Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Duaklir Genuair

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Inhalationspulver 340 mikrogram/12 mikrogram
(vitt eller nästan vitt pulver)

Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med antikolinergika

Aktiva substanser:
ATC-kod: R03AL05
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för patienter som inte får tillräcklig effekt av långverkande antikolinergika eller långverkande beta-2-agonister som monoterapi.


Texten är baserad på produktresumé: 2018-05-18

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Duaklir Genuair är indicerat som bronkvidgande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Den rekommenderade dosen är en inhalation av Duaklir Genuair 340 mikrogram/12 mikrogram två gånger dagligen.


Om en dos missas ska den tas så snart som möjligt och nästa dos ska tas vid den vanliga tiden. En dubbeldos ska INTE tas för att ersätta den glömda dosen.


Äldre: Inga dosjusteringar behöver göras för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Det finns ingen relevant användning av Duaklir Genuair för barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.


Administreringssätt

För inhalation.


Patienten ska instrueras om hur man administrerar produkten på rätt sätt eftersom Genuair-inhalatorn eventuellt fungerar annorlunda än de inhalatorer som patienten använt tidigare. Det är viktigt att patienten instrueras att läsa Bruksanvisningen i bipacksedeln som medföljer inhalatorn.


Se produktresumé för Bruksanvisning.

Varningar och försiktighet

Astma

Duaklir Genuair ska inte användas vid astma eftersom kliniska studier med Duaklir Genuair vid astma inte har utförts.


Paradoxal bronkospasm

Paradoxal bronkospasm har inte observerats i kliniska studier med rekommenderad dos av Duaklir Genuair. Dock har paradoxal bronkospasm observerats med andra inhalationsbehandlingar. Om detta inträffar ska behandling med läkemedlet sättas ut och andra behandlingar övervägas.


Inte för akut användning

Duaklir Genuair är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm.


Kardiovaskulära effekter

Patienter med en myokardinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil angina, nyligen diagnostiserad arytmi inom de senaste 3 månaderna, QTc (Bazetts metod) över 470 millisekunder, eller inläggning på sjukhus de senaste 12 månaderna för hjärtsvikt av funktionsklass III och IV enligt New York Heart Association uteslöts från de kliniska studierna. Därför ska Duaklir Genuair användas med försiktighet hos dessa patientgrupper.


β2-agonister kan ge förhöjd pulsfrekvens och förhöjt blodtryck, förändringar av elektrokardiogram (EKG) som t.ex. flack T-våg, sänkning av ST-segment och förlängning av QTc-intervallet hos vissa patienter. Om sådana effekter inträffar kan behandlingen behöva sättas ut. Långverkande β2-agonister bör användas med försiktighet hos patienter med förlängning av QTc-intervallet i anamnesen eller med känd förlängning av QTc intervall eller som behandlas med läkemedel som påverkar QTc-intervallet (se avsnitt Interaktioner).


Systemiska effekter

Duaklir Genuair ska användas med försiktighet hos patienter med svåra kardiovaskulära sjukdomar, konvulsiva sjukdomar, tyreotoxikos och feokromocytom.


Metaboliska effekter av hyperglykemi och hypokalemi kan observeras med höga doser av β2-agonister. I kliniska Fas III-studier var frekvensen av märkbara ökningar av blodsocker med Duaklir Genuair låg (0,1 %) och liknande den med placebo. Hypokalemi är vanligtvis övergående och kräver ingen kompletterande behandling. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemi förstärkas genom hypoxi och samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner). Hypokalemi ökar känsligheten för hjärtarytmier.


På grund av den antikolinerga aktiviteten bör Duaklir Genuair användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinvägsretention eller trångvinkelglaukom (även om direktkontakt av produkten med ögonen är mycket osannolik). Muntorrhet, som har observerats med antikolinerg behandling, kan på lång sikt leda till karies.


Hjälpämnen

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

Interaktioner

KOL-läkemedel

Samtidig användning av Duaklir Genuair tillsammans med andra antikolinerga läkemedel och/eller långverkande β2-agonist-innehållande läkemedel har inte undersökts och rekommenderas inte.


Även om inga formella läkemedelsinteraktionsstudier in vivo har utförts med Duaklir Genuair, har det använts samtidigt med andra KOL-läkemedel, inklusive korttidsverkande β2-adrenerga bronkodilatatorer, metylxantiner samt orala och inhalerade steroider, utan kliniska bevis på läkemedelsinteraktioner.


Metaboliska interaktioner

Studier in vitro har visat att varken aklidinium eller dess metaboliter vid den terapeutiska dosen förväntas orsaka interaktioner med P-glykoprotein (P-gp) substrata läkemedel eller läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450)-enzymer och esteraser. Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Farmakokinetik).


