Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Exviera

ÄndringsmarkeringUtökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
AbbVie

Filmdragerad tablett 250 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Beige, ovala, filmdragerade tabletter med dimensioner 14, mm x 8,0 mm och präglade med ’AV2’ på ena sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel, direktverkande

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AP09
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-11-29

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Exviera är indicerat i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Användning av etinylestradiol-innehållande läkemedel t.ex. de som finns i de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Samtidig användning av Exviera och läkemedel som är starka eller måttliga enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationen av dasabuvir och minska dess terapeutiska effekt (se avsnitt Interaktioner).

Exempel på kontraindicerade inducerare anges nedan.


Enzyminducerare:

  • karbamazepin, fenytoin, fenobarbital

  • efavirenz, nevirapin, etravirin

  • enzalutamid

  • mitotan

  • rifampicin

  • johannesört (Hypericum perforatum)


Läkemedel som är starka CYP2C8-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av dasabuvir och får inte administreras tillsammans med Exviera (se avsnitt Interaktioner). Exempel på kontraindicerade CYP2C8-hämmare anges nedan.


CYP2C8-hämmare:


  • gemfibrozil


Exviera administreras tillsammans med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. För kontraindikationer för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se deras produktresumé.

Dosering

Behandling med Exviera ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.


Dosering


Rekommenderad dos av dasabuvir är 250 mg (en tablett) två gånger dagligen (morgon och kväll).


Exviera får inte användas i monoterapi. Exviera ska användas i kombination med andra läkemedel vid behandling av HCV (se avsnitt Farmakodynamik). Se produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Exviera.


Rekommenderade läkemedel som ska administreras samtidigt med Exviera och behandlingslängd anges i Tabell 1.


Tabell 1. Rekommenderade läkemedel som ska administreras samtidigt med Exviera och behandlingslängd per patientgrupp

Patientgrupp

Behandling*

Behandlingslängd

Genotyp 1b,

utan cirros eller med kompenserad cirros

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12 veckor


8 veckor kan övervägas hos tidigare obehandlade genotyp 1b infekterade patienter med minimal till måttlig fibros** (se avsnitt Farmakodynamik, GARNET studie)

Genotyp 1a,

utan cirros

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin

12 veckor

Genotyp 1a,

med kompenserad cirros

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin *

24 veckor (se avsnitt Farmakodynamik)

*Observera: Följ dosrekommendationerna för genotyp 1a hos patienter med okänd genotyp 1-subtyp eller med blandad genotyp 1 infektion.

**Vid användning av icke-invasiva metoder för bedömning av svårighetsgrad av leversjukdom, förbättrar en kombination av biomarkörer i blodet eller en kombination av mätning av leverstelhet och blodprov noggrannheten och bör genomföras före behandling på 8 veckor hos alla patienter med måttlig fibros.


Glömd dos:

Om en dos av Exviera glömts, kan föreskriven dos tas inom 6 timmar. Om mer än 6 timmar har passerat sedan Exviera vanligen ska intas, ska den glömda dosen INTE tas och patienten ska ta nästa dos enligt vanliga doseringsschemat. Patienterna bör instrueras att inte ta dubbeldos.


Särskilda populationer


Samtidig infektion med HIV-1


Följ dosrekommendationerna i Tabell 1. För dosrekommendationer med antivirala läkemedel mot HIV, se avsnitt Varningar och Försiktighet och avsnitt Interaktioner. Se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik för ytterligare information.


Levertransplanterade patienter


Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin rekommenderas i 24 veckor hos levertransplanterade patienter. Lägre ribavirindos i början kan vara lämpligt. I post-levertransplantstudien, var ribavirindoseringen individualiserad och de flesta patienterna fick 600 mg till 800 mg per dag (se avsnitt Farmakodynamik). För dosrekommendationer med kalcineurinhämmare se avsnitt Interkationer.


Äldre


Inga dosjusteringar av Exviera krävs hos äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion


Inga dosjusteringar av Exviera krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt Farmakokinetik). För patienter som behöver ribavirin, se produktresumén för ribavirin för information om användning hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion


Ingen dosjustering av Exviera krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Exviera ska inte användas hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för dasabuvir för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Filmdragerade tabletter för oral användning. Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela (dvs. patienter ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletten). För att maximera absorptionen ska Exviera tabletter tas med föda, oberoende av måltidens fett- eller kaloriinnehåll (se avsnitt Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Allmänt


Exviera rekommenderas inte att administreras som monoterapi utan måste användas i kombination med andra läkemedel för behandlingen av hepatit C-infektion (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).


Risk för leverdekompensation och leversvikt hos patienter med cirros

Leverdekompensation och leversvikt, inklusive levertransplantation eller dödlig utgång, har rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden hos patienter som behandlats med Exviera tillsammans med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. De flesta patienter med dessa allvariga utfall hade anamnes på avancerad eller dekompenserad cirros innan behandlingen påbörjades. Även om det är svårt att fastställa orsakssamband på grund av befintlig, långt framskriden leversjukdom, kan en möjlig risk inte uteslutas.


Exviera ska inte användas hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).


För patienter med cirros:

  • Övervaka för kliniska tecken och symtom på leverdekompensation (t.ex. ascites, leverencefalopati, variceal blödning).

  • Levertester inklusive konjugerat bilirubin, ska utföras vid behandlingsstart, någon gång under de 4 första behandlingsveckorna och därefter när det är kliniskt befogat.

  • Avsluta behandlingen hos patienter som utvecklar tecken på leverdekompensation.


ALAT-stegring

Under kliniska studier med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin uppvisade 1 % (35 av 3039) av patienterna övergående serum ALAT-stegringar som var större än 5 gånger den övre normalvärdegränsen. Stegringarna i ALAT var asymtomatiska och uppträdde generellt under de första 4 veckorna av behandlingen, utan samtidig bilirubinstegring och minskade inom 2 veckor efter dess debut under fortsatt behandling med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin.


Dessa ALAT-stegringar var signifikant mer frekvent förekommande i den subgrupp av patienter som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel såsom orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar (6 av 25 patienter), (se avsnitt Kontraindikationer). Däremot var graden av ALAT-stegring hos patienter som använder andra typer av östrogener som ofta används i hormonersättningsbehandling (dvs. oral eller topikal estradiol eller konjugerade östrogener) jämförbar med den grad som observerats hos patienter som inte använde östrogen-innehållande läkemedel (ca 1 % i varje grupp).


Patienter som använder etinylestradiol-innehållande läkemedel (dvs. de flesta orala kombinationspreventivmedel eller antikonceptionella vaginalringar) måste byta till en alternativ preventivmetod (t.ex. enbart progesteron-innehållande preventivmedel eller icke-hormonella metoder) innan behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Trots att ALAT-stegringen, associerad med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, har varit asymtomatisk, ska patienter instrueras att vara vaksam på tidiga varningstecken på leverinflammation såsom trötthet, svaghet, aptitlöshet, illamående och kräkningar, samt på sena tecken som gulsot och missfärgad avföring och att läkare ska kontaktas omgående om dessa symtom uppkommer. Rutinkontroll av leverenzym är inte nödvändig hos patienter som inte har cirros (vid levercirros, se ovan). Tidig utsättning kan leda till läkemedelsresistens men konsekvenserna för framtida behandling är inte kända.


Graviditet och samtidig användning med ribavirin

Se även avsnitt Graviditet.

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Exviera används i kombination med ribavirin, se avsnitt Graviditet och se produktresumén for ribavirin för ytterligare information.


Användning med takrolimus, sirolimus och everolimus


Administrering av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med systemisk takrolimus, sirolimus eller everolimus ökar koncentrationen av de immunosuppressiva läkemedlen på grund av CYP3A-hämningen orsakad av ritonavir (se avsnitt Interaktioner). Allvarliga och/eller livshotande biverkningar har observerats vid samtidig administrering av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med systemisk takrolimus och en liknande risk kan förväntas med sirolimus och everolimus.

Undvik användning av takrolimus eller sirolimus tillsammans med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir om inte fördelarna överväger riskerna. Om takrolimus eller sirolimus används tillsammans med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ska det göras med försiktighet, se avsnitt Interaktioner för rekommenderad dosering och övervakning. Everolimus kan inte användas eftersom lämpliga styrkor för dosjustering inte finns tillgängliga.

Helblodskoncentrationen av takrolimus eller sirolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosen och/eller doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. Patienterna ska kontrolleras ofta för förändringar i njurfunktion eller biverkningar som kan förknippas med takrolimus eller sirolimus. Se produktresumén för takrolimus eller sirolimus för ytterligare information om dosering och övervakning.


Depression och psykisk sjukdom

Fall av depression och mer sällan självmordstankar samt självmordsförsök har rapporterats med Exviera med eller utan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i de flesta av fallen. Även om vissa patienter hade depression, psykisk sjukdom och/eller drogmissbruk i anamnesen, kan ett orsakssamband med Exviera med eller utan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir inte uteslutas. Försiktighet ska iakttas hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela läkare om eventuella förändringar i beteende eller humör och om eventuella självmordstankar.


Genotyp-specifik aktivitet


För rekommenderade behandlingsregimer vid olika HCV-genotyper, se avsnitt Dosering. För genotyp-specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt Farmakodynamik.


Effekt för dasabuvir har inte fastställts hos patienter med andra HCV-genotyper än genotyp 1. Exviera ska inte användas för behandling av patienter infekterade med andra genotyper än 1.


Samtidig administrering med andra direktverkande virushämmare mot HCV


Säkerhet och effekt för Exviera har fastställts i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. Samtidig administrering med Exviera och andra virushämmare har inte studerats och kan därför inte rekommenderas.


Återbehandling


Effekten för dasabuvir hos patienter som tidigare använt dasabuvir eller andra läkemedel där det kan finnas korsresistens har inte demonstrerats.


Användning med statiner


Rosuvastatin

Dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir förväntas öka exponeringen av rosuvastatin mer än 3 gånger. Om behandlingen med rosuvastatin krävs under behandlingsperioden, bör maximal daglig dos av rosuvastatin vara 5 mg (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).


Pitavastatin och fluvastatin

Interaktionen med pitavastatin och fluvastatin har inte undersökts. Teoretiskt förväntas dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir öka exponeringen av pitavastatin och fluvastatin. Ett tillfälligt avbrott av pitavastatin/fluvastatin rekommenderas under behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Om behandling med statin krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin/rosuvastatin möjlig (se avsnitt Interaktioner, Tabell 2).


Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion


Exviera rekommenderas i kombination med paritaprevir/ombitasvir/ritonavir och ritonavir är kan främja PI-resistens hos patienter med samtidig HIV-infektion utan pågående antiretroviral behandling. Patienter med samtidig HIV-infektion utan suppressiv antiretroviral behandling ska inte behandlas med dasabuvir. Läkemedelsinteraktioner ska noggrant tas i beaktande vid samtidig HIV-infektion (för mer information se avsnitt Interaktioner, Tabell 2)


Atazanavir kan användas i kombination med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir om det administreras vid samma tidpunkt. Det bör observeras att atazanavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår i den fasta doskombinationen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Kombinationen innebär en ökad risk för hyperbilirubinemi (inklusive okulär ikterus), särskilt när ribavirin är en del av hepatit C-regimen.


Darunavir, doserat 800 mg en gång dagligen, kan användas om det administreras vid samma tidpunkt i kombination med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hos patienter utan omfattande PI-resistens (sänkt darunavirexponering). Det bör observeras att darunavir bör tas utan ritonavir, eftersom ritonavir 100 mg en gång dagligen ingår den fasta doskombinationen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


För användning av HIV-proteashämmare utöver atazanavir och darunavir se produktresumén för ombitasvir/partiaprevir/ritonavir


Exponeringen av raltegravir ökas väsentligt (2-faldigt). Kombinationen var inte kopplat till några särskilda säkerhetsproblem i ett begränsat antal patienter som behandlades i 12-24 veckor.


Exponeringen av rilpivirin ökas väsentligt (3-faldigt) när rilpivirin ges i kombination med dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, med en åtföljande risk för QT-förlängning. Om en HIV-proteashämmare sätts in (atazanavir, darunavir), kan exponeringen av rilpivirin öka ytterligare och rekommenderas därför inte. Rilpivirin bör användas med försiktighet, med upprepade EKG-övervakning.


