Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Methotrexate Orion

ÄndringsmarkeringReceptstatusFörmånsstatus
Orion Pharma

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 25 mg/ml
(klar, gulaktig lösning)

Övriga immunsuppressiva medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AX03
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-10-12.

Indikationer

  • aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter,

  • polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit, när behandling med NSAID-preparat (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) gett inadekvat svar,

  • svår terapiresistent handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer såsom fototerapi, PUVA och retinoider, och svår psoriasisartrit hos vuxna patienter.

Kontraindikationer

Methotrexate Orion är kontraindicerat vid:

  • överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • allvarlig nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering)

  • alkoholmissbruk

  • allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 20 ml/min, se avsnitt Dosering och 4.4)

  • befintliga bloddyskrasier såsom benmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi

  • allvarliga, akuta eller kroniska infektioner såsom tuberkulos och hiv

  • stomatit, sår i munhålan och känd aktiv sjukdom med sår i mag-tarmkanalen,

  • graviditet, amning (se avsnitt Graviditet, Amning),

  • samtidig vaccination med levande vacciner.

Dosering

Viktig varning avseende dosering av metotrexat:

Metotrexat får endast användas en gång per vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar eller hudsjukdomar.

Felaktig dosering av metotrexat kan leda till allvarliga biverkningar, som kan ha dödlig utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noggrant.


Methotrexate Orion 25 mg/ml bör endast förskrivas av läkare med kunskap om läkemedlets olika egenskaper och dess verkningssätt. Administreringen ska rutinmässigt göras av hälso- och sjukvårdspersonal. Om den kliniska situationen tillåter det kan den behandlande läkaren, i utvalda fall, överlåta administrering till patienten själv. I dessa fall är utförliga administreringsinstruktioner från läkaren obligatoriska.


Patienten måste uttryckligen informeras om att läkemedlet administreras endast en gång per vecka. Det är tillrådligt att bestämma en fast, lämplig veckodag som injektionsdag.


Metotrexatelimineringen är reducerad hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites, pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver dosreduktion eller i vissa fall att metotrexatadministreringen avbryts (se avsnitt Farmakokinetik och Varningar och försiktighet).


Dosering


Dosering till vuxna patienter med reumatoid artrit:

Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg metotrexat en gång per vecka, administrerad antingen subkutant eller intramuskulärt (se nedan under ”Administreringssätt och behandlingstid”).


Beroende på sjukdomens individuella aktivitet och patientens tolerans kan startdosen eventuellt ökas gradvis med 2,5 mg per vecka. En veckodos på 25 mg bör i allmänhet inte överskridas. Doser som överskrider 20 mg/vecka associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning. Behandlingssvar kan förväntas efter cirka 4 – 8 veckor.


När det terapeutiskt önskvärda resultatet uppnåtts ska dosen sänkas gradvis till lägsta möjliga effektiva underhållsdos.


Pediatrisk population

Dosering hos barn och ungdomar under 16 år med polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit:

Rekommenderad dos är 10 – 15 mg/m² kroppsyta (BSA)/en gång per vecka. För behandlingsrefraktära fall kan veckodosen ökas upp till 20 mg/m² kroppsyta/en gång per vecka. Ökad övervakningsfrekvens krävs dock om dosen ökas.


Patienter med juvenil idiopatisk artrit ska alltid remitteras till en reumatologexpert med inriktning på behandling av barn och ungdomar.


Detta läkemedel rekommenderas inte till barn under 3 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för denna population (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosering till patienter med psoriasis vulgaris och psoriasisartrit:

Det rekommenderas att en testdos på 5 – 10 mg administreras parenteralt en vecka före behandling så att man kan upptäcka idiosynkratiska biverkningar. Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg metotrexat en gång per vecka, administrerad antingen subkutant eller intramuskulärt.


Dosen ska ökas gradvis men ska i allmänhet inte överskrida en veckodos på 25 mg metotrexat. Doser som överskrider 20 mg/vecka kan associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning.

Behandlingssvar kan i allmänhet förväntas efter cirka 2 – 6 veckor. När det terapeutiskt önskvärda resultatet uppnåtts ska dosen sänkas gradvis till lägsta möjliga effektiva underhållsdos.

Dosen ska ökas efter behov, men bör i allmänhet inte överstiga den maximalt rekommenderade veckodosen på 25 mg. I några få sällsynta fall kan en högre dos eventuellt vara kliniskt motiverad, men en sådan dos får inte överstiga en maximal veckodos på 30 mg metotrexat då toxiciteten ökar påtagligt.


Särskilda patientgrupper


Användning till äldre patienter:

Dosreduktion bör övervägas till äldre patienter eftersom lever- och njurfunktion samt folatnivåer minskar med ökande ålder.


