Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Plegridy

Biogen Sweden

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 63 mikrogram och 94 mikrogram
(Klar och färglös)

Interferoner

Aktiv substans:
ATC-kod: L03AB13
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Biogen Sweden omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Plegridy injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 125 mikrog och 63 mikrogram och 94 mikrogram; injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 125 mikrog och 63 mikrogram och 94 mikrogram

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 9/2019.

Indikationer

Plegridy är avsett för vuxna patienter för behandling av skovvis förlöpande multipel skleros (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot naturligt eller rekombinant interferon beta eller peginterferon eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Patienter med pågående svår depression och/eller självmordstankar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Dosering

Behandling bör sättas in under ledning av en läkare med erfarenhet av att behandla multipel skleros.


Plegridys effekt har visats mot placebo. Direkt jämförande data för Plegridy mot icke pegylerade interferon beta eller data på effekt av Plagridy efter byte från icke pegylerat interferon beta finns inte tillgängligt. Detta bör tas i beaktande när patienter byter mellan pegylerat och icke pegylerat interferon beta (se avsnitt Farmakodynamik).


Den rekommenderade dosen av Plegridy är 125 mikrogram som injiceras subkutant varannan vecka (var 14:e dag).


Behandlingsstart

Det rekommenderas att patienter inleder behandlingen med 63 mikrogram i dos 1 (dag 0), ökar till 94 mikrogram i dos 2 (dag 14), når full dos på 125 mikrogram i dos 3 (dag 28) och sedan fortsätter med full dos (125 mikrogram) varannan vecka (var 14:e dag) (se tabell 1). Det finns en startförpackning som innehåller de första 2 doserna (63 mikrogram och 94 mikrogram).

Tabell 1: Titreringsschema vid starten

Dos

Tid*

Mängd (mikrogram)

Märkning på spruta

Dos 1

Dag 0

63

Orange

Dos 2

Dag 14

94

Blå

Dos 3

Dag 28

125 (full dos)

Grå

*Doseras varannan vecka (var 14:e dag).


Dostitrering vid behandlingsstarten kan bidra till att lindra influensaliknande symtom som kan uppkomma vid behandlingsstart med interferoner. Profylaktisk och samtidig användning av antiinflammatoriska, analgetiska och/eller antipyretiska behandlingar kan förhindra eller lindra influensaliknande symtom som ibland uppkommer under interferonbehandling (se avsnitt Biverkningar).


Om en dos missas, ska den administreras snarast möjligt.

  • Om det är 7 dagar eller mer till nästa planerade dos: Patienter ska administrera sin missade dos omedelbart. Sedan kan behandlingen fortsätta med nästa schemalagda dos som planerat.

  • Om det är mindre än 7 dagar till nästa planerade dos: Patienter ska påbörja ett nytt schema med dosering varannan vecka med början från det datum då de administrerar sin missade dos. En patient ska inte administrera två doser av Plegridy med kortare mellanrum än 7 dagar.

Särskilda populationer


Äldre

Säkerhet och effekt för Plegridy för patienter över 65 år har inte studerats tillräckligt på grund av det begränsade antalet av sådana patienter i kliniska prövningar.


Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar är nödvändiga för patienter med nedsatt njurfunktion baserat på studiedata vid lindrigt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Plegridy har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Plegridy för barn och ungdomar i åldern 0 till 18 år har inte fastställts för multipel skleros. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Plegridy är avsett för subkutan användning.


Det rekommenderas att hälso- och sjukvårdspersonal lär patienter rätt teknik för att själva ge sig subkutana injektioner med den förfyllda sprutan/förfyllda injektionspennan. Patienter ska informeras om att hela tiden byta ställe för subkutana injektioner. Subkutana injektioner brukar ges i buken, armen och låret..


Förfyllda sprutor/förfyllda injektionspennor är endast avsedda för engångsbruk och ska kasseras efter användning.


Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

När Plegridy har tagits ut ur kylen ska läkemedlet få värmas till rumstemperatur (upp till 25 °C) i cirka 30 minuter) före injektion. Yttre värmekällor, t.ex. varmt vatten, får inte användas för att värma Plegridy.


Plegridy förfylld spruta får inte användas om vätskan är färgad, grumlig eller innehåller flytande partiklar. Vätskan i sprutan måste vara klar och färglös.


Plegridy förfylld injektionspenna får bara användas om det syns gröna ränder i fönstret för injektionsstatus på injektionspennan. Plegridy förfylld injektionspenna får inte användas om vätskan är färgad, grumlig eller innehåller flytande partiklar. Vätskan i läkemedelsfönstret måste vara klar och färglös.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.


Leverskada

Förhöjda serumnivåer av levertransaminas, hepatit, autoimmun hepatit och sällsynta fall av grav leversvikt har rapporterats med läkemdel som innehåller interferon beta. Förhöjda leverenzymer har observerats vid användning av Plegridy. Patienter bör kontrolleras avseende tecken på leverskada (se avsnitt Biverkningar).


Depression

Plegridy bör administreras med försiktighet till patienter som haft depressiva störningar (se avsnitt Kontraindikationer). Depression uppkommer med ökad frekvens i populationen med multipel skleros och i samband med interferonanvändning. Patienter bör uppmanas att omedelbart rapportera alla symtom på depression och/eller självmordstankar till sin förskrivande läkare.