NNRTI utöver rilpivirin (efavirenz, etravirin och nevirapin) är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).


Reaktivering av hepatit B-virus


Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.


Användning till diabetespatienter


Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för dasabuvir för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Laktos


Exviera innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Interaktioner

Dasabuvir måste alltid administreras tillsammans ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vid samtidig administrering utövar de ömsesidig effekt på varandra (se avsnitt Farmakokinetik). Interaktionsprofilerna för substanserna måste därför betraktas tillsammans.


Farmakodynamiska interaktioner


Samtidig administrering med enzyminducerare kan öka risken för biverkningar och ALAT-stegringar (se Tabell 2).

Samtidig administrering med etinylestradiol kan öka risken för ALAT-stegringar (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer.


Farmakokinetiska interaktioner


Exvieras förmåga att påverka farmakokinetiken av andra läkemedel


Läkemedelsinteraktionsstudier in vivo utvärderade nettoeffekten av kombinationsbehandling, inklusive ritonavir. Följande avsnitt beskriver de specifika transportörer och metaboliserande enzymer som påverkas av dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se Tabell 2 för vägledning om potentiella interaktioner med andra läkemedel och doseringsrekommendationer för Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


Läkemedel metaboliserade av CYP3A4

Se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för mer information (se ävenTabell 2).


Läkemedel transporterade av OATP-familjen

Se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för information om OATPB1-, OATP1B3- och OATP2B1-substrat (se även Tabell 2).


Läkemedel transporterade av BCRP

Dasabuvir är en hämmare av BCRP in vivo. Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tillsammans med läkemedel som är BCRP-substrat kan öka plasmakoncentrationerna av dessa transportsubstanser och potentiellt kräva dosjustering/klinisk övervakning. Sådana läkemedel inkluderar sulfasalazin, imatinib och vissa statiner (se Tabell 2). Se även Tabell 2 för specifika råd om rosuvastatin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier.


Läkemedel transporterade av P-gp i tarmen

Medan dasabuvir är hämmare av P-gp in vitro, observerades inga signifikanta förändringar vid exponering av P-gp-substratet digoxin när det administrerades med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Det kan inte uteslutas att dasabuvir ökar den systemisk exponering av dabigatranetexilat pga. hämning av P-gp i tarmen.


Läkemedel metaboliserade genom glukuronidering

Dasabuvir är hämmare av UGT1A1 in vivo. Samtidig administrering av dasabuvir med läkemedel som primärt metaboliseras av UGT1A1 resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Rutinmässig klinisk övervakning rekommenderas för läkemedel med smalt terapeutiskt index (t.ex. levotyroxin). Se även Tabell 2 för specifika råd om raltegravir och buprenorfin som har utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier. Dasabuvir har även setts hämma UGT1A4, 1A6 och intestinal UGT2B7 in vitro vid in vivo relevanta koncentrationer.


Läkemedel metaboliserade av CYP2C19

Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kan minska exponeringen av läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 (t.ex. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin) och kan kräva dosjustering/klinisk övervakning. CYP2C19-substrat som utvärderats i läkemedelsinteraktionsstudier inkluderar omeprazol och escitalopram (se Tabell 2).


Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, påverkande inte exponeringen av CYP2C9-substratet warfarin. Andra CYP2C9 substrat (NSAID [t.ex. ibuprofen], antidiabetika [t.ex. glimepirid, glipizid]) förväntas inte kräva dosjustering.


Läkemedel metaboliserade av CYP2D6 eller CYP1A2

Dasabuvir administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir påverkade inte exponeringen av CYP2D6-/CYP1A2-substratet duloxetin. Exponeringen för cyklobensaprin, ett CYP1A2-substrat, minskade. Klinisk övervakning och dosjustering kan krävas för andra CYP1A2-substrat (t.ex. ciprofloxacin, cyklobensaprin, teofyllin och koffein). CYP2D6-substrat (t.ex. desipramin, metoprolol och dextrometorfan) förväntas inte kräva dosjustering.


Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner

Dasabuvir hämmar inte organiska anjontransportörer (OAT1) in vivo vilket har visats då interaktion med tenofovir (OAT1-substrat) uteblivit. Studier in vitro visar att dasabuvir inte är hämmare av organiska katjontransportörer (OCT2), organiska anjontransportörer (OAT3), eller multiläkemedels- och toxinutdrivande proteiner (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer.


Dasabuvir förväntas därför inte påverka läkemedel som primärt utsöndras renalt via dessa transportörer (se avsnitt Farmakokinetik).


Andra läkemedels förmåga att påverka farmakokinetiken av dasabuvir


Läkemedel som hämmar CYP2C8

Samtidig administrering av dasabuvir och läkemedel som hämmar CYP2C8 (t.ex. teriflunomid, deferasirox) kan öka plasmakoncentrationerna av dasabuvir. Starka CYP2C8-hämmare är kontraindicerade med dasabuvir (se avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2).


Enzyminducerare

Samtidig administrering av dasabuvir och läkemedel som är måttliga eller starka enzyminducerare förväntas minska plasmakoncentrationerna för dasabuvir och reducera deras terapeutiska effekt. Kontraindicerade enzyminducerare anges i avsnitt Kontraindikationer och Tabell 2.


Dasabuvir är substrat till P-gp och BCRP och dess största metabolit M1 är ett substrat till OCT1 in vitro. Hämning av P-gp och BCRP förväntas inte visa kliniskt relevanta ökningar i exponeringen av dasabuvir (Tabell 2).


Dasabuvirs metabolit M1, kvantifierades i alla läkemedelsinteraktionsstudier. Ändring i exponering av metaboliten var generellt i linje med vad som observerats med dasabuvir förutom i studier med CYP2C8-hämmare, gemfibrozil, där metabolitexponeringen minskade med upp till 95 % och CYP3A-inducerare, karbamazepin, där metabolitexponeringen minskade med enbart upp till 39 %.


Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister


Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Exviera administrerat med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, rekommenderas en tät övervakning av international normalised ratio (INR).


Läkemedelsinteraktionsstudier


Rekommendationer för samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/partiaprevir/ritonavir för ett antal läkemedel anges i Tabell 2.


Om en patient redan använder ett läkemedel eller börjar använda ett läkemedel under behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir där möjlig läkemedelsinteraktion förväntas, ska dosjustering av det samtidigt använda läkemedlet eller lämplig klinisk övervakning övervägas (Tabell 2).


Om dosjustering av samtidig medicinering görs på grund av behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ska doserna återjusteras efter att behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir är avslutad.


Tabell 2 visar minsta-kvadratmedelvärden (90 % konfidensintervall) för effekt på koncentrationen av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och läkemedel som ges samtidigt.


Riktningen av pilarna indikerar riktningen i förändring av exponering (Cmax och AUC) hos paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir och det samtidigt administrerade läkemedlet (↑ = ökning mer än 20 %,↓ = minskning mer än 20 %,↔ = ingen förändring eller förändring mindre än 20 %).


Detta är inte en fullständig lista. Exviera administreras med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. För interaktioner med ombitasvir/ritonavir se deras produktresumé.



Tabell 2. Interaktioner mellan Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och andra läkemedel

Läkemedel/

möjlig interaktionsmekanism

GIVEN MED

EFFEKT

Cmax

AUC

Cdalvärde

Klinisk kommentar

AMINOSALICYLAT

Sulfasalazin


Mekanism: BCRP-hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:


↑ sulfasalazin

Försiktighet ska beaktas när sulfasalazin administreras samtidigt med Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir

ANTIARYTMIKA

Digoxin

0,5 mg enkeldos

Mekanism: P-gp-hämning av dasabuvir, paritaprevir och ritonavir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

digoxin

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,05)

Trots att dosjustering för digoxin inte är nödvändig, rekommenderas lämplig övervakning av digoxinserumnivåerna.

↔ dasabuvir

1,15

(1,04-1,27)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,07)

↔ ombitasvir

1,03

(0,97-1,10)

1,00

(0,98-1,03)

0,99

(0,96-1,02)

↔ paritaprevir

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,02)

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISK ADMINISTRERING)


Sulfa-metoxazol, trimetoprim


800/160 mg två gånger dagligen


Mekanism: Ökning av dasabuvir, möjligen på grund av CYP2C8-hämning av trimetoprim


Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir





↑ sulfa-metoxazol

1,21 (1,15-1,28)

1,17
(1,14-1,20)

1,15
(1,10-1,20)

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.





trimetoprim

1,17
(1,12-1,22)

1,22
(1,18-1,26)

1,25
(1,19-1,31)

↑ dasabuvir

1,15
(1,02-1,31)

1,33
(1,23-1,44)

NA

↔ ombitasvir

0,88
(0,83-0,94)

0,85
(0,80-0,90)

NA

↓ paritaprevir

0,78
(0,61-1,01)

0,87
(0,72-1,06)

NA

ANTICANCER LÄKEMEDEL

Enzalutamid

Mitotan

Mekanism: CYP3A4-induktion av enzalutamid eller mitotan.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:


↓ dasabuvir

↓ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Imatinib


Mekanism: BCRP-hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↑ imatinib

Klinisk övervakning och dosminskning av imatinib rekommenderas.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

5 mg enkeldos

och andra vitamin K-antagonister

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

R-warfarin

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,05)

Trots att inga förändringar i warfarins farmakokinetik förväntas, rekommenderas tät övervakning av INR för alla vitamin K-antagonister. Detta på grund av förändringar i leverfunktionen under behandling med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir.


S-warfarin

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

dasabuvir

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,13)

ombitasvir

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,02)

paritaprevir

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,09)

Dabigatran-etexilat

Mekanism: hämning av P-gp i tarmen av paritaprevir och ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:


↑ dabigatranetexilat

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir kan öka plasmakoncentrationerna av dabigatranetexilat. Använd med försiktighet.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

200 mg en gång dagligen följt av 200 mg två gånger dagligen.


Mekanism: CYP3A4-induktion av karbamazepin.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ karba-mazepin

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,45)

Samtidig användning är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

↓ karba-mazepin 10, 11-epoxid

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,61)

dasabuvir

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,27-0,33)

NA

ombitasvir

0,69

(0,61-0,78)

0,69

(0,64-0,74)

NA

paritaprevir

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

NA

Fenobarbital

Mekanism: CYP3A4-induktion av fenobarbital

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓ dasabuvir

↓ paritaprevir

↓ ombitasvir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Fenytoin

Mekanism: CYP3A4-induktion av fenytoin

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

S-mefenytoin

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓  S-mefenytoin


Klinisk övervakning och dosjustering för s-mefenytoin behövs eventuellt.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg enkeldos

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ es-

citalopram

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

NA

Ingen dosjustering krävs för escitalopram.

↑ S-Desmetyl citalopram

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03-1,80)

NA

dasabuvir

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

ombitasvir

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

1,09

(1,01-1,18)

paritaprevir

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

Duloxetin

60 mg enkeldos

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

duloxetin

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

NA

Ingen dosjustering krävs för duloxetin.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

dasabuvir

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

ombitasvir

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,06)

paritaprevir

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,91)

ANTIMYKOTIKA

Ketokonazol

400 mg en gång dagligen

Mekanism: CYP3A4/P-gp-hämning av ketokonazol och paritaprevir/ritonavir/

ombitasvir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ keto-konazol

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

NA

Samtidig användning är kontraindicerad (se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir).

dasabuvir

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

NA

ombitasvir

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

NA

paritaprevir

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

NA

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

Gemfibrozil

600 mg två gånger dagligen

Mekanism: Ökning i exponering av dasabuvir på grund av CYP2C8-hämning. Ökning av paritaprevir beror möjligen på OATP1B1-hämning av gemfibrozil.

Exviera +

paritaprevir/

ritonavir

↑ dasabuvir

2,01

(1,71-2,38)

11,25

(9,05-13,99)

NA

Samtidig användning är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

paritaprevir

1,21

(0,94-1,57)

1,38

(1,18-1,61)

NA

ANTIMYKOBAKTERIELLA LÄKEMEDEL

Rifampicin

Mekanism: CYP3A4-

/CYP2C8-induktion av rifampicin.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

ORALA ANTIHYPERGLYKEMISKA BIGUANIDER

Metformin

500 mg enkeldos




Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir




metformin

0,77

(0,71-0,83)

0,90

(0,84-0,97)

NA

Ingen dosjustering krävs för metformin vid samtidig administrering av Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.