Patienter med njurinsufficiens:

Metotrexat bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen bör ställas in på följande sätt:



Kreatininclearance (ml/min)

Dos

>50

100%

20 - 50

50%

<20

Metotrexat får inte användas

Se avsnitt Kontraindikationer.


Patienter med leverinsufficiens:

Metotrexat bör administreras med stor försiktighet, om det alls ska administreras, till patienter med signifikant nuvarande eller tidigare leversjukdom, särskilt om den beror på alkohol. Om bilirubin är >5 mg/dl (85,5 µmol/l) är metotrexat kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).


Användning till patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutningar, ascites):

Eftersom halveringstiden för metotrexat kan förlängas till 4 gånger den normala längden hos patienter som har ett tredje distributionsutrymme kan det krävas dosreduktion eller i vissa fall att metotrexatadministreringen avbryts (se avsnitt Farmakokinetik och Varningar och försiktighet).


Administreringssätt och behandlingstid


Methotrexate Orion 25 mg/ml injektionsvätska, lösning kan ges subkutant eller intramuskulärt.

Sprutan med läkemedel är endast avsedd för engångsbruk.


Behandlingens totala längd bestäms av läkaren.


Observera:

Om den orala appliceringen ändras till parenteral administrering kan det krävas en dosreduktion på grund av den variabla biotillgängligheten för metotrexat efter oral administrering.


Folsyratillskott kan övervägas enligt nuvarande behandlingsriktlinjer.

Varningar och försiktighet

Patienterna måste informeras tydligt om att Methotrexate Orion ska ges en gång per vecka, inte varje dag. Patienterna ska vara medvetna om vikten av att följa doseringen en gång per vecka och att felaktig användning av metotrexat kan leda till allvarliga och även livshotande biverkningar.


Patienter som genomgår terapi ska övervakas på lämpligt sätt under behandlingen så att tecken på eventuella toxiska effekter eller biverkningar kan upptäckas och utvärderas så snabbt som möjligt. Särskilt noggrann uppföljning av patienten krävs efter tidigare strålbehandling (särskilt av bäckenet), vid försämrad funktion hos det hematopoetiska systemet (t.ex. efter tidigare behandling med strålning eller cytostatika), vid nedsatt allmäntillstånd samt vid hög ålder eller hos mycket små barn.

Därför bör metotrexat endast administreras av, eller under övervakning av, läkare med kunskaper om och erfarenhet av användningen av behandling med antimetaboliter. På grund av risken för allvarliga eller till och med dödliga toxiska reaktioner ska patienten få fullständig information av den behandlande läkaren om de inneboende riskerna (inklusive tidiga tecken och symtom på toxicitet) och de rekommenderade säkerhetsåtgärderna. Patienter ska informeras om att de omedelbart måste kontakta sin läkare om några symtom på överdosering uppstår och att symtomen på överdosering måste kontrolleras (inkluderar regelbundna laboratorieprover). Doser som överskrider 20 mg/vecka associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning.


På grund av den långsammare utsöndringen av metotrexat hos patienter med nedsatt njurfunktion ska dessa patienter behandlas med särskild försiktighet och endast med låga doser av metotrexat (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Metotrexat ska användas med stor försiktighet, om alls, hos patienter med signifikant leversjukdom, särskilt om den är/var alkoholrelaterad (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Hud- och slemhinnekontakt med metotrexat injektionsvätska, lösning ska undvikas.


Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa under kort tid efter utsatt behandling. Därutöver kan metotrexat orsaka embryotoxicitet, abort och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna på reproduktionen ska därför diskuteras med fertila patienter (se avsnitt Fertilitet).


Det måste bekräftas att patienten inte är gravid innan Methotrexate Orion administreras.


Rekommenderade undersökningar och säkerhetsåtgärder:


Innan metotrexatterapi inleds eller återupptas efter en viloperiod:

Fullständigt blodstatus med differentialräkning av blodceller och trombocyter, leverenzymtest, bilirubintest, serumalbumintest, lungröntgen och lever-och njurfunktionstester. Om det är kliniskt indicerat, uteslut tuberkulos och hepatit.


Under terapin (minst en gång per månad under de första sex månaderna och sedan var tredje månad):

En ökad övervakningsfrekvens bör övervägas även när dosen höjs.


  1. Undersökning av mun och svalg avseende slemhinneförändringar


  2. Fullständigt blodstatus med differentialräkning av blodceller och trombocyter. Hematopoetisk hämning orsakad av metotrexat kan uppkomma plötsligt och vid till synes säkra doser. Vid uttalad sänkning av antalet vita blodceller eller trombocyter bör läkemedlet omedelbart utsättas och lämplig stödjande terapi inledas. Patienterna bör uppmanas att rapportera alla tecken och symtom som tyder på infektion. Patienter som samtidigt får hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid) bör övervakas noga med blodkroppsräkning och trombocyter.


