Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Triumeq

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
GlaxoSmithKline

Filmdragerad tablett 50 mg/600 mg/300 mg
(Lila, bikonvexa, filmdragerade, ovala tabletter, ca 22x11 mm, präglade med "572 Tri" på ena sidan)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer

ATC-kod: J05AR13
Läkemedel från GlaxoSmithKline omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-06-01: Viktig säkerhetsinformation
Neuralrörsdefekter rapporterade hos spädbarn vars mödrar exponerats för dolutegravir vid tidpunkten för befruktningen
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg dolutegravir (som natrium), 600 mg abakavir (som sulfat) och 300 mg lamivudin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)


Lila, bikonvexa, filmdragerade, ovala tabletter, cirka 22 x 11 mm, präglade med ”572 Tri” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Triumeq är avsett för behandling av humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna och ungdomar över 12 år som väger mer än 40 kg (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Innan behandling med abakavirinnehållande läkemedel påbörjas, ska screening för HLA-B*5701-allelen utföras för samtliga hiv-infekterade patienter, oavsett etniskt ursprung (se avsnitt 4.4). Abakavir ska inte användas till patienter som man vet bär på HLA-B*5701-allelen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


Dosering


Vuxna och ungdomar (som väger minst 40 kg)

Rekommenderad dos av Triumeq till vuxna och ungdomar är en tablett en gång dagligen.


Triumeq ska inte ges till vuxna eller ungdomar som väger under 40 kg eftersom det är en tablett med fast dos som inte kan minskas.


Triumeq är en tablett med fast dos och ska inte förskrivas till patienter som behöver dosjustering. Det finns separata preparat med dolutegravir, abakavir och lamivudin i den händelse att utsättning eller dosjustering av någon av de aktiva substanserna är indicerad. I dessa fall ska läkaren tillgåproduktinformationen för de enskilda läkemedlen.


Glömda doser

Om patienten glömmer att ta en dos Triumeq, ska den tas så snart som möjligt, om det inte är dags för nästa dos inom 4 timmar. Om nästa dos ska tas inom 4 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Äldre

Det finns begränsad mängd data om användning av dolutegravir, abakavir och lamivudin hos patienter från 65 års ålder. Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver en annan dos än yngre vuxna patienter (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet tillråds i denna åldersgrupp på grund av åldersrelaterade förändringar som nedsatt njurfunktion och förändringar av hematologiska parametrar.


Nedsatt njurfunktion

Triumeq rekommenderas inte för användning till patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Abakavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Kliniska data saknas för patienter med måttlig eller kraftig leverfunktionsnedsättning, därför rekommenderas inte användning av abakavir såvida inte detta bedömts som nödvändigt. Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh, score 5-6) krävs noggrann uppföljning, inklusive övervakning av plasmakoncentrationen av abakavir om möjligt (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Triumeq för barn under 12 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Peroral användning

Triumeq kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Se avsnitt 4.4 och 4.8.

4.4 Varningar och försiktighet

Överföring av hiv

Effektiv virussuppression med antiretroviral behandling har visat sig betydligt minska risken för sexuellt överförd smitta, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Överkänslighetsreaktioner (se även avsnitt 4.8)


Både abakavir och dolutegravir är förenade med en risk för överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8) med vissa gemensamma särdrag, som feber och/eller hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder på engagemang av flera organ. Kliniskt går det inte att fastställa huruvida en överkänslighetsreaktion med Triumeq beror på abakavir eller dolutegravir. Överkänslighetsreaktioner har observerats oftare med abakavir, och några har varit livshotande, i sällsynta fall dödliga, när de inte har behandlats på rätt sätt. Risken i samband med överkänslighetsreaktioner mot abakavir är större för patienter med positivt test för HLA-B*5701-allelen, men även ett fåtal patienter utan denna allel har utvecklat sådan överkänslighetsreaktion.


Därför ska nedanstående alltid följas:


  • HLA-B * 5701-status måste alltid dokumenteras innan behandling påbörjas.

  • Triumeq får aldrig sättas in på patienter med en positiv HLA-B * 5701-status, och inte heller till patienter med negativ HLA-B * 5701-status, vilka haft en misstänkt abakavir-överkänslighetsreaktion på tidigare abakavir-innehållande behandling.


  • Vid misstanke om en överkänslighetsreaktion, även i frånvaro av HLA-B*5701-allelen, måste därför Triumeq sättas ut omedelbart. Dröjsmål med att avbryta behandlingen med Triumeq efter att överkänslighet har påvisats kan leda till en livshotande reaktion. Klinisk status ska kontrolleras, däribland leveraminotransferaser och bilirubin.


  • Om behandlingen med Triumeq avslutas på grund av misstänkt överkänslighetsreaktion så får Triumeq eller andra läkemedel som innehåller abakavir eller dolutegravir aldrig sättas in på nytt.

  • Om behandling med abakvir-innehållande produkter åter sätts in efter en misstänkt överkänslighetsreaktion med abakavir återkommer symtomen snabbt, oftast inom några få timmar. Denna återkommande reaktion är vanligtvis svårare än den initiala och kan inkludera livshotande hypotension och leda till att patienten avlider.


  • För att undvika en återexponering för abakavir och dolutegravir, ska patienter som haft en överkänslighetsreaktion uppmanas att återlämna resterande Triumeq tabletter till apoteket.


Klinisk beskrivning av överkänslighetsreaktioner


Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos < 1 % av patienterna behandlade med dolutegravir i kliniska studier och karakteriserades av hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner.


Överkänslighetsreaktioner mot abakavir har karakteriserats väl under kliniska studier och efter marknadsintroduktion. Symtom uppträdde vanligen inom de första sex veckorna (mediantid till debut: 11 dagar) från behandlingsstart med abakavir, men dessa reaktioner kan förekomma när som helst under behandling.


Nästan alla överkänslighetsreaktioner mot abakavir inkluderar feber och/eller hudutslag som en del av syndromet. Andra tecken och symtom som har observerats som en del av överkänslighetsreaktioner mot abakavir beskrivs ingående i avsnitt 4.8 (Beskrivning av ett urval biverkningar), däribland respiratoriska och gastrointestinala symtom, som kan leda till att en överkänslighetsreaktion feldiagnostiseras som en andningssjukdom (lunginflammation, bronkit, faryngit) eller gastroenterit. Symtomen på överkänslighetsreaktionen förvärras vid fortsatt behandling och kan bli livshotande. Dessa symtom försvinner vanligen efter att abakavir har satts ut.


I sällsynta fall har patienter som avbrutit behandling med abakavir av andra anledningar än symtom på överkänslighetsreaktioner också upplevt livshotande reaktioner inom timmar efter att abakvir-behandling åter satts in (se avsnitt 4.8 Beskrivning av ett urval biverkningar). Omstart av abakavir hos dessa patienter måste göras i en miljö där sjukvårdsresurser finns snabbt tillgängliga.


Vikt och metabola parametrar


Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.


Leversjukdom


Säkerhet och effekt för Triumeq har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Triumeq rekommenderas inte till patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).


Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsbehandling och ska kontrolleras enligt klinisk praxis. Vid tecken på försämring av leversjukdomen hos sådana patienter måste uppehåll eller utsättning av behandlingen övervägas.


Patienter med kronisk hepatit B eller C


Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel.


Triumeq innehåller lamivudin, som är aktivt mot hepatit B. Abakavir och dolutegravir saknar sådan aktivitet. Monoterapi med lamivudin anses generellt inte som en adekvat behandling mot hepatit B, eftersom risken för utveckling av hepatit B-resistens är hög. Om Triumeq används till patienter med samtidig hepatit B-infektion, krävs därför vanligen ytterligare ett antiviralt medel. Behandlingsriktlinjer ska beaktas.


Om Triumeq sätts ut hos patienter med samtidig hepatit B-infektion, rekommenderas regelbunden kontroll av både leverfunktionsvärden och markörer för HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan leda till en akut försämring av hepatit.


Immunreaktiveringssyndrom


Hos hiv-infekterade patienter med allvarlig immunbrist när behandling med antiretroviral kombinationsterapi (CART) sätts in, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt Pneumocystis jirovecii-pneumoni (ofta kallad PCP). Alla inflammationssymtom ska utredas och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.


Förhöjda levervärden som överensstämmer med immunreaktiveringssyndrom observerades hos vissa patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när dolutegravirbehandlingen sattes in. Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion (se ”Patienter med kronisk hepatit B eller C” ovan i detta avsnitt och se även avsnitt 4.8).


Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero


Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar med sen debut har rapporterats som sällsynta (ökad muskelspänning, konvulsioner, onormalt beteende). Huruvida de neurologiska rubbningarna är övergående eller kvarstående är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som exponeras in utero för nukleosid- och nukleotidanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral behandling till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.


Hjärtinfarkt


Observationsstudier har visat på en koppling mellan hjärtinfarkt och användning av abakavir. Dessa studier utfördes främst på patienter som behandlats med antiretrovirala medel. Data från kliniska studier visade ett begränsat antal fall av hjärtinfarkt och kunde inte utesluta en liten ökad risk. Tillgängliga data från observationskohorter och från randomiserade studier har varit delvis motstridiga och kan varken bekräfta eller utesluta ett orsakssamband mellan abakavirbehandling och risken för hjärtinfarkt. Det finns idag ingen fastställd biologisk mekanism som skulle kunna förklara en potentiell riskökning. Vid förskrivning av Triumeq ska åtgärder vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).


Osteonekros


Även om etiologin anses vara multifaktoriell (vilket inkluderar kortikosteroidanvändning, bisfosfonater, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats, i synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienterna ska rekommenderas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.


Opportunistiska infektioner


Patienterna ska informeras om att Triumeq och annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer av hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av dessa hiv-associerade sjukdomar.


Läkemedelsresistens


Eftersom den rekommenderade dosen dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen för patienter med resistens mot integrashämmare, rekommenderas inte Triumeq för patienter med resistens för integrashämmare.


Läkemedelsinteraktioner


Eftersom den rekommenderade dosen dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin, rifampicin, tripranavir/ritonavir, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och johannesört, rekommenderas inte Triumeq för patienter som tar något av dessa läkemedel (se avsnitt 4.5).


Triumeq ska inte administreras samtidigt med antacida som innehåller flervärda katjoner. Triumeq bör ges 2 timmar före eller 6 timmar efter sådana läkemedel (se avsnitt 4.5).


Triumeq bör ges 2 timmar före eller 6 timmar efter intag av kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium (se avsnitt 4.5).