↔ dasabuvir

0,83
(0,74-0,93)

0,86
(0,78-0,94)

0,95
(0,84-1,07)

↔ ombitasvir

0,92
(0,87-0,98)

1,01
(0,97-1,05)

1,01
(0,98-1,04)

↓ paritaprevir

0,63
(0,44-0,91)

0,80
(0,61-1,03)

1,22
(1,13-1,31)

KALCIUMKANALBLOCKERARE

Amlodipin

5 mg enkeldos

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Exviera + ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir

↑ amlodipin

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

NA

Sänk dosen amlodipin med 50 % och kontrollera patienter för klinisk effekt.

↔ dasabuvir

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

↔ ombitasvir

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

↓ paritaprevir

0,77

(0,64-0,94)

0,78

(0,68-0,88)

0,88

(0,80-0,95)

PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol/ norgestimat

0,035/0,25 mg en gång dagligen.

Mekanism: Troligtvis UGT-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ etinylestradiol

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,33)

Etinylestradiol-innehållande orala preventivmedel är kontraindicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Norgestimat metaboliter:

↑ norgestrel

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,57)

↑ nor-elgestromin

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,85)

↓ dasabuvir

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30- 0,95)

↔ ombitasvir

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88- 1,12)

paritaprevir

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,14)

Noretisteron (minipiller)

0,35 mg en gång dagligen

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ noretisteron

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,13)

Ingen dosjustering krävs för noretisteron eller Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,13)

↔ ombitasvir

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,03)

paritaprevir


1,24

(0,95-1,62)


1,23

(0,96-1,57)


1,43

(1,13-1,80)


DIURETIKA

Furosemid

20 mg enkeldos

Mekanism: Troligtvis UGT1A1 hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

furosemid

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

NA

Kontrollera patienter för klinisk effekt. En sänkning av furosemiddosen upp till 50 % kan krävas.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,14)

↔ ombitasvir

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,16)

↔ paritaprevir

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,38)

HCV ANTIVIRALA MEDEL


Sofosbuvir


400 mg en gång dagligen


Mekanism: BCRP- och P-gp- hämning av paritaprevir, ritonavir och dasabuvir.




Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir





↑ sofosbuvir

1,61
(1,38-1,88)

2,12
(1,91-2,37)

NA

Ingen dosjustering krävs för sofosbuvir vid administrering med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

GS-331007

1,02
(0,90-1,16)

1,27
(1,14-1,42)

NA

↔ dasabuvir

1,09

(0,98-1,22)

1,02

(0,95-1,10)

0,85

(0,76-0,95)

↔ ombitasvir

0,93
(0,84-1,03)

0,93
(0,87-0,99)

0,92
(0,88-0,96)

↔ paritaprevir

0,81
(0,65-1,01)

0,85
(0,71-1,01)

0,82
(0,67-1,01)

VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

Johannesört (hypericum perforatum)

Mekanism: CYP3A4-induktion av johannesört.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: PROTEASHÄMMARE

För allmän kommentar på behandling inklusive diskussion angående olika antiretrovirala regimer som kan användas hos patienter med samtidig HIV-infektion, se avsnitt Varningar och försiktighet (Behandling av patienter med samtidig HIV-infektion) samt produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atazanavir

300 mg en gång dagligen (som ges vid samma tidpunkt)

Mekanism: Ökning av paritaprevir-exponering kan bero på att atazanavir hämmar OATPer

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

↔ atazanavir

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Rekommenderad dos av atazanavir är 300 mg, utan ritonavir i kombination Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Atazanavir måste administreras vid samma tidpunkt som Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir. Ritonavirdosen ingår i ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir kommer att öka farmakokinetiken av atazanavir.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

Kombinationen av atazanavir och ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir + dasabuvir ökar bilirubinnivåerna, framför allt när ribavirin är del av hepatit C-regimen, se avsnitt Varningar och försiktighet och 4.8.

↔ dasabuvir

0,83

(0,71-0,96)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

↓ ombitasvir

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

↑ paritaprevir

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

Atazanavir/ ritonavir

300/100 mg en gång dagligen

(administrerat på kvällen)

Mekanism: Ökning av paritaprevir-exponering kan bero på OATP1B1/B3- och CYP3A- hämningen av atazanavir och CYP3A-hämning av ytterligare ritonavirdos.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

↔ atazanavir

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

↔ dasabuvir

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

↔ ombitasvir

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

↑ paritaprevir

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-15,98)

Darunavir

800 mg en gång dagligen

(given vid samma tid-punkt)


Mekanism:

okänd

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↓ darunavir

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Den rekommenderade dosen av darunavir är 800 mg en gång dagligen, utan ritonavir, när det ges vid samma tidpunkt som ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir (ritonavirdosen i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kommer att ge en förhöjning av darunavirs farmakokinetik). Denna regim kan användas hos patienter med avsaknad av omfattande PI resistens (dvs. brist på darunavir associerad RAM), se även avsnitt Varningar och försiktighet.

Darunavir kombinerad med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir rekommenderas inte hos patienter med omfattande PI resistens.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.



↔ dasabuvir

1,10

(0,88-1,37)

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

ombitasvir

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

paritaprevir

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

Darunavir/ ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

Mekanism: okänd

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ darunavir

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

↓ dasabuvir

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

↓ ombitasvir

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

↓ paritaprevir

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

Darunavir/ ritonavir

800/100 mg en gång dagligen

(administrerat på kvällen)

Mekanism:

okänd


Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir


↑ darunavir

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

↓ dasabuvir

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

ombitasvir

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

↓ paritaprevir

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)


1,59

(1,23-2,05)


Lopinavir/ritonavir

400/100 mg två gånger dagligen1


Mekanism:

Ökning av paritaprevir-exponering kan bero på hämning av CYP3A/

efflux transportörer av lopinavir och högre dos av ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ lopinavir

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger eller 800/200 mg en gång dagligen är kontraindicerat med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir pga. ökning i paritaprevirexponering (se produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir).

↔ dasabuvir

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

↔ ombitasvir

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

paritaprevir

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)





VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: ICKENUKLEOSIDER, HÄMMARE AV OMVÄNT TRANSKRIPTAS

Rilpivirin2

25 mg en gång dagligen administrerat på morgonen med föda

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir

/ritonavir

↑ rilpivirin

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Samtidig användning av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med rilpivirin en gång dagligen ska endast övervägas hos patienter utan känd QT-förlängning eller utan samtidig andra QT-förlängande läkemedel. Om kombinationen används, bör upprepande EKG-övervakning göras, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

↔ ombitasvir

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

↑ paritaprevir

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

Efavirenz/

emtricitabin/

tenofovir-disoproxil-

fumarat

600/300/200 mg en gång dagligen

Mekanism: möjlig enzym-inducering av efavirenz.

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Samtidig användning av efavirenz (enzyminducerare) baserade behandlingsregimer med paritaprevir/ritonavir + dasabuvir resulterade i en ALAT-stegring och därför avbröts studien.

Samtidig användning med efavirenz-innehållande behandling är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Nevirapin

Etravirin

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓ dasabuvir

↓ombitasvir

↓ paritaprevir

Samtidig användning är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: INTEGRAS HÄMMARE

Dolute-gravir


50 mg en gång dagligen


Mekanism: Möjligen på grund av UGT1A1-hämning av paritaprevir, dasabuvir och ombitasvir samt CYP3A4-hämning av ritonavir

Exviera + ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir

↑ dolutegravir

1,22

(1,15-1,29)

1,38
(1,30-1,47)

1,36
(1,19-1,55)

Ingen dosjustering krävs för dolutegravir vid administrering med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

↔ dasabuvir

1,01
(0,92-1,11)

0,98
(0,92-1,05)

0,92
(0,85-0,99)

↔ ombitasvir

0,96
(0,89-1,03)

0,95
(0,90-1,00)

0,92
(0.87-0,98)

↔ paritaprevir

0,89
(0,69-1,14)

0,84
(0,67-1,04)

0,66
(0,59-0,75)

Raltegravir

400 mg två gånger dagligen

Mekanism: UGT1A1-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ raltegravir

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Inga kliniskt relevanta förändringar av dasabuvir, paritaprevir och ombitasvir exponering (baserat på jämförelse av historiska data) observerades vid samtidig användning.

VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HIV: NUKLEOSIDHÄMMARE

Abakavir/ lamivudin

600/300 mg en gång dagligen

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir

↔ abakavir

0,87
(0,78-0,98)

0,94
(0,90-0,99)

NA

Ingen dosjustering krävs för abakavir eller lamivudin vid administrering med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.

↓ lamivudin

0,78
(0,72-0,84)

0,88
(0,82-0,93)

1,29
(1,05-1,58)

↔ dasabuvir

0,94
(0,86-1,03)

0,91
(0,86-0,96)

0,95
(0,88-1,02)

↔ ombitasvir

0,82
(0,76-0,89)

0,91
(0,87-0,95)

0,92
(0,88-0,96)

↔ paritaprevir

0,84
(0,69-1,02)

0,82
(0,70-0,97)

0,73
(0,63-0,85)

Emtricitabin/ tenofovir

200 mg en gång dagligen/ 300 mg en gång om dagen

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ em-tricitabin

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Ingen dosjustering krävs för emtricitabin/tenofovir och Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

↔ tenofovir

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

↔ dasabuvir

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

↔ ombitasvir

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

↓ paritaprevir

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

HMG CoA REDUKTASHÄMMARE

Rosuvastatin

5 mg en gång dagligen

Mekanism: OATP1B hämning av paritaprevir och BCRP-hämning av dasabuvir, paritaprevir och ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ rosuvastatin

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Maximal daglig dos av rosuvastatin bör vara 5 mg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

↔ ombitasvir

0,92

(0,82-1,04)

0,89

(0,83-0,95)

0,88

(0,83-0,94)

↑ paritaprevir

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

Pravastatin

10 mg en gång dagligen.

Mekanism: OATP 1B1-hämning av paritaprevir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ pravastatin

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

NA

Sänk dosen av pravastatin med 50 %.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

↔ ombitasvir

0,95

(0,89-1,02)

0,94

(0,89-0,99)

0,94

(0,89-0,99)

↔ paritaprevir

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

Fluvastatin

Mekanism:

OATP1B/BCRP hämning av paritaprevir

Pitavastatin

Mekanism:

OATP1B-hämning av paritaprevir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:


↑ fluvastatin

↑ pitavastatin

↔ dasabuvir

↔ ombitasvir

↔ paritaprevir

Samtidig användning med fluvastatin och pitavastatin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ett tillfälligt avbrott av fluvastatin och pitavastatin rekommenderas under behandlingen. Om statinbehandling krävs under behandlingsperioden, är ett byte till en minskad dos av pravastatin eller rosuvastatin möjlig.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

IMMUNSUPPRESIVA MEDEL

Ciklosporin

30 mg en gång dagligen, enkel dos3

Mekanism: Påverkan på ciklosporin beror på CYP3A4-hämning av ritonavir och ökning av paritaprevir exponering kan bero på OATP/BCRP/P-gp-hämning av ciklosporin.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ ciklosporin

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73-7,14)

15,8

(13,8-18,09)

När en kombinationsbehandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir startas, ge en femtedel av den totala dagliga dosen ciklosporin en gång dagligen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Övervaka ciklosporinnivåerna och justera dosen och/eller dosfrekvensen vid behov.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↓ dasabuvir

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,82)

↔ ombitasvir

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,23)

↑ paritaprevir

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,18)

Everolimus


0,75 mg enkeldos


Mekanism: Påverkan på everolimus beror på CYP3A4-hämning av ritonavir.




Exviera + ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir




↑ everolimus


4,74
 (4,29-5,25)

27,1

(24,5-30,1)

16,1

(14,5-17,9)4

Användning av Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir tillsammans med everolimus rekommenderas inte på grund av en betydande ökning  av exponeringen för everolimus, vilken inte kan dosjusteras på lämpligt sätt med de styrkor som finns tillgängliga.




dasabuvir

1,03
(0,90-1,18)

1,08
(0,98-1,20)

1,14
(1,05-1,23)

ombitasvir

0,99
(0,95–1,03)

1,02
(0,99-1,05)

1,02
(0,99-1,06)

paritaprevir

1,22
(1,03-1,43)

1,26
(1,07-1,49)

1,06
(0,97-1,16)

Sirolimus


0,5 mg enkeldos5


Mekanism:
Påverkan på sirolimus beror på CYP3A4-hämning av ritonavir.