  3. Leverfunktionstester: Särskild uppmärksamhet bör riktas mot uppkomsten av levertoxicitet. Behandling bör inte inledas, eller behandling bör avbrytas, om onormala resultat på leverfunktionstester eller leverbiopsi förekommer eller utvecklas under terapin. Sådana onormala resultat bör återgå till det normala inom två veckor varefter behandlingen kan återupptas enligt läkarens bedömning. Det saknas evidens till stöd för användningen av leverbiopsi för att övervaka levertoxicitet vid reumatologiska indikationer.


    För psoriasispatienter är behovet av en leverbiopsi före och under terapin kontroversiell. Det behövs mer forskning för att fastställa om seriella leverfunktionstester eller propeptid av typ III-kollagen är tillräckliga för att upptäcka levertoxicitet. Utvärderingen bör utföras från fall till fall och skilja mellan patienter utan riskfaktorer och patienter med riskfaktorer såsom alltför hög alkoholkonsumtion, kvarstående förhöjning av leverenzymer, anamnes på leversjukdom, ärftlig leversjukdom i familjen, diabetes mellitus, fetma och tidigare signifikant exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier och långvarig metotrexatbehandling eller kumulativa doser på 1,5 g eller mer.

    Kontroll av leverrelaterade enzymer i serum: Tillfälliga ökningar av transaminaser till två eller tre gånger den övre normalgränsen har rapporterats av patienter med en frekvens på 13 – 20 %. Om ökningen av leverrelaterade enzymer är konstant bör en reduktion av dosen eller avbrott av terapin övervägas.


    På grund av en potentiellt toxisk effekt på levern bör patienterna inte ta ytterligare hepatotoxiska läkemedel under behandling med metotrexat om det inte är helt nödvändigt och konsumtion av alkohol bör undvikas eller reduceras kraftigt (se avsnitt Interaktioner). Leverenzymer ska övervakas närmare hos patienter som tar andra hepatotoxiska läkemedel samtidigt (t.ex. leflunomid). Samma sak bör tas med i beräkningen vid samtidig administrering av hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).


  4. Njurfunktionen bör övervakas med njurfunktionstester och urinanalys (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

    Eftersom metotrexat huvudsakligen elimineras via njurarna kan man förvänta sig höjda serumkoncentrationer vid nedsatt njurfunktion, vilket kan leda till allvarliga oönskade effekter.

    Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska dosen metotrexat reduceras. Behandling med måttligt höga och höga doser av metotrexat ska inte sättas in om urinen har ett pH-värde lägre än 7. Alkalisering av urinen måste testas genom upprepade pH-prover (värden högre än eller lika med 6,8) under åtminstone de första 24 timmarna efter att administreringen av metotrexat har inletts.

    Metotrexatbehandling är kontraindicerat vid allvarlig nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer)


    Om njurfunktionen kan vara försämrad (t.ex. hos äldre) bör övervakning ske oftare. Detta gäller i synnerhet vid samtidig administrering av läkemedel som påverkar elimineringen av metotrexat, orsakar njurskador (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska medel) eller som potentiellt skulle kunna leda till försämrad blodbildning. Även dehydrering kan förstärka metotrexattoxiciteten.



  5. Bedömning av andningssystemet: Utfrågning av patienten om eventuell nedsatt lungfunktion och vid behov ett lungfunktionstest. Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med blodeosinofili, kan uppstå och dödsfall har rapporterats. Typiska symtom inkluderar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv hosta), bröstsmärta och feber. Symtom som patienter ska kontrolleras för vid varje uppföljningsbesök. Patienterna ska informeras om riskerna för pneumoni och rådas att kontakta deras läkare omedelbart om de skulle utveckla bestående hosta eller dyspné.

    Dessutom har pulmonell alveolär blödning rapporterats när metotrexat använts vid reumatologiska och reumatologiskt relaterade indikationer. Denna biverkning kan också vara associerad med vaskulit och andra komorbiditeter. En omgående utredning bör övervägas när pulmonell alveolär blödning misstänks för att bekräfta diagnosen.


    Metotrexat ska sättas ut från patienter med pulmonära symtom och en genomgående undersökning ska göras för att utesluta infektion och tumörer. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider sättas in och behandling med metotrexat ska inte återinsättas.

    Lungsymtom kräver snabb diagnos och utsättning av metotrexatbehandling. Metotrexatinducerad lungsjukdom så som pneumonit kan uppstå akut och när som helst under behandlingen, är inte alltid helt reversibel, och har observerats vid alla doser (inklusive låga doser på 7,5 mg/vecka).


