Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Sivextro

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 200 mg
(Vitt till benvitt pulver.)

Antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga antibakteriella medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: J01XX11
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från MSD omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Sivextro filmdragerad tablett 200 mg; pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 200 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-10-11.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Sivextro är indicerat för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Tedizolidfosfat filmdragerade tabletter eller pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning kan användas som initial behandling. Patienter som påbörjar behandling med den parenterala beredningen kan byta till den perorala beredningen när det är kliniskt motiverat.


Rekommenderad dos och duration: Rekommenderad dos är 200 mg en gång dagligen i 6 dagar.


Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat när det administreras under längre tid än 6 dagar har inte fastställts hos patienter (se Varningar och försiktighet).


Missad dos: Om en dos missas ska den tas så snart som möjligt upp till 8 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 8 timmar kvar till nästa dos ska man vänta tills det är dags för nästa schemalagda dos. Man ska inte ta en dubbel dos för att kompensera för en missad dos.


Äldre (≥65 år): Ingen dosjustering krävs (se Farmakokinetik). Den kliniska erfarenheten gällande patienter ≥75 år är begränsad.


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns under Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan göras.


Administreringssätt


Sivextro filmdragerad tablett: För oral användning. De filmdragerade tabletterna kan tas med eller utan mat. Tiden fram till maximal tedizolidkoncentration vid oral administrering under fastande tillstånd är 6 timmar kortare än när medlet administreras tillsammans med en kaloririk måltid med högt fettinnehåll (se Farmakokinetik). Om det behövs en snabb antibiotisk effekt bör intravenös administrering övervägas.


Sivextro pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: Ska administreras via intravenös infusion under en period på 60-minuter.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns under Hantering, hållbarhet och förvaring.

Varningar och försiktighet


Patienter med neutropeni

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat hos patienter med neutropeni (neutrofilantal <1 000 celler/mm3) har inte undersökts. I en djurinfektionsmodell var den antibakteriella aktiviteten av tedizolidfosfat reducerad i frånvaro av granulocyter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.

Alternativa behandlingar bör övervägas vid behandling av patienter med neutropeni och ABSSSI (se Farmakodynamik).


Mitokondriell dysfunktion

Tedizolid hämmar mitokondriernas proteinsyntes. Biverkningar som laktacidos, anemi och neuropati (optisk och perifer) kan förekomma som ett resultat av denna hämmande effekt. Dessa biverkningar har observerats med ett annat medel i oxazolidinonklassen när detta administrerades under en period som överstiger den rekommenderade för Sivextro.


Myelosuppression

Minskat antal trombocyter, minskade nivåer av hemoglobin och minskat antal neutrofiler har observerats hos ett fåtal individer under behandling med tedizolidfosfat. I fall där tedizolid sattes ut återgick de berörda hematologiska parametrarna till nivåerna före behandlingen. Myelosuppression (inklusive anemi, leukopeni, pancytopeni och trombocytopeni) har rapporterats hos patienter som behandlats med ett annat medel i oxazolidinonklassen och risken för dessa effekter föreföll vara relaterad till behandlingens längd.


Perifer neuropati och störningar i synnerven

Perifer neuropati, liksom optikusneuropati, ibland progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats med ett annat medel i oxazolidinonklassen med behandlingslängder som överskrider den som rekommenderas för Sivextro. Neuropati (optisk och perifer) har inte rapporterats hos patienter som har behandlats med tedizolidfosfat vid den rekommenderade behandlingslängden på 6 dagar. Alla patienter bör uppmanas att rapportera symtom på synnedsättning, t.ex. förändrad synskärpa, förändrat färgseende, dimsyn eller synfältsdefekt. I sådana fall rekommenderas snabb bedömning med remiss till en ögonläkare efter behov.


Laktacidos

Laktacidos har rapporterats i samband med användningen av ett annat medel i oxazolidinonklassen. Laktacidos har inte rapporterats hos patienter som har behandlats med tedizolidfosfat vid den rekommenderade behandlingslängden på 6 dagar.


Överkänslighetsreaktioner

Tedizolidfosfat ska administreras med försiktighet till patienter som är överkänsliga mot andra oxazolidinoner eftersom korsöverkänslighet kan förekomma.


Clostridium difficile-associerad diarré

Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats för tedizolidfosfat (se Biverkningar). CDAD kan variera i allvarlighetsgrad från lindrig diarré till dödlig kolit. Behandling med antibakteriella medel förändrar den normala bakteriefloran i tjocktarmen och kan möjliggöra överväxt av C. difficile.


CDAD måste tas med i beräkningen för alla patienter som får svår diarré efter användning av antibiotika. Noggrann anamnes är nödvändig eftersom uppkomst av CDAD har rapporterats mer än två månader efter administreringen av antibakteriella medel.


Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska tedizolidfosfat, och om möjligt även andra antibakteriella medel som inte är riktade mot C. difficile, sättas ut och adekvata behandlingsåtgärder ska sättas in omedelbart. Lämpliga stödjande åtgärder, antibiotikabehandling av C. difficile, och kirurgisk bedömning bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltik är kontraindikerade i denna situation.


Monoaminoxidashämning

Tedizolid är en reversibel, icke-selektiv monoaminoxidashämmare (MAO) in vitro (se Interaktioner).


Serotoninsyndrom

Det har inkommit spontana rapporter om serotoninsyndrom i samband med samtidig administrering av ett annat medel i oxazolidinonklassen tillsammans med serotonerga medel (se Interaktioner).


Det saknas klinisk erfarenhet från fas 3 av patienter med samtidig administrering av Sivextro och serotonerga medel som selektiva serotoninåterupptagshämmare [SSRI], serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva, MAO-hämmare, triptaner och andra läkemedel med potentiell adrenerg eller serotonerg aktivitet.


Resistenta mikroorganismer

Om tedizolidfosfat förskrivs utan att det finns någon bekräftad eller starkt misstänkt bakteriell infektion ökar risken för utvecklingen av läkemedelsresistenta bakterier.


Tedizolidfosfat är i allmänhet inte aktivt mot gramnegativa bakterier.


Begränsningar av kliniska data

Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat när det administreras under längre tid än 6 dagar har inte fastställts.


Vid ABSSSI var de behandlade infektionstyperna begränsade till enbart cellulit/erysipelas eller större kutana abscesser och sårinfektioner. Andra typer av hudinfektioner har inte studerats.


Det finns begränsad erfarenhet av tedizolidfosfat för behandling av patienter med samtidig akut bakteriell hud- och mjukdelsinfektion (ABSSSI) och sekundär bakteremi, och erfarenhet saknas helt i behandlingen av ABSSSI med svår sepsis eller septisk chock.


Kontrollerade kliniska studier innefattade inte patienter med neutropeni (neutrofilantal <1 000 celler/mm3) eller patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar.

Interaktioner


Farmakokinetiska interaktioner


I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (10 mg) rosuvastatin (bröstcancerresistent protein [BCRP]-substrat) ensamt eller i kombination med Sivextro (en oral dos på 200 mg en gång dagligen) ökade AUC och Cmax för rosuvastatin med cirka 70 % respektive 55 %, vid samtidig administrering med Sivextro. Därför kan oralt administrerat Sivextro medföra hämning av BCRP på tarmnivå. Om möjligt, bör ett upphåll med samtidig administrering av läkemedel som är substrat för BCRP (såsom imatinib, lapatinib, metotrexat, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin och topotekan) övervägas under den sex dagar långa behandlingen med oralt Sivextro.


I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (2 mg) midazolam (CYP3A4-substrat) ensamt eller i kombination med Sivextro (en oral dos på 200 mg en gång dagligen i 10 dagar), var AUC och Cmax för midazolam vid samtidig administering med Sivextro 81 % respektive 83 % av AUC och Cmax för midazolam när det administrerades ensamt. Denna effekt är inte kliniskt relevant och ingen dosjustering för samadministrerade CYP3A4-substrat är nödvändig under behandling med Sivextro.


Farmakodynamiska interaktioner


Monoaminoxidashämning: Tedizolid är en reversibel hämmare av monoaminoxidas (MAO) in vitro; ingen interaktion förutses dock vid jämförelse av IC50 för MAO-A-hämning och de förväntade plasmaexponeringarna hos människa. Läkemedelsinteraktionsstudier utfördes på friska försökspersoner för att fastställa vilken påverkan 200 mg oral Sivextro vid steady state hade på de blodtryckshöjande effekterna av pseudoefedrin och tyramin. Inga betydelsefulla förändringar av blodtryck eller hjärtfrekvens sågs med pseudoefedrin hos friska försökspersoner, och ingen kliniskt relevant höjning av tyraminkänslighet observerades.


Potentiella serotonerga interaktioner: Potentialen för serotonerga interaktioner har inte studerats på vare sig patienter eller friska frivilliga studiedeltagare (se Farmakokinetik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användningen av tedizolidfosfat för gravida kvinnor. Studier på möss och råttor visade utvecklingseffekter (se Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av tedizolidfosfat under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om tedizolidfosfat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tedizolid utsöndras i modersmjölk hos råttor (se Prekliniska uppgifter). En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Sivextro efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av tedizolidfosfat på fertilitet hos människa har inte studerats. Djurstudier med tedizolidfosfat tyder inte på några skadliga effekter på fertilitet (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Inga studier har utförts av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Sivextro kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan ge upphov till yrsel, trötthet eller i mindre vanliga fall sömnighet (se Biverkningar).