Patienter med depression bör kontrolleras noga under behandling och behandlas på adekvat sätt. Man bör överväga att sätta ut behandlingen med Plegridy (se avsnitt Biverkningar).


Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive fall av anafylaxi har rapporterats som en sällsynt komplikation vid behandling med interferon beta, inklusive Plegridy. Patienterna ska rekommenderas att avbryta behandlingen med Plegridy och omedelbart uppsöka sjukvård om de upplever tecken och symtom på anafylaxi eller allvarlig överkänslighetsreaktion. Behandlingen med Plegridy ska inte återinsättas (se avsnitt Biverkningar).


Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället, inklusive nekros vid injektionssstället, har rapporterats vid användning av subkutant interferon beta. För att minimera risken för reaktioner vid injektionsstället bör patienter instrueras i användningen av en aseptisk injektionsteknik. Proceduren för självadministrering av patienten ska repeteras regelbundet, särskilt om det har förekommit reaktioner på injektionsstället. Om patienten får sår, vilket kan åtföljas av svullnad eller vätska från injektionsstället, bör patienten uppmanas att tala med sin läkare. En patient som behandlades med Plegridy i kliniska prövningar fick en nekros vid injektionsstället. Det beror på nekrosens omfattning om behandlingen ska avbrytas efter ett enstaka ställe med nekros (se avsnitt Biverkningar).


Minskat antal blodkroppar i perifert blod

Minskat antal blodkroppar i perifert blod i alla cellinjer, inklusive sällsynt pancytopeni och grav trombocytopeni, har rapporterats hos patienter som får interferon beta. Cytopenier, inklusive sällsynt grav neutropeni och trombocytopeni, har observerats hos patienter som behandlas med Plegridy. Patienter bör kontrolleras avseende symtom eller tecken på minskat antal blodkroppar i perifert blod (se avsnitt Biverkningar).


Njurar och urinvägar


Nefrotiskt syndrom (klasseffekter)

Fall av nefrotiskt syndrom med olika bakomliggande nefropatier inklusive kollapsande fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS), minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulopati (MGN) har rapporterats under behandling med interferon beta-produkter. Händelser rapporterades vid olika tidpunkter under behandling och kan uppkomma efter flera års behandling med interferon beta. Regelbunden kontroll av tidiga tecken eller symtom, t.ex. ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter med högre risk för njursjukdom. Snabbt insatt behandling av nefrotiskt syndrom krävs och man bör överväga att sätta ut behandlingen med Plegridy.


Gravt nedsatt njurfunktion

Försiktighet bör iakttas när Plegridy administreras till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.


Trombotisk mikroangiopati (TMA) (klasseffekter)

Fall av TMA, manifesterad som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive fatala fall, har rapporterats med interferon beta-produkter. Händelser rapporterades vid olika tidpunkter under behandling och kan uppkomma efter flera veckor till flera år efter starten av behandling med interferon beta. Tidiga kliniska tecken innefattar trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) och nedsatt njurfunktion. Laboratoriefynd som tyder på TMA innefattar minskat trombocytantal, ökad serumnivå av laktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (erytrocytfragmentering) i en blodfilm. Om kliniska tecken på TMA observeras rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytnivåer i blodet, serum-LDH, blodfilmer och njurfunktion. Om TMA diagnostiseras krävs snabb behandling (överväg plasmabyte) och omedelbar utsättning av Plegridy rekommenderas.


Laboratorieavvikelser

Laboratorieavvikelser associeras med användningen av interferoner. Förutom laboratorietester som normalt krävs för kontroller av patienter med multipel skleros, rekommenderas komplett blodbild, inklusive differential- och trombocyträkning, liksom blodstatus, inklusive leverfunktionstester (t.ex. aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT)), före insättning och med regelbundna intervall efter insättning av Plegridy-behandling och därefter periodvis i frånvaro av kliniska symtom.

Patienter med myelosuppression kan behöva en mer intensiv kontroll i form av komplett blodbild, inklusive differential- och tromobocyträkning.

Hypotyreoidism och hypertyreoidism har observerats vid användning av interferon beta-produkter. Regelbundna tyreoideafunktionstester rekommenderas för patienter med tyreoideadysfunktion i anamnesen eller när det är kliniskt indicerat.


Krampanfall

Plegridy bör administreras med försiktighet till patienter med krampanfall i anamnesen och patienter som behandlas med antiepileptika, särskilt om deras epilepsi inte är adekvat kontrollerad med antiepileptika (se avsnitt Biverkningar).


Hjärtsjukdom

Förvärrad hjärtsjukdom har rapporterats hos patienter som får interferon beta. Incidensen av kardiovaskulära händelser var likartad mellan Plegridy (125 mikrogram varannan vecka) och placebobehandlade grupper (7 % i varje grupp). Inga allvarliga kardiovaskulära händelser har rapporterats hos patienter som fick Plegridy i ADVANCE-studien. Icke desto mindre bör patienter med befintlig signifikant hjärtsjukdom, t.ex. kronisk hjärtsvikt, kransartärsjukdom eller arytmi, kontrolleras avseende förvärrad hjärtsjukdom, särskilt under behandlingens inledning.