  6. På grund av metotrexats effekt på immunsystemet kan det försämra svaret på vaccinationer och påverka resultatet av immunologiska tester. Särskild försiktighet behövs dessutom vid förekomst av inaktiva, kroniska infektioner (t.ex. herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av eventuell aktivering. Vaccination med levande vacciner får inte utföras under metotrexatterapi (se avsnitt Kontraindikationer).


Maligna lymfom kan uppkomma hos patienter som får metotrexat i låg dos, i vilket fall behandlingen måste avbrytas. Om lymfomet inte visar tecken på spontan tillbakagång måste cytotoxisk terapi sättas in.

Samtidig administrering av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametoxazol har rapporterats orsaka akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.


Metotrexatelimineringen är reducerad hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites, pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver dosreduktion eller i vissa fall att metotrexatadministreringen avbryts. Pleurautgjutningar och ascites bör dräneras innan metotrexatbehandling inleds (se avsnitt Farmakokinetik).


Diarré och ulcerativ stomatit kan vara toxiska effekter och kräva att terapin avbryts, i annat fall kan blödande enterit och dödsfall på grund av tarmperforation inträffa. Om blodiga kräkningar, svartfärgad avföring eller blod i avföringen uppstår måste behandlingen avbrytas.


I tillägg kan andra tillstånd som leder till dehydrering, så som kräkningar, diarré eller stomatit, öka toxiciteten av metotrexat på grund av förhöjda halter av den aktiva substansen. I dessa fall ska metotrexatbehandlingen avbrytas tills symtomen upphör. Det är viktigt att konstatera en eventuell ökning av mängden aktiv substans inom 48 timmar efter behandlingsstarten, annars kan irreversibel toxicitet av metotrexat uppstå.


Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra. Hos patienter med reumatoid artrit eller psoriasis kan tillskott av folsyra eller folinsyra minska de toxiska verkningarna av metotrexat såsom gastrointestinala symtom, stomatit, alopeci och förhöjda leverenzymvärden.


Innan folsyrapreparat används rekommenderas mätning av vitamin B12-nivåer eftersom folsyra kan dölja en vitamin B12-brist, särskilt hos vuxna över 50 år.


7. Detta läkemedel rekommenderas inte till barn under 3 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för denna population (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Strålningsinducerad dermatit och ökad solkänslighet med risk för brännskador i huden kan uppkomma igen under metotrexatterapi (”recall”-reaktion). Psoriasislesioner kan förvärras under UV strålning och samtidig administrering av metotrexat.


Allvarliga, ibland dödliga, hudreaktioner såsom toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats efter en eller flera doser metotrexat.


Encefalopati/leukoencefalopati har rapporterats hos onkologiska patienter som behandlats med metotrexat och kan inte uteslutas vid behandling med metotrexat för icke-onkologiska indikationer.


Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är nästintill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner


Hepatotoxiska medel

På grund av den potentiellt toxiska effekten på levern bör ytterligare hepatotoxiska läkemedel inte tas under behandling med metotrexat.


Om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienterna övervakas noggrant för tecken och symtom på levertoxicitet, inklusive närmare övervakning av leverenzymer (se avnitt 4.4). Konsumtion av alkohol bör undvikas eller minimeras.


Potentiellt hepatotoxiska medel innefattar t.ex. retinoider (t.ex. akitretin, etrenitat), azatioprin och leflunomid.


Hematotoxiska medel


Hematotoxiska läkemedel bör inte tas under behandling med metotrexat. Om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienterna övervakas noggrant för tecken och symtom på hematotoxicitet inklusive noggrann övervakning av blodkroppsräkning och trombocyter.

Administrering av ytterligare hematotoxiska läkemedel (t.ex. metamizol) ökar sannolikheten för allvarliga hematotoxiska effekter av metotrexat. Samtidig administrering med leflunomid ökar risken för pancytopeni.

Vid (för)behandling med läkemedel som kan ha oönskade effekter på benmärgen (t.ex. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin); var uppmärksam på risken för uttalad försämrad blodbildning. Samtidig administrering av folatantagonister, såsom trimetoprim/sulfametoxazol, har rapporterats orsaka akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.


Läkemedel som påverkar folatnivåerna och vitaminprodukter innehållandes folsyra


Samtidig administrering av produkter som orsakar folatbrist (t.ex. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol) kan leda till ökad metotrexattoxicitet. Därför är det tillrådligt att vara särskilt försiktig vid befintlig folsyrabrist.

Anestetika på kväveoxidbas förstärker metotrexats effekt på folsyrametabolismen och kan orsaka allvarlig, oförutsägbar myelosuppression och stomatit. Denna effekt kan reduceras genom administrering av kalciumfolinat.