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Säkerheten för tedizolidfosfat har utvärderats hos totalt 1 485 patienter som fick minst en dos tedizolidfosfat som administrerades antingen oralt eller intravenöst. Den primära säkerhetsdatabasen är de kliniska fas 3-studierna i vilka 662 patienter fick 200 mg tedizolidfosfat oralt och/eller intravenöst (331/662 patienter) under högst 6 dagar.


Cirka 22,4 % av patienterna som behandlades med Sivextro i kliniska fas 3-studier (n=662) fick minst en biverkning som berodde på behandlingen. De vanligaste rapporterade biverkningarna som uppkom hos patienter som fick tedizolidfosfat i de sammanslagna kontrollerade kliniska fas 3-studierna (tedizolid 200 mg en gång dagligen i 6 dagar) var illamående (6,9 %), huvudvärk (3,5 %), diarré (3,2 %) och kräkning (2,3 %). De hade i allmänhet en lindrig till måttlig allvarlighetsgrad.


Sivextro pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: Säkerheten utvärderades dessutom i en randomiserad, dubbelblind, multicenter studie utförd i Kina, Filippinerna, Taiwan och USA. Studien inkluderade total 292 vuxna patienter som behandlades med tedizolid 200 mg administrerat intravenöst och/eller oralt en gång dagligen i 6 dagar samt 297 patienter som behandlades med linezolid 600 mg administrerat intravenöst och/eller oralt var 12:e timme i 10 dagar för behandling av ABSSSI. Säkerhetsprofilen i denna studie var likvärdig med de kliniska fas 3-studierna, däremot rapporterades reaktioner vid infusionsstället (flebit) mer frekvent (2,7 %) i gruppen som behandlats med tedizolid jämfört med kontrollgruppen som behandlats med linezolid (0 %), särskilt bland asiatiska patienter. Dessa resultat tyder på en högre frekvens av infusionsrelaterade reaktioner(flebit) än vad som tidigare observerats i kliniska studier med tedizolidfosfat.


Tabell över biverkningar


Nedanstående biverkningar har identifierats i två jämförande pivotala fas 3-studier med Sivextro och en studie efter godkännandet av Sivextro (tabell 1). Säkerhetsprofilen var likartad när man jämförde patienter som enbart fick Sivextro intravenöst med patienter som enbart fick läkemedlet oralt, förutom en högre rapporterad frekvens av gastrointestinala störningar i samband med oral administrering. Biverkningar klassificeras enligt rekommenderade termer och organsystem, och enligt frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).


Tabell 1 Frekvens av biverkningar efter organsystem i jämförande kliniska studier

Organsystem

Vanliga

Mindre vanliga

Infektioner och infestationer

 

Vulvovaginal mykotisk infektion

Svampinfektion

Vulvovaginal candidiasis

Abscess

Clostridium difficile-kolit

Dermatofytos

Oral candidiasis

Luftvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

 

Lymfadenopati

Immunsystemet

 

Läkemedelsöverkänslighet

Metabolism och nutrition

 

Dehydrering

Otillräcklig kontroll av diabetes

mellitus

Hyperkalemi

Psykiska störningar

 

Insomni

Sömnstörning

Oro

Mardrömmar

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Sömnighet

Yrsel

Dysgeusi

Tremor

Parestesi

Hypoestesi

Ögon

 

Dimsyn

Glaskroppsgrumlingar

Hjärtat

 

Bradykardi

Blodkärl

 

Blodvallning

Värmevallning

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

 

Hosta

Nasal torrhet

Lungstas

Magtarmkanalen

Illamående

Buksmärta

Diarré

Förstoppning

Kräkning

Obehag i buken

Muntorrhet

Dyspepsi

Smärta i övre delen av buken

Flatulens

Gastroesofagal refluxsjukdom

Hematokesi

Kväljningar

Hud och subkutan vävnad

Generaliserad klåda

Hyperhidros

Klåda

Utslag

Urtikaria

Alopeci

Erytematöst utslag

Generaliserat utslag

Akne

Allergisk klåda

Makulopapulärt utslag

Papulärt utslag

Utslag med klåda

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Artralgi

Muskelkramper

Ryggsmärta

Obehag i extremitet

Nacksmärta

Njurar och urinvägar

 

Urinen luktar onormalt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Vulvovaginal klåda

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Frossa

Reaktioner vid infusionsstället (flebit)

Smärta vid infusionsstället

Irritabilitet

Pyrexi

Infusionsrelaterad reaktion

Perifera ödem

Undersökningar

 