Dolutegravir ökade koncentrationen av metformin. Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir och metformin, för att bevara glykemisk kontroll (se avsnitt 4.5). Metformin elimineras renalt och det är därför viktigt att kontrollera njurfunktionen vid samtidig administrering av dolutegravir. Denna kombination kan öka risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance [CrCl] 45-59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Sänkning av metformindosen bör allvarligt övervägas.


Kombinationen lamivudin och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Triumeq ska inte tas tillsammans med några andra läkemedel som innehåller dolutegravir, abakavir, lamivudin eller emtricitabin.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Triumeq innehåller dolutegravir, abakavir och lamivudin, och alla interaktioner som har identifierats för dessa enskilda substanser är därför relevanta för Triumeq. Inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan dolutegravir, abakavir och lamivudin. 


Effekt av andra läkemedel på dolutegravirs, abakavirs och lamivudins farmakokinetik


Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT)1A1. Dolutegravir är även ett substrat för UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Samtidig administrering av Triumeq och andra läkemedel som hämmar UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 och/eller P-gp kan därför öka plasmakoncentrationen av dolutegravir. Läkemedel som inducerar dessa enzymer eller transportörer kan sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och minska den terapeutiska effekten av dolutegravir (se tabell 1).


Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa antacida läkemedel (se tabell 1).


Abakavir metaboliseras av UGT (UGT2B7) och alkoholdehydrogenas. Samtidig administrering av inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin och fenytoin) eller hämmare (t.ex. valproinsyra) av UGT-enzymer eller med substanser som elimineras via alkoholdehydrogenas kan påverka exponeringen av abakavir.


Lamivudin elimineras renalt. Aktiv renal utsöndring av lamivudin i urinen medieras via den organiska katjontransportören (OCT) 2 och multidrug and toxin extrusion transportörer (MATE1 och MATE2-K). Trimetoprim (hämmare av dessa transportörer) har visat sig öka plasmakoncentrationen av lamivudin. Ökningen var dock inte kliniskt signifikant (se tabell 1). Dolutegravir är en OCT2- och MATE1-hämmare. Baserat på en korsstudieanalys var dock lamivudinkoncentrationerna ungefär desamma med respektive utan samtidig administrering av dolutegravir, vilket tyder på att dolutegravir inte har någon effekt på exponeringen av lamivudin in vivo. Lamivudin är också substrat för leverns upptagstransportör OCT1. Då hepatisk eliminering spelar en mindre roll vid clearance av lamivudin, är läkemedelsinteraktion på grund av hämning av OCT1 sannolikt inte kliniskt signifikant.


Trots att abakavir och lamivudin är substrat av BCRP och P-gp in vitro, givet den höga absoluta biotillgängligheten av abakavir och lamivudin, (se avsnitt 5.2), leder hämmning av dessa effluxtransportörer sannolikt inte till kliniskt relevant påverkan på abakavir- eller lamivudinkoncentrationer.


Effekt av dolutegravir, abakavir och lamivudin på andra läkemedels farmakokinetik


In vivo hade dolutegravir inte ha någon effekt på midazolam, ett testsubstrat för CYP3A4. Baserat på in vivo och/eller in vitro data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportproteiner, såsom CYP3A4, CYP2C9 och P-gp (för mer information se avsnitt 5.2).


In vitro hämmade dolutegravir de renala transportörerna OCT2 och MATE-1. In vivo observerades en sänkning av kreatininclearance (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE-1-transport) med 10-14 % hos patienter. In vivo kan dolutegravir öka plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 eller MATE-1 (t.ex. metformin) (se tabell 1).


In vitro hämmade dolutegravir de renala organiska anjonsupptagstransportörerna (OAT) 1 och OAT3. Baserat på avsaknaden av effekt på farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir in vivo är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.


Abacavir hämmar MATE1 in vitro, kliniska konsekvenser är inte kända.


Lamivudin hämmar OCT1 och OCT2 in vitro, kliniska konsekvenser är inte kända.


Fastställda och teoretiska interaktioner med vissa antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel redovisas i tabell 1.


Interaktionstabell


Interaktioner mellan dolutegravir, abakavir, lamivudin och samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 1 (ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, ytan under plasmakoncentration/tid-kurvan som ”AUC” och maximal observerad koncentration som ”Cmax”). Tabellen ska inte betraktas som heltäckande men är representativ för de studerade läkemedelsklasserna.


Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel indelade efter terapiområde

Interaktion, förändring av geometriskt medelvärde (%)

Rekommendationer beträffande samtidig administrering

Antiretrovirala läkemedel

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare

Etravirin utan boostade proteashämmare/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 71 %

Cmax ↓ 52 %

Cτ ↓ 88 %


Etravirin ↔

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A4)

Etravirin utan boostade proteashämmare minskade plasmakoncentrationen av dolutegravir. Eftersom den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen för patienter som tar etravirin utan boostade proteashämmare, rekommenderas inte Triumeq för patienter som tar etravirin om inte atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir eller lopinavir/ritonavir administreras samtidigt (se längre ner i tabellen).

Lopinavir+ritonavir+etravirin/ Dolutegravir

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 11 %

Cmax ↑ 7 %

Cτ ↑ 28 %


Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirin ↔

Ingen dosjustering krävs.

Darunavir+ritonavir+etravirin/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 25 %

Cmax ↓ 12 %

Cτ ↓ 36 %


Darunavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirin ↔

Ingen dosjustering krävs.

Efavirenz/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 57 %

Cmax ↓ 39 %

Cτ ↓ 75 %


Efavirenz ↔ (historiska kontroller)

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)

Eftersom dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av efavirenz, rekommenderas inte samtidig administrering av efavirenz och Triumeq (se avsnitt 4.4).

Nevirapin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

(Har inte studerats, en minskning av exponeringen liknande den som observeras med efavirenz förväntas på grund av induktion)

Samtidig administrering av nevirapin kan minska plasmakoncentrationen av dolutegravir på grund av enzyminduktion och har inte studerats. Effekten av nevirapin på dolutegravirexponeringen är sannolikt liknande eller mindre än den av efavirenz. Eftersom dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av nevirapin, rekommenderas inte samtidig administrering av nevirapin och Triumeq.

Rilpivirin

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 12 %

Cmax ↑ 13 %

Cτ ↑ 22 %

Rilpivirin ↔

Ingen dosjustering krävs.

Nukleosida omvänt transkriptashämmare (NRTI)

Tenofovir

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 1 %

Cmax ↓ 3 %

Cτ ↓ 8 %

Tenofovir ↔

Ingen dosjustering krävs när Triumeq kombineras med nukleosida omvänt transkriptashämmare.

Emtricitabin, didanosin, stavudin, zidovudin.

Interaktionen har inte studerats.

Triumeq rekommenderas inte för användning i kombination med emtricitabininnehållande läkemedel eftersom både lamivudin (i Triumeq) och emtricitabin är cytidinanaloger (dvs risk för intracellulära interaktioner, (se avsnitt 4.4)).

Proteashämmare

Atazanavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↑

AUC ↑ 91 %

Cmax ↑ 50 %

Cτ ↑ 180 %


Atazanavir ↔ (historiska kontroller)

(hämning av enzymerna UGT1A1 och CYP3A4)

Ingen dosjustering krävs.

Atazanavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↑

AUC ↑ 62 %

Cmax ↑ 34 %

Cτ ↑ 121 %


Atazanavir ↔

Ritonavir ↔

Ingen dosjustering krävs.

Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓59 %

Cmax ↓ 47 %

Cτ ↓ 76 %


Tipranavir ↔

Ritonavir ↔

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)

Eftersom rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av tipranavir/ritonavir, rekommenderas inte samtidig administrering av tipranavir/ritonavir och Triumeq.

Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 35 %

Cmax ↓ 24 %

Cτ ↓ 49 %


Fosamprenavir↔

Ritonavir ↔

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)


Fosamprenavir/ritonavir sänker dolutegravirkoncentrationen, men baserat på begränsad mängd data, resulterade inte i minskad effekt i fas III-studier. Ingen dosjustering krävs.

Nelfinavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↔

(Har inte studerats)

Ingen dosjustering krävs.

Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir







Lopinavir+ritonavir/Abakavir

Dolutegravir ↔

AUC ↓ 4 %

Cmax ↔ 0 %

C24↔ ↓6 %


Lopinavir ↔

Ritonavir ↔


Abakavir

AUC ↓ 32%

Ingen dosjustering krävs.

Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 22 %

Cmax ↓ 11 %

Cτ ↓ 38 %


Darunavir ↔

Ritonavir ↔

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)

Ingen dosjustering krävs.

Andra antivirala medel

Boceprevir

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 7 %

Cmax ↑ 5 %

Cτ ↑ 8 %

Boceprevir ↔

(historiska kontroller)

Ingen dosjustering krävs.

Daclatasvir/Dolutegravir

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 33 %

Cmax ↑ 29 %

Cτ ↑ 45 %

Daclatasvir ↔

Daclatasvir förändrade inte plasma­koncentrationen av dolutegravir i kliniskt relevant omfattning. Dolutegravir förändrade inte plasma­koncentrationen av daclatasvir. Ingen dosjustering krävs.

Läkemedel mot infektioner

Trimetoprim/Sulfametoxazol (co-trimoxazol)/Abakavir


Interaktionen har inte studerats.

Dosjustering av Triumeq krävs inte om inte patienten har nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Trimetoprim/Sulfametoxazol

(co-trimoxazol)/Lamivudin

(160 mg/800 mg en gång dagligen i 5 dagar/300 mg engångsdos)

Lamivudin:

AUC ↑ 43 %

Cmax ↑7 %


Trimetoprim:

AUC


Sulfametoxazol:

AUC


(hämning av organisk katjontransportör)

Medel mot mykobakterier

Rifampicin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 54 %

Cmax ↓ 43 %

Cτ ↓ 72 %

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)

Eftersom dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin, rekommenderas inte samtidig administrering av rifampicin och Triumeq.

Rifabutin

Dolutegravir ↔

AUC ↓ 5 %

Cmax ↑ 16 %

Cτ ↓ 30 %

(induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)

Ingen dosjustering krävs.

Antikonvulsiva

Karbamazepin/Dolutegravir

Dolutegravir ↔

AUC ↓ 49 %

Cmax ↓ 33 %

Cτ ↓ 73 %

Eftersom den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av karbamazepin, rekommenderas inte DTG/ABC/3TC FDC för patienter som tar karbamazepin.

Fenobarbital/Dolutegravir

Fenytoin/Dolutegravir

Oxkarbazepin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

(Har inte studerats, sänkning förväntas på grund av induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A, en likartad minskning av exponeringen som observerats för karbamazepin förväntas)

Eftersom den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av dessa metabola inducerare, rekommenderas inte DTG/ABC/3TC FDC för patienter som tar dessa metabola inducerare.