Även om kombinationen av metotrexat och sulfasalazin kan öka effekten av metotrexat, genom att sulfasalazin hämmar folsyrasyntesen och därmed kan medföra en ökad risk för biverkningar, har dessa endast observerats hos enstaka patienter inom flera studier.


Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller deras derivat kan minska metotrexats effekt.


Ciklosporin

Ciklosporin kan förstärka effekten och toxiciteten hos metotrexat. Det finns en risk för kraftig immunsuppression med risk för lymfoproliferation när denna kombination används.


Farmakokinetiska interaktioner


Interaktioner som kan öka metotrexatnivåerna

Frekvent patientövervakning är nödvändig, särskilt om höga metotrexatdoser administreras samtidigt med läkemedel som minskar metotrexats proteinbindning, metotrexats eliminering eller som orsakar njurskador. Om samtidig användning inte kan undvikas; överväg dosjustering av metotrexat. Övervakning av metotrexats serumnivåer kan vara lämpligt.


Probenecid, svaga organiska syror såsom loop-diuretika, och pyrazoler (fenylbutazon) kan reducera elimineringen av metotrexat och högre serumkoncentrationer kan antas inducera högre hematologisk toxicitet.


Metotrexat är plasmaproteinbundet och vissa läkemedel såsom orala hypoglykemika, tiaziddiuretika, sulfonamider, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, orala preventivmedel, amidopyrinderivat, doxorubicin, p-aminobensoesyra, vissa antibiotika såsom penicillin, tetracykliner, kloramfenikol minskar denna binding, vilket kan leda till ökad toxicitet om de används samtidigt.



Det finns också en risk för ökad toxicitet när metotrexat i låga doser och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller salicylater kombineras. NSAID kan orsaka njurskador.


Samtidig administrering av levetiracetam och metotrexat har rapporterats minska clearance av metotrexat vilket resulterar i ökad/förlängd koncentration av metotrexat i blodet, till potentiellt toxiska nivåer. Nivåerna av metotrexat och levetiracetam i blodet ska noggrant övervakas hos patienter som behandlas samtidigt med dessa två läkemedel.


Samtidig administrering av protonpumpshämmare såsom omeprazol eller pantoprazol kan leda till interaktioner: Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har lett till fördröjd renal eliminering av metotrexat. I kombination med pantoprazol rapporterades hämmad renal eliminering av metabolit 7-hydroximetotrexat tillsammans med myalgi och frossa i ett fall.


Penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin kan i enskilda fall reducera renalt clearance av metotrexat, så att ökade serumkoncentrationer av metotrexat med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet kan uppkomma.

Användning av prokarbazin under behandling med metotrexat i höga doser ökar risken för nedsatt njurfunktion. Risken för fördröjd metotrexatclearance ska också beaktas vid kombination med andra cytostatiska läkemedel.


Interaktioner som kan minska metotrexatnivåerna


Samtidig användning av enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon) kan minska metotrexatexponeringen och försämra dess terapeutiska effekt. Vid samtidig användning bör dosjustering av metotrexat övervägas. Övervakning av metotrexats serumnivåer kan vara lämpligt.


Kolestyramin kan öka den icke-renala elimineringen av metotrexat genom att interferera med den enterohepatiska cirkulationen. Om administrering av kolestyramin inte kan undvikas ska kolestyramin- och metotrexatdoserna separeras så mycket som möjligt.


Orala antibiotika såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotika kan störa den enterohepatiska cirkulationen genom att inhibera tarmfloran eller hämma den bakteriella metabolismen.


Metotrexats påverkan på andra läkemedel

Metotrexat höjer plasmanivåerna av merkaptopurin. Kombinationen av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosjustering.

Man ska vara medveten om de farmakokinetiska interaktionerna mellan metotrexat och 5-fluorouracil (ökad halveringstid av 5-fluorouracil). Om samtidig administrering är nödvändig ska patienten övervakas för 5-fluorouraciltoxicitet och dosjusteringar bör övervägas om det är nödvändigt.


Strålbehandling


Strålbehandling under användning av metotrexat kan öka risken för mjukdels- eller skelettnekros.


Teofyllin och koffein

Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna bör övervakas när det används samtidigt med metotrexat.

Överdriven konsumtion av drycker som innehåller koffein eller teofyllin (kaffe, koffeininnehållande läskedrycker, svart te) bör undvikas under metotrexatbehandling eftersom effekten av metotrexat kan minska genom den möjliga interaktionen mellan metotrexat och metylxantiner vid adenosinreceptorerna.