Nedsatt greppstyrka

Ökad nivå av transaminaser

Minskat antal vita blodceller



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

I händelse av överdosering ska behandlingen med Sivextro avbrytas och allmänt stödjande behandling ges. Hemodialys leder inte till något betydande avlägsnande av tedizolid från den systemiska cirkulationen. Den högsta engångsdos som administrerats i kliniska studier var 1 200 mg. Alla biverkningar på den här dosnivån hade en lindrig till måttlig allvarlighetsgrad.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism


Tedizolidfosfat är en oxazolidinonfosfat-prodrug. Den antibakteriella verkan av tedizolid förmedlas genom bindning till 50S-subenheten i bakteriens ribosom vilket leder till hämning av proteinsyntesen.


Tedizolid verkar främst mot grampositiva bakterier.


Tedizolid är bakteriostatiskt mot enterokocker, stafylokocker och streptokocker in vitro.


Resistens


De vanligaste observerade mutationerna hos stafylokocker och enterokocker som leder till oxazolidinonresistens finns i en eller flera kopior av 23S rRNA-generna (G2576U och T2500A). Organismer som är resistenta mot oxazolidinoner via mutationer i kromosomala gener som kodar för 23S rRNA eller ribosomala proteiner (L3 och L4) är i allmänhet korsresistenta mot tedizolid.


Ytterligare en resistensmekanism kodas av en plasmidburen och transposon-associerad gen för kloramfenikol-florfenikolresistens (cfr), vilken ger resistens hos stafylokocker och enterokocker mot oxazolidinoner, fenikoler, linkosamider, pleuromutiliner, streptogramin A och 16-ledade makrolider.

På grund av en hydroximetylgrupp i C5-positionen, behåller tedizolid aktivitet mot stammar av Staphylococcus aureus som uttrycker cfr-genen i frånvaro av kromosomala mutationer.


Verkningsmekanismen skiljer sig från antibakteriella läkemedel som inte tillhör oxazolidinonklassen. Därför är det inte troligt att det förekommer korsresistens mellan tedizolid och andra klasser av antibakteriella läkemedel.


Antibakteriell verkan i kombination med andra antibakteriella och antimykotiska medel


In vitro-studier av läkemedelskombinationer med tedizolid och amfotericin B, aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, ciprofloxacin, klindamycin, kolistin, daptomycin, gentamicin, imipenem, ketokonazol, minocyklin, piperacillin, rifampicin, terbinafin, trimetoprim/sulfametoxazol och vankomycin indikerar att varken synergi eller antagonism har påvisats.


Brytpunkter för resistensbestämning


Brytpunkterna för minsta inhiberande koncentration enligt European Committee on Antimicrobial Susceptibillity Testing (EUCAST) är:

Organismer

MIC-värde (minsta inhiberande koncentration)

(mg/l)

Känslig (≤ S)

Resistent (R >)

Staphylococcus spp.

0,5

0,5

Betahemolytiska streptokocker, grupp A, B, C, G

0,5

0,5

Viridansstreptokocker (endast Streptococcusanginosus-gruppen)

0,25

0,25


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande


AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i musmodeller med lår- och lunginfektioner med S. aureus.


I en musmodell med lårinfektion med S. aureus, var den antibakteriella effekten av tedizolid reducerad i frånvaro av granulocyter. AUC/MIC-kvoten för att uppnå bakteriostas hos neutropena möss var minst 16 gånger högre än den hos immunkompetenta djur (se Varningar och försiktighet).


Klinisk effekt mot specifika patogener


Effekt har visats i kliniska studier mot patogenerna som listas under respektive indikation som var känsliga för tedizolid in vitro.


Akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner


  • Staphylococcus aureus

  • Streptococcus pyogenes

  • Streptococcus agalactiae

  • Streptococcus anginosus-gruppen (inklusive S. anginosus, S. intermedius och S. constellatus)


Antibakteriell aktivitet mot andra relevanta patogener


Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener, även om in vitro-studier tyder på att de skulle vara känsliga för tedizolid i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer:


  • Staphylococcus lugdunensis


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sivextro för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Oralt och intravenöst tedizolidfosfat är en prodrug som snabbt omvandlas av fosfataser till tedizolid, den mikrobiologiskt aktiva delen. Endast den farmakokinetiska profilen för tedizolid tas upp i det här avsnittet. Farmakokinetiska studier har utförts på friska försökspersoner och populationsfarmakokinetiska analyser har utförts på patienter från fas 3-studier.