Hypokalemibehandling

Samtidig behandling med derivat av metylxantin, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka den möjliga hypokalemiska effekten av β2-agonister och därför ska försiktighet iakttas vid samtidig användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


β-adrenerga blockerare

β-adrenerga blockerare kan försvaga eller motverka effekten av β2-agonister. Om β-adrenerga blockerare krävs (inklusive ögondroppar) föredras kardioselektiva β-adrenerga blockerare, men de bör administreras med försiktighet.


Andra farmakodynamiska interaktioner

Duaklir Genuair bör administreras med försiktighet till patienter som behandlas med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet som t.ex. monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel, antihistaminer eller makrolider. Detta eftersom formoterol är en av komponenterna i Duaklir Genuair och dessa läkemedel kan förstärka formoterols påverkan på det kardiovaskulära systemet. Läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet är associerade med en ökad risk för kammararytmier.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga tillgängliga data från användning av Duaklir Genuair hos gravida kvinnor.


Djurstudier har visat fostertoxicitet endast vid dosnivåer som är mycket högre än den maximala humana exponeringen för aklidinium. I reproduktionsstudier med formoterol har man sett negativa effekter, men endast vid mycket höga systemiska exponeringsnivåer (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Duaklir Genuair bör endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna uppväger de potentiella riskerna.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om aklidinium (och/eller dess metaboliter) eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Eftersom studier på råttor har visat utsöndring av små mängder av aklidinium (och/eller dess metaboliter) och formoterol i mjölk, ska användning av Duaklir Genuair för ammande kvinnor endast övervägas om den förväntade fördelen för kvinnan är större än den potentiella risken för barnet.

Fertilitet

Studier på råttor har visat smärre minskningar av fertilitet, men endast vid dosnivåer som är mycket högre än den maximala humana exponeringen för aklidinium och formoterol (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Dock anses det osannolikt att Duaklir Genuair i rekommenderad dos skulle ha en påverkan på fertilitet hos människor.

Trafik

Duaklir Genuair har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomsten av biverkningar såsom dimsyn eller yrsel kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Presentationen av säkerhetsprofilen baseras på erfarenheten av såväl Duaklir Genuair som av de ingående substanserna givna var för sig.


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Erfarenheten av säkerhet med Duaklir Genuair omfattar exponering i kliniska prövningar av den rekommenderade terapeutiska dosen i upp till 12 månader, samt rapporter efter godkännandet för försäljning.


Biverkningar associerade med Duaklir Genuair liknade biverkningarna för de enskilda komponenterna. Eftersom Duaklir Genuair innehåller både aklidinium och formoterol kan typen och svårighetsgraden av biverkningar som associeras med varje enskild ingående substans förväntas även med Duaklir Genuair.


De vanligaste rapporterade biverkningarna med Duaklir Genuair var nasofaryngit (7,9 %) och huvudvärk (6,8 %).


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Det kliniska utvecklingsprogrammet för Duaklir Genuair utfördes med patienter med måttlig eller svår KOL. Totalt 1 222 patienter behandlades med Duaklir Genuair 340 mikrogram/12 mikrogram. Biverkningsfrekvenserna baseras på incidens av biverkningar som observerades med Duaklir Genuair 340 mikrogram/12 mikrogram i den sammanslagna analysen av randomiserade och placebokontrollerade kliniska Fas III-studier med en tidslängd på minst sex månader, eller på erfarenheter av enskilda komponenter.


Biverkningsfrekvenser har klassificerats enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Klassificering av organsystem

Föredragen term

Frekvens

Infektioner och infestationer

Nasofaryngit

Urinvägsinfektion

Sinuit

Tandabscess

Vanliga

Immunsystemet

Överkänslighet

Sällsynta

Angioödem

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

Metabolism och nutrition

Hypokalemi

Mindre vanliga

Hyperglykemi

Mindre vanliga

Psykiska störningar

Sömnlöshet

Oro

Vanliga

Agitation

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Tremor

Vanliga

Dysgeusi

Mindre vanliga

Ögon

Dimsyn

Mindre vanliga

Hjärtat

Takykardi

Förlängt QTc-intervallEKG

Palpitationer

Angina pectoris

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta

Vanliga

Dysfoni

Halsirritation

Mindre vanliga

Bronkospasm, inklusive paradoxal

Sällsynta

Magtarmkanalen


Diarré

Illamående

Muntorrhet

Vanliga

Stomatit

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Klåda

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

Muskelspasmer

Vanliga

Njurar och urinvägar

Urinretention

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Vanliga

Undersökningar

Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet

Vanliga

Förhöjt blodtryck

Mindre vanliga


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns begränsad dokumentation på hantering av överdosering med Duaklir Genuair. Höga doser av Duaklir Genuair skulle kunna leda till överdrivna antikolinerga och/eller β2-adrenerga tecken eller symtom. De vanligaste tecknen eller symtomen skulle i så fall vara dimsyn, muntorrhet, illamående, muskelspasm, tremor, huvudvärk, palpitationer och hypertoni.


