering kan krävas för andra CYP1A2-substrat (t.ex. ciprofloxacin, cyklobensaprin, teofyllin och koffein). CYP2D6-substrat (t.ex. desipramin, metoprolol och dextrometorfan) förväntas inte kräva dosjustering.


Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner

Ombitasvir, paritaprevir och ritonavir hämmar inte organiska anjontransportörer (OAT1) in vivo vilket har visats då interaktion med tenofovir (OAT1-substrat) uteblivit. Studier in vitro visar att ombitasvir, paritaprevir och ritonavir är inte hämmare av organiska katjontransportörer (OCT2), organiska anjontransportörer (OAT3), eller multiläkemedels- och toxinutdrivande proteiner (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer.


Viekirax med eller utan dasabuvir förväntas därför inte påverka läkemedel som primärt utsöndras renalt via dessa transportörer (se avsnitt Farmakokinetik).


Andra läkemedels förmåga att påverka farmakokinetiken av ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir


Läkemedel som hämmar CYP3A4

Samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir och starka hämmare av CYP3A kan öka koncentration för paritaprevir (se avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2).


Enzyminducerare

Samtidig administrering av Viekirax med dasabuvir och läkemedel som är måttligt till starka enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationerna för ombitasvir, paritaprevir, ritonavir och dasabuvir och därmed reducera deras terapeutiska effekt. Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2.


Läkemedel som hämmar CYP3A4 och transportproteiner

Paritaprevir elimineras via CYP3A4 medierad metabolism och biliär utsöndring (substrat till levertransportörerna OATP1B1, P-gp och BCRP). Försiktighet rekommenderas när Viekirax administreras tillsammans med läkemedel som både är måttliga hämmare av CYP3A4 samt hämmare av multitransportörer (P-gp, BCRP och/eller OATP1B1/OATP1B3). Dessa läkemedel kan visa kliniskt relevanta ökningar i exponering av paritaprevir (t.ex. ritonavir med atazanavir, erytromycin, diltiazem eller verapamil).


Läkemedel som hämmar transportproteiner

Potenta hämmare av P-gp, BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3 har potentialen att öka exponeringen av paritaprevir. Hämning av dessa transportörer förväntas inte visa kliniskt relevanta ökningar i exponeringen av ombitasvir och dasabuvir.


Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Viekirax administrerat med eller utan dasabuvir, rekommenderas en tät övervakning av international normalised ratio (INR).


Läkemedelsinteraktionsstudier


Rekommendationer för samtidig administrering av Viekirax med eller utan dasabuvir för ett antal läkemedel anges i Tabell 2.


Om en patient redan använder ett läkemedel eller börjar använda ett läkemedel under behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir där möjlig läkemedelsinteraktion förväntas, ska dosjustering av det samtidigt använda läkemedlet eller lämplig klinisk övervakning övervägas (Tabell 2).


Om dosjustering av samtidig medicinering görs på grund av behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir, ska doserna återjusteras efter att behandlingen med Viekirax med eller utan dasabuvir är avslutad.


Tabell 2 visar minsta-kvadratmedelvärden (90 % konfidensintervall) för effekt på koncentrationen av Viekirax med eller utan dasabuvir och läkemedel som ges samtidigt.


Omfattningen av interaktioner vid administrering av läkemedel som anges i Tabell 2 är likvärdig (≤ 25 % skillnad i minsta-kvadratmedelvärden) för Viekirax med eller utan dasabuvir, om inget annat anges. Läkemedelsinteraktioner utvärderades för Viekirax och dasabuvir, men inte för Viekirax utan dasabuvir för karbamazepin, furosemid, zolpidem, darunavir två gånger dagligen, darunavir (kvällsadministrering), atazanavir (kvällsadministrering), rilpivirin, abakavir/lamivudin, dolutegravir, metformin, sulfametoxazol/trimetoprim, cyklobensaprin, karisoprodol, hydrokodon/paracetamol eller diazepam. För dessa läkemedel kan således resultat och doseringsrekommendationer för behandlingsregimer för Viekirax och dasabuvir extrapoleras till Viekirax utan dasabuvir.


Riktningen av pilarna indikerar riktningen i förändring av exponering (Cmax och AUC) hos paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir och det samtidigt administrerade läkemedlet (↑ = ökning (mer än 20 %),↓ = minskning (mer än 20 %),↔ = ingen förändring eller förändring mindre än 20 %). Detta är inte en fullständig lista.



Tabell 2. Interaktioner mellan Viekirax med eller utan dasabuvir och andra läkemedel

Läkemedel/

möjlig interaktionsmekanism

GIVEN MED

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

ALFA-1-ADRENORECTOR ANTAGONIST

Alfuzosin

Mekanism: CYP3A-hämning av ritonavir

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ alfuzosin

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

AMINOSALICYLAT

Sulfasalazin

Mekanism: BCRP-hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ sulfasalazin

Försiktighet ska beaktas när sulfasalazin administreras samtidigt med Viekirax med eller utan dasabuvir.

ANGIOTENSINRECEPTORBLOCKERARE

Valsartan

Losartan

Kandesartan


Mekanism: CYP3A4 och/eller OATP1B-hämning av paritaprevir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ valsartan

losartan

↑ kandesartan


Klinisk övervakning och dosminskning rekommenderas för angiotensinreceptor-blockerare vid samtidig administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.

LÄKEMEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

Amiodaron

Disopyramid

Dronedaron

Kinidin

Ranolazin


Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

amiodaron

disopyramid

↑ dronedaron

kinidin

↑ ranolazin

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Digoxin

0,5 mg enkeldos

Mekanism: P-gp-hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.

Viekirax + dasabuvir

digoxin

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,05)

Trots att dosjustering för digoxin inte är nödvändig, rekommenderas lämplig övervakning av digoxinserumnivåerna.

↔ ombitasvir

1,03

(0,97-1,10)

1,00

(0,98-1,03)

0,99

(0,96-1,02)

↔ paritaprevir

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,02)

↔ dasabuvir

0,99

(0,92-1,07)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,07)

Viekirax utan dasabuvir

digoxin

1,58

(1,43-1,73)

1,36

(1,21-1,54)

1,24

(1,07-1,43)

Sänkning av digoxindos med 30-50 %. Lämplig övervakning av digoxinserumnivåerna rekommenderas.

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISK ADMINISTRERING)

Klaritromycin

Telitromycin

Mekanism: CYP3A4/P-gp-hämning av klaritro-mycin och ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ klaritromycin

↑ telitromycin

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Erytromycin

Mekanism: CYP3A4/P-gp-hämning av erytro-mycin, paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ erytromycin

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Administrering av erytromycin och Viekirax med eller utan dasabuvir kan resultera i ökade koncentrationer av erytromycin och paritaprevir. Försiktighet bör iakttas.

Fusidinsyra

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ fusidinsyra

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)

Sulfa-metoxazol, Trimetoprim

800/160 mg två gånger dagligen


Mekanism: Ökning av dasabuvir, möjligen på grund av CYP2C8-hämning av trimetoprim






Viekirax + dasabuvir





↑ sulfa-metoxazol

1,21 (1,15-1,28)

1,17
(1,14-1,20)

1,15
(1,10-1,20)

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.






trimetoprim


1,17
(1,12-1,22)

1,22
(1,18-1,26)

1,25
(1,19-1,31)

↔ ombitasvir

0,88
(0,83-0,94)

0,85
(0,80-0,90)

NA

↓ paritaprevir

0,78
(0,61-1,01)

0,87
(0,72-1,06)

NA

↑ dasabuvir

1,15
(1,02-1,31)

1,33
(1,23-1,44)

NA

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats för Viekirax + dasabuvir förväntas.

ANTICANCER LÄKEMEDEL

Enkorafenib

Mekanism: CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ enkorafenib

Samtidig administrering kan öka risken för biverkningar. Se produktresumén för enkorafenib för detaljer kring samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare.

Apalutamid

Enzalutamid

Mitotan

Mekanism: CYP3A4-induktion av apalutamid, enzalutamid eller mitotan.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Ibrutinib

Mekanism: CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ ibrutinib


Samtidig administrering kan öka risken för biverkningar. Se produktresumén för ibrutinib för detaljer kring samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare.

Imatinib

Mekanism: BCRP-hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ imatinib

Klinisk övervakning och dosminskning av imatinib rekommenderas.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

5 mg enkeldos och andra vitamin K-antagonister

Viekirax + dasabuvir

R-warfarin

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,05)

Trots att inga förändringar i warfarins farmakokinetik förväntas, rekommenderas tät övervakning av INR för alla vitamin K-antagonister. Detta på grund av förändringar i leverfunktionen under behandling med Viekirax ± dasabuvir.


S-warfarin

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

ombitasvir

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,02)

paritaprevir

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,09)

dasabuvir

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,13)

Viekirax utan dasabuvir

R-warfarin

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

S-warfarin

paritaprevir

ombitasvir

Dabigatranetexilat

Mekanism: hämning av P-gp i tarmen av paritaprevir och ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ dabigatranetexilat

Viekirax utan dasabuvir kan öka plasmakoncentrationerna av dabigatranetexilat. Använd med försiktighet.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

200 mg en gång dagligen följt av två gånger dagligen.

Mekanism: CYP3A4-induktion av karbama-zepin.

Viekirax + dasabuvir

↔ karba-mazepin

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,45)

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

↓ karba-maze pin 10, 11-epoxid

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,61)

ombitasvir

0,69

(0,61-0,78)

0,69

(0,64-0,74)

NA

paritaprevir

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

NA

dasabuvir

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,27-0,33)

NA

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Fenobarbital

Mekanism: CYP3A4-induktion av fenobarbital.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Fenytoin

Mekanism: CYP3A4-induktion av fenytoin.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

S-mefenytoin

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ S-mefenytoin

Klinisk övervakning och dosjustering för s-mefenytoin behövs eventuellt.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg enkeldos

Viekirax + dasabuvir

↔ es-

citalopram

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

NA

Ingen dosjustering krävs för escitalopram.

↑ S-Desmetyl citalopram

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03-1,80)

NA

ombitasvir

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

0,97

(0,92-1,02)

paritaprevir

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

dasabuvir

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

Viekirax utan dasabuvir

↓ es-

citalopram

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↔ S-Desmetyl citalopram

1,17

(1,08-1,26)

1,07

(1,01-1,13)

NA

ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

Duloxetin

60 mg enkeldos

Viekirax + dasabuvir

duloxetin

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

NA

Ingen dosjustering krävs för duloxetin.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

ombitasvir

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,06)

paritaprevir

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,91)

dasabuvir

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

Viekirax utan dasabuvir

duloxetin

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

1,07

(0,63-1,81)

0,96

(0,70-1,32)

0,93

(0,76-1,14)

Trazodon

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ trazodon

Trazodon ska användas med försiktighet och en lägre dos av trazodon kan övervägas.

ANTIDIURETISK HORMON

Konivaptan

Mekanism: CYP3A4/P-gp-hämning av konivaptan och paritaprevir/

ritonavir/ombitasvir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ konivaptan

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (avsnitt Kontraindikationer).

ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol

400 mg en gång dagligen

Mekanism: CYP3A4/P-gp-hämning av ketokonazol och paritaprevir/ritonavir/

ombitasvir.

Viekirax med dasabuvir

↑ keto-konazol

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

NA

Samtidig användning är kontraindicerad (avsnitt Kontraindikationer).

ombitasvir

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

NA

paritaprevir

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

NA

dasabuvir

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

NA

Viekirax utan dasabuvir

↑ keto-konazol

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

1,72

(1,32-2,26)

2,16

(1,76-2,66)

NA

Itrakonazol

Posakonazol

Mekanism: CYP3A4 och/eller P-gp-hämning av itrakonazol, posakonazol och paritaprevir/ ritonavir/

ombitasvir

Viekirax + dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ itrakonazol

↑ posakonazol

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Viekirax utan dasabuvir

Vorikonazol

Mekanism: CYP2C19-induktion och CYP3A4-hämning av ritonavir

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas hos snabba CYP2C19-metaboliserare:

↓ vorikonazol

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Ej studerats. Förväntas hos långsamma CYP2C19-metaboliserare:

↑ vorikonazol

↑ dasabuvir

↑ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

ANTIGIKT

Kolkicin

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ kolkicin

Hos patienter med normal njur- eller leverfunktion rekommenderas en minskning i doseringen av kolkicin eller ett behandlingsavbrott av kolkicin om behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir krävs. Hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion är användning av kolkicin med Viekirax med eller utan dasabuvir kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

ANTIHISTAMINER

Astemizol

Terfenadin

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ astemizol/terfenadin

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Fexofenadin

Mekanism: OATP1B1-hämning av paritaprevir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ fexofenadin

Försiktighet ska iakttas när fexofenadin administreras samtidigt med Viekirax med eller utan dasabuvir.

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

Gemfibrozil

600 mg två gånger dagligen

Mekanism: Ökning i exponering av dasabuvir beror möjligen på CYP2C8-hämning. Ökning av paritaprevir beror möjligen på OATP1B1-hämning av gemfibrozil.

Paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

↑ paritaprevir

1,21

(0,94-1,57)

1,38

(1,18-1,61)

NA

Samtidig användning med Viekirax med dasabuvir är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05-13,99)

NA

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerats:

Ingen interaktion när gemfibrozil används i kombination med Viekirax utan dasabuvir förväntas.

Ingen dosjustering krävs för gemfibrozil.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax.

Lomitapid

Mekanism: CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ lomitapid


Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


ANTIMYKOBAKTERIELLA LÄKEMEDEL

Rifampicin

Mekanism: CYP3A4-induktion av rifampicin.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

ANTIPSYKOTIKA

Lurasidon

Pimozid

Quetiapin

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ pimozid

↑ quetiapin

↑ lurasidon

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMARE

Ticagrelor

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ ticagrelor

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

ORALA ANTIHYPERGLYKEMISKA BIGUANIDER

Metformin

500 mg enkeldos






Viekirax + dasabuvir




↓ metformin

0,77
(0,71-0,83)

0,90
(0,84-0,97)

NA

Ingen dosjustering krävs för metformin vid samtidig administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.





↔ ombitasvir

0,92
(0,87-0,98)

1,01
(0,97-1,05)

1,01
(0,98-1,04)

↓ paritaprevir

0,63
(0,44-0,91)

0,80
(0,61-1,03)

1,22
(1,13-1,31)

↔ dasabuvir

0,83
(0,74-0,93)

0,86
(0,78-0,94)

0,95
(0,84-1,07)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats för Viekirax + dasabuvir förväntas.

KALCIUMKANALBLOCKERARE

Amlodipin

5 mg enkeldos

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax + dasabuvir

↑ amlodipin

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

NA

Sänk dosen amlodipin med 50 % och kontrollera patienter för klinisk effekt.