Antihistaminer (histamin-H2-receptorantagonister)

Ranitidin

Interaktionen har inte studerats.


Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik.

Ingen dosjustering krävs.

Cimetidin

Interaktionen har inte studerats.

Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik.

Ingen dosjustering krävs.

Cytotoxiska medel

Kladribin/Lamivudin

Interaktionen har inte studerats.


In vitro hämmar lamivudin den intracellulära fosforyleringen av kladribin, vilket leder till en möjlig risk för minskad effekt av kladribin vid kombination i kliniska sammanhang. Vissa kliniska fynd stöder också en möjlig interaktion mellan lamivudin och kladribin.

Samtidig användning av Triumeq och kladribin rekommenderas ej (se avsnitt 4.4).

Opioider

Metadon/Abakavir

(40 till 90 mg en gång dagligen i 14 dagar/600 mg engångsdos, sedan 600 mg två gånger dagligen i 14 dagar)

Abakavir:

AUC

Cmax ↓35 %

Metadon:

CL/F ↑22 %

Dosjustering av metadon behövs sannolikt inte hos majoriteten av patienter, ibland kan omtitrering av metadon krävas.

Retinoider

Retinoida substanser

(t.ex. isotretinoin)

Interaktionen har inte studerats.


Möjlig interaktion med tanke på gemensam eliminationsväg via alkoholdehydrogenas (abakavirkomponenten).

Data är otillräckliga för rekommendationer beträffande dosjustering.

Diverse

Alkohol

Etanol/Dolutegravir

Etanol/Lamivudin


Etanol/Abakavir

(0,7 g/kg engångsdos/600 mg engångsdos)

Interaktionen har inte studerats (hämning av alkoholdehydrogenas).

Abakavir:

AUC ↑ 41 %

Etanol:

AUC

Ingen dosjustering krävs.

Sorbitol

Sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin

Enstaka dos lamivudin oral lösning 300 mg


lamivudin:

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%; 55%

Undvik, om möjligt, kontinuerlig samtidig administrering av Triumeq och läkemedel innehållande sorbitol eller andra osmotiskt aktiva polyalkoholer eller monosackaridalkoholer (tex xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Överväg mer frekvent övervakning av hiv-1 virusmängd om kontinuerlig samtidig administreringinte kan undvikas.

Antacida och kosttillskott

Magnesium-/

aluminiuminnehållande antacida/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 74 %

Cmax ↓ 72 %

(Komplex som binder till flervärda joner)

Magnesium-/aluminiuiminnehållande antacida ska tas väl åtskilt i tid från administrering av Triumeq (minst 2 timmar efter eller 6 timmar före)

Kalciumtillskott/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 39 %

Cmax ↓ 37 %

C24 ↓ 39 %

(Komplex som binder till flervärda joner)

Kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium ska tas väl åtskilt i tid från administrering av Triumeq (minst 2 timmar efter eller 6 timmar före)

Järntillskott/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 54 %

Cmax ↓ 57 %

C24 ↓ 56 %

(Komplex som binder till flervärda joner)

Multivitaminer (som innehåller kalcium, järn eller magnesium)/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 33 %

Cmax ↓ 35 %

C24 ↓ 32 %

Kortikosteroider

Prednison

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 11 %

Cmax ↑ 6 %

Cτ ↑ 17 %

Ingen dosjustering krävs.

Antidiabetika

Metformin/Dolutegravir

Metformin

Dolutegravir ↔

Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg 1 ggr/dag:

Metformin

AUC ↑ 79 %

Cmax ↑ 66 %

Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg 2 ggr/dag:

Metformin

AUC ↑ 145 %

Cmax ↑ 111 % .

Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir och metformin, för att bevara glykemisk kontroll. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas vid samtidig administrering av dolutegravir med tanke på den ökade risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion på grund av ökad koncentration av metformin (avsnitt 4.4).

Örtpreparat

Johannesört/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

(Har inte studerats, sänkning förväntas på grund av induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A, en likartad minskning av exponeringen som observerats för karbamazepin förväntas)

Eftersom den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av johannesört, rekommenderas inte DTG/ABC/3TC FDC.

Orala preventivmedel

Etinylestradiol (EE) och norgestromin (NGMN)/Dolutegravir

Effekt av dolutegravir:

EE ↔

AUC ↑ 3 %

Cmax ↓ 1 %


Effekt av dolutegravir:

NGMN ↔

AUC ↓ 2 %

Cmax ↓ 11 %

Dolutegravir hade ingen farmakodynamisk effekt på luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) eller progesteron. Ingen dosjustering av orala preventivmedel krävs när dessa administreras samtidigt som Triumeq.

Pediatrisk population


Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor


Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstester före insättning av Triumeq. Fertila kvinnor som tar Triumeq ska använda effektiv preventivmetod under hela behandlingen.


Graviditet


Som en allmän regel bör djurdata liksom klinisk erfarenhet hos gravida kvinnor beaktas vid beslut om att använda antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor, och som en följd därav minska risken för vertikal överföring av hiv till det nyfödda barnet.


Preliminära data från en övervakningsstudie tyder på en ökad incidens av neuralrörsdefekter (0,9 %) hos mödrar som exponerats för dolutegravir (en komponent i Triumeq) vid tiden för befruktningen jämfört med mödrar som exponerats för behandlingsregimer utan dolutegravir (0,1 %).


Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar från 0,5–1 fall per 1 000 levande födda (0,05–0,1 %). Eftersom neuralrörsdefekter inträffar inom fosterutvecklingens första 4 veckor (då neuralrören sluts) gäller denna potentiella risk kvinnor som exponeras för dolutegravir vid tiden för befruktningen och under den tidiga graviditeten. På grund av den potentiella risken för neuralrörsdefekter av dolutegravir, ska inte Triumeq användas under den första trimestern utom i de fall där det saknas alternativ.


Över 1 000 resultat från exponering av gravida kvinnor under andra och tredje trimestern visade inga tecken på en ökad risk för missbildningar och negativa effekter hos foster eller nyfödda. Men eftersom det inte är känt med vilken mekanism dolutegravir stör graviditeten hos människa kan inte säkerheten av användning under andra och tredje trimestern bekräftas. Triumeq ska därför endast användas under graviditetens andra och tredje trimester när den förväntade nyttan överväger den eventuella risken för fostret.


I djurstudier avseende reproduktionseffekter har inga oönskade utvecklingseffekter, inräknat neuralrörsdefekter, identifierats (se avsnitt 5.3). Dolutegravir visades passera placenta hos djur.


En måttlig mängd data från gravida kvinnor som tagit de enskilda aktiva substanserna abakavir och lamvudin i kombination tyder inte på missbildande toxicitet (över 400 utfall från exponering under första trimestern). När det gäller lamivudin indikerar en stor mängd data (över 3 000 utfall under första trimestern) inte på någon missbildande toxicitet. En måttlig mängd data (över 600 utfall under första trimestern) visar inte på någon missbildande toxicitet för abakavir.


Abakavir och lamivudin kan hämma cellulär DNA-replikation och abakavir har visats vara karcinogent i djurmodeller (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.


För patienter med samtidig hepatit B-infektion som behandlas med lamivudininnehållande läkemedel som Triumeq och som därefter blir gravida, ska risken för recidiv av hepatit vid utsättning av lamivudin övervägas. 


Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen (se avsnitt 4.4).


Amning


Det är okänt om dolutegravir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att dolutegravir utsöndras i mjölk. Hos lakterande råttor som fick en peroral singeldos om 50 mg/kg i 10 dagar postpartum kunde dolutegravir detekteras i mjölken i koncentrationer som vanligen var högre än i blod.


Abakavir och dess metaboliter utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. Abakavir utsöndras också i modersmjölk hos människa.


Baserat på mer än 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, är serumkoncentrationerna av lamivudin hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv väldigt låga (< 4% av moderns serumkoncentrationer) och successivt minskande till omätbara nivåer när de ammade barnen når 24 veckors ålder. Säkerhetsdata saknas för administrering av abakavir och lamivudin till barn under 3 månader.


Det rekommenderas att hivinfekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina spädbarn, detta för att undvika överföring av hivsmitta.


Fertilitet


Det finns inga data om effekterna av dolutegravir, abakavir eller lamivudin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga effekter av dolutegravir, abakavir eller lamivudin på fertiliteten hos varken hanar eller honor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med dolutegravir. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Triumeq ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De vanligaste rapporterade biverkningar som ansågs möjligen eller troligen relaterade till dolutegravir och abakavir/lamivudin var illamående (12 %), insomni (7 %), yrsel (6 %) och huvudvärk (6 %).


Många av biverkningarna listade i tabellen nedan är vanliga (illamående, kräkningar, diarré, feber, letargi, hudutslag) hos patienter med överkänslighet mot abakavir. Patienter med dessa symtom bör därför utvärderas noga för förekomst av sådan överkänslighet (se avsnitt 4.4). I mycket sällsynta fall har erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys rapporterats där överkänslighet mot abakavir inte kunnat uteslutas. I sådana fall ska läkemedel som innehåller abakavir sättas ut permanent.


Den allvarligaste biverkning med möjligt samband med behandlingen med dolutegravir och abakavir/lamivudin, som setts hos enstaka patienter, var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt 4.4 och under Beskrivning av ett urval biverkningar i detta avsnitt).


Tabell över biverkningar


De biverkningar som har ansetts åtminstone möjligen relaterade till behandling med de aktiva substanserna i Triumeq i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion listas i tabell 2 per kroppssystem, organ och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).


Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med kombinationen dolutegravir + abakavir/lamivudin i en analys av poolade data från kliniska studier i fas IIb till fas IIIb eller under användning efter marknadsintroduktion och biverkningar vid behandling med dolutegravir, abakavir och lamivudin i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktion, vid användning med andra antiretrovirala medel

Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet:

Mindre vanliga:

neutropeni1, anemi1, trombocytopeni1

Mycket sällsynta:

ren erytrocytaplasi1

Immunsystemet:

Vanliga:

överkänslighet (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga:

immunreaktiveringssyndrom (se avsnitt 4.4)

Metabolism och nutrition:

Vanliga

anorexi1

Mindre vanliga:

hypertriglyceridemi, hyperglykemi

Mycket sällsynta:

laktacidos1

Psykiska störningar:

Mycket vanliga:

insomni

Vanliga:

onormala drömmar, depression, oro1, mardrömmar, sömnstörningar

Mindre vanliga:

självmordstankar eller självmordsförsök (framförallt hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen)

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga:

yrsel, dåsighet, letargi1

Mycket sällsynta:

perifer neuropati1, parestesi1

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Vanliga:

hosta1, symtom från näsan1

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

illamående, diarré

Vanliga:

kräkningar, väderspänningar, buksmärta, övre buksmärta, utspänd buk, obehag i buken, gastroesofageal reflux, dyspepsi

Sällsynta:

pankreatit1

Lever och gallvägar:

Mindre vanliga:

hepatit

Sällsynta:

akut leversvikt1

Hud och subkutan vävnad:

Vanliga:

hudutslag, klåda, alopeci1

Mycket sällsynta:

erythema multiforme1, Stevens-Johnsons syndrom1, toxisk epidermal nekrolys1

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanliga:

artralgi1, muskelrubbningar1 (inklusive myalgi1)

Sällsynta:

rabdomyolys1

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga:

trötthet

Vanliga:

asteni, feber1, allmän sjukdomskänsla1

Undersökningar:

Vanliga:

förhöjt kreatinfosfokinas (CK), förhöjt ALAT/ASAT

Sällsynta:

förhöjt amylas1

1Denna biverkning identifierades i kliniska studier eller under användning av dolutegravir, abakavir eller lamivudin tillsammans med andra antiretrovirala medel efter marknadsintroduktion.


Beskrivning av ett urval biverkningar


Överkänslighetsreaktioner

Både abakavir och dolutegravir är associerade med en risk för överkänslighetsreaktioner som observerades oftare med abakavir. Överkänslighetsreaktioner som observerats för var och en av dessa läkemedel (som beskrivs nedan) har många gemensamma drag, såsom feber och/eller hudutslag tillsammans med andra symtom som tyder på engagemang av flera organ. Tid till debut var typiskt 10-14 dagar för både abakavir- och dolutegravirassocierade reaktioner även om reaktioner mot abakavir kan förekomma när som helst under behandling. Om en överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas på kliniska grunder måste behandling med Triumeq avbrytas utan dröjsmål, och behandling med Triumeq eller andra läkemedel som innehåller abakavir eller dolutegravir får aldrig sättas in på nytt. Se avsnitt 4.4 för ytterligare information om patientvård i händelse av en misstänkt överkänslighetsreaktion mot Triumeq.


Överkänslighet mot dolutegravir

Symtom har varit hudutslag, konstitutionella symtom och ibland, organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner.


Överkänslighet mot abakavir

Tecken och symtom på denna överkänslighetsreaktion listas nedan. Dessa har identifierats antingen i kliniska studier eller under biverkningsövervakning efter marknadsintroduktion. De som rapporterades hos minst 10 % av patienterna med en överkänslighetsreaktion anges med fetstil.


Nästan alla patienter som utvecklar överkänslighetsreaktioner har feber och/eller hudutslag (vanligen makulopapulösa eller urtikariella) som en del i syndromet, men reaktioner utan hudutslag eller feber har också förekommit. Andra nyckelsymtom är gastrointestinala, respiratoriska och konstitutionella symtom, som letargi och allmän sjukdomskänsla.

Hud

Hudutslag (vanligen makulopapulösa eller urtikariella)

Magtarmkanalen

Illamående, kräkningar, diarré, buksmärta, sårbildning i munnen

Luftvägarna

Andnöd, hosta, halsont, respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna, andningssvikt

Diverse

Feber, letargi, allmän sjukdomskänsla, ödem, lymfadenopati, hypotoni, konjunktivit, anafylaxi

Neurologiska/psykiatriska

Huvudvärk, parestesi

Hematologiska

Lymfopeni

Lever/bukspottkörtel

Förhöjda leverfunktionsvärden, hepatit, leversvikt

Muskuloskeletala

Myalgi, i sällsynta fall myolys, artralgi, förhöjt kreatinfosfokinas

Urologi

Förhöjt kreatinin, njursvikt


Symtom relaterade till denna överkänslighetsreaktion förvärras vid fortsatt behandling och kan bli livshotande och har i sällsynta fall haft dödlig utgång.


Omstart av behandling med abakavir efter en överkänslighetsreaktion mot abakavir leder till att symtomen återkommer inom några timmar. Vid återkomst av överkänslighetsreaktionen är symtomen vanligen allvarligare än vid första förekomsten och kan inkludera livshotande hypotoni och död. Liknande reaktioner har i sällsynta fall även förekommit efter omstart av abakavir hos patienter som endast hade haft ett nyckelsymtom på överkänslighet (se ovan) när abakavir sattes ut, och har i mycket sällsynta fall även setts hos patienter som har återupptagit behandling utan att tidigare ha haft några symtom på en överkänslighetsreaktion (dvs. patienter som tidigare betraktades som abakavirtoleranta).


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).


Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).


Immunreaktiveringssyndrom

Hiv-infekterade patienter med svår immunbrist när CART-behandlingen sätts in kan utveckla en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Dock är tiden till debut varierande och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstarten (se avsnitt 4.4).


Förändrade laboratorievärden


Förhöjning av serumkreatinin inträffade under den första behandlingsveckan med dolutegravir och förblev stabil i 96 veckor. I studien SINGLE observerades en genomsnittlig förändring från baslinjen på 12,6 µmol/l efter 96 veckors behandling. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte speglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.

Asymtomatiska förhöjningar av kreatinfosfokinas (CK), främst i samband med ansträngning, har också rapporterats vid behandling med dolutegravir.


Samtidig infektion med hepatit B eller C


I fas III-studier av dolutegravir kunde patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion delta under förutsättning att levervärdena vid baslinjen inte var högre än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Generellt sett var säkerhetsprofilen för patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion jämförbar med den som sågs hos patienter utan samtidig hepatit B- eller C-infektion, men frekvensen onormala ASAT- eller ALAT-värden var högre i undergruppen med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion i alla behandlingsgrupperna.


Pediatrisk population


Det finns inga data från kliniska studier om effekterna av Triumeq i den pediatriska populationen. Enskilda innehållsämnen har undersökts på ungdomar (12-17 år).


Baserat på begränsade tillgängliga data för dolutegravir använt i kombination med andra antiretrovirala medel för att behandla ungdomar (12-17 år) fanns det inga ytterligare typer av biverkningar utöver dem som observerats i den vuxna populationen.


De enskilda preparaten med abakavir och lamivudin har undersökts separat, och som bakgrundsbehandling med dubbla nukleosider, i kombination med antiretroviral behandling för att behandla ART-naiva och ART-erfarna hiv-infekterade pediatriska patienter (tillgängliga data om användning av abakavir och lamivudin hos spädbarn yngre än tre månader är begränsade). Inga ytterligare typer av biverkningar har observerats utöver dem som beskrivits i den vuxna populationen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir, abakavir eller lamivudin, bortsett från dem som listats som biverkningar.


Fortsatt behandling ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Triumeq. Vid en överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning sättas in efter behov. Eftersom lamivudin är dialyserbart, kan kontinuerlig hemodialys användas i behandlingen av överdosering, även om detta inte har studerats. Det är inte känt om abakavir kan avlägsnas med peritonealdialys eller hemodialys. Eftersom dolutegravir är höggradigt bundet till plasmaproteiner kan det sannolikt inte elimineras i någon större utsträckning med dialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR13


Verkningsmekanism


Dolutegravir hämmar hiv-integras genom att binda till integrasets aktiva site och blockera överföringen av DNA-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i hiv-virusets replikationscykel.


Abakavir och lamivudin är potenta selektiva hämmare av hiv-1 och hiv-2. Både abakavir och lamivudin metaboliseras sekventiellt av intracellulära kinaser till respektive 5´-trifosfater (TP) som är de aktiva delarna med förlängd intracellulär halveringstid, vilket stöder dosering en gång dagligen (se avsnitt 5.2). Lamivudin-TP (en analog till cytidin) och carbovir-TP (den aktiva trifosfatformen av abakavir, en guanosinanalog) är substrat för och kompetitiva hämmare av hiv omvänt transkriptas. Den huvudsakliga antivirala aktiviteten sker dock genom att monofosfatformen inkorporeras i den virala DNA-kedjan, vilket resulterar i ett kedjeavbrott. Trifosfaterna av abakavir och lamivudin visar signifikant lägre affinitet till värdcellens DNA-polymeraser.


Farmakodynamisk effekt


Antiviral aktivitet in vitro

Dolutegravir, abakavir och lamivudin har visats hämma replikation av laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv i ett antal celltyper, däribland transformerade T-cellslinjer, monocyt-/makrofagderiverade linjer och primära odlingar av aktiverade mononukleära celler från perifert blod (PBMC) och monocyter/makrofager. Koncentrationen av aktiv substans som krävs för att påverka virusreplikation med 50 % (IC50 – halva maximala hämmande koncentrationen) varierade beroende på virus och typ av värdcell.


IC50 för dolutegravir hos olika laboratoriestammar var 0,5 nM vid användning av PBMC och vid användning av MT-4-celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC50-värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna: i en panel med 24 hiv-1-isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O med IC50 på i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02–2,14). IC50 för 3 hiv-2-isolat var i genomsnitt 0,18 nM (intervall 0,09–0,61).


Genomsnittligt IC50 för abakavir hos laboratoriestammar av hiv-1IIIB och hiv-1HXB2-varierade mellan 1,4 och 5,8 µM. Median- eller genomsnittsvärdet för IC50 för lamivudin hos laboratoriestammar av hiv-1 varierade mellan 0,007 och 2,3 µM. Genomsnittligt IC50 hos laboratoriestammar av hiv-2 (LAV2 och EHO) varierade mellan 1,57 och 7,5 µM för abakavir och mellan 0,16 och 0,51 µM för lamivudin.


IC50-värden för abakavir hos hiv-1 grupp M-subtyper (A-G) varierade mellan 0,002 och 1,179 µM, hos grupp O mellan 0,022 och 1,21 µM, och hos hiv-2-isolat mellan 0,024 och 0,49 µM. För lamivudin varierade IC50-värdena hos subtyper av hiv-1 (A-G) mellan 0,001 och 0,170 µM, hos grupp O mellan 0,030 och 0,160 µM, och hos hiv-2-isolat mellan 0,002 och 0,120 µM i mononukleära celler från perifert blod.