Duaklir Genuair ska sättas ut i händelse av överdosering. Vid eventuella tecken och symtom, kan stödjande och symtomatisk behandling vara indicerad.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Duaklir Genuair innehåller två bronkodilatatorer: aklidinium, som är en långverkande muskarinantagonist (kallas även antikolinergikum), och formoterol, som är en långverkande β2-agonist. Kombinationen av dessa ämnen med olika verkningsmekanismer resulterar i additiv effekt jämfört med vad som uppnås med enbart endera substans. På grund av den differentiella densiteten av muskarinreceptorer och β2-adrenoceptorer i de centrala och perifera luftvägarna i lungorna bör muskarinantagonister vara effektivare för avslappning av de centrala luftvägarna och β2-agonister bör vara effektivare för avslappning av de perifera luftvägarna. Relaxationen av både de centrala och perifera luftvägarna med en kombinationsbehandling tros bidra till den positiva effekten på lungfunktionen. Mer information om dessa två substanser finns nedan.


Aklidinium är en kompetitiv och selektiv muskarinreceptorantagonist som uppehåller sig längre vid M3-receptorerna än M2-receptorerna. M3-receptorer medierar sammandragning av glatt muskulatur i luftvägarna. Inhalerad aklidiniumbromid verkar lokalt i lungorna för att motverka M3-receptorer i glatt muskulatur i luftvägarna och inducera bronkodilatation. Aklidinium har även uppvisat positiva effekter för patienter med KOL beträffande minskning av symtom, förbättring av sjukdomsspecifik hälsostatus (livskvalitet), minskning av exacerbationsfrekvenser och förbättringar av ansträngningstolerans. Eftersom aklidiniumbromid snabbt bryts ned i plasma är förekomsten av oönskade systemiska antikolinerga biverkningar låg.


Formoterol är en potent selektiv β2-agonist och verkar direkt avslappnande på den glatta muskulaturen i luftvägarna som en konsekvens av ökningen av cykliskt AMP genom aktivering av adenylatcyklas. Formoterol har således en bronkodilaterande effekt. Utöver att förbättra lungfunktionen har formoterol dessutom visat sig förbättra symtom och livskvalitet hos patienter med KOL.


Farmakodynamisk effekt

Kliniska effektstudier visade att Duaklir Genuair gav kliniskt meningsfull förbättring av lungfunktion (mätt som forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund [FEV1]) över 12 timmar efter administrering.


Duaklir Genuair uppvisade en snabbt insättande effekt, inom 5 minuter, efter den första inhalationen jämfört med placebo (p<0,0001). Tiden till effekt hos Duaklir Genuair var jämförbar med effekten av snabbverkande β2-agonist formoterol 12 mikrogram. Maximal bronkodilatation (topp-FEV1) i förhållande till baslinjen var tydlig från dag ett (304 ml) och bibehölls under behandlingsperioden på 6 månader (326 ml).


Hjärtelektrofysiologi: Inga kliniskt relevanta effekter av Duaklir Genuair på EKG-parametrar (inklusive QT-intervall) jämfört med aklidinium, formoterol och placebo uppvisades i Fas III-studier på 6 till 12 månader som utfördes med cirka 4 000 patienter med KOL. Inga kliniskt signifikanta effekter av Duaklir Genuair på hjärtrytm observerades vid 24-timmars Holter-övervakning i en undergrupp av 551 patienter varav 114 fick Duaklir Genuair två gånger dagligen.


Klinisk effekt och säkerhet

Det kliniska utvecklingsprogrammet i Fas III omfattade cirka 4 000 patienter med en klinisk diagnos av KOL och utgjordes av två randomiserade, placebokontrollerade och aktivt kontrollerade studier under 6 månader (ACLIFORM–COPD och AUGMENT), en förlängning av AUGMENT-studien under 6 månader och ytterligare en randomiserad och kontrollerad studie på 12 månader. I dessa studier fick patienter fortsätta sin stabila behandling med inhalerade kortikosteroider, låga doser av orala kortikosteroider, syrgasbehandling (om mindre än 15 timmar/dag) eller metylxantiner och användning av salbutamol som akutmedicin.


Effekten bedömdes genom mätningar av lungfunktion, symtomatiska resultat, sjukdomsspecifik hälsostatus, användning av behandling vid behov och förekomst av exacerbationer. I de långsiktiga säkerhetsstudierna associerades Duaklir Genuair med bibehållen effekt vid administrering under en behandlingsperiod på 1 år utan tecken på takyfylaxi.