↔ ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

↓ paritaprevir

0,77

(0,64-0,94)

0,78

(0,68-0,88)

0,88

(0,80-0,95)

↔ dasabuvir

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerats:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Diltiazem

Verapamil

Mekanism: CYP3A4/P-gp hämning

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

diltiazem, verapamil

↑ paritaprevir

↑/↔ dasabuvir

Försiktighet bör iakttas pga. förväntad ökning i paritaprevirexponeringen.

Dosminskning och klinisk övervakning av kalciumkanalblockerare rekommenderas vid samtidig användning med Viekirax med eller utan dasabuvir.

Nifedipin

Mekanism: CYP3A4-hämning

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ nifedipin

Dosminskning och klinisk övervakning av kalciumkanalblockerare rekommenderas vid samtidig användning med Viekirax med eller utan dasabuvir.

PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol/ norgestimat

0,035/0,25 mg en gång dagligen.

Mekanism: Troligtvis UGT-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

↔ etinylestradiol

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,33)

Etinylestradiol-innehållande orala preventivmedel är kontraindicerat (se avsnitt Varningar och fösiktighet).

Norgestimat metaboliter:

↑ norgestrel

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,57)

↑ nor-elgestromin

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,85)

↔ ombitasvir

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88- 1,12)

↓ paritaprevir

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,14)

↓ dasabuvir

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30- 0,95)

Noretisteron (minipiller)

0,35 mg en gång dagligen

Viekirax + dasabuvir

↔ noretisteron

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,13)

Ingen dosjustering krävs för noretisteron eller Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,03)

paritaprevir

1,24

(0,95-1,62)

1,23

(0,96-1,57)

1,43

(1,13-1,80)

↔ dasabuvir

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,13)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

DIURETIKA

Furosemid

20 mg enkeldos

Mekanism: Troligtvis UGT1A1 hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Viekirax + dasabuvir

furosemid

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

NA

Patienter ska kontrolleras för klinisk effekt. En sänkning av furosemiddosen upp till 50 % kan krävas.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,16)

↔ paritaprevir

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,38)

↔ dasabuvir

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,14)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

ERGOTALKALOIDER

Ergotamin

Dihydroergotamin

Ergonovin

Metylergo-metrin

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ ergotderivat

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

GLUKOKORTIKOIDER (INHALERADE)

Flutikason

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

flutikason

Samtidig användning av flutikason kan öka den systemiska exponeringen av flutikason.

Samtidig användning av Viekirax och flutikason, framförallt långtidsanvändning, bör endast initieras om den potentiella nyttan av behandlingen överväger risken för systemiska, kortikosteroida effekter (se avsnitt Varningar och fösiktighet).

GASTROINTESTINALA PRODUKTER (FRAMÅTDRIVANDE)

Cisaprid

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ cisaprid

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

HCV ANTIVIRALA MEDEL

Sofosbuvir

400 mg en gång dagligen

Mekanism: BCRP- och P-gp-hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.






Viekirax + dasabuvir





↑ sofosbuvir

1,61
(1,38-1,88)

2,12
(1,91-2,37)

NA

Ingen dosjustering krävs för sofosbuvir vid administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.






GS-331007

1,02
(0,90-1,16)

1,27
(1,14-1,42)

NA

↔ ombitasvir

0,93
(0,84-1,03)

0,93
(0,87-0,99)

0,92
(0,88-0,96)

↔ paritaprevir

0,81
(0,65-1,01)

0,85
(0,71-1,01)

0,82
(0,67-1,01)

↔ dasabuvir

1,09
(0,98-1,22)

1,02
(0,95-1,10)

0,85
(0,76-0,95)

Viekirax utan dasabuvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

Johannesört (hypericum perforatum)

Mekanism: CYP3A4-induktion av johannesört

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: PROTEASHÄMMARE

För allmän kommentar på behandling inklusive diskussion angående olika antiretrovirala regimer som kan användas hos patienter med samtidig HIV-infektion, se avsnitt Varningar och fösiktighet (Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion).

Atazanavir

300 mg en gång dagligen (som ges vid samma tidpunkt)

Mekanism: Ökning av paritaprevir-exponering kan bero på att atazanavir hämmar OATP1B1/B3 och CYP3A.

Viekirax + dasabuvir

↔ atazanavir

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Rekommenderad dos av atazanavir är 300 mg, utan ritonavir i kombination med Viekirax och dasabuvir. Atazanavir måste administreras vid samma tidpunkt som Viekirax och dasabuvir. Ritonavirdosen i Viekirax kommer att öka farmakokinetiken av atazanavir.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med dasabuvir.

Behandlingen med atazanavir + Viekirax utan dasabuvir rekommenderas inte (↑ paritaprevir).

Kombinationen atazanavir och Viekirax + dasabuvir ökar bilirubinnivåerna, framför allt när ribavirin är del av hepatit C-regimen (se avsnitt Varningar och fösiktighet och Biverkningar.

↓ ombitasvir

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

↑ paritaprevir

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

↔ dasabuvir

0,83

(0,71-0,96)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

Viekirax utan dasabuvir

↔ atazanavir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↑ paritaprevir

2,74

(1,76-4,27)

2,87

(2,08-3,97)

3,71

(2,87-4,79)

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

Atazanavir/ ritonavir

300/100 mg en gång dagligen

(administrerat 12 timmar emellan)

Mekanism: Ökning av paritaprevir-exponering kan bero på OATP1B1/B3- och CYP3A- hämningen av atazanavir och CYP3A-hämning av ytterligare ritonavirdos.

Viekirax + dasabuvir

↔ atazanavir

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

↔ ombitasvir

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

↑ paritaprevir

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-15,98)

↔ dasabuvir

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Darunavir

800 mg en gång dagligen (som ges vid samma tidpunkt)

Mekanism:

okänd

Viekirax + dasabuvir

darunavir

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Den rekommenderade dosen av darunavir är 800 mg en gång dagligen, utan ritonavir, när det ges vid samma tidpunkt som Viekirax + dasabuvir (ritonavirdosen i Viekirax kommer att ge en förhöjning av darunavirs farmakokinetik). Denna regim kan användas hos patienter med avsaknad av omfattande PI resistens (dvs. brist på darunavir associerad RAM), se även avsnitt Varningar och fösiktighet.


Ingen dosjustering krävs för Viekirax med dasabuvir.


Darunavir kombinerat med Viekirax + dasabuvir rekommenderas inte hos patienter med omfattande PI resistens.


Behandling med darunavir + Viekirax utan dasabuvir rekommenderas inte (↑ paritaprevir).

ombitasvir

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

paritaprevir

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

↔ dasabuvir

1,10

(0,88-1,37)

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

Viekirax utan dasabuvir

↔ darunavir

0,99

(0,92-1,08)

0,92

(0,84-1,00)

0,74

(0,63-0,88)

ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

2,09

(1,35-3,24)

1,94

(1,36-2,75)

1,85

(1,41-2,42)

Darunavir/ ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

Mekanism: okänd

Viekirax + dasabuvir

↔ darunavir

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

↓ ombitasvir

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

↓ paritaprevir

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

↓ dasabuvir

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Darunavir/ ritonavir

800/100 mg en gång dagligen

(administ-rerat 12 timmar emellan)

Mekanism: okänd

Viekirax + dasabuvir

↑ darunavir

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

ombitasvir

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

↓ paritaprevir

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)

1,59

(1,23-2,05)

↓ dasabuvir

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Lopinavir/

ritonavir



400/100 mg

två gånger

dagligen1









Mekanism:

Ökning av

paritaprevir-

exponering

kan bero på

hämning av

CYP3A/

efflux

transpor-

törer av

lopinavir

och högre

dos av

ritonavir.

Viekirax +

dasabuvir

↔ lopinavir

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

↔ ombitasvir

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

paritaprevir

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)

↔ dasabuvir

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

Viekirax

utan

dasabuvir

↔ lopinavir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↑ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

4,76

(3,54-6,39)



6.10

(4.30-8.67)



12,33

(7,30-20,84)



Indinavir

Saquinavir

Tipranavir

Mekanism: CYP3A4-hämning av proteas-hämmare.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ paritaprevir


VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: ICKENUKLEOSIDER, HÄMMARE AV OMVÄNT TRANSKRIPTAS

Rilpivirin2

25 mg en gång dagligen administ-rerat på morgonen med föda

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax + dasabuvir

↑ rilpivirin

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Samtidig användning av Viekirax med rilpivirin en gång dagligen ska endast övervägas hos patienter utan känd QT-förlängning eller utan samtidig andra QT-förlängande läkemedel. Om kombinationen används, bör upprepande EKG-övervakning göras, se avsnitt Varningar och fösiktighet.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

↑ paritaprevir

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

↔ dasabuvir

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

 

Efavirenz/

emtricitabin/

tenofovir-

disoproxil-

fumarat

600/300/200 mg en gång dagligen

Mekanism: möjlig CYP3A4-inducering av efavirenz.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Samtidig användning av efavirenz (enzyminducerare) baserade behandlingsregimer med paritaprevir/ritonavir + dasabuvir resulterade i en ALAT-stegring och därför avbröts studien.

Samtidig användning med efavirenz är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Nevirapin

Etravirin

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

↓ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: INTEGRAS HÄMMARE

Dolutegravir

50 mg en gång dagligen

Mekanism: Troligen på grund av UGT1A1-hämning av paritaprevir, dasabuvir och ombitasvir samt CYP3A4-hämning av ritonavir.




Viekirax + dasabuvir






dolutegravir

1,22

(1,15-1,29)

1,38
(1,30-1,47)

1,36
(1,19-1,55)

Ingen dosjustering krävs för dolutegravir vid samtidig administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.






↔ ombitasvir

0,96
(0,89-1,03)

0,95
(0,90-1,00)

0,92
(0,87-0,98)

↔ paritaprevir

0,89
(0,69-1,14)

0,84
(0,67-1,04)

0,66
(0,59-0,75)

↔ dasabuvir

1,01
(0,92-1,11)

0,98
(0,92-1,05)

0,92
(0,85-0,99)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.


Raltegravir

400 mg två gånger dagligen

Mekanism: Ökning av raltegravir-exponering kan bero på UGT1A1-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Viekirax + dasabuvir

↑ raltegravir

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller Viekirax med eller utan dasabuvir.

Inga kliniska relevanta förändringar av dasabuvir, paritaprevir och ombitasvirexponering (baserat på jämförelse av historiska data) observerades vid samtidig användning.

Viekirax utan dasabuvir

↑ raltegravir

1,22

(0,78-1,89)

1,20

(0,74-1,95)

1,13

(0,51-2,51)

Inga kliniska relevanta förändringar av dasabuvir, paritaprevir och ombitasvirexponering (baserat på jämförelse av historiska data) observerades vid samtidig användning.

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: NUKLEOSIDHÄMMARE

Abakavir/ lamivudin

600/300 mg en gång dagligen







Viekirax + dasabuvir





↔ abakavir

0,87
(0,78-0,98)

0,94
(0,90-0,99)

NA

Ingen dosjustering krävs för abakavir eller lamivudin vid samtidig administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.






↓ lamivudin

0,78
(0,72-0,84)

0,88
(0,82-0,93)

1,29
(1,05-1,58)

↔ ombitasvir

0,82
(0,76-0,89)

0,91
(0,87-0,95)

0,92
(0,88-0,96)

↔ paritaprevir

0,84
(0,69-1,02)

0,82
(0,70-0,97)

0,73
(0,63-0,85)

↔ dasabuvir

0,94
(0,86-1,03)

0,91
(0,86-0,96)

0,95
(0,88-1,02)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.


Emtricitabin/ tenofovir

200 mg en gång dagligen/ 300 mg en gång dagligen

Viekirax + dasabuvir

↔ emtricitabin

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Ingen dosjustering krävs emtricitabin/tenofovir och Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ tenofovir

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

↔ ombitasvir

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

↓ paritaprevir

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

↔ dasabuvir

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

Viekirax utan dasabuvir

↔ em-tricitabin

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↔ tenofovir

0,80

(0,71-0,90)

1,01

(0,96-1,07)

1,13

(1,06-1,21)

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↔ paritaprevir

1,02

(0,63-1,64)

1,04

(0,74-1,47)

1,09

(0,88-1,35)

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: FARMAKOKINETISKA FÖRSTÄRKARE

Kobicistat-innehållande regimer

Mekanism: CYP3A4-hämning av kobicistat

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ ombitasvir

↑ paritaprevir

↑ dasabuvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

HMG CoA REDUKTASHÄMMARE

Rosuvastatin

5 mg en gång dagligen

Mekanism: OATP1B1 hämning av paritaprevir och BCRP-hämning av paritaprevir, ritonavir eller dasabuvir.

Viekirax + dasabuvir

↑ rosuvastatin

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Maximal daglig dos av rosuvastatin bör vara 5 mg (se avsnitt Varningar och fösiktighet).

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med dasabuvir.

↔ ombitasvir

0,92

(0,82-1,04)

0,89

(0,83-0,95)

0,88

(0,83-0,94)

↑ paritaprevir

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

↔ dasabuvir

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

Viekirax utan dasabuvir

↑ rosuvastatin

2,61

(2,01-3,39)

1,33

(1,14-1,56)

0,65

(0,57-0,74)

Maximal daglig dos av rosuvastatin bör vara 10 mg (se avsnitt Varningar och fösiktighet).

Ingen dosjustering krävs för Viekirax.

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↑ paritaprevir

1,40

(1,12-1,74)

1,22

(1,05-1,41)

1,06

(0,85-1,32)

Pravastatin

10 mg en gång dagligen.

Mekanism: OATP 1B1-hämning av paritaprevir.

Viekirax + dasabuvir

↑ pravastatin

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

NA

Sänk dosen av pravastatin med 50 %.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

0,95

(0,89-1,02)

0,89

(0,83-0,95)

0,94

(0,89-0,99)

↔ dasabuvir

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

↔ paritaprevir

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

Viekirax utan dasabuvir

↑ pravastatin

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↑ paritaprevir

1,44

(1,15-1,81)

1,33

(1,09-1,62)

1,28

(0,83-1,96)

Fluvastatin

Mekanism:

OATP1B/BCRP hämning av paritaprevir

Pitavastatin

Mekanism:

OATP1B-hämning av paritaprevir

Viekirax med eller utan dasabuvir

Inte studerats: Förväntad:

↑ fluvastatin

↑ pitavastatin

Samtidig användning med fluvastatin och pitavastatin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och fösiktighet).

Ett tillfälligt avbrott av fluvastatin och pitavastatin rekommenderas under behandling med Viekirax. Om statinbehandling krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin eller rosuvastatin möjlig.