Absorption


Vid steady state var de genomsnittliga (SD) Cmax-värdena på 2,2 (0,6) och 3,0 (0,7) µg/ml och AUC- värdena på 25,6 (8,5) och 29,2 (6,2) µg x h/ml för tedizolid likartade vid oral respektive intravenös administrering av tedizolidfosfat. Den absoluta biotillgängligheten för tedizolid är över 90 %. Maximala tedizolidkoncentrationer i plasma uppnås inom cirka 3 timmar efter dosering efter oral administrering av Sivextro under fastande förhållanden.


Maximala koncentrationer (Cmax) av tedizolid reduceras med cirka 26 % och fördröjs med 6 timmar när tedizolidfosfat administreras efter en fettrik måltid jämfört med under fasta, medan total exponering (AUC0-∞) är oförändrad mellan förhållanden med fasta och födointag.


Distribution


Den genomsnittliga bindningen av tedizolid till humana plasmaproteiner är cirka
70–90 %. Den genomsnittliga distributionsvolymen i steady state för tedizolid hos friska vuxna (n=8) efter en intravenös engångsdos av tedizolidfosfat 200 mg varierade från 67 till 80 liter.


Metabolism


Tedizolidfosfat omvandlas av endogena plasma- och vävnadsfosfataser till den mikrobiologiskt aktiva delen, tedizolid. Utöver tedizolid, som står för cirka 95 % av total AUC för radioaktivt kol i plasma, finns inga andra signifikanta cirkulerande metaboliter. När tedizolid inkuberades tillsammans med sammanslagna humana levermikrosomer var det stabilt, vilket tyder på att tedizolid inte är ett substrat för hepatiska CYP450-enzymer. Multipla sulfotransferas (SULT)-enzymer (SULT1A1, SULT1A2 och SULT2A1) är involverade i metabolismen av tedizolid, för att bilda ett inaktivt och icke-cirkulerande sulfatkonjugat som återfinns i exkret.


Eliminering


Tedizolid elimineras i exkret, främst som ett icke-cirkulerande sulfatkonjugat. Efter en oral engångsadministrering av 14C-märkt Sivextro under fastande förhållanden, skedde största delen av elimineringen via levern, med 81,5 % av den radioaktiva dosen återfunnen i feces och 18 % i urin. Största delen av elimineringen (>85 %) skedde inom 96 timmar. Mindre än 3 % av den administrerade dosen av Sivextro utsöndras som aktivt tedizolid. Elimineringshalveringstiden för tedizolid är cirka 12 timmar och intravenös clearance är 6–7 l/h.


Linjäritet/icke-linjäritet


Tedizolid uppvisade linjär farmakokinetik när det gällde dos och tid. Cmax och AUC för tedizolid ökade ungefär dosproportionellt inom intervallet för oral engångsdos på 200 mg till 1 200 mg och över det intravenösa dosintervallet på 100 mg till 400 mg. Steady state-koncentrationer uppnås inom 3 dagar och indikerar en måttlig ackumulering av aktiv substans på cirka 30 % efter flera orala eller intravenösa administreringar en gång dagligen så som är väntat med en halveringstid på cirka 12 timmar.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion: Efter administrering av en intravenös engångsdos på 200 mg av Sivextro till 8 patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion definierad som eGFR <30 ml/min, var Cmax i huvudsak oförändrad och AUC0-∞ var förändrad med mindre än 10 % jämfört med kontrollen, 8 matchade friska försökspersoner. Hemodialys leder inte till något betydande avlägsnande av tedizolidfosfat från den systemiska cirkulationen, vilket har bedömts på patienter med njursjukdom i slutstadiet (eGFR <15 ml/min). Värdet för eGFR beräknades med MDRD4-ekvationen.


Nedsatt leverfunktion: Efter administrering av en oral engångsdos på 200 mg av Sivextro, är farmakokinetiken för tedizolid oförändrad hos patienter med måttligt (n=8) eller allvarligt (n=8) nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B och C).


Äldre population (≥65 år): Farmakokinetiken för tedizolid hos äldre, friska försökspersoner (65 år och äldre, med minst 5 försökspersoner som var minst 75 år; n=14) var jämförbar med den för yngre försökspersoner (25 till 45 år gamla; n=14) efter administreringen av en oral engångsdos av Sivextro 200 mg.


Pediatrisk population: Farmakokinetiken för tedizolid utvärderades på unga försökspersoner (12 till 17 år; n=20) efter administrering av en oral eller intravenös engångsdos av Sivextro 200 mg. Medelvärdet för Cmax och AUC0-∞ för oral eller intravenös administrering av tedizolid 200 mg var likartad hos ungdomar och hos friska vuxna försökspersoner.


Kön: Påverkan av kön på farmakokinetiken för Sivextro utvärderades på friska män och kvinnor i kliniska studier och i en populationsfarmakokinetisk analys. Farmakokinetiken för tedizolid var likartad hos män och kvinnor.