Exviera + ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir





↑ sirolimus

6,40
(5,34-7,68)

38,0

(31,5-45,8)

19,6

(16,7-22,9)6


Användning av Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir tillsammans med sirolimus rekommenderas inte om inte fördelarna överväger riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om sirolimus används med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir, administrera 0,2 mg sirolimus två gånger per vecka (var 3:e eller 4:e dag på samma två dagar varje vecka). Blodkoncentrationen av sirolimus ska kontrolleras var 4:e till 7:e dag till dess att 3 dalvärden i följd visat på en stabil koncentration av sirolimus. Dosen och/eller doseringsfrekvensen av sirolimus ska justeras vid behov.

5 dagar efter avslutad behandling med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir ska den dos och doseringsfrekvens av sirolimus som användes innan Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir sattes in återupptas, liksom den rutinmässiga övervakningen av koncentrationen sirolimus i blod.

dasabuvir

1,04
(0,89-1,22)

1,07
(0,95-1,22)

1,13
(1,01-1,25)

ombitasvir

1,03
(0,93–1,15)

1,02
(0,96-1,09)

1,05
(0,98-1,12)

paritaprevir

1,18
(0,91-1,54)

1,19
(0,97-1,46)

1,16
(1,00–1,34)

Takrolimus

2 mg enkeldos7


Mekanism: Påverkan på takrolimus beror på CYP3A4-hämning av ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ takrolimus

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,2)

Användning av takrolimus tillsammans med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir rekommenderas inte om inte fördelarna överväger riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om takrolimus används tillsammans med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ska takrolimus inte ges den dag behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir inleds. Med start dagen efter behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir inleddes, återinsätt en reducerad dos takrolimus baserad på koncentrationen takrolimus i helblod. Den rekommenderade dosen takrolimus är 0,5 mg var 7:e dag.


Helblodskoncentrationen av takrolimus ska kontrolleras vid inledning och under hela perioden av samtidig administrering med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosen samt doseringsfrekvensen ska justeras vid behov. När behandlingen med

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir avslutats ska lämplig dos och doseringsfrekvens av takrolimus fastställas utifrån en bedömning av blodkoncentrationen av takrolimus.

↔ dasabuvir

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,11)

↔ ombitasvir

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,96)

↓ paritaprevir

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,80)

JÄRNKELATKOMPLEXBILDARE

Deferasirox

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↑ dasabuvir

Deferasirox kan öka dasabuvirexponeringen och ska användas med försiktighet.

LÄKEMEDEL MOT MULTIPEL SKLEROS

Teriflunomid

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↑ dasabuvir

Teriflunomid kan öka dasabuvirexponeringen och ska användas med försiktighet.

OPIOIDER

Metadon

20-120 mg en gång dagligen8

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ R-Metadon

1,04

(0,98-1,11)

1,05

(0,98-1,11)

0,94

(0,87-1,01)

Ingen dosjustering krävs för metadon och Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

↔ S-Metadon

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

↔ ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir (baserat på korsvis jämförelse av studier)

Buprenorfin/ naloxon

4-24 mg/1-6 mg en gång dagligen8


Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir och UGT-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir.



Exviera + ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir




↑ bu-prenorfin

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Ingen dosjustering krävs för buprenorfin/naloxon och Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.





↑ norbu-prenorfin

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

↑ naloxon

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

NA

↔ ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir (baserat på korsvis jämförelse av studier)




MUSKELRELAXANTIA

Karisoprodol 250 mg enkeldos


Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.




Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir




↓ karisoprodol

0,54

(0,47-0,63)

0,62
(0,55-0,70)

NA

Ingen dosjustering krävs för karisoprodol. Öka dosen om det är kliniskt indicerat.




↔ dasabuvir

0,96
(0,91-1,01)

1,02
(0,97-1,07)

1,00
(0,92-1,10)

↔ ombitasvir

0,98
(0,92-1,04)

0,95
(0,92-0,97)

0,96
(0,92-0,99)

↔ paritaprevir

0,88
(0,75-1,03)

0,96
(0,85-1,08)

1,14
(1,02-1,27)

Cyklobensaprin 5 mg enkeldos


Mekanism: Minskning möjligen på grund av CYP1A2-induktion av ritonavir.




Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir






↓ cyklo-bensaprin


0,68

(0,61-0,75)

0,60
(0,53-0,68)

NA


Ingen dosjustering krävs för cyklobensaprin. Öka dosen om det är kliniskt indicerat.




↔ dasabuvir

0,98
(0,90-1,07)

1,01
(0,96-1,06)

1,13
(1,07-1,18)

↔ ombitasvir

0,98
(0,92-1,04)

1,00
(0,97-1,03)

1,01
(0,98-1,04)

↔ paritaprevir

1,14
(0,99-1,32)

1,13
(1,00-1,28)

1,13
(1,01-1,25)

NARKOTISKA ANALGETIKA


Paracetamol (given som en fast kombina-tion hydrokodon/paraceta-mol)

300 mg enkeldos





Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir




paracetamol

1,02

(0,89-1,18)

1,17

(1,09-1,26)

NA

Ingen dosjustering krävs för paracetamol vid administrering med Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.




↔ dasabuvir

1,13
(1,01-1,26)

1,12
(1,05-1,19)

1,16
(1,08-1,25)

↔ ombitasvir

1,01
(0,93-1,10)

0,97
(0,93-1,02)

0,93
(0,90-0,97)

↔ paritaprevir

1,01
(0,80-1,27)

1,03
(0,89-1,18)

1,10
(0,97-1,26)

Hydrokodon (given som en fast kombina-tion hydrokodon/paraceta-mol)

5 mg enkeldos


Mekanism:

CYP3A4-hämning av ritonavir

Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir


↑ hydrokodon

1,27

(1,14-1.40)

1,90

(1,72-2,10)

NA

En minskning av hydrokodondosen med 50 % och/eller klinisk övervakning bör övervägas vid administrering med Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.


Förändringar av dasabuvir och ombitasvir, paritaprevir är desamma som anges för paracetamol ovan.




PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

40 mg en gång dagligen

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↓ omeprazol

0,62

(0,48-0,80)

0,62

(0,51-0,75)

NA

Högre doser av omeprazol bör användas om det är kliniskt indicerat.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,19)

↔ ombitasvir

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,11)

↔ paritaprevir

1,19

(1,04-1,36)

1,18

(1,03-1,37)

0,92

(0,76-1,12)

Esomeprazol

Lansoprazol

Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↓ esomeprazol, lansoprazol

Högre doser av esomeprazol/lansoprazol bör användas om det är kliniskt indicerat.

SÖMNMEDEL OCH LUGNANDE MEDEL

Zolpidem

5 mg enkeldos

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↔ zolpidem

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

NA

Ingen dosjustering krävs för zolpidem.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,01)

↔ ombitasvir

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,08)

↓ paritaprevir

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,38)

Diazepam

2 mg enkeldos


Mekanism: CYP2C19-induktion av ritonavir





Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir





↓diazepam

1,18

(1.07-1.30)

0,78

(0.73-0.82)

NA

Ingen dosjustering krävs för diazepam. Öka dosen om det är kliniskt indicerat.





↓ nordiazepam

1,10

(1,03-1,19)

0,56

(0,45-0,70)

NA

↔ dasabuvir

1,05
(0,98-1,13)

1,01
(0,94-1,08)

1,05
(0,98-1,12)

↔ ombitasvir

1.00
(0,93-1,08)

0,98
(0,93-1,03)

0,93
(0,88-0,98)

↔ paritaprevir

0,95
(0,77-1,18)

0,91
(0,78-1,07)

0,92
(0,82-1,03)

Alprazolam

0,5 mg enkeldos

Mekanism: CYP3A4-hämning av ritonavir.

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

↑ alprazolam

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

NA

Klinisk övervakning av patienter rekommenderas. En sänkning av dosen alprazolam kan övervägas baserat på kliniskt svar.

Ingen dosjustering krävs för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/

ritonavir.

↔ dasabuvir

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

0,98

(0,93-1,04)

↔ ombitasvir

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,04)

↔ paritaprevir

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,23)

SKÖLDKÖRTELHORMONER

Levotyroxin

Mekanism:

UGT1A1-hämning av paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir

Exviera + ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir

Ej studerats. Förväntas:

↑ levotyroxin

Klinisk övervakning och dosjustering av levotyroxin kan krävas.

1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (administrerat på kvällen) var också administrerat med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Effekten på Cmax och AUC på direktverkande antivirala och lopinavir liknande den som observerats vid lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen med dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


2. Rilpivirin var också administrerat på kvällen med föda och på natten 4 timmar efter middag med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i studien. Effekten på rilpivirinexponeringen liknande den som observerats då rilpivirin administrerats på morgonen med föda med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


3. Ciklosporin 100 mg ensamt och 30 mg administrerat med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosnormaliserad ciklosporinratio visas för interaktion med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


4. C12 = koncentration 12 timmar efter en enkeldos everolimus.


5. Sirolimus 2 mg ensamt, 0,5 mg administrerat med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosnormaliserad sirolimusratio visas för interaktionen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + Exviera.


6. C24 = koncentration 24 timmar efter en enkeldos ciklosporin, takrolimus eller sirolimus.


7. Takrolimus 2 mg ensamt och 2 mg administrerat med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dosnormaliserad takrolimusratio visas för interaktion med Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


8. Dosnormaliserade parametrar rapporterad för metadon, buprenorfin och naloxon


Observera: Doser som användes för Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir var: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, en gång dagligen och dasabuvir 400 mg två gånger dagligen eller 250 mg två gånger dagligen. Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir administrerades i upprepade doser i alla läkemedelsinteraktionsstudier förutom läkemedelsinteraktionsstudier med karbamazepin, gemfibrozil, ketokonazol och sulfametoxazol/trimetoprim.


Pediatrisk population


Läkemedelsinteraktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor


Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter när Exviera används med ribavirin. Signifikanta teratogena och/eller embryocidala effekter har visats hos alla djurarter som exponerats för ribavirin och därför är ribavirin kontraindicerat hos gravida kvinnor och hos manliga partners till gravida kvinnor. Se produktresumén för ribavirin för ytterligare information.


Kvinnliga patienter: Kvinnor i fertil ålder ska inte ta ribavirin utan att använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 4 månader efter behandling.


Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Manliga patienter eller deras kvinnliga partners i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandling med ribavirin och under 7 månader efter behandling.


Etinylestradiol är kontraindicerat i kombination med Exviera (se avsnitt Kontraindikationer). Se ytterligare information om specifika hormonella preventivmedel i avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.


Graviditet


Det finns mycket begränsad data från användning av Exviera i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Exviera under graviditet.

Om ribavirin ges samtidigt med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, gäller kontraindikationer vid användning av ribavirin under graviditet (se även produktresumén för ribavirin).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om dasabuvir och metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig farmakokinetisk djurdata har visat att dasabuvir och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Eftersom det finns en risk att läkemedlet orsakar biverkningar hos det ammande barnet, måste ett beslut fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Exviera efter att hänsyn tagits gällande fördelen med behandling för modern. För patienter som samtidigt ges ribavirin, se produktresumén för ribavirin.

Fertilitet

Data för dasabuvirs effekt på fertilitet hos människa saknas. Inga effekter på fertiliteten observerades i djurstudier.

Trafik

Patienter bör informeras om att trötthet har rapporterats vid behandling med Exviera i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Sammanfattningen av säkerhetsprofilen baseras på sammanslagna data från de kliniska fas 2 och 3 studierna med fler än 2600 patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin.


De vanligaste rapporterade biverkningarna (mer än 20 % av patienterna) hos personer som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin var trötthet och illamående. Andelen patienter som permanent avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 0,2 % (5/2044) och 4,8 % (99/2044) av patienterna fick sänkt ribavirindos på grund av biverkningar.


Hos patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin, var biverkningar som vanligtvis förknippas med ribavirin (t.ex. illamående, sömnlöshet, anemi) mindre frekventa. Inga patienter (0/588) avbröt behandlingen permanent på grund av biverkningar.