Effekter på lungfunktion: Duaklir Genuair 340/12 mikrogram två gånger dagligen gav konsekvent kliniskt meningsfulla förbättringar av lungfunktion (bedömd med FEV1, forcerad vitalkapacitet och inspiratorisk kapacitet) jämfört med placebo. I Fas III-studier observerades kliniskt meningsfulla bronkodilaterande effekter inom 5 minuter efter den första dosen och bibehölls över doseringsintervallet. Det förekom en bibehållen effekt över tid i Fas III-studierna under sex månader och ett år.


FEV1 vid 1 timme efter dos och dalvärdet av FEV1 (jämfört med aklidinium 400 mikrogram respektive formoterol 12 mikrogram) definierades som co-primära effektmått i de båda pivotala 6 månaders Fas III-studierna för att påvisa de bronkodilaterande bidragen från formoterol respektive aklidinium i Duaklir Genuair.


I ACLIFORM–COPD-studien uppvisade Duaklir Genuair förbättringar av FEV1 vid 1 timme efter dos jämfört med placebo och aklidinium på 299 ml respektive 125 ml (båda p<0,0001) och förbättringar av dalvärdet av FEV1 jämfört med placebo och formoterol på 143 ml respektive 85 ml (båda p<0,0001). I AUGMENT-studien uppvisade Duaklir Genuair förbättringar av FEV1 vid 1 timme efter dos jämfört med placebo och aklidinium på 284 ml respektive 108 ml (båda p<0,0001) och förbättringar av dalvärdet av FEV1 jämfört med placebo och formoterol på 130 ml (p<0,0001) respektive 45 ml (p = 0,01).


Fördelar beträffande symtomlindring och sjukdomsspecifik hälsostatus:

Andfåddhet och andra symtomatiska effektparametrar:

Duaklir Genuair gav en kliniskt meningsfull förbättring av andfåddhet (bedömd med TDI – Transition Dyspnoea Index) med förbättrad TDI-fokalpoäng vid 6 månader, jämfört med placebo på 1,29 enheter i studien ACLIFORM–COPD (p<0,0001) och 1,44 enheter i AUGMENT-studien (p<0,0001). Procentandelen patienter med kliniskt meningsfull förbättring av TDI-fokalpoängen (definierad som en ökning på minst 1 enhet) var högre med Duaklir Genuair än med placebo i ACLIFORM-COPD (64,8 % jämfört med 45,5 %; p<0,001) och AUGMENT (58,1 % jämfört med 36,6 %; p<0,0001).


Den poolade analysen av dessa två studier visade att Duaklir Genuair förknippades med statistiskt signifikant större förbättringar av TDI-fokalpoäng jämfört med aklidinium (0,4 enheter, p = 0,016) eller formoterol (0,5 enheter, p = 0,009). Dessutom svarade en högre procentandel av patienter som fick Duaklir Genuair med en kliniskt signifikant förbättring av TDI-fokalpoäng jämfört med antingen aklidinium eller formoterol (61,9 % jämfört med 55,7 % respektive 57,0 %, p = 0,056 respektive p = 0,100).


Duaklir Genuair förbättrade dagliga symtom på KOL såsom ”andnöd” ”symtom i bröstet”, ”hosta och sputum”, (bedömt av total E–RS-poäng), så väl som totala symtom på natten, totala symtom tidigt på morgonen samt symtom som begränsar aktiviteter tidigt på morgonen jämfört med placebo, aklidinium och formoterol, men förbättringarna var inte alltid statistiskt signifikanta. Aklidinium/formeterol reducerade inte statistiskt signifikant medelvärdet för antalet uppvaknande om natten på grund av KOL jämfört med placebo eller formoterol.


Hälsorelaterad livskvalitet:

Duaklir Genuair gav en meningsfull förbättring av sjukdomsspecifik hälsostatus (enligt utvärderingen utgående från St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) i studien AUGMENT, med en förbättring av SGRQ totalpoäng jämfört med placebo på -4,35 enheter (p<0,0001). Procentandelen patienter i AUGMENT som upplevde en kliniskt meningsfull förbättring av sina SGRQ totalpoäng (definierad som en minskning på minst 4 enheter) var högre med Duaklir Genuair än med placebo (58,2 % respektive 38,7 %; p<0,001). I studien ACLIFORM COPD observerades endast en liten minskning av SGRQ totalpoängen jämfört placebo på grund av den oväntat stora placeboresponsen (p=0,598) och procentandelen patienter som upplevde kliniskt meningsfulla förbättringar från baslinjen var 55,3 % med Duaklir Genuair och 53,2 % med placebo (p = 0,669).