Läkemedelsinteraktionsstudier


Andra läkemedels effekt på Sivextro: In vitro-studier har visat att läkemedelsinteraktioner inte förväntas mellan tedizolid och hämmare eller inducerare av cytokrom P450-(CYP)-isoenzymer.


In vitro identifierades flera isoformer (SULT1A1, SULT1A2 och SULT2A1) av sulfotransferas (SULT) som kan konjugera tedizolid, vilket tyder på att inget enskilt isoenzym är avgörande för clearance av tedizolid.


Sivextros effekt på andra läkemedel: Läkemedelsmetaboliserande enzymer:

In vitro-studier av humana levermikrosomer indikerar att tedizolidfosfat och tedizolid inte på något signifikant sätt hämmar metabolism som förmedlas av någon av följande CYP-isoenzymer (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4). Tedizolid förändrade inte aktivitet av utvalda CYP- isoenzymer men induktion av CYP3A4 mRNA sågs in vitro i hepatocyter.


En klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (2 mg) av midazolam (CYP3A4-substrat) ensamt eller i kombination med Sivextro (en oral dos på 200 mg dagligen i 10 dagar) visade ingen klinisk betydelsefull skillnad i Cmax eller AUC för midazolam. Ingen dosjustering är nödvändig för samtidig administrering av

CYP3A4-substrat under behandling med Sivextro.


Membrantransportörer: Potentialen för tedizolid eller tedizolidfosfat att hämma transport av probsubstrat av viktiga transportörer för läkemedelsupptag (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och OCT2) och efflux (P-gp och BCRP) testades in vitro. Inga kliniskt relevanta interaktioner förväntas ske med dessa transportörer.


I en klinisk studie som jämförde farmakokinetiken för en singeldos (10 mg) rosuvastatin (BCRP‑substrat) ensamt eller i kombination med oral administrering av Sivextro filmdragerade tabletter, ökade AUC och Cmax för rosuvastatin med cirka 70 % respektive 55 % vid samtidig administrering med Sivextro (se Interaktioner). Därför kan oralt administrerat Sivextro medföra hämning av BCRP på tarmnivå.


Monoaminoxidashämning: Tedizolid är en reversibel MAO-hämmare in vitro; någon interaktion väntas emellertid inte vid jämförelser av IC50 och de väntade plasmaexponeringarna hos människa. Ingen evidens för MAO-A-hämning observerades i fas 1-studier som var specifikt utformade för att undersöka potentialen för denna interaktion.


Adrenerga medel: Två placebokontrollerade "crossover"-studier utfördes för att bedöma potentialen för att 200 mg oralt tedizolidfosfat vid steady state skulle förstärka de blodtryckshöjande svaren på pseudoefedrin och tyramin hos friska personer. Inga betydelsefulla förändringar i blodtryck eller hjärtfrekvens sågs med pseudoefedrin. Mediandosen av tyramin som krävdes för att åstadkomma en höjning av det systoliska blodtrycket på ≥30 mmHg från baslinjen före dosering var 325 mg med Sivextro jämfört med 425 mg med placebo. Administrering av Sivextro tillsammans med tyraminrika födoämnen (dvs. födoämnen med tyraminnivåer på cirka 100 mg) väntas inte framkalla något svar i form av blodtryckshöjning.


Serotonerga medel: Serotonerga effekter vid doser av tedizolidfosfat upp till 30 gånger högre än den humana ekvivalenta dosen skilde sig inte från vehikelkontroll i en musmodell som predikterar serotonerg aktivitet i hjärnan. Det finns begränsat med data från patienter angående interaktionen mellan serotonerga medel och tedizolidfosfat. I fas 3-studier exkluderades patienter som tog serotonerga medel inklusive antidepressiva, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI:er), tricykliska antidepressiva och serotonin 5-hydroxitryptamin (5-HT1)-receptoragonister (triptaner), meperidin eller buspiron.

Prekliniska uppgifter

Långvariga studier av karcinogenicitet har inte utförts med tedizolidfosfat.


Upprepad oral och intravenös dosering av tedizolidfosfat till råttor i 1 månad och 3 månader långa toxikologistudier producerade dos- och tidsberoende benmärgshypocellularitet (myeloid, erytroid och megakaryocyt), med associerad reduktion av cirkulerande röda och vita blodkroppar och trombocyter. Dessa effekter visade evidens för reversibilitet och uppkom vid tedizolidexponeringsnivåer i plasma (AUC) som var ≥6 gånger högre än plasmaexponeringen i samband med den humana terapeutiska dosen. I en månadslång immuntoxikologistudie på råttor visades det att upprepad oral dosering av tedizolidfosfat signifikant reducerade B-celler och T-celler i mjälten och reducerade IgG-titrar i plasma. Dessa effekter uppkom vid tedizolidexponeringsnivåer i plasma (AUC) som var ≥3 gånger högre än den väntade plasmaexponeringen i samband med terapeutisk dos.