Lovastatin

SimvastatinAtorvastatin

Mekanism:

CYP3A4/OATP1B-hämning

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ lovastatin, simvastatin, atorvastatin

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

IMMUNSUPPRESIVA MEDEL

Ciklosporin

30 mg en gång dagligen, enkel dos3

Mekanism: Påverkan på ciklosporin beror på CYP3A4-hämning av ritonavir och ökning av paritaprevir exponering kan bero på OATP/BCRP/P-gp-hämning av ciklosporin.

Viekirax + dasabuvir

↑ ciklosporin

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73-7,14)

15,8

(13,8-18,09)

När en kombinationsbehandling med Viekirax startas, ge en femtedel av den totala dagliga dosen ciklosporin en gång dagligen med Viekirax. Övervaka ciklosporinnivåerna och justera dosen och/eller dosfrekvensen vid behov.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,23)

↑ paritaprevir

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,18)

↓ dasabuvir

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,82)

Viekirax utan dasabuvir

↑ ciklosporin

0,83

(0,72-0,94)

4,28

(3,66-5,01)

12,8

(10,6-15,6)

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↑ paritaprevir

1,39

(1,10-1,75)

1,46

(1,29-1,64)

1,18

(1,08-1,30)

  

Everolimus


0,75 mg enkeldos


Mekanism: Påverkan på everolimus beror på CYP3A4-hämning av ritonavir.





Viekirax + dasabuvir




everolimus

4,74

(4,29-5,25)

27,1

(24,5-30,1)

16,1

(14,5-17,9)4

Användning av Viekirax tillsammans med everolimus rekommenderas inte på grund av en betydande ökning av exponeringen för everolimus, vilken inte kan dosjusteras på lämpligt sätt med de styrkor som finns tillgängliga (se avsnitt Varningar och försiktighet).


ombitasvir

0,99
(0,95-1,03)

1,02
(0,99-1,05)

1,02
(0,99-1,06)

paritaprevir

1,22
(1,03-1,43)

1,26
(1,07-1,49)

1,06
(0,97-1,16)

dasabuvir

1,03
(0,90-1,18)

1,08
(0,98-1,20)

1,14
(1,05-1,23)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Sirolimus


0,5 mg enkeldos5


Mekanism:
Påverkan på sirolimus beror på CYP3A4-hämning av ritonavir.





Viekirax + dasabuvir




↑ sirolimus


6,40
(5,34-7,68)


38,0

(31,5-45,8)


19,6

(16,7-22,9)6

Användning av Viekirax och dasabuvir tillsammans med sirolimus rekommenderas inte om inte fördelarna överväger riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om sirolimus används med Viekirax + dasabuvir, administrera 0,2 mg sirolimus två gånger per vecka (var 3:e eller 4:e dag på samma två dagar varje vecka). Blodkoncentrationen av sirolimus ska kontrolleras var 4:e till 7:e dag till dess att 3 dalvärden i följd visat på en stabil koncentration av sirolimus. Dosen och/eller doseringsfrekvensen av sirolimus ska justeras vid behov.


5 dagar efter avslutad behandling med Viekirax + dasabuvir ska den dos och doseringsfrekvens av sirolimus som användes innan Viekirax sattes in återupptas, liksom den rutinmässiga övervakningen av koncentrationen sirolimus i blod.

ombitasvir

1,03
(0,93-1,15)

1,02
(0,96-1,09)

1,05
(0,98-1,12)

paritaprevir

1,18
(0,91-1,54)

1,19
(0,97-1,46)

1,16
(1,00-1,34)

dasabuvir

1,04
(0,89-1,22)

1,07
(0,95-1,22)

1,13
(1,01-1,25)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.




Takrolimus

2 mg enkeldos7

Mekanism: Påverkan på takrolimus beror på CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax + dasabuvir

↑ takrolimus

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,2)

Användning av takrolimus tillsammans med Viekirax och dasabuvir rekommenderas inte om inte fördelarna överväger riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om takrolimus används tillsammans med Viekirax och dasabuvir, ska takrolimus inte ges den dag behandlingen med Viekirax och dasabuvir inleds. Med start dagen efter behandlingen med Viekirax och dasabuvir inleddes, återinsätt en reducerad dos takrolimus baserad på koncentrationen takrolimus i helblod. Den rekommenderade dosen takrolimus är 0,5 mg var 7:e dag.


Helblodskoncentrationen av takrolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering med Viekirax och dasabuvir. Dosen samt doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. När behandlingen med

Viekirax och dasabuvir avslutats, ska lämplig dos och doseringsfrekvens av takrolimus fastställas utifrån en bedömning av blodkoncentrationen av takrolimus.


↔ ombitasvir

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,96)

↓ paritaprevir

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,80)

↔ dasabuvir

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,11)

Viekirax utan dasabuvir

↑ takrolimus

4,27

(3,49-5,22)

85,8

(67,9-108)

24,6

(19,7-30,8)

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↓ paritaprevir

INHALERADE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

salmeterol

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

INSULINSEKRETAGOGER

Repaglinid

Mekanism: OATP1B1-hämning av paritaprevir

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ repaglinid

Försiktighet bör iakttas och dosminskning av repaglinid kanske behövs vid samtidig administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.

MUSKELRELAXANTIA

Karisoprodol 250 mg enkeldos


Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.





Viekirax med dasabuvir




↓ karisoprodol


0,54

(0,47-0,63)

0,62
(0,55-0,70)

NA

Ingen dosjustering krävs för karisoprodol. Öka dosen om det är kliniskt indicerat.





↔ ombitasvir

0,98
(0,92-1,04)

0,95
(0,92-0,97)

0,96
(0,92-0,99)

↔ paritaprevir

0,88
(0,75-1,03)

0,96
(0,85-1,08)

1,14
(1,02-1,27)

↔ dasabuvir

0,96
(0,91-1,01)

1,02
(0,97-1,07)

1,00
(0,92-1,10)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Cyklobensaprin 5 mg enkeldos


Mekanism: Minskning möjligen på grund av CYP1A2-induktion av ritonavir.





Viekirax med dasabuvir




↓ cyklo-bensaprin


0,68

(0,61-0,75)

0,60
(0,53-0,68)

NA

Ingen dosjustering krävs för cyklobensaprin. Öka dosen om det är kliniskt indicerat.





↔ ombitasvir

0,98
(0,92-1,04)

1,00
(0,97-1,03)

1,01
(0,98-1,04)

↔ paritaprevir

1,14
(0,99-1,32)

1,13
(1,00-1,28)

1,13
(1,01-1,25)

↔ dasabuvir

0,98
(0,90-1,07)

1,01
(0,96-1,06)

1,13
(1,07-1,18)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Paracetamol (given som en fast kombination hydrokodon/paraceta-mol)

300 mg enkeldos






Viekirax + dasabuvir




paracetamol

1,02

(0,89-1,18)

1,17

(1,09-1,26)

NA

Ingen dosjustering krävs för paracetamol vid administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.





↔ ombitasvir

1,01
(0,93-1,10)

0,97
(0,93-1,02)

0,93
(0,90-0,97)

↔ paritaprevir


1,01
(0,80-1,27)

1,03
(0,89-1,18)

1,10
(0,97-1,26)

↔ dasabuvir

1,13
(1,01-1,26)

1,12
(1,05-1,19)

1,16
(1,08-1,25)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats för Viekirax + dasabuvir förväntas.

Hydrokodon (given som en fast kombination hydrokodon/paraceta-mol)

5 mg enkeldos

Mekanism:

CYP3A4-hämning av ritonavir




Viekirax + dasabuvir


hydrokodon

1,27

(1,14-1,40)

1,90

(1,72-2,10)

NA

En minskning av hydrokodondosen med 50 % och/eller klinisk övervakning bör övervägas vid administrering med Viekirax med eller utan dasabuvir.



Förändringar av ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir är desamma som anges för paracetamol ovan.

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats för Viekirax + dasabuvir förväntas.

OPIOIDER

Metadon

20-120 mg en gång dagligen8

Viekirax + dasabuvir

↔ R-Metadon

1,04

(0,98-1,11)

1,05

(0,98-1,11)

0,94

(0,87-1,01)

Ingen dosjustering krävs för metadon och Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ S-Metadon

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (baserat på korsvis jämförelse av studier)

Viekirax utan dasabuvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

Buprenorfin/ naloxon

4-24 mg/1-6 mg en gång dagligen8

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir och UGT-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Viekirax + dasabuvir

↑ bu-prenorfin

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Ingen dosjustering krävs för buprenorfin/ naloxon och Viekirax med eller utan dasabuvir.

↑ norbu-prenorfin

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

↑ naloxon

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

NA

↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (baserat på korsvis jämförelse av studier)

Viekirax utan dasabuvir

↑ bu-prenorfin

1,19

(1,01-1,40)

1,51

(1,27-1,78)

1,65

(1,30-2,08)

↑ norbu-prenorfin

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↔ naloxon

↔ ombitasvir/paritaprevir (baserat på korsvis jämförelse av studier)

FOSFODIESTERAS-(PDE-5)-HÄMMARE

Sildenafil (när det används för behandling av pulmonell hyper-tension)

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ sildenafil

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

40 mg en gång dagligen

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.

Viekirax + dasabuvir

↓ omeprazol

0,62

(0,48-0,80)

0,62

(0,51-0,75)

NA

Högre doser av omeprazol bör användas om det är kliniskt indicerat.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,11)

↔ paritaprevir

1,19

(1,04-1,36)

1,18

(1,03-1,37)

0,92

(0,76-1,12)

↔ dasabuvir

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,19)

Viekirax utan dasabuvir

↓ omeprazol

0,48

(0,29-0,78)

0,46

(0,27-0,77)

NA

↔ ombitasvir

Omfattningen av interaktionen liknar den som observerats med Viekirax + dasabuvir.

↔ paritaprevir

Esomeprazol

Lansoprazol

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↓ esomeprazol, lansoprazol

Högre doser av esomeprazol/lansoprazol bör användas om det är kliniskt indicerat.

SÖMNMEDEL OCH LUGNANDE MEDEL

Zolpidem

5 mg enkeldos

Viekirax + dasabuvir

↔ zolpidem

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

NA

Ingen dosjustering krävs för zolpidem.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir.

↔ ombitasvir

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,08)

↓ paritaprevir

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,38)

↔ dasabuvir

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,01)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat:

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Alprazolam

0,5 mg enkeldos

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax + dasabuvir

↑ alprazolam

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

NA

Klinisk övervakning av patienter rekommenderas. En sänkning av dosen alprazolam kan övervägas baserat på kliniskt svar.

Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir

↔ ombitasvir

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,04)

↔ paritaprevir

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,23)

↔ dasabuvir

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

1,00

(0,87-1,15)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat.

Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

Oral midazolam

Triazolam

Mekanism:

CYP3A4-hämning av ritonavir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ midazolam eller triazolam

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Om parenteral midazolam administreras samtidig med Viekirax med eller utan dasabuvir, bör klinisk övervakning av andningsdepression och/eller förlängd sedering utövas och dosjustering bör övervägas.

Diazepam

2 mg enkeldos

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir






Viekirax + dasabuvir





↓diazepam

1,18
(1,07-1,30)

0,78
(0,73-0,82)

NA

Ingen dosjustering krävs för diazepam. Öka dosen om det är kliniskt indicerat.






↓ nor-diazepam

1,10
(1,03-1,19)

0,56
(0,45-0,70)

NA

↔ ombitasvir

1,00
(0,93-1,08)

0,98
(0,93-1,03)

0,93
(0,88-0,98)

↔ paritaprevir

0,95
(0,77-1,18)

0,91
(0,78-1,07)

0,92
(0,82-1,03)

↔ dasabuvir

1,05
(0,98-1,13)

1,01
(0,94-1,08)

1,05
(0,98-1,12)

Viekirax utan dasabuvir

Ej studerat: Liknande effekt som observerats med Viekirax + dasabuvir förväntas.

SKÖLDKÖRTELHORMONER

Levotyroxin

Mekanism:

UGT1A1-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Viekirax med eller utan dasabuvir

Ej studerats. Förväntas:

↑ levotyroxin

Klinisk övervakning och dosjustering av levotyroxin kan krävas.

1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (administrerat på kvällen) var också administrerat med Viekirax med eller utan dasabuvir. Effekten på Cmax och AUC på direktverkande antivirala och lopinavir liknande den som observerats när lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen administrerades med Viekirax med eller utan dasabuvir.


2. Rilpivirin var också administrerat på kvällen med föda och på natten 4 timmar efter middag med Viekirax + dasabuvir i två andra armar i studien. Effekten på rilpivirinexponeringen liknande den som observerats då rilpivirin administrerats på morgonen med föda med Viekirax + dasabuvir (ses i tabellen ovan).


3. Ciklosporin 100 mg ensamt, 10 mg administrerat med Viekirax och 30 mg administrerat med Viekirax + dasabuvir. Dosnormaliserad ciklosporinratio visas för interaktion med Viekirax med eller utan dasabuvir.


4. C12 = koncentration 12 timmar efter en enkeldos everolimus.


5. Sirolimus 2 mg ensamt, 0,5 mg administrerat med Viekirax + dasabuvir. Dosnormaliserad sirolimusratio visas för interaktionen med Viekirax + dasabuvir.


6. C24 = koncentration 24 timmar efter en enkeldos ciklosporin, takrolimus eller sirolimus.


7. Takrolimus 2 mg ensamt, 0,5 mg administrerat med Viekirax och 2 mg administrerat med Viekirax + dasabuvir. Dosnormaliserad takrolimusratio visas för interaktion med Viekirax med eller utan dasabuvir.


8. Dosnormaliserade parametrar rapporterad för metadon, buprenorfin och naloxon.


Observera: Doser som användes för Viekirax och dasabuvir var: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, en gång dagligen och dasabuvir 400 mg två gånger dagligen eller 250 mg två gånger dagligen. Exponeringen av dasabuvir var liknande för 400 mg beredningsformen och 250 mg tabletter. Viekirax med eller utan dasabuvir administrerades i upprepade doser i alla läkemedelsinteraktionsstudier förutom läkemedelsinteraktionsstudier med karbamazepin, gemfibrozil, ketokonazol och sulfametoxazol/trimetoprim.

Pediatrisk population


Läkemedelsinteraktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor


Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Viekirax tas i kombination med ribavirin. Signifikanta teratogena och/eller embryocidala effekter har visats hos alla djurarter som exponerats för ribavirin och därför är ribavirin kontraindicerat hos gravida kvinnor och hos manliga partners till gravida kvinnor. Se produktresumén för ribavirin för ytterligare information.