Immungenitet

Patienter kan utveckla antikroppar mot Plegridy. Data från patienter som behandlats i upp till 2 år med Plegridy tyder på att mindre än 1 % (5/715) utvecklade kvarstående neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1a-delen av peginterferon beta-1a. Neutraliserande antikroppar har potentialen att minska klinisk effekt. Utvecklingen av antikroppar mot interferondelen av peginterferon beta-1a hade dock ingen märkbar påverkan på säkerhet eller klinisk effekt, även om analysen begränsades av den låga incidensen av immungenitet.


Tre procent av patienterna (18/681) utvecklade kvarstående antikroppar mot PEG-delen av peginterferon beta-1a. I den kliniska studien som utfördes hade utvecklingen av antikroppar mot PEG-delen av peginterferon beta-1a ingen märkbar påverkan på säkerhet eller klinisk effekt (inklusive årlig skovfrekvens, MRT-lesioner och progression av funktionsnedsättning).


Nedsatt leverfunktion

Försiktighet bör iakttas och noggranna kontroller bör övervägas när Plegridy administreras till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Patienter bör kontrolleras avseende tecken på leverskada och försiktighet bör iakttas när interferoner används samtidigt med andra läkemedel som associeras med leverskada (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. De kliniska studierna indicerar att patienter med multipel skleros kan få Plegridy och kortikosteroider under skov. Interferoner har rapporterats minska aktiviteten hos cytokrom P450 beroende leverenzymer hos människor och djur. Försiktighet bör iakttas när Plegridy administreras i kombination med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och till stora delar är beroende av leverns cytokrom P450-system för clearance, t.ex. vissa klasser av antiepileptika och antidepressiva.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.


Graviditet

En stor mängd data (fler än 1 000 utfall av graviditeter) från register och erfarenheter efter marknadsföring indikerar inte någon ökad risk för allvarliga medfödda missbildningar vid exponering för interferon beta före befruktning eller sådan exponering under graviditetens första trimester. Exponeringstiden under första trimestern är dock osäker eftersom data samlades in då interferon beta var kontraindicerat under graviditet och behandlingen avbröts troligen när graviditet upptäcktes och/eller bekräftades. Erfarenhet vid exponering under andra och tredje trimestern är mycket begränsad.


Baserat på data från djurstudier (se Prekliniska uppgifter) finns det en ökad risk för spontanabort. Risken för spontanabort hos gravida kvinnor som exponeras för interferon beta kan inte adekvat utvärderas baserat på de för närvarande tillgängliga uppgifterna men data fram till nu tyder inte på ökad risk.


Användning av Plegridy kan övervägas under graviditet om det är kliniskt motiverat.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om peginferferon beta-1a utsöndras i bröstmjölk. Det finns begränsad information om överföring av interferon beta-1a till bröstmjölk, tillsammans med interferon betas kemiska/fysiologiska egenskaper antyder att nivåerna av interferon beta-1a som utsöndras i bröstmjölk är försumbara. Inga skadliga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn.


Plegridy kan användas under amning.


Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av peginferferon beta-1a på human fertilitet. Hos djur sågs anovulatoriska effekter vid mycket höga doser (se Prekliniska uppgifter). Det finns ingen tillgänglig information om effekterna av peginferferon beta-1a på fertilitet hos handjur.

Trafik

Plegridy har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofil

De vanligaste läkemedelsbiverkningarna (med en högre incidens än placebo) för Plegridy 125 mikrogram subkutant varannan vecka var erytem vid injektionsstället, influensaliknande sjukdom, feber, huvudvärk, myalgi, frossa, smärta vid injektionsstället, asteni, klåda vid injektionsstället och artralgi.

De oftast rapporterade biverkningarna som ledde till utsättning av patientens behandling med Plegridy 125 mikrogram subkutant varannan vecka var influensaliknande sjukdom (< 1 %).


Biverkningslista i tabellform

I kliniska studier fick totalt 1 468 patienter Plegridy i upp till 278 veckor med en total exponering motsvarande 4 217 personår. Av dessa har 1 285 patienter behandlats med Plegridy i minst 1 år, 1 124 patienter i minst 2 år, 947 patienter i minst 3 år och 658 patienter i minst 4 år. Erfarenheterna vid 2 år i den randomiserade, okontrollerade fasen i ADVANCE-studien och i uppföljningsstudien ATTAIN (behandling upp till 4 år) var förenliga med erfarenheterna i den 1-åriga placebokontrollerade fasen i ADVANCE-studien.

I tabellen summeras läkemedelsbiverkningar (incidens över placebo och med ett rimligt orsakssamband) från 512 patienter som behandlats med Plegridy 125 mikrogram subkutant varannan vecka och 500 patienter som fått placebo i upp till 48 veckor och data efter godkännande för försäljning.