I den poolade analysen av dessa två studier visade Duaklir Genuair större förbättringar av total SGRQ-poäng jämfört med formoterol (–1,7 enheter, p = 0,018) och aklidinium (–0,79 enheter, p = 0,273). Dessutom svarade en högre procentandel av patienter som fick Duaklir Genuair med en kliniskt meningsfull förbättring av total SGRQ-poäng jämfört med aklidinium och formoterol (56,6 % jämfört med 53,9 % respektive 52,2 %, p = 0,603 respektive p = 0,270).


Minskning av KOL-exacerbationer: Sammanslagen effektanalys av de två Fas III-studierna under 6 månader uppvisade en statistiskt signifikant minskning på 29 % av frekvensen av måttliga eller svåra exacerbationer (som kräver behandling med antibiotika eller kortikosteroider eller inläggning på sjukhus) med Duaklir Genuair jämfört med placebo (frekvens per patient och år: 0,29 jämfört med 0,42, p = 0,036).


Dessutom fördröjde Duaklir Genuair statistiskt signifikant tiden till första måttliga eller svåra exacerbationen jämfört med placebo (riskkvot = 0,70, p = 0,027).


Användning av akutmedicin: Duaklir Genuair minskade användningen av akutmedicin under 6 månader jämfört med placebo (med 0,9 inhalationer/dag [p<0,0001]), aklidinium (med 0,4 inhalationer/dag [p<0,001]) och formoterol (med 0,2 inhalationer/dag [p = 0,062]).


Lungvolymer, ansträngningstolerans och fysisk aktivitet: Effekten av Duaklir Genuair på lungvolymer, ansträngningstolerans och fysisk aktivitet undersöktes i en 8-veckors parallell, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie på KOL-patienter med hyperinflation (funktionell residualkapacitet [FRC] >120 %).


Efter 4 veckors behandling medförde Duaklir Genuair förbättringar jämfört med placebo när det gällde förändring från baslinjen av FRC på morgonen före dos (dalvärde), det primära effektmåttet, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (-0,125 l; 95 % CI=(-0,259; 0,010); p=0,069*).


Duaklir Genuair visade förbättringar jämfört med placebo på lungvolymer 2-3 timmar efter dos (FRC=-0,366 l [95 % CI=-0,515, -0,216; p<0,0001]; residualvolym [RV]=-0,465 l [95 % CI=-0,648, -0,281; p<0,0001] och inspiratorisk kapacitet [IC]= 0,293 l [95 % CI=0,208; 0,378; p<0,0001]).


Duaklir Genuair visade även förbättringar i tiden under vilken ansträngning kunde upprätthållas jämfört med placebo efter 8 veckors behandling (55 sekunder [95 % CI=5,6, 104,8; p=0,0292]; baslinjevärde: 456 sekunder).


Efter 4 veckors behandling hade Duaklir Genuair förbättrat antalet steg per dag jämfört med placebo (731 steg/dag; 95 % CI=279, 1 181; p=0,0016) och reducerat procentandel inaktiva patienter (<6 000 steg per dag) [40,8 % jämfört med 54,5 %; p<0,0001]. Förbättringar i den totala PROactive-skalan observerades hos patienter som behandlats med Duaklir Genuair jämfört med placebo (p=0,0002).


Ett beteendemässigt interventionsprogram lades till i båda behandlingsgrupperna i ytterligare 4 veckor. Antalet steg/dag i gruppen som behandlades med Duaklir Genuair upprätthölls vilket ledde till en behandlingseffekt jämfört med placebo på 510 steg/dag (p=0,1588) och en reduktion jämfört med placebo av procentandelen inaktiva patienter (<6 000 steg per dag) (41,5 % jämfört med 50,4 %; p=0,1134).


*Eftersom det primära effektmåttet inte uppnådde statistisk signifikans, testas alla p-värden för sekundära effektmått vid en nominell signifikansnivå på 0,05, och ingen formell statistisk slutsats kan dras.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Duaklir Genuair för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

När aklidinium och formoterol inhalerades i kombination uppvisade farmakokinetiken för varje komponent inga signifikanta skillnader från de som observerades när läkemedlen administrerades separat.


Absorption

Efter inhalation av en engångsdos av Duaklir Genuair 340/12 mikrogram absorberades aklidinium och formoterol snabbt i plasma och uppnådde maximala plasmakoncentrationer inom 5 minuter efter inhalation hos friska försökspersoner och inom 24 minuter efter inhalation hos patienter med KOL.

Maximal plasmakoncentration vid jämvikt (”steady state”) av aklidinium och formoterol hos patienter med KOL, som behandlats med Duaklir Genuair två gånger dagligen under 5 dagar, uppnåddes inom 5 minuter efter inhalation och var 128 pg/ml respektive 17 pg/ml.