Hiv-1-isolat (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; och subtyp C eller CRF_AC, n=13) från 37 obehandlade patienter i Afrika och Asien var känsliga för abakavir (< 2,5-faldiga IC50-förändringar), och lamivudin (< 3,0-faldiga IC50-förändringar), med undantag av två CRF02_AG-isolat med 2,9- respektive 3,4-faldiga förändringar för abakavir. Grupp O-isolat från antiviralt naiva patienter som testades för lamivudinaktivitet var mycket känsliga.


Kombinationen av abakavir och lamivudin har i cellodling visat antiviral aktivitet mot icke-subtyp B-isolat och hiv-2-isolat med likvärdig antiviral aktivitet som för subtyp B-isolat.


Antiviral aktivitet vid kombination med andra antivirala medel

Ingen antagonistisk effekt in vitro sågs vid användning av dolutegravir och andra antiretrovirala medel (testade: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir och raltegravir). Ribavarin hade inte heller någon uppenbar effekt på dolutegravirs aktivitet.


Ingen antagonism mot abakavirs antivirala effekt i cellodling observerades vid kombination med de nukleosida omvänt transkriptas-hämmarna (NRTI) didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalcitabin eller zidovudin, den icke-nukleosida omvänt transkriptashämmaren (NNRTI) nevirapin eller proteashämmaren (PI) amprenavir.


Ingen antagonistisk effekt in vitro sågs vid användning av lamivudin och andra antiretrovirala medel (testade: abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin och zidovudin).


Effekt av humant serum

I 100 % humant serum var den genomsnittliga förändringen för dolutegravirs aktivitet 75-faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC90 på 0,064 ug/ml. In vitro-studier av plasmaproteinbindning indikerar att abakavir endast binds i låg till måttlig grad (~49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning (under 36 %).


Resistens


Resistens in vitro: (dolutegravir)

Seriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro. Vid användning av laboratoriestammen HIVIII under 112 dagars passage uppkom selekterade mutationer långsamt, med substitutioner på position S153Y och F. Dessa mutationer selekterades inte hos patienter som behandlades med dolutegravir i de kliniska studierna. Vid användning av stam NL432 selekterades mutation E92Q (3-faldig förändring) och G193E (3-faldig förändring). Dessa mutationer har selekterats hos patienter med befintlig resistens mot raltegravir och som sedan behandlades med dolutegravir (anges som sekundära mutationer för dolutegravir).


I andra selekteringsexperiment med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i alla de fem isolaten (efter 20 veckor och framåt). I isolat av subtyp C (n=2) och A/G (n=2) selekterades integrassubstitutionen R263K i ett isolat och G118R i två isolat. R263K rapporterades hos två patienter med subtyp B och subtyp C i det kliniska programmet för ART-erfarna, INI-naiva studiedeltagare, men inga effekter sågs på känsligheten för dolutegravir in vitro. G118R minskar känsligheten för dolutegravir hos lägesspecifika mutanter (10-faldig förändring), men kunde inte detekteras hos patienter som fick dolutegravir i fas III-programmet.


De primära mutationerna för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som enstaka mutationer. När mutationer angivna som sekundära integrashämmarassocierade mutationer (för raltegravir/elvitegravir) läggs till primära mutationer (utom för Q148) i experiment med lägesspecifika mutanter, ligger känsligheten för dolutegravir kvar på eller nära nivån för vildtyp. När det gäller virus med Q148-mutationen ökar förändringen av känsligheten för dolutegravir i takt med ökande antal sekundära mutationer. Effekten av de Q148-baserade mutationerna (H/R/K) kunde också verifieras i passageexperiment in vitro med lägesspecifika mutanter. Vid seriepassage med stam NL432-baserade lägesspecifika mutanter vid N155H eller E92Q, sågs ingen ytterligare resistensselektion (oförändrad, cirka 1-faldig förändring). Om passagen däremot startades med mutanter med mutationen Q148H (1-faldig förändring), ackumulerades olika raltegravirassocierade sekundära mutationer med efterföljande ökning till >10-faldig förändring.

Kliniskt relevant fenotypiskt cut-off-värde (förändring kontra vildtypvirus) har inte fastställts. Genotypisk resistens var en bättre prediktor för utfallet.


Sjuhundrafem raltegravirresistenta isolat från patienter som tidigare behandlats med raltegravir analyserades avseende känslighet för dolutegravir. Dolutegravir har en <10-faldig förändring mot 94 % av de 705 kliniska isolaten.


Resistens in vivo: (dolutegravir)

Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI-klassen (n=876, uppföljning efter 48–96 veckor).


Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som var behandlingsnaiva för integraser (SAILING-studien), sågs integrashämmarsubstitutioner hos 4 av 354 patienter (uppföljning vid 48 veckor) som behandlades med dolutegravir, givet i kombination med en av prövaren vald bakgrundsregim (BR). Av dessa fyra hade två studiedeltagare en unik R263K-integrassubstitution, med en maximal 1,93-faldig förändring, en studiedeltagare hade en polymorf V151V/I-integrassubstitution, med en maximal 0,92-faldig förändring, och en studiedeltagare hade redan befintliga integrasmutationer och antas ha exponerats för integras eller smittats med integrasresistent virus genom överföring. R263K-mutationen selekterades även in vitro (se ovan).


Resistens in vitro och in vivo: (abakavir och lamivudin)

Abakavirresistenta isolat av hiv-1 har selekterats in vitro och in vivo och är associerade med specifika genotypiska förändringar i regionen som kodar för omvänt transkriptas (RT) (kodonerna M184V, K65R, L74V och Y115F). Under abakavirselektering in vitro uppträdde M184V-mutationen först och resulterade i en cirka 2-faldig ökning av IC50, under det kliniska cut-off-värdet för abakavir på 4,5-faldig förändring. Fortsatt tillförsel i ökande läkemedelskoncentrationer resulterade i selektering för de dubbla RT-mutanterna 65R/184V och 74V/184V eller trippel-RT-mutanten 74V/115Y/184V. Två mutationer gav en 7- till 8-faldig förändring av känsligheten för abakavir och kombinationer av tre mutationer krävdes för att åstadkomma en mer än 8-faldig förändring av känsligheten.


Hiv-1-resistens mot lamivudin inbegriper utvecklingen av en M184I- eller M184V-aminosyraförändring nära den aktiva delen av viralt RT. Denna variant uppkommer både in vitro och hos hiv-1-infekterade patienter som behandlas med lamivudininnehållande antiretrovirala medel. M184V-mutanterna uppvisar kraftigt minskad känslighet mot lamivudin och minskad viral replikationsförmåga in vitro. M184V är associerad med en cirka 2-faldig ökning av abakavirresistens, men ger ingen klinisk resistens mot abakavir.


Isolat resistenta mot abakavir kan också uppvisa minskad känslighet för lamivudin. Kombinationen av abakavir/lamivudin har visat minskad känslighet för virus med substitutionerna K65R med eller utan substitutionen M184V/I, och för virus med L74V- plus M184V/I-substitution.


Korsresistens mellan dolutegravir eller abakavir eller lamivudin och antiretrovirala medel från andra klasser, t.ex. PI eller NNRTI, är osannolik.


Effekter på EKG


Inga relevanta effekter sågs på QTc-intervallet vid dolutegravirdoser som var omkring 3-faldigt högre än den kliniska dosen. Liknande studier har inte utförts med varken abakavir eller lamivudin.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekten av Triumeq hos hiv-infekterade, behandlingsnaiva patienter baseras på analyser av data från ett antal studier. Analyserna omfattade två randomiserade, internationella, dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier, SINGLE (ING114467) och SPRING-2 (ING113086), den internationella, öppna, aktivt kontrollerade studien FLAMINGO (ING114915), och den randomiserade, öppna, aktivt kontrollerade multicenter- och non-inferiority-studien ARIA (ING117172).


Studien STRIIVING (201147) var en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenter- och non-inferiority-studie med behandlingsbyte på virologiskt supprimerade patienter utan dokumenterad resistens mot någon läkemedelsklass.


I SINGLE behandlades 833 patienter med dolutegravir 50 mg en gång dagligen plus fast dos abakavir-lamivudin (DTG + ABC/3TC) eller fast dos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Patienternas medianålder vid baslinjen var 35 år, 16 % var kvinnor, 32 % icke-ljushyade, 7 % hade samtidig hepatit C-infektion och 4 % var i CDC-stadium C. Dessa karakteristika var likartade i båda behandlingsgrupperna. Resultat vecka 48 (inklusive resultaten avseende viktiga kovariat vid baslinjen) visas i tabell 3.


Tabell 3: Virologiska resultat av randomiserad behandling i SINGLE vecka 48 (snapshot- algoritm)

 

Vecka 48

 

DTG 50 mg + ABC/3TCen gång dagligenN=414

EFV/TDF/FTC

en gång dagligen

N=419

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

88 %

81 %

Behandlingsdifferens*

7,4 % (95 % CI: 2,5 %; 12,3 %)

Inget virologiskt svar†

5 %

6 %

Inga virologiska data vid 48-veckorsanalysfönstret

7 %

13 %

Anledningar

  

Avbröt studien/studieläkemedlet på grund av biverkning eller död‡

2 %

10 %

Avbröt studien/studieläkemedlet av andra anledningar§

5 %

3 %

Data saknas för analysfönstret men kvar i studien

0

<1 %

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml, avseende kovariater vid baslinjen

Virusbelastning i plasma vid baslinjen (kopior/ml)

n / N ( %)

n / N ( %)

≤100 000

>100 000

253 / 280 (90 %)

111 / 134 (83 %)

238 / 288 (83 %)

100 / 131 (76 %)

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)

  

<200

200 till <350

≥350

45 / 57 (79 %)

143 / 163 (88 %)

176 / 194 (91 %)

48 / 62 (77 %)

126 / 159 (79 %)

164 / 198 (83 %)

Kön

  

Män

Kvinnor

307 / 347 (88 %)

57 / 67 (85 %)

291 / 356 (82 %)

47 / 63 (75 %)

Ras

Ljushyade

Afroamerikan/afrikanskt påbrå/annat

255 / 284 (90 %)


109 / 130 (84 %)

238 /285 (84 %)


99 / 133 (74 %)

Ålder (år)

<50

≥50

319 / 361 (88 %)

45 / 53 (85 %)

302 / 375 (81 %)

36 / 44 (82 %)

* Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen.

† Inkluderar studiedeltagare som avbröt före vecka 48 på grund av avsaknad eller förlust av effekt och studiedeltagare som hade ≥50 kopior under 48-veckorsanalysfönstret.

‡ Inkluderar studiedeltagare som avbröt på grund av en biverkning eller död vid någon tidpunkt under analysfönstret från dag 1 till vecka 48 om detta resulterade i avsaknad av virologiska data vid behandling under analysfönstret.