Säkerhetsprofilen för Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hos patienter med kompenserad cirros var jämförbar med den för patienter utan cirros, med undantag av förhöjda nivåer av övergående hyperbilirubinemi när ribavirin var en del av behandlingen.


Biverkningar i tabellform


Tabell 3 anger biverkningar där sambandet mellan dasabuvir, i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin och biverkan åtminstone är en rimlig möjlighet. Merparten av biverkningarna som anges i Tabell 3 hade svårhetgrad 1 vid behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.


Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).


Tabell 3. Biverkningar identifierade med Exviera i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med och utan ribavirin

Frekvens

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin*

N = 2044

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

N = 588

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi

 

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Insomnia

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, diarré

 

Vanliga

Kräkning


Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Pruritus

 

Vanliga

 

Pruritus

Sällsynta

Angioödem

Angioödem

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga

Dehydrering


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Asteni

Trötthet

 

* Datauppsättningen inkluderar alla genotyp 1-infekterade patienter i fas 2 och 3 studier, inklusive patienter med cirros.

Observera: för avvikande laboratorievärden, se Tabell 4.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Avvikande laboratorievärden


Förändringar i utvalda laboratorievärden beskrivs i Tabell 4. En tabulering (sida vid sida) visas för att förenkla presentationen. Direkt jämförelse mellan studier bör inte göras på grund av de har olika design.



Tabell 4. Behandlingsrelaterade laboratorievärden

Laboratorievärden

SAPPHIRE I och II

PEARL II, III, och IV

TURQUOISE II

(patienter med cirrhosis)

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin

12 veckor

N = 770

n ( %)

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12 veckor

N = 509

n ( %)

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin

12 eller 24 veckor

N = 380

n ( %)

ALAT

   

>5-20 × ULN* (grad 3)

6/765 (0,8 %)

1/509 (0,2 %)

4/380 (1,1 %)

>20 × ULN (grad 4)

3/765 (0,4 %)

0

2/380 (0,5 %)

Hemoglobin

   

<100-80 g/l (grad 2)

41/765 (5,4 %)

0

30/380 (7,9 %)

<80-65 g/l (grad 3)

1/765 (0,1 %)

0

3/380 (0,8 %)

<65 g/l (grad 4)

0

0

1/380 (0,3 %)

Total bilirubin

   

>3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2,5 %)

2/509 (0,4 %)

37/380 (9,7 %)

>10 × ULN (grad 4)

1/765 (0,1 %)

0

0

*ULN: (Upper Limit of Normal) Övre gräns för normalvärdet enligt riktlinjer.


ALAT-stegring i serum


I sammanslagna analyser av kliniska studier med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med och utan ribavirin uppvisade 1 % av patienterna övergående serum ALAT-stegringar efter påbörjad behandling som var större än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Eftersom incidensen av denna stegring skedde hos 26 % av kvinnor som samtidigt använde ett etinylestradiol-innehållande läkemedel är sådana läkemedel kontraindicerade med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ingen ökning i incidensen av ALAT-stegring observerades med andra typer av systemiska östrogener som ofta används vid hormonersättningsbehandling (t.ex. estradiol eller konjugerade östrogener). Stegringarna i ALAT var vanligen asymtomatiska och uppträdde i regel under de första 4 veckorna av behandlingen (medeltid 20 dagar, intervall 8-57 dagar) och var övergående under pågående behandling. Två patienter avslutade behandlingen på grund av stegring i ALAT, inklusive en som använde etinylestradiol. Tre patienter avbröt behandlingen med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i en till sju dagar, inklusive en patient som använde etinylestradiol. Merparten ALAT-stegringar var övergående och bedömdes vara relaterat till Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Stegring i ALAT förknippades i allmänhet inte med förhöjning i bilirubin. Cirros är inte en riskfaktor för förhöjt ALAT (se avsnitt Varningar och Försiktighet).


Förhöjning av serumbilirubin


Övergående förhöjningar av serumbilirubin (främst okonjugerat) observerades hos patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin, pga. hämning av bilirubintransportörer OATP1B1/1B3 av paritaprevir och ribavirin-inducerad hemolys. Förhöjning av bilirubin uppkom efter påbörjad behandling, med sin topp i studievecka 1, och var i allmänhet övergående under pågående behandling. Förhöjt bilirubin förknippades inte med förhöjning av aminotransferas. Frekvensen av förhöjningar av okonjugerat bilirubin var lägre bland patienter som inte fick ribavirin.


Levertransplanterade patienter


Den övergripande säkerhetsprofilen för HCV-infekterade transplanterade patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin (i tillägg till deras immunosuppressiva läkemedel) liknande den för patienter som behandlats med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin i fas 3 kliniska studier, även om vissa biverkningar förekom i högre frekvens. 10 patienter (29,4 %) hade minst ett laboratorievärde under pågående behandling för hemoglobin som var lägre än 10 g/dl. 10 av 34 patienter (29,4 %) fick dosen av ribavirin justerad pga. hemoglobinminskning och 2,9 % (1/34) gjorde ett uppehåll med ribavirin. Ändringarna i ribavirindosen påverkade inte SVR resultaten. 5 patienter behövde erytropoietin, alla av dessa hade en startdos av ribavirin på 1000 till 1200 mg dagligen. Ingen patient behövde blodtransfusion.


Samtidig infektion med HIV/HCV


Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion liknar den som observerats hos HCV-monoinfekterade patienter. Övergående förhöjning i total bilirubin > 3 x ULN (främst okonjugerat) uppträdde hos 17 (27,0 %) patienter; 15 av dessa patienter fick atazanavir. Ingen patient med hyperbilirubinemi hade samtidig förhöjning i aminotransferas.


Patienter infekterade med GT1, med eller utan cirros, med gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease, ESRD)


Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin utvärderades hos 68 patienter med eller utan cirros, infekterade med genotyp 1 och som hade grav njurfunktionsnedsättning eller ESRD (se avsnitt Farmakodynamik). Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning liknade den som setts i tidigare fas 3-studier med patienter utan grav njurfunktionsnedsättning, förutom att en större andel patienter behövde behandling på grund av minskning i serumhemoglobin förknippad med ribavirin. Medelvärdet för hemoglobin vid studiestart var 121 g/l och medelsänkningen i hemoglobin hos patienter som tagit RBV var 12 g/l vid avslutad behandling. Trettionio av de 50 patienterna som fick ribavirin var tvungna att avsluta sin ribavirinbehandling och 11 av dessa patienter behandlades även med erytropoietin. Fyra patienter uppvisade hemoglobinnivåer < 80 g/l. Två patienter fick blodtransfusion. Inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos de 18 patienter med GT1b-infektion som inte behandlades med ribavirin. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan Exviera utvärderades även utan ribavirin hos 18 GT1a- och GT4-infekterade patienter, inga biverkningsfall av anemi rapporterades hos dessa patienter.


Biverkningar som rapporterats efter att produkten släppts ut på marknaden


Efter introduktion på marknaden har följande biverkningar observerats vid behandling med Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin. Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna presenteras utifrån system- och organklass.


Immunsystemet: Anafylaktiska reaktioner.


Lever och gallvägar: Leverdekompensation och leversvikt (se avsnitt Varningar och Försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet för Exviera för barn och ungdomar < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Den högsta dokumenterade engångsdosen till friska frivilliga försökspersoner var 2 g dasabuvir. Inga studie relaterade biverkningar eller kliniskt signifikanta avvikande laboratorievärden observerades. Vid överdosering rekommenderas att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar eller effekter och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dasabuvir är en icke-nukleosid hämmare av HCV RNA-beroende RNA-polymeras som kodas av NS5B-genen, som är väsentlig för replikation av det virala genomet.

Samtidig administrering av dasabuvir och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinerar tre direktverkande antivirala läkemedel med olika verkningsmekanismer och icke-överlappande resistensprofil för att angripa HCV vid flera steg i virus livscykeln. I produktresumén för ombitasvir/paritaprevir/ritonavir finns mer information om deras farmakologiska egenskaper.


Aktivitet i cellkultur och/eller biokemiska studier

EC50 för dasabuvir mot genotyp 1a-H77 och 1b-Con1 stammar i HCV replikoncellsanalysen var 7,7 pM respektive 1,8 nM. Replikonaktiviteten för dasabuvir minskade 12- till 13-faldigt i närvaro av 40 % humanplasma. Medelvärdet EC50 för dasabuvir mot replikoner innehållande NS5B från en panel av behandlingsnaiva genotyp 1a- och 1b-isolat i HCV replikoncellanalyser var 0,77 pM (intervall 0,4-2,1 nM, n = 11) respektive 0,46 nM (intervall 0,2-2 nM, n = 10). I biokemisk analys, hämmade dasabuvir en panel av genotyp 1a- och 1b-polymeraser med ett IC50-medelvärde på 4,2 nM (intervall 2,2-10,7 nM, n = 7).

Dasabuvirs metabolit M1 hade EC50-värden på 39 respektive 8 nM mot genotyp 1a-H77 och 1b-CON1 stammar i HCV replikoncellsanalysen. Aktiviteten av M1 metaboliten försvagades 3-4 gånger i närvaro av 40 % humanplasma. I biokemisk analys hade dasabuvir hade en reducerad aktivitet mot NS5B polymeraser från HCV-genotyper 2a, 2b, 3a och 4a (IC50-värden sträckte sig från 900 nM till >20 µM).


Resistens

I cellkultur

Resistens mot dasabuvir för varianter av NS5B, som valts ut i cellkultur eller som identifierats i kliniska fas 2b och 3 studier bestämdes fenotypiskt av lämpliga genotyp 1a och 1b replikoner.

I genotyp 1a minskade substitutioner C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, och Y561H i HCV NS5B känsligheten för dasabuvir. I genotyp 1a replikon minskade aktiviteten av dasabuvir 21- till 32-faldigt av substitutioner M414T, S556G eller Y561H; 152- till 261-faldigt av substitutioner A553T, G554S eller S556R; och 1472- och 975-faldigt av substitutioner C316Y och Y448H. G558R och D559G/N sågs som nyuppkomna substitutioner i samband med behandling, men aktiviteten av dasabuvir hos dessa varianter kunde inte utvärderas på grund av dålig replikationskapacitet. I genotyp 1b minskade substitutioner C316N, C316Y, M414T, Y448H och S556G i HCV NS5B känsligheten för dasabuvir. Aktiviteten av dasabuvir minskade 5- och 11-faldigt av C316N och S556G; 46-faldigt av M414T eller Y448H; och 1569-faldigt av C316Y substitutioner i genotyp 1b replikon. Dasabuvir bibehöll full aktivitet mot replikoner med substitutioner S282T i nukleosidens bindningsställe, M423T i nedre tummen, och P495A/S, P496S eller V499A i övre tummen.

Effekt på behandlingssvaret av HCV-polymorfismer/substitutioner vid baslinjen

En sammanslagen analys av patienter med genotyp 1 HCV-infektion, som behandlades med dasabuvir, ombitasvir, och paritaprevir med eller utan ribavirin i kliniska fas 2b och 3 studier behandlade med dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir med eller utan ribavirin genomfördes för att undersöka sambandet mellan NS3/4A, NS5A eller NS5B substitutioner/polymorfism vid baslinjen och behandlingssvar vid rekommenderade behandlingsregimer.

Fler än 500 genotyp 1a baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var M28V (7,4 %) i NS5A och S556G (2,9 %) i NS5B. Q80K ger minimal resistens mot paritaprevir trots hög prevalens av polymorfism i NS3 (41,2 % av proverna). Resistensassocierade varianter vid aminosyrapositioner R155 och D168 i NS3 observerades sällan (mindre än 1 %) vid baslinjen. Fler än 200 genotyp 1b baslinjeprover har analyserats och de mest frekvent observerade resistensassocierade varianterna var Y93H (7,5 %) i NS5A och C316N (17,0 %) och S556G (15 %) i NS5B. Med tanke på den låga frekvensen av virologisk svikt som observerats med rekommenderade behandlingsregimer för HCV genotyp 1a-och 1b-infekterade patienter, verkar förekomsten av baslinjevarianter att ha liten inverkan på sannolikheten att uppnå SVR.