Läkemedelsbiverkningarna presenteras som MedDRA-rekommenderade termer under MedDRAs organsystemklass. Incidensen av biverkningarna nedan uttrycks enligt följande kategorier:

  • Mycket vanliga (≥ 1/10)

  • Vanliga (≥ 1/100, <1/10)

  • Mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100)

  • Sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000)

  • Mycket sällsynta (<1/10 000)

  • Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

MedDRAs organsystemklass

Biverkning

Frekvenskategori

Blodet och lymfsystemet

Trombocytopeni

Mindre vanliga

Trombotisk mikroangiopati inklusive trombotisk trombocytopen purpura/hemolytiskt uremiskt syndrom*

Sällsynta

Immunsystemet


Angioödem

Mindre vanliga

Överkänslighetsreaktion

Anafylaxi1

Ingen känd frekvens

Psykiska störningar

Depression

Vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Mycket vanliga

Krampanfall

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Pulmonell arteriell hypertensionŦ

Ingen känd frekvens

Magtarmkanalen

Illamående

Vanliga

Kräkning

Hud och subkutan vävnad

Alopeci$

Vanliga


Klåda

Urtikaria

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

Mycket vanliga

Artralgi

Njurar och urinvägar

Nefrotiskt syndrom, glomeruloskleros

Sällsynta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Influensaliknande sjukdom

Mycket vanliga

Feber

Frossa

Erytem vid injektionsstället

Smärta vid injektionsstället

Klåda vid injektionsställe

Asteni

Hypertermi

Vanliga

Inflammation vid injektionsstället

Smärta

Hematom vid injektionsstället

Svullnad vid injektionsstället

Ödem vid injektionsstället

Utslag vid injektionsstället

Värme vid injektionsstället

Missfärgning vid injektionsstället

Nekros vid injektionsstället

Sällsynta

Undersökningar

Förhöjt alaninaminotransferas

Vanliga


Förhöjt aspartataminotransferas

Förhöjt gammaglutamyltransferas

Minskat antal vita blodkroppar

Minskat hemoglobin

Förhöjd kroppstemperatur

Minskat antal trombocyter

Mindre vanliga

*Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

ŦKlassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertension.

$Klassmärkning för interferon-produkter

1Biverkningar som rapporterats efter godkännande för försäljning


Beskrivning av selekterade biverkningar


Influensaliknande symtom

Influensaliknande sjukdom uppkom hos 47 % av patienterna som fick Plegridy 125 mikrogram varannan vecka och hos 13 % av patienterna som fick placebo. Incidensen av influensaliknande symtom (t.ex. influensaliknande sjukdom, frossa, hyperpyrexi, muskuloskeletal smärta, myalgi, smärta, feber) var högst i början av behandlingen och sjönk i allmänhet under de första 6 månaderna. Av de patienter som rapporterade influensaliknande symtom angav 90 % att symtomen var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad. Inga betraktades som allvarliga. Mindre än 1 % av patienterna som fick Plegridy under den placebokontrollerade fasen av ADVANCE-studien avbröt behandlingen på grund av influensaliknande symtom. I en öppen studie av patienter som bytte från interferon beta-behandling till Plegridy utvärderades debut och duration av influensaliknande symtom som behandlades profylaktiskt. Hos patienter som fick influensaliknande symtom var mediantiden till debut 10 timmar (interkvartilt intervall mellan 7 och 16 timmar) efter injektion och medianduration var 17 timmar (interkvartilt intervall mellan 12 och 22 timmar).


Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället (t.ex. erytem, smärta, klåda eller ödem vid injektionsstället) rapporterades av 66 % av patienterna som fick Plegridy 125 mikrogram varannan vecka jämfört med 11 % av patienterna som fick placebo. Erytem vid injektionsstället var den oftast rapporterade reaktionen vid injektionsstället. Av de patienter som fick reaktioner vid injektionsstället angav 95 % att symtomen var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad. En patient av 1 468 patienter som fick Plegridy i kliniska studier fick nekros vid injektionsstället vilken läktes ut med medicinsk standardbehandling.


Avvikelser i levertransaminaser

Incidensen av förhöjningar av levertransaminas var större hos patienter som fick Plegridy jämfört med placebo. De flesta enzymförhöjningar var < 3 gånger den övre normalgränsen (ULN). Förhöjningar av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas (> 5 gånger ULN) rapporterades hos 1 % respektive < 1 % av placebobehandlade patienter och 2 % respektive < 1 % av patienter som behandlades med Plegridy. Förhöjningar av levertransaminaser i serum kombinerat med förhöjt bilirubin observerades hos två patienter som hade befintliga levertestavvikelser innan de fick Plegridy i de kliniska prövningarna. Båda fallen läktes ut efter utsättning av Plegridy.


Hematologiska störningar

Minskningar av antalet vita blodkroppar på < 3,0 × 109/l observerades hos 7 % av patienterna som fick Plegridy och hos 1 % som fick placebo. Medelantalet vita blodkroppar höll sig inom normala gränser hos patienter som behandlades med Plegridy. Minskningar av antalet vita blodkroppar associerades inte med någon ökad risk för infektioner eller allvarliga infektioner. Incidensen av potentiellt kliniskt signifikanta minskningar av antalet lymfocyter (< 0,5 × 109/l) (< 1 %), antalet neutrofiler (≤ 1,0 × 109/l) (< 1 %) och antalet trombocyter (≤ 100 × 109/l) (≤ 1 %) var ungefär densamma för Plegridy-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. Två allvarliga fall rapporterades för patienter som behandlades med Plegridy: en patient (< 1 %) fick svår trombocytopeni (trombocytantal < 10 × 109/l), en annan patient (< 1 %) fick svår neutropeni (neutrofilantal < 0,5 × 109/l). Hos båda patienterna återgick cellantalen till det normala efter utsättning av Plegridy. Små minskningar av medelantalet röda blodkroppar (RBC) observerades hos Plegridy-behandlade patienter. Incidensen av potentiellt kliniskt signifikanta minskningar av RBC-antalet (< 3,3 × 1012/l) var ungefär densamma för Plegridy-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter.


Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetshändelser rapporterades hos 16 % av patienterna som behandlades med Plegridy 125 mikrogram varannan vecka och hos 14 % av patienterna som fick placebo. Färre än 1 % av de Plegridy-behandlade patienterna fick en allvarlig överkänslighetshändelse (t.ex. angioödem, urtikaria) och de återhämtade sig snabbt efter behandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider. Efter marknadsintroduktion har allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive fall av anafylaxi (ingen känd frekvens) rapporterats efter administrering av Plegridy.


Pulmonell arteriell hypertension

Fall av pulmonell arteriell hypertension (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta-interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandling med beta-interferon inletts.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

I fall av överdosering kan patienter läggas in för observation och lämplig stödjande behandling ska sättas in.

Farmakodynamik

Plegridy är ett interferon beta-1a konjugerad med en enstaka, linjär molekyl på 20 000 Da metoxipoly(etylenglykol)-O-2-metylpropionaldehyd (20 kDa mPEG-O-2-metylpropionaldehyd) vid en substitutionsgrad av 1 mol polymer/mol protein. Den genomsnittliga molekylära massan är cirka 44 kDa av vilken proteindelen utgör cirka 23 kDa.


Verkningsmekanism

Någon definitiv verkningsmekanism för peginterferon beta-1a vid multipel skleros (MS) är inte känd. Plegridy binds till typ I-interferonreceptorn på ytan av celler och utlöser en kaskad av intracellulära händelser som leder till regleringen av interferon-responsivt genuttryck. Biologiska effekter som kan förmedlas av Plegridy innefattar uppreglering av antiinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL 4, IL 10, IL 27), nedreglering av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL 2, IL 12, IFN γ, TNF α) och hämning av migrationen av aktiverade T-celler genom blod-hjärnbarriären. Ytterligare mekanismer kan dock vara involverade. Det är inte känt om verkningsmekanismen för Plegridy vid MS förmedlas av samma väg(ar) som de biologiska effekterna som beskrivs ovan eftersom patofysiologin för MS endast är delvis utredd.


Farmakodynamisk effekt

Plegridy är ett interferon beta-1a konjugerat till en enstaka, linjär 20 kDa-molekyl av metoxipoly(etylenglykol) vid alfa-aminogruppen vid den N terminala änden av aminosyraresten.


Interferoner är en familj av naturligt förekommande proteiner som induceras av celler som svar på biologiska och kemiska stimuli, och förmedlar många cellulära svar som har klassificerats som antivirala, antiproliferativa och immunmodulatoriska till sin natur. De farmakologiska egenskaperna för Plegridy överensstämmer med egenskaperna för interferon beta-1a och anses bli förmedlade av molekylens proteindel.


Farmakodynamiska svar utvärderades genom mätning av induktionen av interferon-responsiva gener inklusive de som kodar 2′,5′ oligoadenylatsyntetas (2′,5′ OAS), myxovirusresistensprotein A (MxA) och flera kemokiner och cytokiner, liksom neopterin (D erytro 1, 2, 3,-trihydroxipropylpterin), en produkt av det interferon-inducerbara enzymet, GTP cyklohydrolas I. Geninduktion hos friska försökspersoner var högre i termer av toppnivå och exponering (area under effektkurvan) för Plegridy jämfört med icke pegylerat interferon beta-1a (IM) när båda gavs i samma dos enligt aktivitet (6 MIE). Varaktigheten för detta svar var ihållande och långvarig för Plegridy, med förhöjningar detekterade i upp till 15 dagar jämfört med 4 dagar för icke pegylerat interferon beta-1a. Ökade koncentrationer av neopterin observerades hos både friska försökspersoner och multipel skleros-patienter som behandlades med Plegridy, med en ihållande och långvarig förhöjning under 10 dagar jämfört med 5 dagar vilket observerades för icke pegylerat interferon beta-1a. Koncentrationerna av neopterin återgick till baslinjen efter doseringsintervallet på två veckor.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för Plegridy bedömdes utifrån det placebokontrollerade första året i en 2-årig, randomiserad, dubbelblind, klinisk studie på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (ADVANCE-studien). I studien blev 1 512 patienter randomiserade till och doserade med 125 mikrogram Plegridy injicerat subkutant varannan (n=512) eller var fjärde (n=500) vecka jämfört med placebo (n=500).


Det primära effektmåttet var den annualiserade skovfrekvensen (annualised relapse rate, ARR) under 1 år. Studiedesign och patientdemografiska uppgifter presenteras i tabell 2.