Infektionsrisk och vaccinering

Vaccination med levande vaccin hos patienter som får kemoterapi kan resultera i svåra och livshotande infektioner (se avsnitt Kontraindikationer). Med tanke på de möjliga effekterna på immunsystemet kan metotrexat leda till felaktiga vaccinations- och testresultat (immunologiska metoder för att bedöma immunreaktionen). Vaccination med levande vacciner får inte utföras under metotrexatbehandling (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Särskilt vid ortopedisk kirurgi där mottagligheten för infektioner är hög ska en kombination av metotrexat och immunmodulerande läkemedel användas med försiktighet


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Kvinnor får inte bli gravida under behandlingen med metotrexat och patienter i sexuellt mogen ålder (kvinnor och män) måste använda effektiva preventivmetoder under behandlingen med Methotrexate Orion och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos fertila kvinnor måste eventuell graviditet med säkerhet uteslutas genom att vidta lämpliga åtgärder, t.ex. graviditetstest, innan behandling påbörjas.

Om en kvinna ändå blir gravid under behandling ska medicinsk rådgivning ges angående risken för skadliga effekter på barnet på grund av metotrexatbehandlingen. Ultraljudsundersökning ska också genomföras för att bekräfta normal fosterutveckling.


Graviditet

Metotrexat är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Djurstudier har visat att metotrexat har reproduktionstoxikologiska effekter, särskilt under den första trimestern (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Metotrexat har visats vara teratogent för människor; det har rapporterats orsaka fosterdöd, misfall och/eller medfödda missbildningar. Exponering av ett begränsat antal gravida kvinnor (42) ledde till en ökad incidens (1:14) av missbildningar (kraniala, kardiovaskulära samt i extremiteterna). När behandling med metotrexat har avbrutits före konception har normala graviditeter rapporterats.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  III.

Eftersom metotrexat passerar över i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammande spädbarn är behandlingen kontraindicerat under amningsperioden. Om behandling är nödvändig under amningsperioden ska amningen avslutas före behandling.

Fertilitet

Metotrexat kan vara genotoxiskt. Eftersom behandling med metotrexat kan leda till allvarliga och möjligen irreversibla störningar i spermatogenesen, bör män söka rådgivning om möjligheten att bevara sperma innan behandling påbörjas. Kvinnor som planerar att bli gravida rekommenderas att konsultera en genetikmottagning, om möjligt innan behandlingen startar.

Trafik

Centralnervösa symtom såsom trötthet och yrsel kan förekomma under behandling, därför i enstaka fall kan metotrexat ha mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad av biverkningar av metotrexat (MTX) relaterade till dos, doseringsfrekvens, administreringssätt samt exponeringens duration.


De allvarligaste biverkningarna av metotrexat är benmärgssuppression, lungtoxicitet, levertoxicitet, njurtoxicitet, neurotoxicitet, tromboembolsika händelser, anafylaktisk chock och Stevens-Johnsons syndrom.


De mest frekvent förekommande biverkningarna av metotrexat är gastrointestinala besvär (t.ex. stomatit, dyspepsi, magsmärtor, illamående, aptitlöshet) och avvikande leverfunktionsvärden (t.ex. förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), bilirubin, alkaliskt fosfatas). Andra ofta förekommande biverkningar är leukopeni, anemi, trombocytopeni, huvudvärk, trötthet, dåsighet, pneumoni, interstitiell alveolit/pneumonit som ofta är associerat med eosinofili, orala sår, diarré, exantem, erytem och pruritus.


De flesta biverkningar är reversibla om de upptäckts tidigt. När biverkningar uppträder ska dosen minskas eller behandlingen avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas. Detta inkluderar användning av kalciumfolinat. Metotrexatbehandling ska endast återupptas med största försiktighet, efter noggrant övervägande av behandlingsbehovet och med ökad vaksamhet avseende eventuellt återkommande biverkningar.


De mest relevanta biverkningarna är hämning av det hematopoetiska systemet och mag-tarmstörningar.


Följande rubriker används för att organisera biverkningarna efter frekvens:

Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Infektioner och infestationer

Sällsynta: Infektion (inklusive reaktivering av inaktiv kronisk infektion), sepsis, Pneumocystis jiroveci pneumoni.


Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mycket sällsynta: Det har kommit rapporter om enskilda fall av lymfom vilka gick tillbaka i ett antal fall när behandling med metotrexat hade avbrutits. I en studie nyligen kunde man inte fastställa att metotrexatterapi ökar incidensen av lymfom.


Blodet och lymfsystemet

Vanliga: Leukopeni, anemi, trombopeni.

Mindre vanliga: Pancytopeni.

Mycket sällsynta: Agranulocytos, allvarliga förlopp av benmärgshämning.

Ingen känd ferkvens: Eosinofili.


Immunsystemet

Sällsynta: Allergiska reaktioner, anafylaktisk chock.