Kvinnliga patienter: Kvinnor i fertil ålder ska inte ta ribavirin utan att använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 4 månader efter avslutad behandling. Etinylestradiol är kontraindicerat i kombination med Viekirax (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 7 månader efter behandling.


Graviditet


Det finns mycket begränsad data från användning av Viekirax i gravida kvinnor. Djurstudier med ombitasvir och paritaprevir/ritonavir har visat på missbildning (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Viekirax ska inte användas under graviditet eller hos fertila kvinnor som inte använder ett effektivt preventivmedel.


Om ribavirin ges samtidigt med Viekirax, gäller kontraindikationerna vid användning av ribavirin under graviditet (se även produktresumén för ribavirin).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om paritaprevir/ritonavir eller ombitasvir och deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig farmakokinetisk djurdata har visat att aktiv substans och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Eftersom det finns en risk att läkemedlet orsakar biverkningar hos det ammande barnet, måste ett beslut fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Viekirax efter att hänsyn tagits gällande fördelen med behandling för modern. För patienter som samtidigt ges ribavirin, se produktresumén för ribavirin.

Fertilitet

Data för Viekirax effekt på fertilitet hos människa saknas. Inga effekter på fertiliteten observerades i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter)

Trafik

Patienter bör informeras om att trötthet har rapporterats vid behandling med Viekirax i kombination med dasabuvir och ribavirin (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Sammanfattningen av säkerhetsprofilen baseras på sammanslagna data från de kliniska fas 2 och 3 studier med fler än 2600 patienter som fick Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin.


De vanligaste rapporterade biverkningarna (mer än 20 % av patienterna) hos personer som fick Viekirax och dasabuvir med ribavirin var trötthet och illamående. Andelen patienter som permanent avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 0,2 % (5/2044) och 4,8 % (99/2044) av patienterna fick sänkt ribavirindos på grund av biverkningar.


Hos patienter som fick Viekirax och dasabuvir utan ribavirin, var biverkningar som vanligtvis förknippas med ribavirin (t.ex. illamående, sömnlöshet, anemi) mindre frekventa. Inga patienter (0/588) avbröt behandlingen permanent på grund av biverkningar.


Säkerhetsprofilen för Viekirax och dasabuvir med ribavirin hos patienter med kompenserad cirros var jämförbar med den för patienter utan cirros, med undantag av förhöjda nivåer av övergående hyperbilirubinemi när ribavirin var en del av behandlingen.


Biverkningar i tabellform


Tabell 3 anger biverkningar där sambandet mellan paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, i kombination med dasabuvir och/eller ribavirin och biverkan åtminstone är en rimlig möjlighet.


Merparten av biverkningarna som anges i Tabell 3 hade svårhetgrad 1 vid behandlingen med Viekirax och dasabuvir.


Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).


Tabell 3. Biverkningar identifierade med Viekirax i kombination med dasabuvir, med och utan ribavirin

Frekvens

Viekirax + dasabuvir + ribavirin*

N = 2044

Viekirax + dasabuvir

N = 588

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi

 

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Insomnia

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, diarré

 

Vanliga

Kräkning


Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Pruritus

 

Vanliga

 

Pruritus

Sällsynta

Angioödem

Angioödem

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

Dehydrering


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Asteni

Trötthet

 

* Datauppsättningen inkluderar alla genotyp 1-infekterade patienter i fas 2 och 3 studier, inklusive patienter med cirros.

Observera: för avvikande laboratorievärden, se Tabell 4.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Avvikande laboratorievärden


Förändringar i utvalda laboratorievärden beskrivs i Tabell 4. En tabulering (sida vid sida) visas för att förenkla presentationen. Direkt jämförelse mellan studier bör inte göras på grund av att de har olika design.



Tabell 4. Behandlingsrelaterade laboratorievärden

Laboratorievärden

SAPPHIRE I och II

PEARL II, III, och IV

TURQUOISE II

(patienter med cirros)

Viekirax och dasabuvir +ribavirin

12 veckor

N = 770

n ( %)

Viekirax och dasabuvir

12 veckor


N = 509

n ( %)

Viekirax och dasabuvir +ribavirin

12 eller 24veckor

N = 380

n ( %)

ALAT

>5-20 × ULN* (grad 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

>20 × ULN (grad 4)

3/765 (0,4 %)

0

2/380 (0,5 %)

Hemoglobin

<100-80 g/l (grad 2)

41/765 (5,4 %)

0

30/380 (7,9 %)

<80-65 g/l (grad 3)

1/765 (0,1 %)

0

3/380 (0,8 %)

<65 g/l (grad 4)

0

0

1/380 (0,3 %)

Total bilirubin

>3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

>10 × ULN (grad 4)

1/765 (0,1 %)

0

0

*ULN: (Upper Limit of Normal) Övre gräns för normalvärdet enligt riktlinjer.


ALAT-stegring i serum


I sammanslagna analyser av kliniska studier med Viekirax och dasabuvir med och utan ribavirin uppvisade 1 % av patienterna serum ALAT-stegringar efter påbörjad behandling som var större än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Eftersom incidensen av denna stegring skedde hos 26 % av kvinnor som samtidigt använde ett etinylestradiol-innehållande läkemedel är sådana läkemedel kontraindicerade med Viekirax med eller utan dasabuvir. Ingen ökning i incidensen av ALAT-stegring observerades med andra typer av östrogener som ofta används vid hormonersättningsbehandling (t.ex. estradiol eller konjugerade östrogener). Stegringarna i ALAT var vanligen asymtomatiska och uppträdde i regel under de första 4 veckorna av behandlingen (medeltid 20 dagar, intervall 8-57 dagar) och var i de flesta fall övergående under pågående behandling. Två patienter avslutade behandlingen med Viekirax och dasabuvir på grund av stegring i ALAT, inklusive en som använde etinylestradiol. Tre patienter avbröt behandlingen med Viekirax och dasabuvir i en till sju dagar, inklusive en patient som använde etinylestradiol. Merparten ALAT-stegringar var övergående och bedömdes vara läkemedelsrelaterat. Stegring i ALAT förknippades i allmänhet inte med förhöjning i bilirubin. Cirros är inte en riskfaktor för förhöjt ALAT (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Förhöjning av serumbilirubin


Övergående förhöjningar av serumbilirubin (främst okonjugerat) observerades hos patienter som fick Viekirax och dasabuvir med ribavirin, pga. hämning av bilirubintransportörer OATP1B1/1B3 av paritaprevir och ribavirin-inducerad hemolys. Förhöjning av bilirubin uppkom efter påbörjad behandling, med sin topp i studievecka 1, och var i allmänhet övergående under pågående behandling. Förhöjt bilirubin förknippades inte med förhöjning av aminotransferas. Frekvensen av förhöjningar av okonjugerat bilirubin var lägre bland patienter som inte fick ribavirin.


Levertransplanterade patienter


Den övergripande säkerhetsprofilen för HCV-infekterade transplanterade patienter som fick Viekirax och dasabuvir och ribavirin (i tillägg till deras immunosuppressiva läkemedel) liknande den för patienter som behandlats med Viekirax och dasabuvir och ribavirin i fas 3 kliniska studier, även om vissa biverkningar förekom i högre frekvens. 10 patienter (29,4 %) hade minst ett laboratorievärde under pågående behandling för hemoglobin som var lägre än 10 g/dl. 10 av 34 patienter (29,4 %) fick dosen av ribavirin justerad pga. hemoglobinminskning och 2,9 % (1/34) gjorde ett uppehåll med ribavirin. Ändringarna i ribavirindosen påverkade inte SVR resultaten. 5 patienter behövde erytropoietin, alla av dessa hade en startdos av ribavirin på 1000 till 1200 mg dagligen. Ingen patient behövde blodtransfusion.


Samtidig infektion med HIV/HCV


Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion liknar den som observerats hos HCV-monoinfekterade patienter. Övergående förhöjning i total bilirubin > 3 x ULN (främst okonjugerat) uppträdde hos 17 (27,0 %) patienter; 15 av dessa patienter fick atazanavir. Ingen patient med hyperbilirubinemi hade samtidig förhöjning i aminotransferas.


Patienter infekterade med GT1, med eller utan cirros, med gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease, ESRD)


Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin utvärderades hos 68 patienter med eller utan cirros, infekterade med genotyp 1 och som hade grav njurfunktionsnedsättning eller ESRD (se avsnitt Farmakodynamik). Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning liknade den som setts i tidigare fas 3-studier med patienter utan grav njurfunktionsnedsättning, förutom att en större andel patienter behövde behandling på grund av minskning i serumhemoglobin förknippad med ribavirin. Medelvärdet för hemoglobin vid studiestart var 121 g/l och medelsänkningen i hemoglobin hos patienter som tagit RBV var 12 g/l vid avslutad behandling. Trettionio av de 50 patienterna som fick ribavirin var tvungna att avsluta sin ribavirinbehandling och 11 av dessa patienter behandlades även med erytropoietin. Fyra patienter uppvisade hemoglobinnivåer < 80 g/l. Två patienter fick blodtransfusion. Inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos de 18 patienter med GT1b-infektion som inte behandlades med ribavirin. Viekirax med eller utan dasabuvir utvärderades även utan ribavirin hos 18 GT1a- och GT4-infekterade patienter, inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos dessa patienter.


Biverkningar som rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden


Efter introduktion på marknaden har följande biverkningar observerats vid behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir och med eller utan ribavirin. Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna presenteras utifrån system- och organklass.


Immunsystemet: Anafylaktiska reaktioner.


Lever och gallvägar: Leverdekompensation och leversvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet för Viekirax för barn och ungdomar < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Den högsta dokumenterade engångsdosen till friska frivilliga försökspersoner var 400 mg paritaprevir (med 100 mg ritonavir), 200 mg ritonavir (med 100 mg paritaprevir) och 350 mg ombitasvir. Inga studierelaterade biverkningar med paritaprevir, ritonavir eller ombitasvir observerades. Övergående ökning av okonjugerat bilirubin observerades vid de högsta doserna av paritaprevir/ritonavir. Vid överdosering rekommenderas att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar eller effekter och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Samtidig administrering av Viekirax med dasabuvir, kombinerar tre direktverkande antivirala läkemedel med olika verkningsmekanismer och icke-överlappande resistensprofil för att angripa HCV vid flera steg i virus livscykeln. I produktresumén för dasabuvir finns mer information om dess farmakologiska egenskaper.


Ritonavir


Ritonavir är inte verksamt mot HCV. Ritonavir är en CYP3A-hämmare som ökar den systemiska exponeringen av CYP3A-substratet paritaprevir.


Ombitasvir


Ombitasvir är en hämmare av HCV NS5A som är nödvändig för virusreplikation.


Paritaprevir


Paritaprevir är en hämmare av HCV NS3/4A-proteas som är nödvändigt för proteolytisk klyvning av det nybildade HCV-polyproteinet (till mogna former av NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- och NS5B-proteiner) och är väsentligt för viral replikation.


Aktivitet i cellkultur och/eller biokemiska studier


Ombitasvir


EC50 för ombitasvir mot genotyp 1a-H77 och 1b-Con1 stammar i HCV replikoncellanalysen var 14,1 pM respektive 5 pM. Aktiviteten hos ombitasvir minskade 11- till 13-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC50 för ombitasvir mot replikoner innehållande NS5A från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellsanalyser var 0,66 pM (intervall 0,35-0,88 pM, n = 11) respektive 1,0 pM (intervall 0,74-1,5 pM, n = 11). Ombitasvir har EC50 värden på 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 och 366 pM mot replikoncellinjer skapade med NS5A från isolat med genotyperna 2a, 2b, 3a, 4a, 5a respektive 6a.


Paritaprevir


EC50 för paritaprevir mot genotyp 1a-H77 och 1b-CON1 stammar i HCV replikoncellsanalysen var 1,0 pM respektive 0,21 nM. Aktiviteten av paritaprevir minskade 24- till 27-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC50 för paritaprevir mot replikoner innehållande NS3 från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellsanalysen var 0,86 nM (intervall 0,43-1,87 nM, n = 11) respektive 0,06 nM (intervall 0,03-0,09 nM, n = 9). Paritaprevir hade ett EC50-värde på 5,3 nM mot 2a-JFH replikoncellinjen, och EC50-värden på 19, 0,09 och 0,68 nM mot replikoncellinjer innehållande NS3 från isolat med genotyperna 3a, 4a respektive 6a.

Ritonavir visade inte en direkt antiviral effekt på replikation av HCV subgenoma replikoner, och närvaron av ritonavir påverkade inte den antivirala aktiviteten av paritaprevir in vitro.


Resistens


I cellkultur


Genotyp 1


Resistens mot paritaprevir och ombitasvir för varianter av NS3 respektive NS5A, som valts ut i cellkultur eller som identifierats i kliniska fas 2b och 3 studier bestämdes fenotypiskt av lämpliga genotyp 1a och 1b replikoner.


I genotyp 1a minskade substitutioner F43L, R155K, A156T och D168A/F/H/V/Y i HCV NS3 känsligheten för paritaprevir. I genotyp 1a replikonen, minskade aktiviteten av paritaprevir 20-, 37-, och 17-faldigt av substitutioner F43L, R155K och A156T. Aktiviteten av paritaprevir minskade 96-faldigt av D168V, och 50- till 219-faldigt genom övriga enskilda D168 substitutioner. Aktiviteten av paritaprevir i genotyp 1a påverkades inte signifikant (mindre än eller lika med 3-faldigt) av enstaka substitutioner V36A/M, V55I, Y56H, Q80K eller E357K. Dubbla varianter inklusive kombinationer av V36LM, F43L, Y56H, Q80K eller E357K med R155K eller med en D168 substitution minskade aktiviteten av paritaprevir med ytterligare 2 till 3 gånger i förhållande till enskild R155K eller D168 substitution. I genotyp 1b replikon minskade aktiviteten av paritaprevir 76- och 159- och 337-faldigt genom D168A, D168H, D168V och D168Y. Enskild Y56H kunde inte utvärderas på grund av dålig replikationskapacitet, men kombinationen Y56H och D168A/V/Y minskade aktiviteten av paritaprevir 700- till 4118-faldigt.


I genotyp 1a minskade substitutioner M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N, och M28V + Q30R i HCV NS5A känsligheten för ombitasvir. I genotyp 1a replikonen, minskade aktiviteten av ombitasvir 896-, 58- och 243-faldigt av substitutioner M28T/V och H58D, och 1326-, 800- och 1675- till 66740-faldigt av substitutioner Q30E/R, L31V och Y93C/H/N. Y93H, Y93N eller M28V i kombination med Q30R minskade aktiviteten av ombitasvir med mer än 42802 gånger. I genotyp 1b minskade substitutioner L28T, L31F/V, samt Y93H enskilt eller i kombination med L28M, R30Q, L31F/M/V eller P58S i HCV NS5A känsligheten för ombitasvir. I genotyp 1b replikon minskade aktiviteten av ombitasvir mindre än 10-faldigt av varianter vid aminosyrapositionerna 30 och 31. Aktiviteten av ombitasvir minskade 661-, 77-., 284- och 142-faldigt mot genotyp 1b-substitutioner L28T, Y93H, R30Q i kombination med Y93H och L31M i kombination med Y93H. Alla andra dubbla substitutioner av Y93H i kombination med substitutioner vid positionerna 28, 31, eller 58 minskade aktiviteten av ombitasvir mer än 400-faldigt.