Inga data är tillgängliga från studier av klinisk effekt/säkerhet som direkt jämför pegylerat med icke-pegylerat interferon beta-1a, eller från patienter som växlar mellan icke-pegylerat och pegylerat interferon.


Tabell 2: Studiedesign

Studiedesign

Sjukdomshistoria

Patienter med RRMS, med minst 2 skov inom de föregående 3 åren, och 1 skov under det föregående året, med en EDSS-poäng på ≤5,0

Uppföljning

1 år

Studiepopulation

83 % behandlingsnaiva patienter

47 % ≥ 2 skov under det föregående året

38 % minst 1 Gd+-lesion vid baslinjen

92 % ≥ 9 T2-lesioner vid baslinjen

16 % EDSS ≥ 4

17 % tidigare behandlade

Baslinjeegenskaper

Genomsnittlig ålder (år)

37

Medelvärde/median för sjukdomens varaktighet (år)

3,6/2,0

Medelantal skov inom de senaste 3 åren

2,5

Medel-EDSS-poäng vid baslinjen

2,5

EDSS: Expanded Disability Status Scale

Gd+: Gadolinium-förstärkt


Plegridy varannan vecka minskade signifikant den annualiserade skovfrekvensen (ARR) med 36 % jämfört med placebo (p=0,0007) vid ett år (tabell 3) med enhetliga minskningar av den ARR som noterades i delgrupper definierade med demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen. Plegridy minskade även signifikant risken för skov med 39 % (p=0,0003), risken för ihållande progression av funktionsnedsättning bekräftad vid 12 veckor med 38 % (p=0,0383) och vid 24 veckor (post-hoc-analys) med 54 % (p=0,0069), antalet nya eller nyligen förstorade T2-lesioner med 67 % (p <0,0001), antalet Gd förstärkta lesioner med 86 % (p <0,0001) och antalet nya T1-hypointensiva lesioner jämfört med placebo med 53 % (p <0,0001). En behandlingseffekt observerades så tidigt som vid 6 månader, då Plegridy 125 mikrogram varannan vecka påvisade en minskning på 61 % (p <0,0001) av nya eller nyligen förstorade T2-lesioner jämfört med placebo. När det gällde skov och MRT-effektmått visade Plegridy 125 mikrogram varannan vecka en numeriskt större behandlingseffekt jämfört med Plegridy som doserades var fjärde vecka vid år 1.


Resultat under 2 år bekräftade att effekt upprätthölls längre än det placebokontrollerade första året av studien. Patienter som exponerades för Plegridy varannan vecka visade statistiskt signifikanta minskningar jämfört med patienter som exponerades för Plegridy var fjärde vecka under 2 år i en post-hoc-analys avseende effektmått som inkluderade ARR (24 %, p=0,0209), risken för skov (24 %, p=0,0212), risken för progression av funktionsnedsättning med bekräftelse efter 24 veckor (36 %, p=0,0459) och MRT-effektmått (nya/förstorade T2 60 %, Gd+ 71 % och nya T1-hypointensiva lesioner 53 %; p <0,0001 för samtliga). I uppföljningsstudien ATTAIN kvarstod långtidseffekten av Plegridy genom kontinuerlig behandling upp till 4 år, vilket visades genom klinisk utvärdering och MRT-undersökningar av MS-sjukdomens aktivitet. Av totalt 1 468 patienter fortsatte 658 patienter i minst 4 år med behandling med Plegridy.


Resultaten för den här studien visas i tabell 3.


Tabell 3: Kliniska resultat och MRT-resultat

Placebo

Plegridy 125 mikrogram varannan vecka

Plegridy 125 mikrogram var fjärde vecka

Kliniska effektmått

 

N

500

512

500

Annualiserad skovfrekvens

0,397

0,256

0,288

Frekvenskvot

95 % CI

P-värde

 

0,64

0,50–0,83

p=0,0007

0,72

0,56–0,93

p=0,0114

Andel patienter med skov

0,291

0,187

0,222

HR

95 % CI

P-värde

 

0,61

0,47–0,80

p=0,0003

0,74

0,57–0,95

p=0,020

Andel med bekräftad progression av funktionsnedsättning efter 12 veckor*

0,105

0,068

0,068

HR

95 % CI

P-värde

 

0,62

0,40–0,97

p=0,0383

0,62

0,40–0,97

p=0,0380

Andel med bekräftad progression av funktionsnedsättning efter 24 veckor*

0,084

0,040

0,058

HR

95 % CI

P-värde

 

0,46

(0,26–0,81)

p=0,0069

0,67

(0,41–1,10)

p=0,1116

MRT-effektmått

   

N

476

457

462

Medelvärde [Median] för nya eller nyligen förstorade T2-hyperintensiva lesioner (intervall)

13,3 [6,0]

(0–148)

4,1 [1,0]

(0–69)

9,2 [3,0]

(0–113)

Lesionsmedelkvot (95 % CI)

P-värde

 

0,33 (0,27; 0,40)

p ≤ 0,0001

0,72 (0,60; 0,87)

p=0,0008

Medelvärde [Median] för Gd-förstärkta lesioner (intervall)

1,4^ [0,0]

(0–39)

0,2 [0,0]

(0–13)

0,9 [0,0]

(0–41)

% reduktion jämfört med placebo

P-värde

 

86

p <0,0001

36

p=0,0738

Medelvärde [Median] för nya T1-hypointensiva lesioner (intervall)

3,8 [1,0]

(0–56)

1,8 [0,0]

(0–39)

3,1 [1,0]

(0–61)

% reduktion jämfört med placebo

P-värde

 

53

p <0,0001

18

0,0815

HR: Riskkvot

CI: Konfidensintervall

* Ihållande progression av funktionsnedsättning definierades som minst 1 poängs ökning från baslinje-EDSS ≥ 1 eller 1,5 poängs ökning för patienter med baslinje-EDSS på 0, som höll i sig i 12/24 veckor.