Ingen känd frekvens: Anafylaktiska reaktioner, immunsuppression.


Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: Påskyndande av diabetes mellitus.


Psykiska störningar

Mindre vanliga: Depression, förvirring.

Sällsynta: Humörsvängningar.


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk, trötthet, dåsighet.

Mindre vanliga: Yrsel.

Mycket sällsynta: Smärta, muskulär asteni eller parestesi i extremiteterna, förändrat smaksinne (metallsmak), konvulsioner, meningism, akut aseptisk meningit, paralys.

Ingen känd frekvens: Encefalopati/leukoencefalopati.


Ögon

Sällsynta: Synstörningar, konjuktivit.

Mycket sällsynta: Nedsatt syn, retinopati.


Hjärtat

Sällsynta: Perikardit, perikardiell utgjutning, perikardiell tamponad.


Blodkärl

Sällsynta: Hypotoni, tromboembolihändelser.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Pneumoni, interstitiell alveolit/pneumonit som ofta är associerad med eosinofili (se avsnitt Varningar och försiktighet). Symtom som tyder på potentiellt allvarlig lungskada (interstitiell pneumonit) är: torr, improduktiv hosta, andnöd och feber (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Mindre vanliga: Faryngit.

Sällsynta: Lungfibros, andnöd och bronkialastma, pleurautgjutning.

Ingen känd frekvens: Epistaxis, pulmonell alveolär blödning.


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Stomatit, dyspepsi, illamående, förlorad aptit, buksmärta.

Vanliga: Orala sår, diarré.

Mindre vanliga: Gastrointestinala sår och blödning, enterit, kräkning, pankreatit.

Sällsynta: Gingivit.

Mycket sällsynta: Hematemes, hematorré, toxisk megakolon.


Lever och gallvägar (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Mycket vanliga: Förhöjda transaminaser (ASAT, ALAT), alkaliskt fosfatas och bilirubin.

Mindre vanliga: Cirros, fibros och fettdegeneration av levern, sänkt serumalbumin.

Sällsynta: Akut hepatit.

Mycket sällsynta: Leversvikt.


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Exantem, erytem, pruritus.

Mindre vanliga: Ljussensibilisering, håravfall, ökning av reumatoida noduli, herpes zoster, vaskulit, herpesliknande eruptioner i huden, urticaria.

Sällsynta: Ökad pigmentering, akne, ekkymos, petekier, allergisk vaskulit.

Mycket sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), ökade pigmentförändringar på naglarna, akut paronyki, furunkulos, telangiektasi.

Ingen känd frekvens: Hidradenit, erytema multiforme, onykolys.


Psoriasislesioner kan förvärras vid samtidig exponering för UV-behandling. Strålningsdermatit och solskador kan återkomma ”recalled”.


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: Artralgi, myalgi, osteoporos.

Sällsynta: Stressfraktur.


Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: Inflammation och sår i urinblåsan, njurinsufficiens, störd miktion.

Sällsynta: Njursvikt, oliguri, anuri, elektrolytstörningar.

Ingen känd frekvens: Proteinuri.


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: Inflammation och sår i vagina.

Mycket sällsynta: Förlust av libido, impotens, gynekomasti, oligospermi, störd menstruation, vaginal flytning.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Sällsynta: Feber, infektion, försämrad sårläkning, hypogammaglobulinemi.

Mycket sällsynta: Lokal skada (bildande av steril abscess, lipodystrofi) vid injektionsstället efter intramuskulär eller subkutan administrering.

Ingen känd frekvens: Frossa, asteni.



Uppkomsten och allvarlighetsgraden av biverkningar beror på dosnivån och administreringsfrekvensen. Eftersom allvarliga biverkningar kan uppkomma även vid lägre doser måste dock patienterna övervakas regelbundet av läkaren med korta intervall.


Subkutan applicering av metotrexat tolereras väl lokalt. Endast lindriga hudreaktioner har observerats, vilka avtar under terapin.


Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom på överdosering

Toxicitet av metotrexat påverkar främst det hematopoetiska systemet.


Behandlingsåtgärder i fall av överdosering

Kalciumfolinat är den specifika antidoten för att neutralisera de toxiska biverkningarna av metotrexat.

I fall av oavsiktlig överdosering bör en dos kalciumfolinat likvärdig med eller högre än den skadliga dosen metotrexat administreras intravenöst eller intramuskulärt inom en timme och doseringen ska fortsätta tills serumnivåerna av metotrexat ligger under 10 7 mol/l.


I fall av massiv överdosering kan det bli nödvändigt med vätsketillförsel och urinalkalisering för att förhindra att metotrexat och/eller dess metaboliter fälls ut i njurtubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visats förbättra metotrexateliminering. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats med akut, intermittent hemodialys med en dialysapparat med hög flödeshastighet.