Genotyp 4


I genotyp 4a bestämdes fenotypiskt resistens mot paritaprevir eller ombitasvir av varianter i NS3 eller NS5A som valts ut i cellkultur. Substitutioner R155C, A156T/V, och D168H/V i HCV NS3 minskade känsligheten för paritaprevir 40- till 323-faldigt. Substitution L28V i HCV NS5A minskade känsligheten för ombitasvir 21-faldigt.


Effekt på behandlingssvaret av HCV- substitutioner/polymorfismer vid baslinjen


En sammanslagen analys av patienter med genotyp 1 HCV-infektion, som behandlades med ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir (en icke-nukleosid NS5B hämmare) med eller utan ribavirin i kliniska fas 2b och 3 studier genomfördes för att undersöka sambandet mellan NS3/4A, NS5A eller NS5B substitutioner/polymorfism vid baslinjen och behandlingssvar vid rekommenderade behandlingsregimer.


Fler än 500 genotyp 1a baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var M28V (7,4 %) i NS5A och S556G (2,9 %) i NS5B. Q80K ger minimal resistens mot paritaprevir trots hög prevalens av polymorfism i NS3 (41,2 % av proverna). Resistensassocierade varianter vid aminosyrapositioner R155 och D168 i NS3 observerades sällan (mindre än 1 %) vid baslinjen. Fler än 200 genotyp 1b baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var Y93H (7,5 %) i NS5A och C316N (17,0 %) och S556G (15 %) i NS5B. Med tanke på den låga frekvensen av virologisk svikt som observerats med rekommenderade behandlingsregimer för HCV genotyp 1a-och 1b-infekterade patienter, verkar förekomsten av baslinjevarianter att ha liten inverkan på sannolikheten att uppnå SVR.


Kliniska studier


Av de 2510 HCV genotyp 1-infekterade patienter som behandlades med regimer innehållande ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir med eller utan ribavirin (i 8, 12 eller 24 veckor) i kliniska fas 2b och 3 studier, upplevde totalt 74 patienter (3 %) virologisk svikt (främst recidiv efter behandling). Nyuppkomna varianter i samband med behandling och deras prevalens i dessa populationer med virologisk svikt visas i Tabell 5. Av de 67 genotyp 1a-infekterade patienterna, observerades NS3 varianter hos 50 patienter, NS5A varianter hos 46 patienter, NS5B varianter hos 37 patienter, och nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasser förekom hos 30 patienter. Av 7 genotyp 1b-infekterade patienterna observerades nyuppkomna varianter i samband med behandling i NS3 hos 4 patienter, i NS5A hos 2 patienter, och i både NS3 och NS5A hos 1 patient. Ingen genotyp 1b-infekterad patient hade nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasserna.

Tabell 5. Nyuppkomna aminosyrasubstitutioner i samband med behandling från sammanslagna analyser av Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin regimer i de kliniska Fas 2b- och Fas 3-studier (N=2510)

Target

Nyuppkomna aminosyrasubstitutionera

Genotyp 1a

N=67b

% (n)

Genotyp 1b

N=7

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

--

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

I132Vc

6 (4)

--

R155K

13,4 (9)

--

D168A

6 (4)

--

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7.5 (5)

--

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

NS5A

M28T

20,9 (14)

--

M28Ve

9 (6)

--

Q30Re

40,3 (27)

--

Y93H

 

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

< 5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

S556G

33,3 (22)

--

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H

< 5 %

--

a. Observerades hos minst 2 patienter av samma subgenotyp.

b. N=66 för målparametern NS5B.

c. Substitutioner observerades i kombination med andra nyuppkomna substitutioner vid NS3 position R155 eller D168

d. Observerades i kombination hos genotyp 1b-infekterade patienter.

e. Observerades i kombination hos 6 % (4/67) av patienterna.

Observera: Följande varianter valdes ut i cellkultur men var inte nyuppkomna i samband med behandling: NS3 varianter A156T hos genotyp 1a och R155Q och D168H hos genotyp 1b; NS5A varianter Y93C/H hos genotyp 1a och L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotyp 1b; och NS5B varianter Y448H hos genotyp 1a och M414T och Y448H hos genotyp 1b.


Persistens för resistensassocierade substitutioner


Persistensen för paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir resistensassocierade aminosyrasubstitutioner i NS3, NS5A och NS5B, utvärderades hos genotyp 1a-infekterade patienter i fas 2b-studier. Nyuppkomna paritaprevir-varianter i samband med behandling var V36A/M, R155K eller D168V i NS3 hos 47 patienter. Nyuppkomna ombitasvir-varianter i samband med behandling var M28T, M28V eller Q30R i NS5A hos 32 patienter. Dasabuvir nyuppkomna varianter i samband med behandling M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N i NS5B observerades hos 34 patienter.


NS3 varianterna V36A/M och R155K och NS5B varianterna M414T och S556G förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling, medan NS3 variant D168V och alla andra NS5B varianter inte observerades 48 veckor efter avslutad behandling. Samtliga nyuppkomna NS5A-varianter i samband med behandling förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling. På grund av höga SVR-frekvenser hos genotyp 1b, kunde inte trender i persistens för nyuppkomna varianter i samband med behandling i denna genotyp fastställas.


Att virus med resistentassocierade substitutioner inte kunde detekteras innebär inte att det resistenta viruset inte längre är närvarande i kliniskt signifikanta nivåer. Den långsiktiga kliniska betydelsen av nyuppkomst eller persistens av virus som innehåller Viekirax- och dasabuvir-resistensassocierade substitutioner för framtida behandling är okänd.


Korsresistens


Korsresistens förväntas bland NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare och icke-nukleosid NS5B-hämmare inom respektive läkemedelsklass. Hur behandlingen med ombitasvir, paritaprevir eller dasabuvir påverkar effekten av andra NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare eller NS5B-hämmare har inte studerats.


Klinisk effekt och säkerhet


Kliniska studier på patienter med HCV-infektion genotyp 1


Effekt och säkerhet för Viekirax i kombination med dasabuvir med eller utan ribavirin utvärderades i åtta kliniska fas 3-studier, däribland två studier enbart hos patienter med cirros (Child-Pugh A), på över 2360 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 som sammanfattas i Tabell 6.

Tabell 6. Fas 3 globala multicenter studier med Viekirax och dasabuvir med eller utan ribavirin (RBV).

Studie

Antal behandlade patienter

HCV genotyp

(GT)

Sammafattning av studiedesign

Behandlingsnaiva, utan cirros

SAPPHIRE I

631

GT1

Arm A: Viekirax och dasabuvir + RBV

Arm B: Placebo

PEARL III

419

GT1b

Arm A: Viekirax och dasabuvir + RBV

Arm B: Viekirax och dasabuvir

PEARL IV

305

GT1a

Arm A: Viekirax och dasabuvir + RBV

Arm B: Viekirax och dasabuvir

GARNET
(öppen)

166

GT1b

Viekirax och dasabuvir (8 veckor)

Peginterferon + ribavirin behandlingserfarna, utan cirros

SAPPHIRE II

394

GT1

Arm A: Viekirax och dasabuvir + RBV

Arm B: Placebo

PEARL II

(öppen)

179

GT1b

Arm A: Viekirax och dasabuvir + RBV

Arm B: Viekirax och dasabuvir

Behandlingsnaiva och peginterferon + ribavirin behandlingserfarna, med kompenserad cirros

TURQUOISE II (öppen)

380

GT1

Arm A: Viekirax och dasabuvir + RBV (12 veckor)

Arm B: Viekirax och dasabuvir + RBV (24 veckor)

TURQUOISE III (öppen)

60

GT1b

Viekirax och dasabuvir (12 veckor)

I alla åtta fas 3-studierna var dosen för Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen och dosen för dasabuvir 250 mg två gånger dagligen. För patienter som fick ribavirin var dosen 1000 mg ribavirin per dag för patienter som vägde mindre än 75 kg och 1200 mg per dag för patienter som vägde 75 kg eller mer.


Kvarstående virologiskt svar (Sustained Viral Response, [SVR]) var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvens för HCV i fas 3-studierna och definierades som okvantifierbart eller odetekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling (SVR12). Behandlingslängden var fastställd i varje studie och inte styrd av patienternas HCV RNA-nivåer (dvs. ej responsstyrd terapi). Plasmavärden för HCV-RNA- uppmättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0), för användning med High Pure System (förutom GARNET där COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 användes). High Pure System analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE per ml och AmpliPrep analysen hade en LLOQ på 15 IE per ml.


Kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna


SAPPHIRE I – genotyp 1, behandlingsnaiva, utan cirros


Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad

Behandling: Viekirax och dasabuvir med viktbaserad ribavirin i 12 veckor


Behandlade patienter (N = 631) hade en medianålder på 52 år (intervall: 18 -70); 54,5 % var män; 5,4 % var svarta; 15,2 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 79,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 15,4 % hade portal fibros (F2) och 8,7 % hade septal fibros (F3); 67,7 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 32,3 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

Tabell 7. SVR12 för genotyp 1-infekterade behandlingsnaiva patienter i SAPPHIRE I

Behandlingsresultat

Viekirax and dasabuvir med RBV i 12 veckor

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

456/473

96,4

94,7, 98,1

HCV genotyp 1a

308/322

95,7

93,4, 97,9

HCV genotyp 1b

148/151

98,0

95,8, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

VSa under behandling

1/473

0,2

 

Recidiv

7/463

1,5

 

Övrigab

9/473

1,9

 

a. Bekräftat HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV RNA < 25 IE/ml under behandling, bekräftad ökning 1 log10 IE/ml av HCV RNA från nadir, eller HCV RNA konsekvent ≥ 25 IE/ml med minst 6 veckors behandling.

b. Övriga inkluderar tidigt utsättande av läkemedel som inte beror på virologisk svikt och avsaknad av HCV RNA värden i SVR12 fönstret.


Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling men en patient med HCV-infektion genotyp 1b fick recidiv.


PEARL III – genotyp 1b, behandlingsnaiva, utan cirros


Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, regimkontrollerad

Behandling: Viekirax och dasabuvir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor


Behandlade patienter (N = 419) hade en medianålder på 50 år (intervall: 19-70), 45,8 % var män; 4,8 % var svarta; 9,3 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 73,3 % hade baslinjenivåer av HCV-RNA på minst 800000 IE/ml; 20,3 % hade portal fibros (F2) och 10,0 % hade septal fibros (F3).

Tabell 8. SVR12 för genotyp 1b-infekterade behandlingsnaiva patienter i PEARL III

Behandlingsresultat

Viekirax och dasabuvir i 12 veckor

Med RBV

Utan RBV

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

100

98,2, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

VS under behandling

1/210

0,5

 

0/209

0

 

Recidiv

0/210

0

 

0/209

0

 

Övriga

0/210

0

 

0/209

0

 

PEARL IV – genotyp 1a, behandlingsnaiva, utan cirros


Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, regimkontrollerad

Behandling: Viekirax och dasabuvir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor


Behandlade patienter (N = 305) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-70); 65,2 % var män; 11,8 % var svarta; 20,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 86,6 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 18,4 % hade portal fibros (F2) och 17,7 % hade septal fibros (F3).

Tabell 9. SVR12 för genotyp 1a-infekterade behandlingsnaiva patienter i PEARL IV

Behandlingsresultat

Viekirax och dasabuvir i 12 veckor

Med RBV

Utan RBV

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Utfall för patienter utan SVR12

VS under behandling

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidiv

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Övriga

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – Genotyp 1b, behandlingsnaiva utan cirros.


Design: öppen, enarmad, global multicenter

Behandling: Viekirax och dasabuvir i 8 veckor


Behandlade patienter (N = 166) hade en medianålder på 53 år (intervall: 22-82); 56,6 % var kvinnor; 3,0 % var asiater; 0,6 % var svarta; 7,2 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 6 000 000 IE/ml; 9 % hade avancerad fibros (F3) och 98,2 % hade HCV genotyp 1b infektion (en patient vardera hade genotyp 1a, 1d och 6 infektion).


Tabell 10. SVR12 för genotyp 1b-infekterade, behandlingsnaiva patienter utan cirros


Viekirax och dasabuvir i 8 veckor
n/N (%)

SVR12

160/163 (98,2)

95% KIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

F3

13/15 (86,7)c

a. Beräknad med hjälp av normal uppskattning av binomialfördelning.

b. 1 patient avbröt på grund av bristande följsamhet

c. Recidiv hos 2/15 patienter (bekräftat HCV RNA ≥ 15 IE/ml efter behandling före eller under SVR12 fönstret bland patienter med HCV RNA < 15 IE/ml vid sista observationen efter minst 51 dagars behandling).


Kliniska studier på peginterferon + ribavirin erfarna vuxna


SAPPHIRE II – genotyp 1, pegIFN + RBV-erfarna, utan cirros


Design: randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad

Behandling: Viekirax och dasabuvir med viktbaserad ribavirin i 12 veckor


Behandlade patienter (N = 394) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-71); 49,0 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 21,8 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 29,2 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 57,6 % var män; 8,1 % var svarta; 20,6 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 87,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE per ml; 17,8 % hade portal fibros (F2) och 14,5 % hade septal fibros (F3); 58,4 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 41,4 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

Tabell 11. SVR12 för genotyp 1-infekterade peginterferon + ribavirin erfarna patienter i SAPPHIRE II

Behandlingsresultat

Viekirax och dasabuvir med RBV i 12 veckor

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

286/297

96,3

94,1, 98,4

HCV genotyp 1a

166/173

96,0

93,0, 98,9

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0, 99,8

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

36/36

100

100,0, 100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4, 100,0

HCV genotyp 1b

119/123

96,7

93,6, 99,9

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3, 100,0

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

28/28

100

100,0, 100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

VS under behandling

0/297

0

 

Recidiv

7/293

2,4

 

Övriga

4/297

1,3

 

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling men 2 patienter med HCV-infektion genotyp 1b fick återfall.