^n=477


Patienter som sviktat på tidigare MS-behandling inkluderades inte i studien.


Subgrupper av patienter med högre sjukdomsaktivitet var definirade efter skov- och MRT-kriterier rapporterade nedan, med följande resultat för effekt:

  • För patienter med ≥ 1 skov under det föregående året och ≥9 T2-lesioner eller ≥1 Gd+-lesion (n=1 401), var den årliga skovfrekvensen vid 1 år 0,39 för placebo, 0,29 för Plegridy var fjärde vecka och 0,25 för Plegridy varannan vecka.

    Resultaten i denna subgrupp var konsekventa med resultaten i hela populationen

  • För patienter med ≥ 2 skov under det föregående året och minst 1 Gd+-lesion (n=273), var den årliga skovfrekvensen vid 1 år 0,47 för placebo, 0,35 för Plegridy var fjärde vecka och 0,33 för Plegridy varannan vecka.

    Resultaten i denna subgrupp var numeriskt konsekventa med resultaten i hela populationen, men inte statistiskt signifikanta.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Plegridy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för multipel skleros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Halveringstiden i serum för peginterferon beta-1a är förlängd jämfört med icke pegylerat interferon beta-1a. Serumkoncentration av peginterferon beta-1a var dosproportionell inom intervallet 63 till 188 mikrogram observerat i en studie av engångsdos och flergångsdoser på friska försökspersoner. Farmakokinetiska värden som observerats hos patienter med multipel skleros var förenliga med värden som setts hos friska försökspersoner.


Absorption

Efter subkutan administrering av peginterferon beta-1a till patienter med multipel skleros nåddes toppkoncentrationen mellan 1 och 1,5 dag efter dosen. Observerad Cmax (medelvärde±SE) var 280±79 pg/ml efter upprepad dosering av 125 mikrogram varannan vecka.

Subkutant peginterferon beta-1a resulterade i cirka 4 , 9 och 13 faldigt högre exponeringsvärden (AUC168 timmar) och cirka 2 , 3,5 och 5 faldigt högre Cmax, efter engångsdoser på 63 (6 MIE), 125 (12 MIE) respektive 188 (18 MIE) mikrogram, jämfört med intramuskulär administrering av 30 (6 MIE) mikrogram icke pegylerat beta-1a.


Distribution

Efter upprepad dosering av doser på 125 mikrogram varannan vecka med subkutan administrering, var distributionsvolymen, ej korrigerad för biotillgänglighet (medel±SE) 481±105 liter.


Metabolism och eliminering

Clearance via urinen (renal) anses vara den primära elimineringsvägen för Plegridy. Processen för kovalent konjugering av en PEG-del till ett protein kan förändra egenskaperna in vivo för det icke-modifierade proteinet, inklusive minskad renal clearance och minskad proteolys vilket därmed förlänger halveringstiden i cirkulationen. I enlighet med detta är halveringstiden (t1/2) för peginterferon beta-1a cirka 2 gånger längre än för icke pegylerat interferon beta-1a hos friska försökspersoner. Hos patienter med multipel skleros var t1/2 (medel±SE) för peginterferon beta-1a 78±15 timmar vid steady state. Medelclearance vid steady state för peginterferon beta-1a var 4,1±0,4 l/tim.


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion

I en engångsdosstudie på friska försökspersoner och patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion (lindrigt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion, liksom personer med njursjukdom i slutstadiet) visades en fraktionell ökning av AUC (13–62 %) och Cmax (42–71 %) hos patienter med lindrigt (beräknad glomerulär filtrationshastighet på 50 till ≤80 ml/min/1,73 m2), måttligt (beräknad glomerulär filtrationshastighet 30 till <50 ml/min/1,73 m2) och gravt (beräknad glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion, jämfört med personer med normal njurfunktion (beräknad glomerulär filtrationshastighet >80 ml/min/1,73 m2). Patienter med njursjukdom i slutstadiet som krävde hemodialys 2–3 gånger per vecka visade likartade värden för AUC och Cmax jämfört med personer med normal njurfunktion. Varje hemodialys reducerade koncentrationen av peginterferon beta-1a med cirka 24 %, vilket tyder på att hemodialys delvis avlägsnar peginterferon beta-1a från den systemiska cirkulationen.


Leverfunktion

Farmakokinetiken för peginterferon beta-1a har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Äldre patienter

Klinisk erfarenhet av patienter som är över 65 år är begränsad. Resultat från en populationsfarmakokinetisk analys (av patienter upp till 65 år) tyder dock på att ålder inte påverkar clearance av peginterferon beta-1a.