Kliniska studier

Av de 2510 HCV genotyp 1-infekterade patienter som behandlades med regimer innehållande dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir med eller utan ribavirin (i 8, 12 eller 24 veckor) i kliniska fas 2b och 3 studier, upplevde totalt 74 patienter (3 %) virologisk svikt (främst recidiv efter behandling). Nyuppkomna varianter i samband med behandling och deras prevalens i dessa populationer med virologisk svikt visas i Tabell 5. Av de 67 genotyp 1a-infekterade patienterna, observerades NS3 varianter hos 50 patienter, NS5A varianter hos 46 patienter, NS5B varianter hos 37 patienter, och nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasser förekom hos 30 patienter. Av 7 genotyp 1b-infekterade patienterna observerades nyuppkomna varianter i samband med behandling i NS3 hos 4 patienter, i NS5A hos 2 patienter, och i både NS3 och NS5A hos 1 patient. Ingen genotyp 1b-infekterad patient hade nyuppkomna varianter i samband med behandling mot alla 3 läkemedelsklasserna.

Tabell 5. Nyuppkomna aminosyrasubstitutioner i samband med behandling från sammanslagna analyser av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin regimer i kliniska fas 2b- och fas 3-studier (N=2510)

Target

Nyuppkomna aminosyrasubstitutionera

Genotyp 1a

N=67b

% (n)

Genotyp 1b

N=7

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

--

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

I132Vc

6 (4)

--

R155K

13,4 (9)

--

D168A

6 (4)

--

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7,5 (5)

--

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5 %

--

NS5A

M28T

20,9 (14)

--

M28Ve

9 (6)

--

Q30Re

40,3 (27)

--

Y93H

 

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

Mindre än 5 %

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

S556G

33,3 (22)

--

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H

< 5 %

--

a. Observerades hos minst 2 patienter av samma subgenotyp

b. N=66 för målparametern NS5B.

c. Substitutioner observerades i kombination med andra nyuppkomna substitutioner vid NS3 position R155 eller D168

d. Observerades i kombination hos genotyp 1b-infekterade patienter.

e. Observerades i kombination hos 6 % (4/67) av patienterna.

Observera: Följande varianter valdes ut i cellkultur men var inte nyuppkomna i samband med behandling: NS3 varianter A156T hos genotyp 1a och R155Q och D168H hos genotyp 1b; NS5A varianter Y93C/H hos genotyp 1a och L31F/V eller Y93H i kombination med L28M, L31F/V eller P58S hos genotyp 1b; och NS5B varianter Y448H hos genotyp 1a och M414T och Y448H hos genotyp 1b.


Persistens för resistensassocierade substitutioner

Persistensen för dasabuvir, ombitasvir och paritaprevir resistensassocierade aminosyrasubstitutioner i NS5B, NS5A och NS3, utvärderades hos genotyp 1a-infekterade patienter i fas 2b-studier. Nyuppkomna dasabuvir-varianter i samband med behandling var M414T, G554S, S556G, G558R eller D559G/N i NS5B hos 34 patienter. Nyuppkomna ombitasvir-varianter i samband med behandling M28T, M28V eller Q30R observerades i NS5A i 32 patienter. Nyuppkomna paritaprevir-varianter i samband med behandling V36A/M, R155K eller D168V observerades i NS3 hos 47 patienter.


NS3 varianterna V36A/M och R155K och NS5B varianterna M414T och S556G förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling, medan NS3 variant D168V och alla andra NS5B varianter inte observerades 48 veckor efter avslutad behandling. Samtliga nyuppkomna NS5A-varianter i samband med behandling förblev detekterbara 48 veckor efter avslutad behandling. På grund av höga SVR-frekvenser hos genotyp 1b, kunde inte trender i persistens för nyuppkomna varianter i samband med behandling i denna genotyp fastställas.


Att virus med resistentassocierade substitutioner inte kunde detekteras innebär inte att det resistenta viruset inte längre är närvarande i kliniskt signifikanta nivåer. Den långsiktiga kliniska betydelsen av nyuppkomst eller persistens av virus som innehåller Exviera- och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-resistensassocierade substitutioner för framtida behandling är okänd.


Korsresistens

Korsresistens förväntas bland NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare och icke-nukleosid NS5B-hämmare inom respektive läkemedelsklass. Hur behandlingen med ombitasvir, paritaprevir eller dasabuvir påverkar effekten av andra NS5A-hämmare, NS3/4A-proteashämmare eller NS5B-hämmare har inte studerats.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för Exviera i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin utvärderades i åtta kliniska fas 3-studier, däribland två studier enbart hos patienter med kompenserad cirros (Child-Pugh A), på över 2360 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 som sammanfattas i Tabell 6.

Tabell 6. Fas 3 globala multicenter studier med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin (RBV).

Studie

Antal behandlade patienter

HCV genotyp

(GT)

Sammafattning av studiedesign

Behandlingsnaiva, utan cirros

SAPPHIRE I

631

GT1

Arm A: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Placebo

PEARL III

419

GT1b

Arm A: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

PEARL IV

305

GT1a

Arm A: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET
(öppen)

166

GT1b

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 veckor)

Peginterferon + ribavirin Behandlingserfarna, utan cirros

SAPPHIRE II

394

GT1

Arm A: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Placebo

PEARL II

(öppen)

179

GT1b

Arm A: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Arm B: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Behandlingsnaiva och peginterferon + ribavirin behandlingserfarna, med kompenserad cirros

TURQUOISE II (öppen)

380

GT1

Arm A: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(12 veckor)

Arm B: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

(24 veckor)

TURQUOISE III (öppen)

60

GT1b

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 veckor)

I alla åtta fas 3-studierna var dosen för Exviera 250 mg två gånger dagligen och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen. För patienter som fick ribavirin var dosen 1000 mg ribavirin per dag för patienter som vägde mindre än 75 kg eller 1200 mg per dag för patienter som vägde 75 kg eller mer.

Kvarstående virologiskt svar (Sustained Viral Response, [SVR]) var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvens för HCV i fas 3-studierna och definierades som okvantifierbart eller odetekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling (SVR12). Behandlingslängden var fastställd i varje studie och inte styrd av patienternas HCV RNA-nivåer (dvs. ej responsstyrd terapi). Plasmavärden för HCV-RNA uppmättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-testet (version 2.0), för användning med High Pure System (förutom GARNET där COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 användes). High Pure System analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE per ml och AmpliPrep analysen hade en LLOQ på 15 IE per ml.


Kliniska studier på behandlingsnaiva vuxna

SAPPHIRE I – genotyp 1, behandlingsnaiva

SAPPHIRE I var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 631 behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV-infektion genotyp 1 utan cirros. Behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir gavs i 12 veckor i kombination med ribavirin. Patienter som randomiserats till placeboarmen fick placebo i 12 veckor, därefter fick de öppen behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 631) hade en medianålder på 52 år (intervall: 18 -70); 54,5 % var män; 5,4 % var svarta; 16,2 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 15,2 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 69,3 % hade IL28B icke-CC genotyp; 79,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 15,4 % hade portal fibros (F2) och 8,7 % hade septal fibros (F3); 67,7 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 32,3 % hade HCV-infektion genotyp 1b.


Tabell 7 visar SVR12-resultat för genotyp 1-infekterade behandlingsnaiva patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor i SAPPHIRE I.

Tabell 7. SVR12 för genotyp 1-infekterade behandlingsnaiva patienter i SAPPHIRE I

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV i 12 veckor

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

456/473

96,4

94,7, 98,1

HCV genotyp 1a

308/322

95,7

93,4, 97,9

HCV genotyp 1b

148/151

98,0

95,8, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

VSa under behandling

1/473

0,2

 

Recidiv

7/463

1,5

 

Övrigab

9/473

1,9

 

a. Bekräftat HCV ≥ 25 IE/ml efter HCV RNA < 25 IE/ml under behandling, bekräftad ökning 1 log10 IE/ml av HCV RNA från nadir, eller HCV RNA konsekvent ≥ 25 IE/ml med minst 6 veckors behandling.

b. Övriga inkluderar tidigt utsättande av läkemedel som inte beror på virologisk svikt och avsaknad av HCV RNA värden i SVR12 fönstret.


Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling och en patient med HCV-infektion genotyp 1b fick recidiv.


PEARL III – genotyp 1b, behandlingsnaiva

PEARL III var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie gjord på 419 behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV-infektion genotyp 1b utan cirros. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 för att få behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 419) hade en medianålder på 50 år (intervall: 19-70), 45,8 % var män; 4,8 % var svarta; 16,5 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 9,3 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 79,0 % hade IL28B icke-CC genotyp; 73,3 % hade baslinjenivåer av HCV-RNA på minst 800000 IE/ml; 20,3 % hade portal fibros (F2) och 10,0 % hade septal fibros (F3).


Tabell 8 visar SVR12-resultat för genotyp 1b-infekterade behandlingsnaiva patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor i PEARL III. I denna studie hade Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin liknande SVR12-resultat (100 %) jämfört med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin (99,5 %).

Tabell 8. SVR12 för genotyp 1b-infekterade behandlingsnaiva patienter i PEARL III

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 veckor

Med RBV

Utan RBV

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

209/210

99,5

98,6, 100,0

209/209

100

98,2, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

      

VS under behandling

1/210

0,5

 

0/209

0

 

Recidiv

0/210

0

 

0/209

0

 

Övriga

0/210

0

 

0/209

0

 

PEARL IV – genotyp 1a, behandlingsnaiva

PEARL IV var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie gjord på 305 behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV-infektion genotyp 1a utan cirros. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:2 för att få behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 305) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-70); 65,2 % var män; 11,8 % var svarta; 19,7 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 20,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 69,2 % hade IL28B icke-CC genotyp; 86,6 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 18,4 % hade portal fibros (F2) och 17,7 % hade septal fibros (F3).

Tabell 9 visar SVR12-resultat för genotyp 1a-infekterade, behandlingsnaiva patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor i PEARL IV. Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin var inte statistiskt sämre (non-inferior) än ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och Exviera med ribavirin.

Tabell 9. SVR12 för genotyp 1a-infekterade behandlingsnaiva patienter i PEARL IV

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 veckor

Med RBV

Utan RBV

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

Utfall för patienter utan SVR12

      

VS under behandling

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidiv

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Övriga

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 






GARNET – Genotyp 1b, behandlingsnaiva utan cirros.

Design: öppen, enarmad, global multicenter

Behandling: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 8 veckor

Behandlade patienter (N = 166) hade en medianålder på 53 år (intervall: 22-82); 56,6 % var kvinnor; 3,0 % var asiater; 0,6 % var svarta; 14,5 % hade BMI på minst 30 kg per m2; 68,5 % hade IL28B icke-CC genotyp; 7,2 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 6 000 000 IE/ml; 9 % hade avancerad fibros (F3) och 98,2 % hade HCV genotyp 1b infektion (en patient vardera hade genotyp 1a, 1d och 6 infektion).


Tabell 10. SVR12 för genotyp 1b-infekterade, behandlingsnaiva patienter utan cirros



Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 8 veckor
n/N (%)

SVR12

160/163 (98,2)

95% KIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

F3

13/15 (86,7)c

a. Beräknad med hjälp av normal uppskattning av binomialfördelning.

b. 1 patient avbröt på grund av bristande följsamhet

c. Recidiv hos 2/15 patienter (bekräftat HCV RNA ≥ 15 IE/ml efter behandling före eller under SVR12 fönstret bland patienter med HCV RNA < 15 IE/ml vid sista observationen efter minst 51 dagars behandling).


Kliniska studier på peginterferon + ribavirin behandlingserfarna vuxna


SAPPHIRE II – genotyp 1, peginterferon + ribavirin erfarna

SAPPHIRE II var en randomiserad, global multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 394 patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1 utan cirros som inte uppnådde SVR med tidigare behandling med pegIFN/RBV. Behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin gavs i 12 veckor. Patienter som randomiserats till placeboarmen fick placebo i 12 veckor, därefter fick de Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 394) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19-71); 49,0 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 21,8 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 29,2 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 57,6 % var män; 8,1 % var svarta; 19,8 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 20,6 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 89,6 % hade IL28B icke CC genotyp; 87,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE per ml; 17,8 % hade portal fibros (F2) och 14,5 % hade septal fibros (F3); 58,4 % hade HCV-infektion genotyp 1a; 41,4 % hade HCV-infektion genotyp 1b.