Distribution

Deposition av inhalerad aklidinium via Genuair i lungorna var i genomsnitt cirka 30 % av den uppmätta dosen. Plasmaproteinbindningen av aklidinium fastställd in vitro motsvarade troligen proteinbindningen av metaboliterna på grund av den snabba hydrolysen av aklidinium i plasma. Plasmaproteinbindningen var 87 % för karboxylsyrametaboliten och 15 % för alkoholmetaboliten. Det huvudsakliga plasmaproteinet som binder aklidinium är albumin.


Plasmaproteinbindningen av formoterol är 61 % till 64 % (34 % primärt till albumin). Det finns ingen mättnad av bindningsställen inom det koncentrationsintervall som uppnås med terapeutiska doser.


Metabolism

Aklidinium hydrolyseras snabbt och i stor omfattning till dess farmakologiskt inaktiva alkohol- och karboxylsyraderivat. Syrametabolitens plasmanivåer är cirka 100 gånger högre än plasmanivåerna för alkoholmetaboliten och den oförändrade aktiva substansen efter inhalation. Hydrolysen sker både kemiskt (icke-enzymatiskt) och enzymatiskt av esteraser där butyrylkolinesteras är den huvudsakliga humana esterasen som är involverad i hydrolysen. Den låga absoluta biotillgängligheten av inhalerad aklidinium (< 5 %) beror på att aklidinium genomgår omfattande systemisk och pre-systemisk hydrolys och som antingen deponerats i lungorna eller svalts. Metabolism via CYP450-enzymer spelar en mindre roll vid total metabolisk clearance av aklidinium. Studier in vitro har visat att aklidinium vid den terapeutiska dosen eller dess metaboliter inte hämmar eller inducerar några av cytokrom P450 (CYP450)-enzymerna och inte hämmar esteraser (karboxylesteras, acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras). Studier in vitro har visat att aklidinium eller dess metaboliter inte är substrat eller hämmare av P-glykoprotein.


Formoterol elimineras huvudsakligen genom metabolism. Den huvudsakliga reaktionsvägen inbegriper direkt glukuronidering med O-demetylering följt av glukuronidkonjugering som en vidare metabolisk reaktionsväg. Cytokrom P450-isoenzymer CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 och CYP2A6 är involverade i O-demetyleringen av formoterol. Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.


Eliminering

Efter inhalation av Duaklir Genuair 340/12 mikrogram, med plasmaprovtagning upp till 24 timmar efter dosen, sågs en slutlig elimineringshalveringstid för aklidiniumbromid på 11-33 timmar och för formoterol på 12-18 timmar.


Genomsnittliga effektiva halveringstider* som sågs för både aklidinium och formoterol (baserat på ackumuleringskvoten) är cirka 10 timmar.

*Halveringstid förenlig med produktackumulering baserat på en känd dosregim.


Efter intravenös administrering av 400 mikrogram radioaktivt märkt aklidinium till friska försökspersoner utsöndrades cirka 1 % av dosen som oförändrad aklidiniumbromid i urinen. Upp till 65 % av dosen utsöndrades som metaboliter i urinen och upp till 33 % som metaboliter i feces. Efter inhalation av 200 mikrogram och 400 mikrogram aklidinium av friska försökspersoner eller patienter med KOL var utsöndring av oförändrad aklidinium i urinen mycket låg vid cirka 0,1 % av den administrerade dosen. Detta talar för att njurclearance spelar en mindre roll vid total clearance av aklidinium från plasma.


Den huvudsakliga delen av dosen av formoterol omvandlas genom metabolism i levern följt av eliminering via njurarna. Efter inhalation utsöndras 6 % till 9 % av den administrerade dosen av formoterol oförändrad eller som direkta konjugat av formoterol i urinen.


Särskilda populationer

Äldre patienter: Inga farmakokinetiska studier har utförts med aklidinium/formoterol hos äldre patienter. Ingen dosjustering behöver göras för aklidinium/formoterol för äldre patienter eftersom inga dosjusteringar behöver göras för läkemedel innehållande aklidinium eller formoterol för äldre patienter.


Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion: Det finns inga data beträffande den specifika användningen av aklidinium/formoterol hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Men ingen dosjustering behöver göras för aklidinium/formoterol, eftersom inga dosjusteringar behöver göras för läkemedel innehållande aklidinium eller formoterol för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.


Etnicitet: Efter upprepade inhalationer av Duaklir Genuair 340/12 mikrogram är den systemiska exponeringen för aklidinium och formoterol, uppmätt med AUC, likartad hos japanska och kaukasiska patienter.


Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa med aklidinium och formoterol.


Effekter av aklidinium vid icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxicitet (fostertoxiska effekter) och fertilitet (liten minskning av konceptionsfrekvens, antal gulkroppar samt förluster före och efter implantation) observerades endast vid exponeringar som bedömdes vara mycket högre än den maximala humana exponeringen och därmed ha försumbar klinisk relevans.