En särskild neuropatologistudie utfördes på pigmenterade Long-Evans-råttor som fick tedizolidfosfat dagligen i upp till 9 månader. I denna studie användes sensitiv morfologisk evaluering av perfusionsfixerad vävnad i perifera och centrala nervsystemet. Ingen evidens för neurotoxicitet, inklusive neurobeteendeförändringar eller optisk eller perifer neuropati, associerades med tedizolid efter 1, 3, 6 eller 9 månaders oral administrering upp till doser med plasmaexponeringsnivåer (AUC) som var upp till 8 gånger högre än den väntade humana plasmaexponeringen vid oral terapeutisk dos.


Tedizolidfosfat var negativt för genotoxicitet i alla in vitro-analyser (bakteriell omvänd mutation [Ames], kromosomavvikelser i lungceller hos kinesisk hamster [CHL]) och i alla in vivo-tester (mikrokärnor i benmärg hos möss, ej schemalagd DNA-syntes i råttlever). Tedizolid, framställt från tedizolidfosfat efter metabolisk aktivering (in vitro och in vivo), testades även för genotoxicitet. Tedizolid var positivt i en in vitro-analys av CHL-cellkromosomavvikelse, men negativt för genotoxicitet i övriga in vitro-analyser (Ames, mutagenicitet i muslymfom) och in vivo i en analys av mikrokärnor i benmärg hos möss.


Tedizolidfosfat hade inga skadliga effekter på fertiliteten eller den reproduktiva prestandan hos hanråttor, inklusive spermatogenes, vid orala doser upp till den maximala testade dosen på 50 mg/kg/dag, eller honråttor vid orala doser på upp till den maximala testade dosen på 15 mg/kg/dag.

Dessa dosnivåer motsvarar exponeringsmarginaler på ≥5,3 gånger för hanar och ≥4,2 gånger för honor i relation till AUC0-24-nivåer i plasma för tedizolid vid den humana orala terapeutiska dosen.


Embryofetala utvecklingsstudier på möss och råttor visade ingen evidens för någon teratogen effekt vid exponeringsnivåer som var 4 respektive 6 gånger högre än de som väntas hos människor. I embryofetala studier visades det att tedizolidfosfat producerade fetal utvecklingstoxicitet hos möss och råttor. Fosterutvecklingseffekter som uppkom hos möss i frånvaro av toxicitet hos modern inkluderade lägre fostervikter och en ökad incidens av fusion av revbensbrosket (en exacerbation av den normala genetiska predisponeringen för sternala variationer i CD-1-stammen av möss) vid den höga dosen 25 mg/kg/dag (4 gånger den beräknade humana exponeringsnivån baserat på AUC-värden). Hos råttor observerades lägre fostervikter och fler skelettvariationer inklusive reducerad ossifikation i sternebrae, kotor och skalle vid den höga dosen 15 mg/kg/dag (6 gånger den beräknade humana exponeringen baserat på AUC-värden) och associerades med toxicitet hos modern (reducerad kroppsvikt hos modern). NOAEL (no observed adverse effect levels) för fostertoxicitet hos möss (5 mg/kg/dag) liksom toxicitet hos foster och moder hos råttor (2,5 mg/kg/dag) associerades med plasmavärden för tedozolid för area under kurvan (AUC) som var ungefär likvärdiga med AUC-värdet för tedizolid som associerades med den orala humana terapeutiska dosen.


Tedizolid utsöndras i mjölken hos lakterande råttor och koncentrationerna som observerades var likartade med värdena i plasma hos modern.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg tedizolidfosfat, mikrokristallin cellulosa, mannitol, povidon, krospovidon, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, titandioxid (E171), makrogol, talk, gul järnoxid (E172).


Varje injektionsflaska innehåller dinatriumtedizolidfosfat motsvarande 200 mg tedizolidfosfat. Efter beredning innehåller en ml 50 mg tedizolidfosfat, mannitol, natriumhydroxid (för pH-justering), saltsyra (för pH-justering).