Farmakodynamik



Antireumatiskt läkemedel för behandling av kroniska, inflammatoriska reumatiska sjukdomar och polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit. Immunmodulerande och antiinflammatoriskt medel.


Verkningsmekanism

Metotrexat är en folsyraantagonist som tillhör klassen cytotoxiska medel som kallas antimetaboliter. Det verkar genom kompetitiv inhibition av enzymet dihydrofolatreduktas och hämmar sålunda DNA- och RNA-syntesen. Det har ännu inte klarlagts om effekten av metotrexat vid behandling av psoriasis, psoriasisartrit och reumatoid artrit beror på en antiinflammatorisk eller en immunsuppressiv effekt och i vilken omfattning en metotrexatinducerad ökning av extracellulär adenosinkoncentration vid inflammerade ställen bidrar till dessa effekter.

Farmakokinetik

Absorption

Biotillgängligheten för subkutan, intravenös och intramuskulär injektion är jämförbar och nästan 100 %.


Distribution

Cirka 50 % av metotrexat är bundet till serumproteiner. När läkemedlet distribueras till kroppens vävnader återfinns höga koncentrationer i form av polyglutamater särskilt i lever, njurar och mjälte, vilka kan dröja kvar i veckor eller månader. Administrerat i små doser passerar metotrexat ut i likvorn i minimala mängder.


Metabolism

Cirka 10 % av den administrerade metotrexatdosen metaboliseras i levern. Den huvudsakliga metaboliten är 7 hydroximetotrexat.


Eliminering

Utsöndring sker, främst i oförändrad form, primärt renalt via glomerulär filtrering och aktiv sekretion i proximala tubuli.

Cirka 5 – 20 % metotrexat och 1 – 5 % 7 hydroximetotrexat elimineras biliärt. Uttalad enterohepatisk cirkulation äger rum.


Den terminala halveringstiden är i medeltal 6 – 7 timmar och uppvisar avsevärd variation (3 – 17 timmar). Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den normala längden hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutning, ascites).


Särskilda populationer

I fall av nedsatt njurfunktion fördröjs elimineringen avsevärt. Uppgift saknas om försämrad eliminering när det gäller nedsatt leverfunktion.

Prekliniska uppgifter

Kronisk toxicitet

Studier av kronisk toxicitet på mus, råtta och hund visade toxiska effekter i form av gastrointestinala lesioner, myelosuppression, och levertoxicitet.


Mutagen och carcinogen potential

Långtidsstudier på råtta, mus och hamster visade inga tecken på carcinogenicitet av metotrexat. Metotrexat inducerar gen- och kromosommutationer både in vitro och in vivo. En mutagen effekt kan förväntas hos människa.


Reproduktionseffekter

Teratogena effekter har visats hos fyra arter (råtta, mus, kanin, katt). Hos rhesusapor visades inte några missbildningar relevanta för människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml injektionsvätska, lösning innehåller 25 mg metotrexat.


1 förfylld spruta med 0,3 ml innehåller 7,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,4 ml innehåller 10 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,6 ml innehåller 15 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,8 ml innehåller 20 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 1,0 ml innehåller 25 mg metotrexat.


Hjälpämne med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller högst 5,21 mg natrium per ml (se avsnitt Varningar och försiktighet).




Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektioner

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

2 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvara de förfyllda sprutorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Hanterings- och destruktionssättet måste överensstämma med det för andra cytotoxiska preparat i enlighet med gällande anvisningar. G


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska medel.


Kvinnor som är gravida, planerar att bli gravida eller ammar ska inte hantera metotrexat.


Föräldrar, vårdgivare och patienter ska uppmanas att förvara metotrexat utom räckhåll för barn, helst i ett låst skåp.


Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.


Alla som hanterar metotrexat ska tvätta händerna före och efter administrering av en dos. För att minska risken för exponering ska föräldrar och vårdgivare använda engångshandskar när metotrexat hanteras.


Kontakt med hud eller slemhinnor ska undvikas. Om metotrexat kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, ska området omedelbart tvättas noggrant med tvål och vatten.


Spill ska omedelbart torkas upp.


Detta läkemedel ska inspekteras visuellt före användning. Använd inte detta läkemedel om lösningen inte är klar eller innehåller partiklar eller om förpackningen är skadad

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 25 mg/ml klar, gulaktig lösning
0.3 milliliter förfylld spruta, 119:30, F
0.4 milliliter förfylld spruta, 129:26, F
0.6 milliliter förfylld spruta, 129:26, F
0.8 milliliter förfylld spruta, 139:04, F
1 milliliter förfylld spruta, 144:19, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av