Kön

Det gick inte att se någon könseffekt på farmakokinetiken för peginterferon beta-1a i en populationsfarmakokinetisk analys.


Etnisk tillhörighet

Det gick inte att se någon effekt av etnisk tillhörighet på farmakokinetiken för peginterferon beta-1a i en populationsfarmakokinetisk analys.

Prekliniska uppgifter

Toxicitet

Efter upprepad subkutan administrering av peginterferon beta-1a på rhesusapor vid doser upp till 400 gånger (baserat på exponering, AUC) den rekommenderade terapeutiska dosen observerades inga andra effekter än de kända lindriga farmakologiska svaren hos rhesusapor på interferon beta-1a efter den första och andra veckodosen. Studier avseende allmäntoxicitet begränsades till 5 veckor eftersom exponering minskade mycket från 3 veckor och därefter, på grund av att det bildades läkemedelsantikroppar hos rhesusapor mot humant interferon beta-1a. Därför går det inte att bedöma den långsiktiga säkerheten för kronisk administrering av Plegridy till patienter på basis av dessa studier.


Mutagenes

Peginterferon beta-1a var inte mutagent när det analyserades i ett in vitro-test av omvänd mutation hos bakterier (Ames-test) och inte klastogent i en in vitro-analys av humana lymfocyter.


Karcinogenes

Peginterferon beta-1a har inte testats avseende karcinogenicitet på djur. Baserat på den kända farmakologin för interferon beta-1a och klinisk erfarenhet av interferon beta, förväntas potentialen för karcinogenicitet vara låg.


Reproduktionstoxicitet

Peginterferon beta-1a har inte testats avseende karcinogenicitet på dräktiga djur. Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har utförts med icke-pegylerat interferon beta-1a. Vid mycket höga doser sågs anovulatoriska och abortframkallande effekter hos djur. Det finns ingen tillgänglig information om de potentiella effekterna av peginterferon beta-1a på fertilitet hos handjur. Vid upprepade doser av peginterferon beta-1a till könsmogna honapor observerades effekter på menstruationscykelns längd och progesteronnivåer. Reversibilitet av effekterna på menstruationscykelns längd påvisades. Validiteten för extrapolering av dessa icke kliniska data till människor är okänd.


Data från studier med andra interferon beta-föreningar visade ingen teratogen potential. Den tillgängliga informationen om effekterna av interferon beta-1a under de peri- och postnatala perioderna är begränsad.

Innehåll

En 63 mikrogram förfylld spruta, 0,5 ml injektionsvätska, lösning, innehåller 63 mikrogram peginterferon beta-1a* , en 94 mikrogram förfylld spruta, 0,5 ml injektionsvätska, lösning. innehåller 94 mikrogram peginterferon beta-1a*, en 125 mikrogram förfylld spruta, 0,5 ml injektionsvätska, lösning. innehåller125 mikrogram peginterferon beta-1a*.


En 63 mikrogram förfylld injektionspenna, 0,5 ml injektionsvätska, lösning, innehåller 63 mikrogram peginterferon beta-1a* , en 94 mikrogram förfylld injektionspenna, 0,5 ml injektionsvätska, lösning. innehåller 94 mikrogram peginterferon beta-1a*, en 125 mikrogram förfylld injektionspenna, 0,5 ml injektionsvätska, lösning. innehåller125 mikrogram peginterferon beta-1a*.


Hjälpämnen: Natriumacetattrihydrat, isättika, argininhydroklorid, polysorbat 20, vatten för injektionsvätskor


Dosen anger mängden av interferon beta-1a-delen av peginterferon beta-1a utan hänsyn till den tillsatta PEG-delen.

*Den aktiva substansen, peginterferon beta-1a, är ett kovalent konjugat av interferon beta-1a, framställt i ovarieceller från kinesisk hamster, tillsammans med 20 000 dalton (20 kDa) metoxipoly(etylenglykol) med användning av en O-2-metylpropionaldehyd-kopplare.


Styrkan hos detta läkemedel bör inte jämföras med den för ett annat pegylerat eller icke-pegylerat protein i samma terapeutiska klass. För ytterligare information, se avsnitt Farmakodynamik.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Peginterferon beta-1a

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification 

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Plegridy kan förvaras vid rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 30 dagar så länge det förvaras skyddat mot ljus. Om Plegridy förvaras vid rumstemperatur under totalt 30 dagar måste läkemedlet användas eller kasseras. Om det är osäkert om Plegridy har förvarats vid rumstemperatur i 30 dagar eller längre, ska läkemedlet kasseras.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 125 mikrog Klar och färglös lösning
2 x 0,5 milliliter förfylld injektionspenna, 6164:66, F
förfylld injektionspenna (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 63 mikrogram och 94 mikrogram Klar och färglös
2 x 0,5 milliliter kombinationsförpackning, 6164:66, F
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 125 mikrog klar och färglös lösning
förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
2 x 0,5 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 63 mikrogram och 94 mikrogram (klar och färglös)
2 x 0,5 milliliter förfylld spruta, tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av