Tabell 11 visar SVR12-resultat för behandlingserfarna patienter med genotyp 1-infektion som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin i 12 veckor i SAPPHIRE II.

Tabell 11. SVR12 för genotyp 1-infekterade peginterferon + ribavirin erfarna patienter i SAPPHIRE II

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV i 12 veckor

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

286/297

96,3

94,1, 98,4

HCV genotyp 1a

166/173

96,0

93,0, 98,9

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0, 99,8

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

36/36

100

100,0, 100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4, 100,0

HCV genotyp 1b

119/123

96,7

93,6, 99,9

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3, 100,0

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

28/28

100

100,0, 100,0

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

   

VS under behandling

0/297

0

 

Recidiv

7/293

2,4

 

Övriga

4/297

1,3

 

Inga patienter med HCV-infektion genotyp 1b upplevde virologisk svikt under behandling men 2 patienter med HCV-infektion genotyp 1b fick återfall.


PEARL II – genotyp 1b, peginterferon+ribavirin erfarna

PEARL-II var en randomiserad, global multicenter, öppen studie gjord på 179 vuxna med kronisk hepatit C-virusinfektion genotyp 1b utan cirros som inte uppnådde SVR med tidigare behandling med pegIFN/RBV. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 för att få behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor.

Behandlade patienter (N = 179) hade en medianålder på 57 år (intervall: 26-70); 35,2 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 28,5 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, och 36,3 % hade tidigare recidiv med pegIFN/RBV; 54,2 % var män; 3,9 % var svarta; 21,8 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 12,8 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 90,5 % hade IL28B icke-CC genotyp; 87,7 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 17,9 % hade portal fibros (F2) och 14,0 % hade septal fibros (F3).

Tabell 12 visar SVR12-resultat för genotyp 1b-infekterade, behandlingserfarna patienter som fick Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan ribavirin i 12 veckor i PEARL II. I denna studie hade Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utan ribavirin liknande SVR12-resultat (100 %) jämfört med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin (97,7 %).

Tabell 12. SVR12 för genotyp 1b-infekterade peginterferon+ribavirin erfarna patienter i PEARL II

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i 12 veckor

Med RBV

Utan RBV

n/N

%

95 % KI

n/N

%

95 % KI

Totalt SVR12

85/88

97,7

94,6, 100,0

91/91

100

95,9, 100,0

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6, 100,0

32/32

100

89,3, 100,0

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3, 100,0

26/26

100

87,1, 100,0

Tidigare relaps med pegIFN/RBV

32/32

100

89,3, 100,0

33/33

100

89,6, 100,0

Utfall för patienter utan SVR12

      

VS under behandling

0/88

0

 

0/91

0

 

Recidiv

0/88

0

 

0/91

0

 

Övriga

2/88

2,3

 

0/91

0

 

Kliniska studier på patienter med kompenserad cirros

TURQUOISE II – genotyp 1, behandlingsnaiva eller peginterferon+ribavirin erfarna patienter med kompenserad cirros

TURQUOISE II var en randomiserad, global multicenter, öppen studie uteslutande gjord på 380 genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros (Child-Pugh A) som var antingen behandlingsnaiva eller som inte uppnådde SVR med tidigare behandling med pegIFN/RBV. Behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i kombination med ribavirin administrerades i antingen 12 eller 24 veckor.

Behandlade patienter (N = 380) hade en medianålder på 58 år (intervall: 21-71); 42,1 % var behandlingsnaiva, 36,1 % hade tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV; 8,2 % hade tidigare partiell respons med pegIFN/RBV, 13,7 % hade tidigare recidiv pegIFN/RBV; 70,3 % var män; 3,2 % var svarta; 28,4 % hade ett BMI på minst 30 kg/m2; 14,7 % hade trombocytantal under 90 x 109/l; 49,7 % hade ett albuminvärde under 40 g/l; 86,1 % hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml; 81,8 % hade IL28B icke-CC genotyp; 24,7 % hade en anamnes av depression eller bipolär sjukdom; 68,7 % hade HCV genotyp 1a, 31,3 % hade HCV genotyp 1b.

Tabell 13 visar SVR12-resultaten för genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros som var behandlingsnaiva eller som tidigare behandlats med pegIFN/RBV.

Tabell 13. SVR12 för genotyp 1-infekterade patienter med kompenserad cirros som var behandlingsnaiva eller som tidigare behandlats med pegIFN/RBV

Behandlingsresultat

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV

12 veckor

24 veckor

n/N

%

KIa

n/N

%

KIa

Totalt SVR12

191/208

91,8

87,6, 96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

HCV genotyp 1a

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

Behandlingsnaiva

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

11/11

100

 

10/10

100

 

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

14/15

93,3

 

13/13

100

 

HCV genotyp 1b

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

100

93,0, 100

Behandlingsnaiva

22/22

100

 

18/18

100

 

Tidigare utebliven respons med pegIFN/RBV

25/25

100

 

20/20

100

 

Tidigare partiell respons med pegIFN/RBV

6/7

85,7

 

3/3

100

 

Tidigare recidiv med pegIFN/RBV

14/14

100

 

10/10

100

 

Utfall för patienter utan SVR12

      

VS under behandling

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

Recidiv

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

Övriga

4/208

1,9

 

2/172

1,2

 

a. 97,5 % konfidensintervall används för de primära effektmåtten (total SVR12-frekvens); 95 % konfidensintervall används för sekundära effektmått (SVR12-frekvenser för patienter med HCV-infektion genotyp 1a och 1b).


Recidivfrekvensen hos GT1a cirrotiska patienter utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart presenteras i Tabell 14.

Tabell 14. TURQUOISE II: Recidivfrekvensen utifrån laboratorievärden innan behandlingsstart efter 12 och 24 veckor vid behandling av patienter med genotyp 1a-infektion och kompenserad cirros
 

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV

12-veckor arm

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavirmed RBV

24-veckor arm

Antalet med

virologiskt svar vid behandlingsslut

135

113

AFP* < 20 ng/ml, trombocyter ≥ 90 x 109/l, OCH albumin ≥ 35 g/l innan behandling

Ja (för alla tre parametrar som anges ovan)

1/87 (1 %)

0/68 (0 %)

Nej (för någon av parametrarna som anges ovan)

10/48 (21 %)

1/45 (2 %)

*AFP= serum alfa-fetoprotein

Hos patienter med alla tre fördelaktiga laboratorievärden (AFP <20 ng/ml, trombocyter ≥ 90 x 109/l, och albumin ≥ 35 g/l) innan behandlingsstart, vars recidivfrekvens var liknande hos patienter som behandlades i 12 eller 24 veckor.


TURQUOISE III: Klinisk studie med GT1b-infekterade patienter med cirros utan ribavirin.

TURQUOISE III var en fas 3b, öppen, multicenterstudie med en behandlingsarm, som utvärderade effekten och säkerheten av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (utan ribavirin), administrerat i 12 veckor hos HCV GT1b-infekterade, behandlingsnaiva och pegIFN/RBV-behandlade vuxna med kompenserad cirros.

60 patienter randomiserades och behandlades och 60/60 (100 %) uppnådde SVR12. Övergripande demografisk data visas nedan.


Tabell 15. Övergripandedemografisk data i TURQUOISE III

Demografisk data

N = 60

Medianålder (intervall)

60,5 (26-78)

Manligt kön, n (%)

37 (61)

IL28B icke-CC genotyp, n (%)

50 (83)

Tidigare HCV behandling:


naiva, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Baslinje albumin, median g/l

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Baslinje trombocytantal, median (× 109/l)

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

≥ 90, n (%)

47 (78)



Sammanslagna analyser av kliniska studier

Hållbarheten av det virologiska svaret

Sammantaget 660 patienter i de kliniska fas 2 och 3 studierna hade HCV RNA resultat för både SVR12 och SVR24 tidpunkterna. Bland dessa patienter var det positiva prediktiva värdet 99,8 % för SVR12 på SVR24.




Samlad effektanalys

I kliniska fas 3-studier fick 1075 patienter (inklusive 181 med kompenserad cirros) den rekommenderade dosen. Tabell 16 visar SVR-resultaten för dessa patienter.

Hos patienter som fått den rekommenderade behandlingsregimen uppnådde totalt 97 % SVR (varav 181 patienter med kompenserad cirros där 97 % uppnådde SVR), medan 0,5 % visade virologiskt svikt och 1,2 % fick recidiv efter avslutad behandling.



Tabell 16. SVR12-frekvenser för rekommenderade behandlingsregimer per patientgrupp


HCV Genotyp 1b

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

HCV Genotyp 1a

Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med RBV


Utan cirros

Med kompenserad cirros

Utan cirros

Med kompenserad cirros

Behandlingslängd

12 veckor

12 veckor

12 veckor

24 veckor

Behandlingsnaiva

100 % (210/210)

100 % (27/27)

96 % (403/420)

95 % (53/56)

Behandlingserfarna

100 % (91/91)

100 % (33/33)

96 % (166/173)

95 % (62/65)

Tidigare recidiv

100 % (33/33)

100 % (3/3)

94 % (47/50)

100 % (13/13)

Tidigare partiell respons

100 % (26/26)

100 % (5/5)

100 % (36/36)

100 % (10/10)

Tidigare utebliven respons

100 % (32/32)

100 % (7/7)

95 % (83/87)

93 % (39/42)

Andra patienter med misslyckad pegIFN/RBV-behandling

0

100 % (18/18) +

0

0

TOTAL

100 % (301/301)

100% (60/60)

96 % (569/593)

95 % (115/121)

+ Andra patienter med misslyckad pegIFN/RBV-behandling inkluderar mindre väldokumenterade fall med uteblivet behandlingssvar, återfall/genombrott eller misslyckad pegIFN-behandling.



Effekter på sannolikheten för SVR vid dosjustering av ribavirin

I kliniska fas 3-studier, krävdes ingen dosjusteringar av ribavirin under behandlingen för 91,5 % av patienterna. Hos de 8,5 % av patienterna som fick dosjusteringar av ribavirin under behandlingen var SVR-resultatet (98,5 %), vilket är jämförbart med patienter som bibehöll sin startdos med ribavirin under hela behandlingen.


Kliniska studier på patienter med samtidig HCV genotyp 1-infektion och HIV-1-infektion

I en öppen klinisk studie (TURQUOISE I) utvärderades säkerheten och effekten vid 12 eller 24 veckors behandling med Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och ribavirin hos 63 patienter med kronisk hepatit C genotyp 1 och en samtidig HIV-1-infektion. Se Doseringsavsnittet för doseringsrekommendationer för patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion. Patienterna hade en stabil HIV-1 antiretroviral behandlingsregim som inkluderade ritonavir-höjande atazanavir eller raltegravir och samtidig tilläggsadministrering med emtricitabin eller lamivudin.

Behandlade patienter (N = 63) hade en medianålder på 51 år (intervall 31-69); 24 % av patienterna var svarta; 81 % av patienterna hade IL28B icke-CC genotyp; 19 % av patienterna hade kompenserad cirros; 67 % av patienterna var HCV-behandlingsnaiva; 33 % av patienterna hade misslyckats med tidigare behandling med pegIFN/RBV; 89 % av patienterna hade en HCV genotyp 1a-infektion.

Tabell 17 visar SVR12-resultat för patienter med samtidig HCV genotyp 1-infektion och HIV-1 infektion i TURQUOISE I.

Tabell 17 SVR12 för patienter med samtidig HIV-1 infektion i TURQUOISE 1

Effektmått

Arm A

12 veckor

N = 31

Arm B

24 veckor

N = 32

SVR12, n/N (%) [95 % KI]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

Utfall för patienter som ej uppnått SVR12

  

Virologisk svikt under behandling

0

1

Recidiv efter behandling

1

2a

Övrigt

1

0

a. Baserat på provanalyser vid baslinjen och virologisk svikt antas dessa bero på återinfektion


I TURQUOISE I överensstämde SVR12-resultatet hos HCV/HIV-1 patienterna med SVR12-resultatet hos monoinfekterade patienter i fas 3-studierna. 7 av 7 patienter med genotyp1b-infektion och 51 av 56 patienter med genotyp 1a-infektion uppnådde SVR12. 5 av 6 patienter med kompenserad cirros i varje arm uppnådde SVR12.