§ Inkluderar skäl som återkallat samtycke, förlorad för uppföljning, avflyttat, protokollavvikelse.

Förklaring: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg i form av Kivexa/Epzicom fast doskombination (FDC)

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir disoproxil 245 mg, emtricitabin 200 mg i form av Atripla FDC.


I den primära 48-veckorsanalysen var andelen patienter med virologisk suppression i gruppen som fick dolutegravir + ABC/3TC större än i gruppen som fick EFV/TDF/FTC, p=0,003, och samma behandlingsskillnad observerades hos studiedeltagarna grupperade per hiv-RNA-nivå (< eller > 100 000 kopior/ml). Mediantiden till virussuppression var kortare med ABC/3TC + DTG (28 mot 84 dagar, p<0,001). Den justerade genomsnittliga förändringen av antalet CD4+-T-celler från baslinjen var 267 respektive 208 celler/mm3 (p<0,001). Både analysen av tiden till virussuppression och av förändring från baslinjen var specificerade i förväg och justerade för multiplicitet. Vid vecka 96 var svaret 80 % respektive 72 %. Skillnaden i effektmåttet förblev statistiskt signifikant (p=0,006). Det statistiskt högre svaret på DTG + ABC/3TC drevs på av en högre frekvens av avbrott på grund av biverkningar i gruppen som fick EFV/TDF/FTC, oavsett virusbelastningsstrata. Totala behandlingsskillnader vecka 96 gäller såväl för patienter med hög som för patienter med låg virusbelastning vid baslinjen. Vid vecka 144 i den öppna fasen av SINGLE var virologisk suppression bibehållen, DTG + ABC/3TC-armen (71 %) var superior jämfört med EFV/TDF/FTC-armen (63 %) och behandlingsdifferensen var 8,3 % (2,0, 14,6).


I SPRING-2 behandlades 822 patienter med antingen dolutegravir 50 mg en gång dagligen eller raltegravir 400 mg två gånger dagligen (blindat), bägge med fast dos ABC/3TC (omkring 40 %) eller TDF/FTC (omkring 60 %) givet oblindat. Demografi och resultat sammanfattas i tabell 4. Dolutegravir var inte sämre än raltegravir, inklusive inom undergruppen av patienter som fick abakavir/lamivudin som bakgrundsbehandling.


Tabell 4: Demografi och virologiska resultat av randomiserad behandling i SPRING-2 (snapshotalgoritm)

 

DTG 50 mg

1 ggr/dag

+ 2 NRTI

N=411

RAL 400 mg

2 ggr/dag

+ 2 NRTI

N=411

Demografi

Medianålder (år)

37

35

Kvinnor

15 %

14 %

Icke-ljushyade

16 %

14 %

Hepatit B och/eller C

13 %

11 %

CDC-stadium C

2 %

2 %

Bakgrundsbehandling med ABC/3TC

41 %

40 %

Effektresultat vecka 48

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

88 %

85 %

Behandlingsdifferens*

2,5 % (95 % CI: -2,2 %, 7,1 %)

Inget virologiskt svar†

5 %

8 %

Inga virologiska data från 48-veckorsanalysfönstret

7 %

7 %

Anledningar

  

Avbröt studien/studieläkemedlet på grund av biverkning eller död‡

2 %

1 %

Avbröt studien/studieläkemedlet av andra anledningar§

5 %

6 %

Hiv 1-RNA <50 kopior/ml för dem med ABC/3TC

86 %

87 %

Effektresultat vecka 96

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

81 %

76 %

Behandlingsdifferens*

4,5 % (95 % CI: -1,1 %, 10,0 %)

Hiv 1-RNA <50 kopior/ml för dem med ABC/3TC

74 %

76 %

*Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen.

† Inkluderar studiedeltagare som avbröt före vecka 48 på grund av avsaknad eller förlust av effekt och studiedeltagare som hade ≥ 50 kopior under 48-veckorsanalysfönstret.

‡ Inkluderar studiedeltagare som avbröt på grund av en biverkning eller död vid någon tidpunkt under analysfönstret från dag 1 till vecka 48 om detta resulterade i avsaknad av virologiska data vid behandling under analysfönstret.

§ Inkluderar skäl som protokollavvikelse, förlorad för uppföljning och återkallat samtycke.

Förklaring: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

I FLAMINGO behandlades 485 patienter med dolutegravir 50 mg en gång dagligen eller darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg en gång dagligen, bägge med ABC/3TC (omkring 33 %) eller TDF/FTC (omkring 67 %). Alla behandlingar gavs oblindade. Demografi och resultat sammanfattas i tabell 5.


Tabell 5: Demografi och virologiska resultat vid vecka 48 av randomiserad behandling i FLAMINGO (snapshotalgoritm)

 

DTG 50 mg

1 gg/dag

+ 2 NRTI

N=242

DRV+RTV

800 mg + 100 mg

1 gg/dag

+2 NRTI

N=242

Demografi

Medianålder (år)

34

34

Kvinnor

13 %

17 %

Icke-ljushyade

28 %

27 %

Hepatit B och/eller C

11 %

8 %

CDC-stadium C

4 %

2 %

Bakgrundsbehandling med ABC/3TC

33 %

33 %


Effektresultat vecka 48

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

90 %

83 %

Behandlingsdifferens*

7,1 % (95 % CI: 0,9 %, 13,2 %)

Inget virologiskt svar†

6 %

7 %

Inga virologiska data från 48-veckorsanalysfönstret

4 %

10 %

Anledningar

  

Avbröt studien/studieläkemedlet på grund av biverkning eller död‡

1 %

4 %

Avbröt studien/studieläkemedlet av andra anledningar§

2 %

5 %

Data saknas för analysfönstret men kvar i studien

<1 %

2 %

Hiv 1-RNA <50 kopior/ml för dem på ABC/3TC

90 %

85 %

Mediantid till virussuppression**

28 dagar

85 dagar

* Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen, p=0,025.

† Inkluderar studiedeltagare som avbröt före vecka 48 på grund av avsaknad eller förlust av effekt och studiedeltagare som hade ≥ 50 kopior under 48-veckorsanalysfönstret.

‡ Inkluderar studiedeltagare som avbröt på grund av en biverkning eller död vid någon tidpunkt under analysfönstret från dag 1 till vecka 48 om detta resulterade i avsaknad av virologiska data vid behandling under analysfönstret.

§ Inkluderar skäl som återkallat samtycke, förlorad för uppföljning, protokollavvikelse.

** p<0,001.

Förklaring: DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir.


Vid vecka 96 var virologisk suppression i dolutegravir-gruppen (80 %) superior jämfört med DRV/r-gruppen (68 %), (justerad behandlingsdifferens [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95% CI: [4,7, 20,2]). Svarsfrekvensen vid vecka 96 var 82 % för DTG+ABC/3TC och 75 % för DRV/r+ABC/3TC.


I ARIA (ING117172), en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad, multicenter- och non-inferiority-studie med parallella grupper, randomiserades 499 hiv‑1‑infekterade ART-naiva vuxna kvinnor 1:1 till att få antingen DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg eller atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus tenofovirdisproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), samtliga administrerade en gång om dagen. 


Tabell 6: Demografi och virologiska resultat vid vecka 48 av randomiserad behandling i ARIA (snapshotalgoritm)



DTG/ABC/3TC
FDC
N=248

ATV+RTV+TDF/FTC FDC

N=247

Demografi



Medianålder (år)

37

37

Kvinnor

100 %

100 %

Icke-ljushyade

54 %

57 %

Hepatit B och/eller C

6 %

9 %

CDC-stadium C

4 %

4 %

Effektresultat vecka 48


 Hiv-1-RNA <50 kopior/ml

82 %

71 %

 Behandlingsskillnad

10,5 (3,1 % till 17,8 %) [p=0,005].

Virologisk svikt

6 %

14 %

Anledningar



Data i analysfönstret understeg inte tröskelvärde 50 kopior/ml

2 %

6 %

Avbröt på grund av otillräcklig effekt

2 %

<1 %

Avbröt av annat skäl och låg då inte under tröskelvärdet

3 %

7 %

Inga virologiska data

12 %

15 %

Avbröt på grund av biverkning eller död

4 %

7 %

Avbröt av andra anledningar

6 %

6 %

Data saknas inom analysfönstret men kvar i studien

2 %

2 %

AE = biverkning

Hiv-1 – humant immunbristvirus typ 1

DTG/ABC/3TC FDC – abakavir/dolutegravir/lamivudin fast dos-kombination

ATV+RTV+TDF/FTC FDC - atazanavir + ritonavir + tenofovir disoproxil/emtricitabin fast dos-kombination


STRIIVING (201147) är en 48‑veckors, randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenter- och non-inferiority-studie på patienter utan tidigare behandlingssvikt och utan dokumenterad resistens mot någon läkemedelsklass. Virologiskt supprimerade (hiv-1-RNA <50 kopior/ml) patienter tilldelades slumpmässigt (1:1) fortsatt behandling med sin nuvarande ART-regim (2 NRTI plus antingen en PI, NNRTI eller INI) eller byte till ABC/DTG/3TC FDC en gång dagligen (tidigt byte). Samtidig infektion med hepatit B var ett av de viktigaste exklusionskriterierna.

Majoriteten av patienterna var ljushyade (66 %) eller svarta (28 %) av manligt kön (87 %). De vanligaste smittvägarna var homosexuell- (73 %) eller heterosexuell- (29 %) kontakt. Andelen med positiv HCV-serologi var 7 %. Mediantiden från start av första ART var cirka 4,5 år.


Tabell 7: Resultat av randomiserad behandling i STRIIVING (snapshotalgoritm)

Studieresultat (plasma-hiv-1-RNA <50 kopior/ml) vecka 24 och vecka 48 – snapshotanalys (ITT-E-population)


ABC/DTG/3TC
FDC



N=275
n (%)

Nuvarande ART

N=278
n (%)

Tidigt byte
ABC/DTG/3TC FDC
N=275
n (%)

Sent byte
ABC/DTG/3TC FDC
N=244
n (%)

Resultattidpunkt

Dag 1 till v. 24

Dag 1 till v. 24

Dag 1 till v. 48

V. 24 till v. 48

Virologisk framgång

85 %

88 %

83 %

92 %

Virologisk svikt

1 %

1 %

<1 %

1 %

Anledning


Data inom analysfönstret inte under tröskelvärdet

1 %

1 %

<1 %

1 %

Inga virologiska data

14 %

10 %

17 %

7 %

Avbröt på grund av biverkning eller död

4 %

0 %

4 %

2 %

Avbröt av annan anledning

9 %

10 %

12 %

3 %

Data saknas inom analysfönstret men kvar i studien

1 %

<1 %

2 %

2 %

ABC/DTG/3TC FDC = abakavir/dolutegravir/lamivudin i fast doskombination; ART = antiretroviral terapi; hiv‑1 = humant immunbristvirus typ 1; ITT‑E = intent‑to-treat exposed; v. = vecka.