Blandbarhet

Sivextro pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: Får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under Hantering, hållbarhet och förvaring. Sivextro är inkompatibelt med lösningar som innehåller divalenta katjoner (t.ex. Ca2+, Mg2+), inklusive Ringers laktatlösning för injektion och Hartmanns lösning.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

tedizolidfosfat

Miljörisk: Användning av tedizolidfosfat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: tedizolidfosfat är potentiellt persistent.
Bioackumulering: tedizolidfosfat har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.000018 μg/L


Where:

A = 0.12 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies

Blue-green algae (Anabaena flos-aquae) (OECD 201) (Ref. II):

EC50 72 h (growth) = 0.31 mg/L

EC50 72 h (yield) = 0.14 mg/L

NOEC 72 h (growth rate and yield) = 0.063 mg/L


Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 211) (Ref. III):

Chronic toxicity

NOEC 21 d (survival and reproduction) = 0.6 mg/L


Fish, fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) (Ref. IV):

Chronic toxicity

NOEC 32 d (embryo hatching success and larval survival) = 0.03 mg/L


PNEC = 3 μg/L (30 µg/L / 10 based on the most sensitive chronic NOEC for the fathead minnow and an assessment factor (AF) of 10)



Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.000018/3 = 0.000006, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase "Use of tedizolid phosphate has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Degradability (OECD 308) (Ref. V):

The biodegradation of [14C]tedizolid was studied for 100 days in two aerobic sediments varying in pH, textural characteristics, organic matter content and microbial content with associated overlying waters. Water/sediment samples from each system were analyzed at 2, 15, 29, 43, 64 and 100 days after dosing.


No evidence of primary or cumulative biodegradation was observed. The half-life of [14C]tedizolid is greater than 100 days.


Justification of chosen degradation phrase:

The DT50 for the total system was >120 d; therefore the phrase “The substance is potentially persistent” is chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient (OECD 117) (Ref. VI):

Log Kow = 1.3 (HPLC)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 the substance has low potential for bioaccumulation.



References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  2. Dr. U. Noack - Laboratorien, 2012. "BAY 1170438: Alga, Growth Inhibition Test with Anabaena sp (Anabaena flos-aquae), 72 hours," Project No. 120705BL, Germany, 20 December 2012.

  3. Bayer, 2014. "Reproduction study of BAY 1170438 (Tedizolid) in Daphnia magna," Report No. PH-37511, Bayer HealthCare, 13 January 2014.

  4. Bayer, 2013. "Early-Life-Stage-Test Fish with Tedizolid (BAY 1170438)," Report No. PH-37546, Bayer HealthCare, 17 December 2013.

  5. Bayer, 2013. "Aerobic Transformation in an Aquatic Sediment-System with Tedizolid [BAY 1170438 (C14)]," Report No. PH-37547, Bayer HealthCare, 25 November 2013.

  6. Bayer, 2012. "Tedizolid / BAY 1170438 / Physicochemical Report / Determination of the Partition Coefficient (n-Octanol/Water), HPLC Method," No. 12100009, Bayer HealthCare, 09 October 2012.

Hållbarhet, förvaring och hantering


Sivextro pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning:

Den totala hållbarhetstiden (från beredning och till färdig lösning för administrering) får inte överskrida 24 timmar vid förvaring i rumstemperatur eller vid 2 °C till 8 °C.

Sivextro injektionsflaskor är endast avsedda för engångsbruk.

Läkemedlet får endast administreras som en intravenös infusion. Det får inte administreras som en intravenös bolus.


Aseptisk teknik måste följas vid beredning av infusionslösningen. Innehållet i injektionsflaskan ska beredas med 4 ml vatten för injektionsvätskor, och snurras runt försiktigt tills pulvret är helt upplöst. Skakning eller snabba rörelser ska undvikas eftersom de kan ge upphov till skum.


För administrering måste den beredda lösningen spädas ytterligare i 250 ml natriumklorid 0,9 % injektionsvätska, lösning. Påsen får inte skakas. Lösningen som resulterar är en klar, färglös eller ljusgul lösning som ska administreras under cirka 1 timme.


Det finns endast begränsade data tillgängliga om kompatibiliteten mellan Sivextro och andra intravenösa substanser. Därför får inga tillsatser eller andra läkemedel tillsättas till Sivextro engångsinjektionsflaskor eller infunderas samtidigt. Om samma intravenösa infart används för infusion av flera olika läkemedel i följd, ska infarten spolas med 0,9 % natriumklorid före och efter infusion.


Den beredda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar före administrering. Beredda lösningar som innehåller synliga partiklar ska kasseras.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 200 mg Oval (13,8 mm lång och 7,4 mm bred), gul, filmdragerad tablett präglad med ”TZD” på framsidan och ’200’ på baksidan.
6 tablett(er) blister, 10188:88, F, Övriga förskrivare: tandläkare
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 200 mg Vitt till benvitt pulver.
6 styck injektionsflaska, 10188:88, F, Övriga förskrivare: tandläkare

Hitta direkt i texten
Av