Kliniska studier hos levertransplanterade med HCV genotyp 1-infektion

I studien CORAL I, studerades säkerheten och effekten för Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin hos 34 HCV genotyp 1-infekterade levertransplanterade patienter där minst 12 månader hade förflutit sedan transplantation vid studiestart. Ribavirindosen bestämdes av ansvarig prövare, där de flesta patienter fick 600 till 800 mg per dag som startdos, och de flesta patienter fick också 600 till 800 mg per dag vid slutet av behandlingen.

De 34 patienter (29 med HCV genotyp 1a-infektion och 5 med HCV genotyp 1b-infektion) som ingick hade inte behandlats mot sin HCV-infektion efter transplantation och endast patienter med METAVIR fibrosvärden på F2 eller lägre inkluderades i studien. 33 av 34 patienter (97,1 %) uppnådde SVR12 (96,6 % av patienterna med genotyp 1a-infektion och 100 % hos patienter med genotyp 1b-infektion). En patient med HCV genotyp 1a-infektion fick recidiv efter behandling.


Kliniska studier hos patienter som får ersättningsbehandling med opioider

I en fas 2, multicenter, öppen, enkelarm studie, erhöll 38 behandlingsnaiva eller pegIFN/RBV behandlingserfarna, icke-cirrotiska patienter med genotyp 1-infektion som var stabila på doser av metadon (N=19) eller buprenorfin med eller utan naloxon (N=19) 12 veckors behandling av Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med ribavirin. Behandlade patienter hade en medianålder på 51 år (intervall: 26-64); 65,8 % var män och 5,3 % var svarta. Merparten (86,8 %) hade baslinjenivåer av HCV RNA på minst 800000 IE/ml och merparten (84,2 %) hade genotyp 1a-infektion; 68,4 % hade IL28B icke CC genotyp; 15,8 % hade portal fibros (F2) och 5,3 % hade septal fibros (F3); och 94,7 % var naiva till tidigare HCV behandling.


Sammanlagt, 37 av 38 (97,4 %) patienter uppnådde SVR12. Ingen patient uppvisade virologisk svikt under behandling eller fick recidiv.



RUBY-I; behandlingsnaiva eller pegIFN + RBV-erfarna, med eller utan cirros och med gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (ESRD)


Design: multicenter, öppen

Behandling: Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan RBV i 12 eller 24 veckor


Grav njurfunktionsnedsättning eller ESRD inkluderar CKD-stadie 4 definierat som

eGFR <30–15 ml/min/1,73 m2 eller CKD-stadie 5 definierat som <15 ml/min/1,73 m2 eller behov av dialys. De behandlade patienterna (N=68) hade en medianålder på 58 år (intervall: 32–77 år), 83,8 % var män, 58,8 % var svarta, 73,5 % var infekterade med HCV GT1a, 75,0 % hade IL28B icke-CC genotyp, 75,0 % hade CKD-stadie 5 och 69,1 % stod på hemodialys.


Sextiofyra av 68 (94,1 %) av patienterna uppnådde SVR12. En patient fick recidiv 4 veckor efter avslutad behandling, 2 patienter avslutade behandlingen i förtid och för en patient saknades SVR12-data.


Se även avsnitt Biverkningar för diskussion om säkerhetsinformationen i RUBY-I.


I en annan öppen fas 3b-studie som utvärderade 12 veckors behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan Exviera och utan RBV hos icke-cirrotiska, behandlingsnaiva GT 1a- och GT 4-patienter med CKD-stadie 4 eller 5 (Ruby II), var andelen SVR12 94,4 % (17/18). Ingen patient uppvisade virologisk svikt under behandlingen eller recidiv.


Pediatrisk population:

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Exviera och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit C (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

De farmakokinetiska egenskaperna för kombinationen av Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir har utvärderats på friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk hepatit C. Tabell 18 visar genomsnittligt Cmax och AUC för Exviera 250 mg två gånger dagligen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen med efter upprepade doser tillsammans med föda hos friska frivilliga.



Tabell 18. Geometriska medelvärdet Cmax, AUC vid upprepade doser av Exviera 250 mg två gånger dagligen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg en gång dagligen tillsammans med föda hos friska frivilliga
 

Cmax (ng/ml) (KI %)

AUC (ng*timme/ml) (KI %)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

Absorption

Dasabuvir absorberades efter oral administrering med medel Tmax på cirka 4 till 5 timmar. Dasabuvirexponeringen ökade dosproportionellt och ackumuleringen är minimal. Farmakokinetisk steady state för dasabuvir i kombination med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uppnås efter cirka 12 dagars dosering.


Effekt av föda


Dasabuvir bör ges med föda. I alla kliniska studier med dasabuvir har administrering skett med föda.


Föda ökade exponeringen (AUC) för dasabuvir med upp till 30 % jämfört med fasta. Den ökade exponeringen var likartad oberoende av typ av måltid (t.ex. hög fetthalt kontra måttlig fetthalt) eller kaloriinnehåll (ca 600 kcal kontra ca 1000 kcal). För att maximera absorptionen bör Exviera tas tillsammans med föda oberoende av fett-eller kaloriinnehåll.


Distribution

Dasabuvir är i hög grad bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen ändras inte i relevant utsträckning hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Förhållandet blod/plasma i människa varierade från 0,5 till 0,7 vilket indikerar att dasabuvir företrädesvis distribuerades i plasmakompartment i helblod. Dasabuvir var mer än 99,5 %, och största metaboliten till dasabuvir M1 var 94,5 % bundet till humana plasmaproteiner över ett koncentrationsområde av 0,05 till 5 µg/ml. Vid steady-state var exponeringsratio M1 till dasabuvir ca 0,6. Med hänsyn taget till M1s proteinbindning och in vitro aktivitet mot HCV genotyp 1, dess bidrag till effekten förväntas vara liknande den för dasabuvir. Dessutom, M1 är ett substrat till leverupptagstransportörerna i OATP-familjen och OCT1 och därmed kan den hepatocytiska koncentrationen och därmed den bidragande effekten vara högre än dasabuvir..


Biotransformation


Dasabuvir metaboliseras huvudsakligen av CYP2C8 och i mindre utsträckning av CYP3A. Efter en dos 400 mg 14C-märkt dasabuvir till människa, var oförändrad dasabuvir huvuddelen (ca 60 %) av läkemedelsrelaterad radioaktivitet i plasma. Sju metaboliter identifierades i plasma. Efter en enkeldos var den mest förekommande plasmametaboliten M1, vilken representerade 21 % av läkemedelsrelaterad radioaktivitet (AUC) i cirkulationen; den bildas genom oxidativ metabolism av främst CYP2C8.


Elimination


Efter dosering av dasabuvir med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, var medelvärdet för halveringstiden i plasma för dasabuvir cirka 6 timmar. Efter en dos med 400 mg 14C-märkt dasabuvir, återfanns cirka 94 % av radioaktiviteten i feces med begränsad radioaktivitet i urinen (cirka 2 %). Oförändrat dasabuvir stod för 26,2 % och M1 31,5 % av totala dosen i feces. M1 elimineras främst genom biliär utsöndring, med hjälp av UGT-medierad glukuronidering och i minder utsträckning genom oxidativ metabolism.


Dasabuvir hämmar inte organiska anjontransportören (OAT1) in vivo och förväntas inte hämma organiska katjontransportören (OCT2), organiska anjontransportören (OAT3), eller multisubstans- och toxinutdrivande-transportörer (MATE1 och MATE2K) vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Exviera påverkar därför inte läkemedel som transporteras av dessa proteiner.


Särskilda populationer


Äldre


Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, skulle en 10 årig ökning eller sänkning i ålder från 54 år (median ålder i fas 3 studierna) resultera i en < 10 % ändring i exponeringen av dasabuvir. Det finns ingen farmakokinetisk information hos patienter > 75 år.


Kön eller kroppsvikt


Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, skulle kvinnliga patienter ha ca 14 till 30 % högre exponering av dasabuvir än manliga patienter. En 10 kg ändring i kroppsvikt från 76 kg (median vikten i fas 3 studier) skulle resultera i en < 10 % ändring i exponeringen av dasabuvir.


Ras eller etnicitet


Baserat på populationsfarmakokinetiska dataanalyser från fas 3 kliniska studier, hade asiatiska patienter 29 % till 39 % högre exponering av dasabuvir jämfört med icke-asiatiska patienter.


Nedsatt njurfunktion


Farmakokinetik för kombinationen ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg och ritonavir 100 mg, med dasabuvir 400 mg utvärderades hos patienter med lätt (kreatininutsöndring: 60-89 ml/min), måttligt (kreatininutsöndring: 30-59 ml/min) och gravt (kreatininutsöndring: 15 till 29 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.


Hos patienter med lätt, måttlig och gravt nedsatt njurfunktion var medelvärdet för AUC värden 21 % högre, 37 % högre respektive 50 % högre. Dasabuvir M1 AUC var 6 % lägre, 10 % lägre respektive 13 % lägre.


Förändringarna i dasabuvirexponering hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion anses inte vara kliniskt signifikant. Även hos patienter med kronisk njursvikt (end-stage renal disease) visar begränsad data på att förändringar i exponering inte är kliniskt signifikanta. Inga dosjusteringar av Exviera krävs hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (end-stage renal disease) som får dialys (se avsnitt Dosering).


Nedsatt leverfunktion


Farmakokinetiken för kombinationen dasabuvir 400 mg med ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg och ritonavir 100 mg utvärderades hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) och gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.


Hos patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt leverfunktion var AUC för dasabuvir 17 % högre, 16 % lägre respektive 325 % högre. AUC för dasabuvirs metabolit M1 var oförändrad, 57 % lägre respektive 77 % högre. Plasmaproteinbindningen av dasabuvir och dess metabolit M1 var inte av betydande skillnad hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska kontrollpatienter kontrollpatienter (se avsnitt Dosering, Varningar och Försiktighet och Biverkningar).


Pediatrisk population


Farmakokinetiken för Exviera med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i pediatriska patienter har inte undersökts (se avsnitt Dosering).

Prekliniska uppgifter

Dasabuvir visade ingen genotoxicitet i en serie in vitro-och in vivo-analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärns-tester i råtta in vivo.


Dasabuvir visade ingen carcinogenicitet i en 6-månaders studie på transgena möss upp till den högsta dos som testades (2 g/kg/dag), vilket ger exponering av dasabuvir AUC cirka 19 gånger högre än de hos människa vid den rekommenderade dosen på 500 mg (250 mg två gånger dagligen).


Likaså var dasabuvir inte carcinogent i en 2-års studie på råtta upp till den högsta dos som testades (800 mg/kg/dag), vilket ger exponering av dasabuvir ca 19 gånger högre än de hos människa vid den rekommenderade dosen på 500 mg.


Dasabuvir hade inga effekter på embryofetal utveckling eller på fertilitet hos gnagare och var inte teratogent hos två arter. Inga negativa effekter på beteendet, reproduktion eller utveckning av avkomman rapporterades. Den högsta dasabuvir dos som testades gav en exponering som motsvarade 16-24 gånger (råtta) eller 6 gånger (kanin) högre exponering än hos människa vid den högsta rekommenderade dosen.


Dasabuvir var den dominerande komponenten som observerades i mjölken hos lakterande råttor utan effekt på diande ungar. Elimineringshalveringstiden i råttmjölk var en aning kortare än i plasma. AUC var ca 2 gånger än den i plasma. Eftersom dasabuvir är ett BCRP-substrat, kan distributionen till mjölk förändras om denna transportör hämmas eller induceras vid samtidig administrering med andra läkemedel. Dasabuvir och dess metaboliter passerade minimalt placentan hos dräktiga råttor.

Innehåll

En filmdragerad tablett innehåller 250 mg dasabuvir (som natriummonohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: en filmdragerad tabellet innehåller 44,94 mg laktos (som monohydrat).


Tablettkärna: Mikrokristallin cellulosa (E460(i)), laktosmonohydrat, kopovidon

kroskarmellosnatrium, kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551), magnesiumstearat (E470b)


Filmdragering: Polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), polyetylenglykol 3350, talk (E553b), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172)

Hållbarhet, förvaring och hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 250 mg Beige, ovala, filmdragerade tabletter med dimensioner 14, mm x 8,0 mm och präglade med ’AV2’ på ena sidan.
4 x 14 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av