Formoterol uppvisade minskad fertilitet (implantationsförluster) i råttor samt minskad tidig överlevnad efter födelsen och födelsevikt med hög systemisk exponering för formoterol. En marginell ökning av incidensen av leiomyom i livmodern har observerats i råttor och möss. En effekt som anses som en klasseffekt för gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β2-agonister.


Icke-kliniska studier som undersökte effekterna av aklidinium/formoterol på kardiovaskulära parametrar påvisade ökade hjärtfrekvenser och arytmier vid exponeringar som bedömdes som så mycket högre än den maximala humana exponeringen att de hade försumbar klinisk relevans. Dessa effekter är välkända överdrivna farmakologiska svar som observerats med β2-agonister

Innehåll

Varje avgiven dos (den dos som lämnar munstycket) innehåller 396 mikrogram aklidiniumbromid (motsvarande 340 mikrogram aklidinium) och 11,8 mikrogram formoterolfumaratdihydrat. Detta motsvarar en uppmätt dos på 400 mikrogram aklidiniumbromid (motsvarande 343 mikrogram aklidinium) och en uppmätt dos på 12 mikrogram formoterolfumaratdihydrat. Varje avgiven dos innehåller ca 11 mg laktos (som monohydrat).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Aklidinium

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av aklidinium kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att aklidinium är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Aklidinium har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

The Predicted Environmental Concentration (PEC) / Predicted No Effect Concentration (PNEC) ratio has not been determined due to insufficient ecotoxicity data.


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = 2.12 kg = total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilisation, hydrolysis or biodegradation). R = 0, no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 L/day (ECHA default, Ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default, Ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)


PEC = 1.5 * 10-6 * 2.12 * (100-0) = 0.00032 µg/L


Metabolism and excretion

Aclidinium bromide inhalation powder is indicated as a maintenance bronchodilator treatment to relieve symptoms in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).


Following intravenous administration of 400 µg radiolabelled aclidinium bromide, approximately 1% of the dose was excreted as unchanged aclidinium bromide in the urine. Up to 65% of the dose was eliminated as metabolites in the urine and up to 33% as metabolites in the faeces (Ref 2).


Following inhalation, the urinary excretion of unchanged aclidinium was very low at about 0.1% of the administered dose, indicating that renal clearance plays a minor role in the total aclidinium clearance from plasma (Ref 3).


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

The Predicted No Effect Concentration (PNEC) has not been determined due to insufficient data.

PNEC = Not determined.


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)

The PEC / PNEC ratio has not been determined due to insufficient data. Therefore, the risk of environmental impact of aclidinium bromide cannot be excluded.


In Swedish: Risk för miljöpåverkan av aklidiniumbromid kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.


Biodegradation

No environmental fate or degradation data are available. Therefore, the potential for persistence of aclidinium bromide cannot be excluded, due to lack of data.


In Swedish: Det kan inte uteslutas att aklidiniumbromid är persistent, då data saknas. 


Bioaccumulation Data

Aclidinium bromide is not ionisable within the environmentally relevant pH range. The octanol water partition coefficient, measured at pH 7.4, is low (Log Pow <4). Therefore, aclidinium bromide has low potential for bioaccumulation.


In Swedish: Aklidiniumbromid har låg potential att bioackumuleras.


Physical Chemistry Data

Study Type

Method

Result

Reference

Octanol-water distribution coefficient

OECD107, Chromatographic

Hydrophobicity Index method

log Pow = 1.9 at pH 7.4

4

Water Solubility

Not stated

0.6 g/L

5

Disassociation Constant

Estimated

pKa = 10.35

pKa = -4.8

6


References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016. http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf

  2. Ortiz S, Flach S, Ho J, Fanying L, Caracta C.F, Garcia Gil E and Jansat J.M, 2012. Mass balance and metabolism of aclidinium bromide following intravenous administration of [14C]-aclidinium bromide in healthy subjects. Biopharmaceuticals and Drug Disposition, 33: 39–45

  3. STUDY NO. LAS-PK-12. A Randomized Multiple Dose, Placebo Controlled, Single Blind Clinical Trial to Assess the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Aclidinium Bromide Administered Twice Daily by Inhalation in Healthy Volunteers. February 2011

  4. Determination of partition coefficient in Octanol/water (logP) of Aclidinium bromide. AE-11-269-HPLC. November 2011.

  5. AstraZeneca Internal Document: Aclidinium bromide S.1.3 GENERAL PROPERTIES

  6. Drug Bank. Aclidinium bromide. Available at

    https://www.drugbank.ca/drugs/DB08897Accessed 20/07/2017

Formoterol

Miljörisk: Användning av formoterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Formoterol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Formoterol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


PEC/PNEC = 0.00018 μg/L / 94 μg/L = 1.9 x 10-6 μg/L

PEC/PNEC = ≤ 0.1


Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health. 