PEARL II – genotyp 1b, pegIFN + RBV-erfarna, utan cirros


Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: Viekirax och dasabuvir utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor


Behandlade patienter (N = 179) hade en medianålder på 57 år (intervall: 26-70); 35,2 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 28,5 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 36,3 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 54,2 % var män; 3,9 % var svarta; 12,8 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 87,7 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 17,9 % hade portal fibros (F2) och 14,0 % hade septal fibros (F3).

Tabell 12. SVR12 för genotyp 1b-infekterade peginterferon + ribavirin erfarna patienter i PEARL II

Behandlingsresultat

Viekirax och dasabuvir i 12 veckor

Med RBV

Utan RBV

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

86/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

100

95,9, 100,0

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6, 100,0

32/32

100

89,3, 100,0

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

24/25

96.0

88,3, 100,0

26/26

100

87,1, 100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

32/32

100

89,3, 100,0

33/33

100

89,6, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

VS under behandling

0/88

0

 

0/91

0

 

Recidiv

0/88

0

 

0/91

0

 

Övriga

2/88

2,3

 

0/91

0

 

Kliniska studier på patienter med kompenserad cirros


TURQUOISE II – behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna med kompenserad cirros


Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: Viekirax och dasabuvir med viktbaserad ribavirin i 12 eller 24 veckor


Behandlade patienter (N = 380) hade en medianålder på 58 år (intervall: 21-71); 42,1 % var behandlingsnaiva, 36,1 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 8,2 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, 13,7 % hade tidigare recidiv pegIFN/RBV; 70,3 % var män; 3,2 % var svarta; 14,7 % hade trombocytantal under 90 x 109/l; 49,7 % hade ett albuminvärde under 40 g/l; 86,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 24,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 68,7 % hade HCV genotyp 1a, 31,3 % hade HCV genotyp 1b.

Tabell 13. SVR12 för genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros som var behandlingsnaiva eller som tidigare behandlats med pegIFN/RBV

Behandlingsresultat

Viekirax och dasabuvir med RBV

12 veckor

24 veckor

n/N

%

KIa

n/N

%

KIa

TotaltSVR12

191/208

91,8

87,6, 96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

HCV genotyp 1a

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

Behandlingsnaiva

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

11/11

100

 

10/10

100

 

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

14/15

93,3

 

13/13

100

 

HCV genotyp 1b

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

100

93,0, 100

Behandlingsnaiva

22/22

100

 

18/18

100

 

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

25/25

100

 

20/20

100

 

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

6/7

85,7

 

3/3

100

 

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

14/14

100

 

10/10

100

 

Utfall för patienter utan SVR12

VS under behandling

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

Recidiv

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

Övriga

4/208

1,9

 

2/172

1,2

 

a. 97,5 % konfidensintervall används för de primära effektmåtten (total SVR12-frekvens); 95 % konfidensintervall används för sekundära effektmått (SVR12-frekvenser för patienter med HCV-infektion genotyp 1a och 1b).


Recidivfrekvensen hos GT1a cirrotiska patienter utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart presenteras i Tabell 14.

Tabell 14. TURQUOISE II: Recidivfrekvensen utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart efter 12 och 24 veckor vid behandling av patienter med genotyp 1a-infektion och kompenserad cirros
 

Viekirax och dasabuvir med RBV

12-veckor arm

Viekirax ochdasabuvir med RBV

24-veckor arm

Antalet med virologiskt svar vid behandlingsslut

135

113

AFP* < 20 ng/ml, trombocyter ≥ 90 x 109/l, OCH albumin ≥ 35 g/l innan behandling

Ja (för alla tre parametrar som anges ovan)

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

Nej (för någon av parametrarna som anges ovan)

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

*AFP= serum alfa-fetoprotein

Hos patienter med alla tre fördelaktiga laboratorievärden (AFP <20 ng/ml, trombocyter ≥ 90 x 109/l, och albumin ≥ 35 g/l) innan behandlingsstart, vars recidivfrekvens var liknande hos patienter som behandlades i 12 eller 24 veckor.


TURQUOISE III: behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna med kompenserad cirros


Design: global multicenter, öppen

Behandling: Viekirax och dasabuvir utan ribavirin i 12 veckor


60 patienter randomiserades och behandlades och 60/60 (100 %) uppnådde SVR12. Övergripande demografisk data visas nedan.


Tabell 15. Övergripande demografisk data i TURQUOISE III

Demografisk data

N = 60

Medianålder (intervall)

60,5 (26-78)

Manligt kön, n (%)

37 (61)

Tidigare HCV behandling:


naiva, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Baslinje albumin, median g/l

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Baslinje trombocytantal, median (× 109/l)

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

≥ 90, n (%)

47 (78)

Sammanslagna analyser av kliniska studier


Hållbarheten av det virologiska svaret


Sammantaget 660 patienter i de kliniska fas 2 och 3 studierna hade HCV RNA resultat för både SVR12 och SVR24 tidpunkterna. Bland dessa patienter var det positiva prediktiva värdet 99,8 % för SVR12 på SVR24


Samlad effektanalys


I kliniska fas 3-studier fick 1075 patienter (inklusive 181 med kompenserad cirros) med HCV-infektion genotyp 1 den rekommenderade behandlingsregimen (se avsnitt Dosering). Tabell 16 visar SVR-resultaten för dessa patienter.


Hos patienter som fått den rekommenderade behandlingsregimen uppnådde totalt 97 % SVR (varav 181 patienter med kompenserad cirros där 97 % uppnådde SVR), medan 0,5 % visade virologiskt svikt och 1,2 % fick recidiv efter avslutad behandling.


Tabell 16. SVR12-frekvenser för rekommenderade behandlingsregimer per patientgrupp


HCV Genotyp 1b

Viekirax och dasabuvir

HCV Genotyp 1a

Viekirax och dasabuvir med RBV


Utan cirros


Med kompenserad cirros

Utan cirros


Med kompenserad cirros


Behandlingslängd

12 veckor

12 veckor

12 veckor

24 veckor

Behandlingsnaiva

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

pegIFN+RBV erfarna

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

Tidigare recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Tidigare partiell respons

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

Tidigare utebliven respons

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

Andra patienter med misslyckad pegIFN/RBV-behandling

0

100 % (18/18) +

0

0

TOTAL

100 % (301/301)

100 % (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+ Andra patienter med misslyckad pegIFN/RBV-behandling inkluderar mindre väldokumenterade fall med uteblivet behandlingssvar, återfall/genombrott eller misslyckad pegIFN-behandling. 


Viekirax utan ribavirin och utan dasabuvir var också utvärderad hos genotyp 1b-infekterade patienter i fas 2 studierna M13-393 (PEARL I) och M12-536. PEARL I utfördes i USA och Europa, M12-536 i Japan. Behandlingserfarna patienter som ingick var främst pegIFN/RBV med utebliven respons. Doserna för ombitasvir, paritaprevir, ritonavir var 25 mg, 150 mg, 100 mg en gång dagligen i PEARL I, medan dosen för paritaprevir var 100 mg eller 150 mg i studien M12-536. Behandlingslängden var 12 veckor för behandlingsnaiva, 12-24 veckor för behandlingserfarna patienter och 24 veckor hos patienter med cirros. Totalt uppnåddes SVR12 efter 12-24 veckors behandling för 107 av 113 patienter utan cirros och 147 av 155 patienter med cirros.


Viekirax med ribavirin och utan dasabuvir utvärderades i 12 veckor hos behandlingsnaiva med genotyp 1 och behandlingserfarna icke-cirrotiska patienter i en fas 2 studie M11-652 (AVIATOR). Doserna var för paritaprevir 100 mg och 200 mg och ombitasvir 25 mg. Dosen för ribavirin var viktbaserad (1000 mg – 1200 mg per dag). Totalt uppnåddes SVR efter 12 veckors behandling för 72 av 79 behandlingsnaiva patienter (45 av 52 GT1a och 27 av 27 GT1b) och 40 av 45 behandlingserfarna patienter (21 av 26 GT1a och 19 av 19 GT1b).


Effekter på sannolikheten för SVR vid dosjustering av ribavirin


I kliniska fas 3-studier, krävdes ingen dosjusteringar av ribavirin under behandlingen för 91,5 % av patienterna. Hos de 8,5 % av patienterna som fick dosjusteringar av ribavirin under behandlingen var SVR-resultatet (98,5 %), vilket är jämförbart med patienter som bibehöll sin startdos med ribavirin under hela behandlingen.


TURQUOISE I: behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna med HCV GT1 eller GT4 och samtidig HIV-1-infektion, utan cirros eller med kompenserad cirros


Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: Viekirax med eller utan dasabuvir samadministrerad med eller utan viktbaserad ribavirin i 12 eller 24 veckor


Se avsnitt Dosering för doseringsrekommendationer för patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion. De HCV GT1- eller 4-infekterade patienterna med samtidig HIV-1

hade en stabil HIV-1 antiretroviral behandlingsregim som inkluderade ritonavir-höjande atazanavir, raltegravir, dolutegravir (endast del 2), eller darunavir (endast del 1b och del 2 GT4) och samtidig tilläggsadministrering med emtricitabin eller lamivudin.


Del 1 av studien var en fas 2 pilot kohort som bestod av 2 delar, del 1a (63 patienter) och del 1b (22 patienter). Del 2 var en fas 3-kohort med 233 patienter.


I del 1a fick alla patienter Viekirax och dasabuvir tillsammans med ribavirin i 12 eller 24 veckor. Behandlade patienter (N = 63) hade en medianålder på 51 år (intervall 31-69); 24 % var svarta; 19 % hade kompenserad cirros; 67 % var behandlingsnaiva; 33 % hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 89 % hade en HCV genotyp 1a-infektion.


I del 1b, fick alla patienter Viekirax och dasaburvir tillsammans med ribavirin i 12 veckor. Behandlade patienter (N=22) hade en medianålder på 54 år (intervall 34-68); 41% var svarta; 14% hade kompenserad cirros; 86% var HCV-behandlingsnaiva; 14% hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 68% hade en HCV genotyp 1a-infektion.


I del 2 fick patienter med HCV GT1 Viekirax och dasaburvir med eller utan ribavirin i 12 eller 24 veckor. Patienter med HCV GT4 fick Viekirax med ribavirin i 12 eller 24 veckor. Behandlade patienter (N=233) hade en medianålder på 49 år (intervall 26-69); 10 % var svarta; 12 % hade kompenserade cirros; 66 % var behandlingsnaiva; 32 % hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 2 % hade misslyckats med tidigare behandling med sofosbuvir.


Tabell 17 visar den primära effektanalysen av SVR12 för HCV GT1-patienter med samtidig HIV-1-infektion som fick de rekommenderade behandlingsregimerna i del 2 av TURQUOISE-I studien.


Tabell 17. Primär SVR12-bedömning för del 2 patienter med HCV GT1 och samtidig HIV-1-infektion i TURQUOISE 1

Effektmått

Viekirax och dasabuvir

med/utan ribavirin

under
12 eller 24 veckor
N =
200a

SVR12, n/N ( %) [95 % KI]

194/200 (97,0) [93,6, 98,6]

Utfall för patienter utan SVR12

Virologisk svikt under behandling

1

Recidiv efter behandling

1

Övrigtb

4

a. Inkluderar alla HCV GT1-patienter i del 2 exklusive patienter i arm G som inte fick den rekommenderade behandlingsregimen.

b. Inkluderar patienter som avslutade behandlingen på grund av biverkningar, utebliven uppföljning, avhoppade patienter och patienter med återinfektion.


Effektanalyser av andra delar av studien visar liknande höga SVR12-resultat. I del 1a, uppnåddes SVR12 av 29/31 (93,5%) patienter i 12-veckorsarmen (95 % KI: 79,3 %, 98,2 %) och av 29/32 (90,6 %) patienter i 24-veckorsarmen (95 % KI: 75,8 %-96,8 %). Det förekom 1 recidiv i 12-veckors armen och 1patient fick virologisk svikt under behandling i 24-veckorsarmen. I del 1b, uppnådde 22/22 (100 %) patienter SVR12 (95 % KI: 85,1 %, 100 %). I del 2 uppnåddes SVR12 av 27/28 (96,4 %) patienter med HCV GT4 och samtidig HIV-infektion (95% KI: 82,3 %, 99,4%) utan något fall av virologiskt misslyckande.


SVR12-resultatet hos HCV/HIV-1 patienterna överensstämde med SVR12-resultatet hos monoinfekterade patienter i fas 3 studierna.


CORAL I: behandlingsnaiva eller pegIFN- + RBV-erfarna, minst 3 månader efter levertransplantation eller 12 månader efter njurtransplantation


Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: Viekirax och dasabuvir i 12 eller 24 veckor med eller utan ribavirin

(prövarebestämd dos) mot GT1- och GT4-infektion


Levertransplanterade patienter utan cirros och GT1-infektion fick Viekirax och dasabuvir i 12–24 veckor med eller utan ribavirin. Levertransplanterade patienter med cirros fick Viekirax och dasabuvir med ribavirin (GT1a i 24 veckor [n=4], GT1b i 12 veckor [n=2]). Njurtransplanterade patienter utan cirros administrerades i 12 veckor (med ribavirin för GT1a [n=9], utan ribavirin för GT1b [n=3]). Levertransplanterade patienter med GT4-infektion fick Viekirax med ribavirin (utan cirros i 12 veckor [n=2] och med cirros i 24 veckor [n=1]). Ribavirindosen bestämdes av ansvarig prövare, där de flesta patienter fick 600 till 800 mg per dag som startdos, och de flesta patienter fick också 600 till 800 mg per dag vid slutet av behandlingen.


Totalt 129 patienter behandlades, 84 med GT1a, 41 med GT1b, 1 med annan GT1, 3 med GT4-infektion. Sammanlagt hade 61 % fibros grad F0-F1, 26 % F2, 9 % F3 och 4 % F4. 61 % hade behandlats för HCV före transplantation. Som immunosuppresivt läkemedel tog de flesta patienter takrolimus (81 %) och de resterade tog cyklosporin.


Bland alla levertransplanterade patienter med GT1, uppnådde 111/114 (97,4 %) SVR12; med 2 recidiv efter behandlingen och 1 virologisk svikt under behandlingen. Bland alla njurtransplanterade patienter med GT1, uppnådde 9/12 (75 %) SVR12; dock utan virologisk svikt. Alla 3 (100 %) levertransplanterade patienter med GT4-infektion uppnådde SVR12.

Kliniska studier hos patienter som får ersättningsbehandling med opioider


I en fas 2, multicenter, öppen, enkelarm studie, erhöll 38 behandlingsnaiva eller pegIFN/RBV behandlingserfarna, icke-cirrotiska patienter med genotyp 1-infektion som var stabila på doser av metadon (N=19) eller buprenorfin +/- naloxon (N=19) 12 veckors behandling av Viekirax och dasabuvir med ribavirin. Behandlade patienter hade en medianålder på 51 år (intervall: 26-64); 65,8 % var män och 5,3 % var svarta. Merparten (86,8 %) hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml och merparten (84,2 %) hade genotyp 1a-infektion; 15,8 % hade portal fibros (F2) och 5,3 % hade septal fibros (F3); och 94,7 % var naiva till tidigare HCV behandling.