Virologisk suppression (hiv-1-RNA <50 kopior/ml) i ABC/DTG/3TC FDC-gruppen (85 %) var statistiskt non-inferior jämfört med grupperna med nuvarande ART (88 %) vecka 24. Den justerade skillnaden i andel och 95 % CI [ABC/DTG/3TC jämfört med nuvarande ART] var 3,4 %; 95 % CI: [-9,1, 2,4]. Efter 24 veckor bytte alla återstående patienter till ABC/DTG/3TC FDC (sent byte). Vecka 48 bibehölls likartade nivåer av virologisk suppression både i den grupp som bytte tidigt och den som bytte sent.


De novo-resistens hos patienter med behandlingssvikt i SINGLE, SPRING-2 och FLAMINGO


De novo-resistens påvisades inte mot integrasklassen eller NRTI-klassen hos någon patient som behandlades med dolutegravir + abakavir/lamivudin i de tre nämnda studierna.

För jämförelseläkemedlen påvisades typisk resistens med TDF/FTC/EFV (SINGLE; sex med NNRTI-associerad resistens och en med huvudsaklig NRTI-resistens) och 2 NRTI + raltegravir (SPRING-2, fyra med huvudsaklig NRTI-resistens och en med raltegravirresistens), medan ingen de novo-resistens påvisades hos patienter behandlade med 2 NRTI + DRV/RTV (FLAMINGO).


Pediatrisk population


I en öppen 48-veckors-, multicenterstudie i fas I/II (P1093/ING112578) utvärderades de farmakokinetiska parametrarna säkerhet, tolerabilitet och effekt för dolutegravir i kombinationsbehandling hos hiv-1-infekterade spädbarn, barn och ungdomar.


Vecka 24 hade 16 av 23 (69 %) ungdomar (12 till 17 år) som behandlades med dolutegravir en gång dagligen (35 mg n=4, 50 mg n=19) plus OBR en virusbelastning lägre än 50 kopior/ml.

20 av 23 barn och ungdomar (87 %) hade >1 log10 kopior/ml sänkning från baslinjen av hiv-1-RNA eller <400 kopior/ml av hiv-1-RNA vecka 24. Fyra studiedeltagare hade virologisk svikt varav ingen hade INI-resistens vid tidpunkten för virologisk svikt.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Triumeq-tabletten har visats vara bioekvivalent med tabletter med enbart dolutegravir och kombinationstabletter med fast dos av abakavir/lamivudin (ABC/3TC) administrerade separat. Detta visades i en 2-vägscrossover-, bioekvivalensstudie med en engångsdos Triumeq (vid fasta) mot 1 tablett x 50 mg dolutegravir plus 1 tablett x 600 mg abakavir/300 mg lamivudin (vid fasta) hos friska studiedeltagare (n=66). Effekten av en fettrik måltid på Triumeq-tabletten utvärderades i en subgrupp av studiedeltagare i denna studie (n=12). Cmax och AUC för plasmakoncentrationen av dolutegravir efter administrering av Triumeq med en fettrik måltid var 37 % respektive 48 % högre än efter administrering av Triumeq vid fasta. Detta anses inte kliniskt betydelsefullt (se Absorption). Exponeringen av abakavir respektive lamivudin i plasma efter administrering av Triumeq med en fettrik måltid var mycket lika den som observerades med kombinationstabletter med fast dos av ABC/3TC före måltid. Dessa resultat indikerar att Triumeq kan tas med eller utan föda.


Dolutegravirs, lamivudins och abakavirs farmakokinetiska egenskaper beskrivs nedan.


Absorption


Dolutegravir, abakavir och lamivudin absorberas snabbt efter oral administrering. Absolut biotillgänglighet för dolutegravir har inte fastställts. Absolut biotillgänglighet för abakavir och lamivudin efter peroralt intag hos vuxna är cirka 83 % respektive 80-85 %. Genomsnittlig tid till maximala serumkoncentrationer (tmax) är cirka 2 till 3 timmar (efter dosering med tablettformuleringen), 1,5 timmar och 1 timme för dolutegravir, abakavir respektive lamivudin.


Exponeringen för dolutegravir var generellt likartad hos friska och hiv-1-infekterade studiedeltagare. Hos hiv-1-infekterade vuxna studiedeltagare som fick 50 mg dolutegravir en gång dagligen var de farmakokinetiska parametrarna vid steady state (geometriskt medelvärde [ %CV]) baserade på populationsfarmakokinetiska analyser: AUC(0-24) = 53,6 (27) µg•tim/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml och Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Efter en engångsdos på 600 mg abakavir är medelvärdet (CV) för Cmax 4,26 µg/ml (28 %) och medelvärdet (CV) för AUC 11,95 µg•tim/ml (21 %). Efter upprepad oral administrering av lamivudin 300 mg en gång dagligen under sju dagar är medelvärdet (CV) för Cmax 2,04 µg/ml (26 %) och medelvärdet (CV) för AUC 8,87 µg•tim/ml (21 %) vid steady state.


Efter administrering av Triumeq med en fettrik måltid var Cmax och AUC för plasmakoncentrationen av dolutegravir 37 % respektive 48 % högre än efter administrering av Triumeq i fasta. För abakavir sjönk Cmax med 23 % och AUC var oförändrat. Exponeringen av lamivudin var likartad med och utan föda. Dessa resultat visar att Triumeq kan tas med eller utan föda.


Distribution


Skenbar distributionsvolym för dolutegravir (efter oral administrering av suspensionsformuleringen, Vd/F) skattas till 12,5 l. Studier där abakavir och lamivudin gavs intravenöst visade att den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen är 0,8 respektive 1,3 l/kg.


Dolutegravir är höggradigt bundet till humana plasmaproteiner (>99 %) baserat på in vitro-data. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod-plasmakvot för läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observerats hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion. Studier av plasmaproteinbindning in vitro indikerar att abakavir endast binds i låg till måttlig grad (~49 %) till humana plasmaproteiner vid terapeutiska koncentrationer. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning in vitro (< 36 %).


Dolutegravir, abakavir och lamivudin återfinns i cerebrospinalvätska (CSF).


Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (vilken kan jämföras med obunden koncentration i plasma, och över IC50). Studier med abakavir visade en AUC-kvot för CFS:plasma på mellan 30 och 44 %. De observerade värdena för maximala koncentrationer är 9-faldigt högre än IC50 för abakavir på 0,08 µg/ml eller 0,26 µM när abakavir ges som 600 mg två gånger dagligen. Genomsnittlig kvot för CFS-/serumkoncentrationer av lamivudin 2-4 timmar efter oral administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av lamivudins passage till CNS och sambandet med klinisk effekt är okänd.


Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cervikovaginalvätska, cervix- och vaginalvävnad var 6–10 % av motsvarande plasmavärde vid steady state. AUC var 7 % i sperma och 17 % i rektalvävnad av motsvarande plasmavärde vid steady state.


Metabolism


Dolutegravir metaboliseras främst via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent (9,7 % av den totala administrerade dosen i en massbalansstudie på människa). Dolutegravir är den främsta cirkulerande substansen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukoronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmen. Av den totala perorala dosen utsöndras 32 % i urinen, i form av glukoroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N-dealkyleringsmetaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).


Abakavir metaboliseras främst i levern och cirka 2 % av den administrerade dosen utsöndras via njurarna som oförändrad substans. De primära metaboliseringsvägarna hos människa är via alkoholdehydrogenas och glukuronidering till 5´-karboxylsyra och 5´-glukuronid som utgör cirka 66 % av den administrerade dosen. Dessa metaboliter utsöndras i urinen.


Metabolisering av lamivudin är en mindre viktig elimineringsväg. Lamivudin elimineras främst genom renal utsöndring av oförändrat lamivudin. Sannolikheten för metabola läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten på grund av den låga graden av levermetabolism (5-10 %).


Läkemedelsinteraktioner


In vitro uppvisade dolutegravir ingen direkt, eller svag, hämning (IC50>50 μM) av cytokrom P450–enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 eller UGT2B7, eller transportörerna P-gp, BCRP, BSEP, organisk anjontransportpolypeptid 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, ”multidrug resistance-associated protein 2” (MRP2) eller MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportproteiner (se avsnitt 4.5).


In vitro var dolutegravir inte substat för humant OATP 1B1, OATP 1B3 eller OCT 1.


In vitro hämmade eller inducerade abakavir inte CYP-enzymer (såsom CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2D6) och visade ingen eller en svag hämning av OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP och P-gp eller MATE2-K. Abakavir förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller transportörer.


Abakavir metaboliserades inte signifikant av CYP-enzymer. In vitro var abakavir inte ett substrat för OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 eller MRP4 varför läkemedel som modulerar dessa transportörer inte förväntas påverka plasmakoncentrationer av abakavir.


In vitro hämmade eller inducerade lamivudin inte CYP-enzymer (såsom CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2D6) och visade ingen eller en svag hämning av OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 eller MATE2-K. Lamivudin förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller transportörer.


Lamivudin metaboliserades inte signifikant av CYP-enzymer.


Eliminering


Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca 14 timmar. Skenbar oral clearance (CL/F) är cirka 1 l/tim hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.


Den genomsnittliga halveringstiden för abakavir är cirka 1,5 timmar. Det geometriska medelvärdet för terminal halveringstid för den intracellulära aktiva delen carbovirtrifosfat (TP) vid steady state är 20,6 timmar. Efter upprepade orala doser på 300 mg abakavir två gånger dagligen sker ingen signifikant ackumulering. Abakavir elimineras via levermetabolism med efterföljande utsöndring av metaboliter främst i urinen. I urinen återfinns omkring 83 % av den administrerade abakavirdosen som metaboliter och oförändrat abakavir. Resten av dosen elimineras via feces.


Den observerade halveringstiden för lamivudin är 5 till 7 timmar. För patienter som fick lamivudin 300 mg en gång dagligen var den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP 16 till 19 timmar. Genomsnittlig systemisk clearance av lamivudin är cirka 0,32 l/tim/kg, främst via njurclearance (> 70 %) via det organiska katjontransportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att elimineringen av lamivudin påverkas av njurdysfunktion. Dossänkning krävs för patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (se avsnitt 4.2).


Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)


I en randomiserad dosfinnande studie uppvisade hiv-1-infekterade personer som behandlades med dolutegravir som monoterapi (ING111521) snabb och dosberoende antiviral aktivitet, med en genomsnittlig minskning av hiv-1-RNA på 2,5 log10 dag 11 för 50 mg-dosen. Antiviralt svar kvarstod i 3 till 4 dagar efter den sista dosen i 50 mg-gruppen.


Intracellulär farmakokinetik


Det geometriska medelvärdet för terminal intracellulär halveringstid för carbovir-TP vid steady state var 20,6 timmar jämfört med det geometriska medelvärdet för halveringstiden i plasma för abakavir på 2,6 timmar. Den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP förlängdes till 16-19 timmar jämfört med halveringstiden för lamivudin i plasma på 5-7 timmar, vilket stöder dosering en gång dagligen av ABC och 3TC.


Särskilda patientpopulationer


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir, abakavir och lamivudin.


Dolutegravir metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 50 mg av dolutegravir administrerades till 8 studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontroller. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5- till 2-faldig ökning av exponeringen av obundet dolutegravir hos studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska kontroller. Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning på dolutegravirs farmakokinetik har inte studerats.


Abakavir metaboliseras främst av levern. Farmakokinetiken för abakavir har studerats hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5-6) som fått en engångsdos på 600 mg. Resultaten visade att AUC för abakavir ökade i genomsnitt 1,89 [1,32; 2,70] gånger och att halveringstiden i eliminationsfasen ökade 1,58 [1,22; 2,04] gånger. Ingen rekommendation om dossänkning kan lämnas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion på grund av betydande variabilitet i abakavirexponeringen.


Data erhållna hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion visade att farmakokinetiken för lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion.


Baserat på data erhållna för abakavir rekommenderas inte Triumeq för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion.


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir, abakavir och lamivudin.


Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos studiedeltagare med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min). Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan studiedeltagare med allvarlig njurfunktionsnedsättning (CLcr <30 ml/min) och motsvarande friska studiedeltagare. Dolutegravir har inte studerats hos patienter som står på dialys, dock förväntas inga skillnader i exponering.


Abakavir metaboliseras främst av levern och cirka 2 % utsöndras som oförändrat abakavir i urinen. Farmakokinetiken för abakavir hos patienter med terminal njursvikt är likartad den hos patienter med normal njurfunktion.


Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC) är högre hos patienter med njurdysfunktion på grund av minskad clearance.


Baserat på data för lamivudin, rekommenderas inte Triumeq för patienter med kreantinclearance <50 ml/min.


Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av dolutegravir, där man använde data för hiv-1-infekterade vuxna, visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på dolutegravirexponeringen.


Det finns endast begränsade farmakokinetiska data om dolutegravir, abakavir och lamivudin hos patienter >65 år.


Pediatrisk population


Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 antiretroviralerfarna hiv-1-infekterade ungdomar (12 till 17 år) visade att dolutegravir 50 mg en gång dagligen resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den som observerats hos vuxna som fick dolutegravir 50 mg en gång dagligen.


Begränsade data finns tillgängliga för ungdomar som fått en daglig dos på 600 mg abakavir och 300 mg lamivudin. Farmakokinetiska parametrar är jämförbara med dem som rapporterats för vuxna.


Polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer


Det finns inga belägg för att vanlig polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer skulle förändra farmakokinetiken för dolutegravir i någon kliniskt betydelsefull omfattning. I en metaanalys där man använde farmakogenomiska prover som samlats in i kliniska studier av friska studiedeltagare, fick personer med UGT1A1-genotyper (n=7) som medförde dålig metabolism av dolutegravir 32 % lägre clearance av dolutegravir och 46 % högre AUC än personer med genotyper som förekommer vid normal metabolism via UGT1A1 (n=41).


Kön


Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av poolade farmakokinetiska data från fas IIb- och fas III-studier på vuxna visade ingen kliniskt relevant könsrelaterad effekt på dolutegravirexponeringen. Det finns inga belägg för att en dosjustering av dolutegravir, abakavir eller lamivudin skulle krävas baserat på könsrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.


Ras


Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av poolade farmakokinetiska data från fas IIb- och fas III-studier på vuxna visade ingen kliniskt relevant rasrelaterad effekt på dolutegravirexponeringen. Dolutegravirs farmakokinetik efter en peroral singeldos till japanska studiedeltagare verkar vara densamma som hos västerländska (USA) studiedeltagare. Det finns inga belägg för att en dosjustering av dolutegravir, abakavir eller lamivudin skulle krävas baserat på rasrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.


Samtidig infektion med hepatit B eller C


En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C-infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir. Det finns endast begränsade data om studiedeltagare med samtidig hepatit B-infektion (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga tillgängliga data om effekterna av kombinationen dolutegravir, abakavir och lamivudin i djur, med undantag av ett negativt mikrokärntest in vivo på råtta som testade effekterna av kombinationen abakavir och lamivudin.


Mutagenicitet och karcinogenicitet


Dolutegravir var inte mutagent eller klastrogent vid in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, eller i en mikrokärnanalys på gnagare in vivo.


Varken abakavir eller lamivudin var mutagena i bakterietester men hämmade, i likhet med andra nukleosidanaloger, cellulär DNA-replikation i in vitro tester på däggdjur såsom muslymfomtest. Resultaten av ett mikrokärntest in vivo på råtta med kombinationen abakavir och lamivudin var negativa.


Lamivudin har inte visat någon genotoxisk aktivitet i studierna in vivo. Vid höga testkoncentrationer har abakavir en liten potential att orsaka kromosomskada både in vitro och in vivo.


Den karcinogena potentialen hos kombinationen dolutegravir, abakavir och lamivudin har inte testats. Dolutegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta. I långvariga orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade lamivudin ingen karcinogen potential. Karcinogenicitetsstudier med oralt administrerat abakavir på mus och råtta visade en ökning av incidensen av maligna och icke-maligna tumörer. Maligna tumörer förekom i förhudskörteln hos hanar och klitoriskörteln hos honor av båda arter och hos råtta i sköldkörteln hos hanar och i levern, urinblåsan, lymfkörtlar och subkutis hos honor.


Flertalet av dessa tumörer uppträdde vid den högsta abakavirdosen på 330 mg/kg/dag hos mus och 600 mg/kg/dag hos råtta. Undantaget var tumören i förhudskörteln som uppträdde vid dosen 110 mg/kg/dag hos mus. Den systemiska exponeringen vid de högsta dosnivåer då ingen effekt konstaterats hos mus och råtta motsvarade 3 respektive 7 gånger den systemiska exponeringen hos människa under behandling. Medans den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd, tyder dessa data på att den kliniska nyttan väger tyngre än en möjlig karcinogen risk för människa.


Allmäntoxicitet


Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser dolutegravir har undersökts i toxicitetsstudier på råtta som fick upprepade perorala doser (i upp till 26 veckor) och apa (i upp till 38 veckor). Dolutegravirs främsta effekt var gastrointestinal intolerans eller irritation hos råtta och apa vid doser som ger systemiska exponeringar ungefär 38 respektive 1,5 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa baserat på AUC. Eftersom gastrointestinal intolerans anses bero på lokal administrering av aktiv substans, är mg/kg eller mg/m2 lämpliga mått för säkerhetsmarginalen för denna toxiska reaktion. Gastrointestinal intolerans hos apa inträffade vid 30 gånger motsvarande dos i mg/kg till människa (som väger 50 kg) och 11 gånger motsvarande dos i mg/m2 till människa vid en total daglig dos om 50 mg.


Toxikologiska studier visade att abakavir ökade leverns vikt hos råtta och apa. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Det finns inga belägg för att abakavir är levertoxiskt från kliniska studier. Dessutom har autoinduktion av abakavirs metabolism eller induktion av andra läkemedels metabolism i levern inte observerats hos människa.


Lätt myokardiell degenerering i hjärtat hos mus och råtta observerades efter administrering av abakavir i två år. Den systemiska exponeringen var motsvarande 7 till 21 gånger högre än den förväntade exponeringen hos människa. Den kliniska betydelsen av detta fynd har inte fastställts.


Reproduktionstoxikologi


I reproduktionstoxikologiska studier på djur har dolutegravir, lamivudin och abakavir visats passera placenta.


Oral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 17 gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (50 gånger den kliniska exponeringen vid administrering av 50 mg i kombination med abakavir och lamivudin till människa, baserat på AUC).


Oral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 18 gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet hos moderdjuret, (0,74 gånger den kliniska exponeringen vid administrering av 50 mg i kombination med abakavir och lamivudin till människa, baserat på AUC). Hos kanin observerades toxicitet hos moderdjuret (lägre födointag, sparsam/ingen feces/urin, minskad viktökning) vid 1 000 mg/kg (0,74 gånger den kliniska exponeringen vid administrering av 50 mg i kombination med abakavir och lamivudin till människa, baserat på AUC).


Lamivudin var inte teratogent i djurstudier, men det fanns indikationer på en ökning av tidig embryodöd hos kanin vid relativt låg systemisk exponering, jämförbar med den som uppnås hos människa. En liknande effekt sågs inte hos råtta ens vid hög systemisk exponering.


Abakavir hade toxiska effekter på embryonal och fetal utveckling hos råtta, men inte hos kanin. Dessa fynd omfattade minskad kroppsvikt och ödem hos fostren och en ökning av antalet skelettförändringar/missbildningar samt ett ökat antal tidiga intrauterina dödsfall och antalet dödfödda djur. Det går inte att dra några slutsatser beträffande abakavirs teratogena potential baserade på denna embryonala/fetala toxicitet.


Fertilitetsstudier på råtta har visat att dolutegravir, abakavir och lamivudin inte har någon effekt på hanars och honors fertilitet.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K29/32)

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat


Tablettdragering

Poly(vinyl)alkohol - partiellt hydrolyserad

Titandioxid

Makrogol

Talk

Svart järnoxid

Röd järnoxid

6.2 Inkompabiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken noggrant tillsluten. Ta inte ut torkmedlet.


Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar av HDPE (högdensitetspolyeten) med barnsäker skruvkork av polypropen och värmeförsegling överdragen med polyeten. Varje burk innehåller 30 filmdragerade tabletter och ett torkmedel.


Flerpack innehåller 90 (3 förpackningar med 30) filmdragerade tabletter. Varje förpackning med 30 filmdragerade tabletter innehåller ett torkmedel.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/14/940/001
EU/1/14/940/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2 september 2014

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-06-20
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av