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A =  1.19 kg. This figure is based on the total amount of formoterol fumarate dihydrate sales figures from IMS for 2014.

R = 0


PEC = 1.5 * 10-6 * 1.19 * (100-0) = 0.00018 μg/L


Metabolism


The major part of the dose of formoterol is eliminated via metabolism. After inhalation 8-13% of the delivered dose (corresponding to 6-10% of the metered dose) of formoterol is excreted unmetabolised in the urine. Approximately 20% of an intravenous dose is excreted unchanged in the urine. (Ref.2)


Ecotoxicity data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref

EbC50 - Based on Area under Growth Curve

Pseudokirchneriella subcapitata

Green Algae

OECD 201

72 h

46 mg/L

Note 1

3

NOEC - Based on Area under Growth Curve

15 mg/L

 Note 1

LOEC - Based on Area under Growth Curve

30 mg/L

Note 1

ErC50 - Based on Logarithmic Growth Rate

94 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

60 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

30 mg/L

Note 1

EC50 – Based on Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 202

48 h

114 mg/L Note 1

4

NOEC - Based on Immobilisation

55 mg/L

Note 1

LC50

Oncorhynchus mykiss

Rainbow Trout

OECD 203

96 h

>120 mg/L Note 1

5

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

120 mg/L Note 1


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


Short-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the acute toxicity to green algae (Pseudokirchneriella subcapitata), the most sensitive species, and an assessment factor of 1000 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref.6).


PNEC = 94000/1000 = 94 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.00018/ 94 = 1.9 x 10-6 μg/L, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of formoterol fumarate dihydrate has been considered to result in insignificant environmental risk”.


In Swedish: “Användning av formoterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref

Percentage DOC Removal

ISO 7827-1984 (E)

40 mg DOC/L

28 d

20.5 %

7

Distribution Coefficient Octanol Water

Shake flask

Note 2

-

-

Log D = 0.41 @ pH 7.4

8


Biodegradation


The aerobic biodegradability was determined in accordance with ISO 7827-1984 (E) (Ref.7), using the OECD guidelines’ criteria for ready biodegradation. According to the results, formoterol fumarate dihydrate is not readily biodegradable (loss of Dissolved Organic Carbon (DOC) < 70% after 28 days). Based on the data above (considering that no other data is available), the statement “Formoterol fumarate dihydrate is potentially persistent” has been assigned.


In Swedish: “Formoterol är potentiellt persistent” under the heading ‘Nedbrytning’.


Bioaccumulation

Log D = 0.41 at pH 7.4.

Formoterol fumarate dihydrate has no significant bioaccumulation potential, as indicated by the log D. Therefore the statement “Formoterol fumarate dihydrate has low potential for bioaccumulation” is used under the heading “Bioackumulering”.


In Swedish: “Formoterolfumaratdihydrat har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Ref

Dissociation Constant

Potentiometric titration

Note 2

-

pKa = 7.9 (Phenol)

8

Dissociation Constant

pKa = 9.2 (Amine)

Note 1: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.

Note 2: This study predates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standardised test guidelines.


References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. February 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0)
    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf


  2. Determination of absolute pulmonary bioavailability of formoterol when given via Turbuhaler® to healthy volunteers. Report No. 37-CR-3004. January 1995.


  3. Formoterol fumarate dihydrate: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Brixham Environmental Laboratory Report BL8081/B. May 2005.


  4. Formoterol fumarate dihydrate: Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory Report BL8082/B. May 2005.


  5. Formoterol fumarate dihydrate: Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory Report BL8083/B. May 2005.


  6. ECHA, European Chemicals Agency. May 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf


  7. Toxicon test report 59/93, “A026”. Toxicon, Landskrona, Sweden. 10 January 1994.


  8. AstraZeneca Safety Data Sheet; Formoterol fumarate dihydrate. January 2014.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Använd inom 60 dagar efter att påsen öppnats.

Förvara Genuair-inhalatorn skyddad inuti den förseglade påsen tills behandlingsperioden börjar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Se bipacksedel för bruksanvisning.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Genuair-inhalatorn är en multikomponentenhet tillverkad av plast (polykarbonat, akrylonitrilbutadienstyren, polyoxymetylen, polyesterbutylentereftalat, polypropen och polystyren) och rostfritt stål. Den är vit med en integrerad dosindikator och en orange doseringsknapp. Munstycket är täckt med ett avtagbart orange skyddslock. Inhalatorn levereras förseglad i en skyddande aluminiumlaminerad påse innehållande torkmedel och placerad i en papperskartong.

Förpackningsinformation

Inhalationspulver 340 mikrogram/12 mikrogram vitt eller nästan vitt pulver
60 dos(er) inhalator, 452:04, (F)
3 x 60 dos(er) inhalator, 1263:62, (F)

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av