Sammanlagt, 37 av 38 (97,4 %) patienter uppnådde SVR12. Ingen patient uppvisade virologisk svikt under behandling eller fick recidiv.


RUBY-I; behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna, med eller utan cirros och med gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (ESRD)


Design: multicenter, öppen

Behandling: Viekirax och dasabuvir med eller utan RBV i 12 eller 24 veckor


Grav njurfunktionsnedsättning eller ESRD inkluderar CKD-stadie 4 definierat som

eGFR <30–15 ml/min/1,73 m2 eller CKD-stadie 5 definierat som <15 ml/min/1,73 m2 eller behov av dialys. De behandlade patienterna (N=68) hade en medianålder på 58 år (intervall: 32–77 år), 83,8 % var män, 58,8 % var svarta, 73,5 % var infekterade med HCV GT1a, 75,0 % hade CKD-stadie 5 och 69,1 % stod på hemodialys.


Sextiofyra av 68 (94,1 %) av patienterna uppnådde SVR12. En patient fick recidiv 4 veckor efter avslutad behandling, 2 patienter avslutade behandlingen i förtid och för en patient saknades SVR12-data.


Se även avsnitt Biverkningar för diskussion om säkerhetsinformationen i RUBY-I.


I en annan öppen fas 3b-studie som utvärderade 12 veckors behandling med Viekirax med eller utan dasabuvir och utan RBV hos icke-cirrotiska, behandlingsnaiva GT1a- och GT4-patienter med CKD-stadie 4 eller 5 (RUBY II), var andelen SVR12 94,4 % (17/18). Ingen patient uppvisade virologisk svikt under behandlingen eller recidiv.


Kliniska studier på patienter med HCV-infektion genotyp 4


PEARL I– genotyp 4, behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna utan cirros


Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: behandlingsnaiva: Viekirax utan ribavirin eller med viktbaserad ribavirin i 12 veckor

pegIFN + RBV-erfarna: Viekirax med viktbaserad ribavirin i 12 veckor


Patienterna (N = 135) hade en medianålder på 51 år (intervall: 19 -70); 63,7 % var behandlingsnaiva, 17,0 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV, 6,7 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, 12,6 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 65,2 % var män; 8,9 % var svarta, 69,6 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 6,7 % hade septal fibros (F3).

Tabell 18. SVR12 för genotyp 4-infekterade, behandlingsnaiva patienter eller tidigare behandlade med pegIFN/RBV i PEARL I

Behandlingsresultat

Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* i 12 veckor

Behandlingsnaiva

Med RBV

Behandlingsnaiva

Utan RBV

pegIFN + RBV-erfarna

Med RBV

n/N

%

n/N

%

n/N

%

Totalt SVR12

42/42

100 %

40/44

90,9 %

49/49

100 %

Utfall för patienter utan SVR12

VS under behandling

0/42

0

1/44

2,3 %

0/49

0

Recidiv

0/42

0

2/44

4,5 %

0/49

0

Övrigt

0/42

0

1/44

2,3 %

0/49

0

* Ombitasvir tabletter, paritaprevir tabletter och ritonavir kapslar administreras separat.


AGATE 1 – behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna patienter med kompenserad cirros


Design: randomiserad, global multicenter, öppen

Behandling: Viekirax med viktbaserad ribavirin i 12 eller 16 veckor


Patienterna hade en medianålder på 56 år (intervall: 32 till 81); 50 % var behandlingsnaiva, 28 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV, 10 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, 13 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 70 % var män; 17 % var svarta; 73 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE per ml; 17 % hade trombocytantal under 90 x 109/l; och 4 % hade ett albuminvärde under 35 mg/l.


Tabell 19. SVR12 för HCV genotyp 4-infekterade patienter med kompenserad cirros


Ombitasvir + Paritaprevir+ Ritonavir med RBV

12 veckor

16 veckor

SVR12, % (n/N)

97 % (57/59)

98 % (60/61)

Utfall för patienter utan SVR12



Virologisk svikt under behandling

2 (1/59)

0 (0/61)

Recidiv efter behandling

0 (0/57)

0 (0/59)

Övriga

2 (1/59)

2 (1/61)

Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Viekirax för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit C (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

De farmakokinetiska egenskaperna för kombinationen av Viekirax med dasabuvir har utvärderats på friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk hepatit C. Tabell 20 visar genomsnittligt Cmax och AUC för Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen med dasabuvir 250 mg två gånger dagligen efter upprepade doser tillsammans med föda hos friska frivilliga.


Tabell 20. Geometriska medelvärdet Cmax, AUC vid upprepade doser av Viekirax 150 mg/100 mg/25 mg en gång dagligen med dasabuvir 250 mg två gånger dagligen tillsammans med föda hos friska frivilliga
 

Cmax (ng/ml) (% KI)

AUC (ng*timme/ml) (% KI)

Ombitasvir

127 (31)

1420 (36)

Paritaprevir

1470 (87)

6990 (96)

Ritonavir

1600 (40)

9470 (41)


Absorption


Ombitasvir, paritaprevir och ritonavir absorberades efter oral administrering med medel Tmax på cirka 4 till 5 timmar. Ombitasvirexponeringen ökade dosproportionellt, medan paritaprevir och ritonavirexponeringen ökade mer än dosproportionellt. Ackumulering är minimal för ombitasvir och cirka 1,5 till 2-faldig för ritonavir och paritaprevir. Farmakokinetisk steady state för kombinationen uppnås efter cirka 12 dagars dosering.


Den absoluta biotillgängligheten för ombitasvir och paritaprevir administrerat som Viekirax med föda var ca 50 %.


Effekt av paritaprevir/ritonavir på ombitasvir och dasabuvir


I närvaro av paritaprevir/ritonavir minskade exponeringen av dasabuvir med ca 50-60 % medan exponeringen av ombitasvir ökade med 31-47 %.


Effekt av ombitasvir på paritaprevir/ritonavir och dasabuvir


I närvaro av ombitasvir var exponeringen av paritaprevir minimalt påverkad (5-27 % förändring) medan exponeringen av dasabuvir ökade med ca 30 %.


Effekt av dasabuvir på paritaprevir/ritonavir och ombitasvir


I närvaro av dasabuvir ökade exponeringen av paritaprevir med 50-65 % medan det inte var någon förändring i exponeringen av ombitasvir.


Effekt av föda


Ombitasvir, paritaprevir och ritonavir bör ges med föda. I alla kliniska studier med ombitasvir, paritaprevir och ritonavir har administrering skett med föda.


Föda ökade exponeringen (AUC) för ombitasvir, paritaprevir och ritonavir med upp till 82 %, 211 % och 49 % i jämfört med fasta. Den ökade exponeringen var likartad oberoende av typ av måltid (t.ex. hög fetthalt kontra måttlig fetthalt) eller kaloriinnehåll (ca 600 kcal kontra ca 1000 kcal). För att maximera absorptionen bör Viekirax tas tillsammans med föda oberoende av fett-eller kaloriinnehåll.


Distribution


Ombitasvir, paritaprevir och ritonavir är i hög grad bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen ändras inte i relevant utsträckning hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Förhållandet blod/plasma i människa varierade från 0,6 till 0,8 vilket indikerar att ombitasvir och paritaprevir företrädesvis distribuerades i plasmakompartment i helblod. Ombitasvir var bundet i cirka 99,9 % till humana plasmaproteiner. Paritaprevir var bundet ungefär i 97-98,6 % till humana plasmaproteiner. Ritonavir var bundet i mer än 99 % till humana plasmaproteiner.


In vitro data tyder på att paritaprevir är ett substrat för de humana upptagstransportörerna i levern, OATP1B1 och OATP1B3.


Biotransformation


Ombitasvir


Ombitasvir metaboliseras via amidhydrolys följt av oxidativ metabolism. Efter en 25 mg engångsdos av 14C-märkt ombitasvir givet ensamt, svarade oförändrad modersubstans för 8,9 % av den totala radioaktiviteten i plasma; totalt 13 metaboliter identifierades i human plasma. Dessa metaboliter förväntas inte ha antiviral aktivitet eller annan farmakologisk aktivitet.


Paritaprevir


Paritaprevir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP3A5. Efter administrering av en oral engångsdos av 200 mg/100 mg 14C-märkt paritaprevir/ritonavir till människa var modersubstansen den huvudsakliga cirkulerande komponenten, och stod för cirka 90 % av radioaktiviteten i plasma. Minst 5 mindre metaboliter av paritaprevir har identifierats i cirkulationen, och stod för cirka 10 % av radioaktiviteten i plasma. Dessa metaboliter förväntas inte ha antiviral aktivitet.


Ritonavir


Ritonavir metaboliseras främst av CYP3A och i mindre utsträckning, av CYP2D6. Nästan hela radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos med 600 mg 14C-märkt ritonavir oral lösning till människa tillskrevs oförändrat ritonavir.


Elimination


Ombitasvir


Efter dosering av ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, var medelvärdet för plasmahalveringstiden för ombitasvir cirka 21 till 25 timmar. Efter en dos med 25 mg 14C-ombitasvir återfanns cirka 90 % av radioaktiviteten i feces och 2 % i urinen. Oförändrad modersubstans motsvarade 88 % av totala radioaktiviteten som återfanns i feces, vilket tyder på att utsöndring via gallan är den största elimineringsvägen för ombitasvir.


Paritaprevir


Efter dosering av ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir var medelvärdet för halveringstiden i plasma för paritaprevir cirka 5,5 timmar. Efter en dos med 200 mg 14C-paritaprevir med 100 mg ritonavir, återfanns cirka 88 % av radioaktiviteten i feces med begränsad radioaktivitet i urinen (8,8 %). Metabolism samt biliär utsöndring av modersubstansen bidrar till eliminering av paritaprevir.


Ritonavir


Efter dosering av ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, var medelvärdet för plasmahalveringstiden av ritonavir cirka 4 timmar. Efter en dos med 600 mg 14C-ritonavir oral lösning, återfanns 86,4 % av radioaktiviteten i feces och 11,3 % av dosen utsöndrades i urinen.


In vitro interaktionsdata


Ombitasvir och paritaprevir hämmar inte organiska anjontransportörer (OAT1) in vivo och förväntas inte hämma organiska katjontransportörer (OCT1 och OCT2), organiska anjontransportörer (OAT3) eller multisubstans- och toxinutdrivande-transportörer (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer. Ritonavir hämmar inte OAT1 och förväntas inte hämma OCT2, OAT3, MATE1 och MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer.


Särskilda populationer


Äldre


Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, skulle en 10 årig ökning eller sänkning i ålder från 54 år (medianålder i fas 3-studierna) resultera i ungefär 10 % ändring i ombitasvirexponeringen och en ≤ 20 % ändring i paritaprevirexponeringen. Det finns ingen farmakokinetisk information hos patienter > 75 år.


Kön eller kroppsvikt


Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, skulle kvinnliga patienter ha ca 55 % högre, 100 % högre och 15 % högre exponering av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir än manliga patienter. En dosjustering pga. kön krävs dock inte. En 10 kg ändring i kroppsvikt från 76 kg (median vikten i fas 3 studier) skulle resultera i en < 10 % ändring i ombitasvirexponeringen och ingen ändring i paritaprevirexponering. Kroppsvikt är inte en signifikant prediktor för ritonavirexponeringen.


Ras eller etnicitet


Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, hade asiatiska patienter 18 % till 21 % högre ombitasvir exponering och 37 % till 39 % högre paritaprevirexponering jämfört med icke-asiatiska patienter. Ritonavirexponeringen var jämförbara mellan asiater och icke-asiater.


Nedsatt njurfunktion

Förändringarna i ombitasvir-, paritaprevir- och ritonavirexponering hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion anses inte vara kliniskt signifikant. Även hos patienter med kronisk njursvikt (end-stage renal disease) visar begränsad data på att förändringar i exponering inte är kliniskt signifikanta. Ingen dosjustering krävs för Viekirax med eller utan dasabuvir hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt Dosering).


Farmakokinetik för kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg och ritonavir 100 mg, med eller utan dasabuvir 400 mg utvärderades hos patienter med lätt (kreatininutsöndring: 60-89 ml/min), måttligt (kreatininutsöndring: 30-59 ml/min) och gravt (kreatininutsöndring: 15 till 29 ml/min) nedsatt njurfunktion.


Efter administrering av Viekirax och dasabuvir


Jämfört med patienter med normal njurfunktion, exponeringen av ombitasvir var jämförbar med patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. Jämfört med patienter med normal njurfunktion, var Cmax för paritaprevir jämförbara, men AUC var 19 %, 33 % och 45 % högre vid lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. Plasmakoncentrationerna av ritonavir ökade när njurfunktionen var nedsatt: Cmax och AUC värden var 26 till 42 % högre, 48 % till 80 % högre och 66 % till 114 % högre hos patienter med lätt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion.


Efter administrering av Viekirax


Efter administrering av Viekirax var förändringarna i exponeringen av ombitasvir, paritaprevir, och ritonavir hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion liknande de som observerats när Viekirax administrerades med dasabuvir, och anses inte vara kliniskt signifikant.


Nedsatt leverfunktion


Efter administrering av Viekirax och dasabuvir


Farmakokinetiken för kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg och ritonavir 100 mg, med dasabuvir 400 mg utvärderades hos patienter utan HCV-infektion med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) och gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion.


Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion minskade medelvärdet för Cmax, och AUC värden för paritaprevir, ritonavir och ombitasvir med 29 till 48 %, 34 till 40 % respektive upp till 8 %, jämfört med personer med normal leverfunktion.


Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion minskade medelvärdet för Cmax och AUC värden för ombitasvir och ritonavir med 29 % till 30 % respektive 30 % till 33 %, och medan medelvärdet för Cmax och AUC värden för paritaprevir ökade med 26 % till 62 % jämfört med personer med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).


Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion ökade medelvärdet för Cmax och AUC värden för paritaprevir med 3,2 till 9,5 gånger; medelvärdet för Cmax var 35 % lägre och AUC värden var 13 % högre för ritonavir och medelvärdet för Cmax och AUC värden för ombitasvir minskade med 68 % respektive 54 % jämfört med personer med normal leverfunktion. Viekirax får därför inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Hos patienter med HCV-infektion, i jämförelse med de utan cirros, ökade AUC för paritsprevir 2.2-till 2.4-faldigt hos de med kompenserad cirros (Child-Pugh A) och 3- till 4-faldigt hos de med Child-Pugh B cirros.



Efter administrering av Viekirax


Farmakokinetiken för kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg och ritonavir 100 mg har inte utvärderats hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) och gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion. Resultaten från den farmakokinetiska utvärderingen av kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg och ritonavir 100 mg, med dasabuvir 400 mg kan extrapoleras till kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg och ritonavir 100 mg.


Pediatrisk population


Farmakokinetiken för Viekirax i pediatriska patienter har inte fastställts (se avsnitt Dosering).

Prekliniska uppgifter

Ombitasvir


Ombitasvir och dess större inaktiva humana metaboliter (M29, M36) visade ingen genotoxicitet i en serie in vitro-och in vivo-analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärns-tester i möss.


Ombitasvir visade ingen carcinogenicitet i en 6-månaders studie på transgena möss upp till den högsta dos som testades (150 mg/kg/dag), vilket ger exponering av ombitasvir AUC cirka 26 gånger högre än de hos människa, vid den rekommenderade kliniska dosen på 25 mg.


Likaså var ombitasvir inte carcinogent i en 2-års studie på råtta upp till den högsta dos som testades (30 mg/kg/dag), vilket ger exponering av ombitasvir ca 16 gånger högre än de hos människa vid den rekommenderade dosen på 25 mg.


Ombitasvir har visat missbildning i kanin vid högsta möjliga exponering 4 gånger högre än AUC exponeringen vid rekommenderade kliniska doser. Missbildningar med låg incidens observerades huvudsakligen i ögon (mikroftalmi) och tänder (frånvarande incisiver). Hos möss, en ökad incidens av öppna ögonlock observerades i foster till honor som administrerades ombitasvir; förhållandet med behandling med ombitasvir är dock osäker. De största, inaktiva humana metaboliterna av ombitasvir var inte teratogena hos möss vid exponeringar cirka 26 gånger högre än hos människa vid den rekommenderade kliniska dosen. Ombitasvir hade ingen effekt på fertiliteten när det utvärderades i möss.

Oförändrad ombitasvir var den dominerande komponenten som observerades i mjölken hos lakterande råttor utan effekt på diande ungar. Ombitasvir och dess metaboliter passerade minimalt placentan hos dräktiga råttor.


Paritaprevir/ritonavir


Paritaprevir var positivt i ett test för humana kromosomavvikelser. Paritaprevir var negativt i analys av bakteriell mutagenicitet och i två genotoxiska analyser in vivo (benmärgmikrokärns-test på råtta och Comet-test på råttlever).


Paritaprevir/ritonavir visade ingen carcinogenicitet i en 6-månaders studie på transgena möss upp till den högsta dos som testades (300 mg/30 mg/kg/dag), vilket ger en exponering av paritaprevir AUC cirka 38 gånger högre än den hos människa vid den rekommenderade dosen på 150 mg. Inte heller paritaprevir/ritonavir visade carcinogenicitet i en 2-årsstudie på råtta upp till den högsta dos som testades (300 mg/30 mg/kg/dag), vilket ger en AUC-exponering av paritaprevir ungefär 8 gånger högre än den hos människa vid dosen 150 mg.


Paritaprevir/ritonavir visade missbildningar (öppna ögonlock) med låg incidens hos möss vid exponering som var 32/8 gånger högre än exponering i människa vid rekommenderade kliniska doser. Paritaprevir/ritonavir hade ingen effekt på embryofetal utveckling eller på fertilitet när det utvärderades på råtta vid exponering 2 till 8 gånger högre än exponering i människa vid rekommenderade kliniska doser.


Paritaprevir och dess hydrolysprodukt (M13) var de dominerande komponenterna som observerats i mjölken hos lakterande råttor utan effekt på diande ungar. Paritaprevir och dess metaboliter passerade minimalt placentan hos dräktiga råttor.

Innehåll

En filmdragerad tablett innehåller 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir och 50 mg ritonavir.


Tablettkärna

Kopovidon

Vitamin E polyetylenglykolsuccinat

Propylenglykolmonolaurat

Sorbitanmonolaurat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Natriumstearylfumarat


Filmdragering

Polyvinylalkohol (E1203)

Polyetylenglykol 3350

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Ritonavir

Miljörisk: Användning av ritonavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Ritonavir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Ritonavir har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

Where:

A (kg/yr)

68.0484 kg

Total API sold (kg) in Sweden in 2016 (Ref. 1)

R

0 %

Removal rate (due to loss by adsorption to sludge

particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation); use 0 if no data is available.

P

9*106

Number of inhabitants in Sweden (Ref. 2)

V (L/day)

200

Volume of wastewater per capita and day (200 L/day is

the default value) (Ref. 3)

D

10

Factor for dilution of waste water by surface water flow(10 is the default value) (Ref. 3); Note: The factor 109

converts the quantity distressed from kg to mcg.


PEC (µg/L) = (68.0484*109*(100-0))/(365*9.995*106*200*10*100)

PEC = 0.00104 μg/L


Ecotoxicological Studies with Ritonavir


Microbial Growth Inhibition (FDA TAD 4.02) (Ref. 4, 5)

Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (Growth Inhibition) > 5.0 mg/L (5000 µg/L)


The microbial growth inhibition study (FDA TAD 4.02) is designed to evalute the sensitivity of pure cultures of bacteria, fungi, and blue-green algae to chemicals. The objective of the study is to determine the lowest concentration of the chemical that will inhibit the growth of test microbial strains or species.


The following test organisms, including algae, were used in the microbial growth inhibition study of ritonavir.5


Table 1: List of Test Organisms Used for Microbial Growth Inhibition Test of ABT-538

Genus & Speciesa

Representative Type

ATCC Number

Pseudomonas fluorescens

Bacteria

12842

Bacillus megaterium

Bacteria

6459

Azotobacter chroococcum

Nitogen-Fixing Bacterium

4412

Anabaena flos-aquae

Nitrogen Fixing Blue-Green Alga

22664

Aspergillus clavatus

Fungi

9192

Penicillium canescens

Fungi

10419

Chateomium globosum

Fungi

44699

aObtained from ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD); the species listed here are commonly found in soils.


Crustacean (Daphnia magna): Acute toxicity (FDA TAD 4.08) (Ref. 6, 7)

EC50 48 h (Immobility, Abnormal Effects) > 1.5 mg/L (1500 μg/L)

NOEC 48 h = 1.50 mg/L


Crustacean (Hyalella azteca): Acute toxicity (FDA TAD 4.10) (Ref. 8, 9)

NOEC 96 h (Static acute toxicity: Mortality, Adverse Effects.) = 1.59 mg/L (1590 μg/L)


Fish (Lepomis macrochirus): Acute toxicity (FDA TAD 4.11) (Ref. 10, 11)

LC50 24 h(Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 48 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 72 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 96 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

NOEC 96 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) = 1.63 mg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


PNEC (μg/L) = lowest L(E)C50/AF

AF = Assessment Factor= 1000


Organism

Endpoint


Microorganisms (spps)

MIC > 5000 μg/L


Daphnia magna

EC50 > 1500 μg/L


Lepomis macrochirus

LC50 > 1630 μg/L


The PNEC was determined in accordance with ECHA guidance (Ref. 12). Acute

toxicology studies provided L(E)C50 and MIC values from three trophic levels (algae,

crustacean, fish); therefore, 1000 was used as the assessment factor to calculate PNEC.


The EC50 for Daphnia magna (1500 μg/L) was used for this calculation since it is the

most sensitive of the three tested species.


EC50 = 1500 μg/L

PNEC (μg/L) = 1500/1000

PNEC = 1.5 μg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC Ratio:

PEC = 0.0104 μg/L

PNEC = 1.5 μg/L

PEC/PNEC = 0.0104/1.5

PEC/PNEC = 0.0069


Justification of environmental risk classification:

Since PEC/PNEC ≤ 0.1, the use of ritonavir has been considered to result in insignificant environmental risk.


Degradation

Aerobic Biodegradation of ritonavir in water:

The aerobic biodegradation of ritonavir in water was evaluated using FDA TAD 3.11.

(Ref. 13) The mineralization of ritonavir to CO2 was measured following both a 53-day and a 28-day incubation period. At the end of the 53-day period, 0.1% of the 14C from the radiolabelled ritonavir was mineralized to 14CO2; none of the 14C from ritonavir was mineralized to 14CO2 during the 28-day study. (Ref. 14) Furthermore, extracts from the 28-day study were analysed using HPLC; of the radiolabeled material, 18.8% was 14C-ritonavir,18.7% was a polar 14C-degradant and the remaining material was composed of various other 14C-organic compounds. The radioactivity mass balance indicated that 97.3% of the 14C-ritonavir test substance was recovered at the end of the study as either parent 14C-ritonavir or as 14C-degradants. These results demonstrate that ritonavir did not undergo aerobic degradation in water. However, ritonavir was extensively degraded to 14C-metabolites in the FDA 3.11 test matrix. Thus, degradation appears to be a potential pathway for removal of ritonavir, especially considering its removal from the mineral salt solution containing activated

sludge and effluent inocula, which may reduce is potential environmental impact from wastewater treatment plant effluent. (Ref. 14)


Photodegradation of ritonavir in water:

Aqueous photodegradation of ritonavir (at pH 5, 7, and 9) was assessed using FDA TAD 3.10. (Ref. 15) Direct and indirect photolysis were investigated in the preliminary study. (Ref. 16) Compounds with absorbance in the range of 290-800 nm may be susceptible to photodegradation upon exposure to sunlight (direct photolysis). (Ref. 17) Following 24 hours of direct photolysis (exposure to simulated sunlight using a Xenon arc lamp), 98% of the compound remained in solution. As the ultraviolet/visible absorption spectrum of ritonavir shows absorption maxima at 197.5 and 240 nm, with a shoulder at 210 nm (Ref. 18), which is outside the range of 290-800 nm, it is reasonable that ritonavir is not susceptible to direct photodegradation. However, ritonavir degraded under indirect photolysis conditions (1% acetone as a sensitizing agent). Therefore, the definitive study was completed under indirect photolysis conditions. Results of the definitive study revealed ritonavir readily undergoes indirect photodegration in aqueous conditions with half-lives (DT50) of 5.92, 2.23, and 1.43 hours under pH 5, 7, and 9, respectively.

Acetone is one of a number of sensitizers that are naturally found in surface waters (as well as soil); these sensitizers can promote indirect photolysis in natural waters.

Therefore, indirect photolysis may well be a significant removal mechanism of ritonavir in the environment. The identities of the major transformation products were not elucidated.


Justification of chosen degradation phrase:


The biodegradation of ritonavir was assessed using FDA TAD 3.11 (aerobic degradation in water). Based on the results of this study, ritonavir did not demonstrate significant aerobic mineralization in water (>60% theoretical CO2 production). (Ref. 13) Additionally, ritonavir did not show ready biodegradability or inherent biodegradability as defined by OECD 301 and ECHA guidance, respectively. (Ref. 19, 20) Finally, there are no data from simulation studies (OECD 308) or analytical monitoring data to demonstration elimination within the ECHA defined persistence half-life. Therefore, the summary phrase “ritonavir is potentially persistent” has been selected. However, ritonavir may be extensively removed from the aquatic compartment following patient use and excretion by a combination of biodegradation and photodegradation, thereby potentially resulting in minimal release of ritonavir to the environment from wastewater treatment plant effluent, as well as minimal partitioning into sludge.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:


Two methods have been used to determine the Log Dow of ritonavir.


By the HPLC method, pH = 7.4, n = 2 (Ref. 18)

Dow= 4.7*104

Log Dow = 4.7


By the shake-flask method, pH = 7.4, 25 °C, n=3 (Ref. 21)

Dow = 9.97 *103

Log Dow = 3.99


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Log Dow at pH 7≥ 4.0 therefore, ritonavir has high potential for bioaccumulation.


References


1. QuintlesIMS. 2016. QuintilesIMS / LIF - kg consumption/2016.

2. FASS.se. Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se. Guidance for pharmaceutical companies. 2012.

3. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on Information Requirements

and Chemical Safety Assessment Chapter R.16: Environmental exposure

assessment. Version 3.0. 2016.

4. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.02: Microbial Growth Inhibition. 1987.

5. ABC Laboratories, Inc. Microbial Growth Inhibition with ABT-538. Report

#41528. R&D/96/788. February 1994.

6. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.08: Daphnia Acute Toxicity. 1987.

7. ABC Laboratories, Inc. Acute Toxicity of ABT-538 to Daphnia magna. Report

#41984. R&D/96/787. July 1995.

8. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.10: Hyalella azteca Acute Toxicity. 1987.

9. ABC Laboratories, Inc. Acute Toxicity of ABT-538 to Hyalella Azteca. Report

#41985. R&D/96/786. May 1995.

10. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.11: Freshwater Fish Acute Toxicity. 1987.

11. ABC Laboratories, Inc. Static Acute Toxicity of ABT-538 to Bluegill (Lepomis

macrochirus). Report #41986. R&D/96/784. July 1995

12. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on information requirements and

chemical safety assessment Chapter R.10: Characterisation of dose

[concentration]-response for environment. 2008.

13. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 3.11: Aerobic Degradation in Water. 1987.

14. ABC Laboratories, Inc. Aerobic Biodegradation of 14C-ABT-538 in Water.

Report #41527. R&D/96/778. 1995.

15. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 3.10: Photodegradation. 1987.

16. ABC Laboratories, Inc. Determination of the Aqueous Photodegradation of 14CABT-

538. Report #42793. R&D/96/796. 1995.

17. Larson R., Forney L, Grady, Jr. L, Klečka G. M, Masunaga S, Peijnenburg W, and

Wolfe L. Quantification of Persistence in Soil, Water, and Sediments. In Klečka,

G. et al., editors. Evaluation of Persistence and Long-Range Transport of Organic

Chemicals in the Environment. Pensacola: SETAC; 2000. p. 63-130

18. Abbott. Chemical and Physical Properties of Abbott-84538.0. R&D/95/220. 1995.

19. Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD). OECD

Guideline for Testing of Chemicals: Ready Biodegradability (OECD 301). 1992.

20. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on Information Requirements

and Chemical Safety Assessment Chapter R.11: PBT/vPvB assessment Version

2.0. 2014.

21. Abbott. Abbott-84538 and Abbott-85556 Product Development Report. Acid

Dissociation Constants, Aqueous Solubility and Projected pH-Solubility Profile.

R&D/93/084. 1993.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 12,5 mg/75 mg/50 mg Rosa, avlånga, bikonvexa, filmdragerade tabletter med dimensioner 18,8 mm x 10,0 mm, präglade med ’AV1’ på ena sidan.
4 x 14 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 12,5 mg/75 mg/50 mg

Hitta direkt i texten
Av