Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Incruse Ellipta 55 mikrogram inhalationspulver, avdelad dos

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje inhalation ger en dos (den dos som lämnar inhalatorns munstycke) på 55 mikrogram umeklidinium (Umeclidinium) (motsvarande 65 mikrogram umeklidiniumbromid (Umeclidinii bromidum). Detta motsvarar en avdelad dos om 62,5 mikrogram umeklidinium (Umeclidinium), vilket motsvarar 74,2 mikrogram umeklidiniumbromid (Umeclidinii bromidum).

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje avgiven dos innehåller cirka 12,5 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Inhalationspulver, avdelad dos (inhalationspulver)

Vitt pulver i en grå inhalator (Ellipta) med ljusgrönt skyddslock över munstycket och en dosräknare.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Incruse Ellipta är indicerat som bronkdilaterande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos är inhalation av en dos umeklidiniumbromid en gång dagligen.

Det ska administreras varje dag, vid samma tidpunkt, för att upprätthålla bronkdilatation. Maximal dos är inhalation av en dos umeklidiniumbromid en gång dagligen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter i åldern 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

Umeklidiniumbromid har inte studerats hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning och ska användas med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av umeklidiniumbromid för en pediatrisk population (under 18 år) för indikationen KOL.

Administreringssätt

Endast för inhalation.

Följande anvisning för inhalatorn med 30 doser (30 dagars förbrukning) gäller även för inhalatorn med 7 doser (7 dagars förbrukning).

Inhalatorn är förpackad i ett tråg som innehåller en påse torkmedel för att minska fuktigheten. Påsen med torkmedlet ska kastas och får inte öppnas, förtäras eller inhaleras.

Patienten ska informeras om att inte öppna folietråget förrän patienten är redo att inhalera en dos.

Om skyddslocket på inhalatorn öppnas och stängs utan att läkemedlet inhaleras har dosen gått förlorad. Dosen finns skyddad, kvar inuti inhalatorn men det går inte längre att inhalera den.

Det är inte möjligt att av misstag ta för mycket läkemedel eller ta dubbel dos i en och samma inhalation.

Användarinstruktioner:

a) Förbereda en dos

Öppna skyddslocket när det är dags att inhalera en dos. Skaka inte inhalatorn.

Skjut skyddslocket nedåt tills ett ”klick” hörs. Nu är läkemedlet klart att inhaleras.

För att bekräfta räknar dosräknaren ner 1 dos. Om dosräknaren inte räknar ner när du hör ”klickljudet” kommer inhalatorn inte att avge någon dos. Ta med inhalatorn till apoteket för råd.

b) Hur läkemedlet ska inhaleras

Håll inhalatorn bort från munnen och andas ut så mycket som känns bekvämt. Andas inte ut i inhalatorn.

Munstycket sätts mellan läpparna och läpparna formas sedan runt det. Täpp inte till luftventilerna med fingrarna under användningen.

• Inhalera med ett långt, jämnt och djupt andetag. Håll andan så länge som möjligt (minst 3-4 sekunder).

• Ta bort inhalatorn från munnen.

• Andas ut långsamt och försiktigt.

Det är möjligt att läkemedlet varken smakar eller känns, även om inhalatorn används på rätt sätt.

Munstycket kan rengöras med en torr pappershandduk/servett, innan locket stängs.

c) Stäng inhalatorn

Skjut skyddslocket uppåt så långt det går för att skydda munstycket.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Astma

Umeklidiniumbromid bör inte användas till patienter med astma eftersom det inte har studerats hos denna patientgrupp.

Paradoxal bronkospasm

Administrering av umeklidiniumbromid kan framkalla paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm uppträder ska behandlingen avbrytas omedelbart och alternativ behandling sättas in vid behov.

Försämrad sjukdom

Umeklidiniumbromid är avsett som underhållsbehandling av KOL. Det ska inte användas för lindring av akuta symtom, dvs. inte som symtomatisk behandling vid akuta episoder av bronkospasm. Akuta symtom ska behandlas med en kortverkande inhalerad bronkdilaterare. Ökad användning av kortverkande bronkdilaterare för att lindra symtomen tyder på att sjukdomskontrollen försämrats. Vid försämrad KOL under behandlingen med umeklidiniumbromid ska en förnyad bedömning av patienten och KOL-behandlingen göras.

Kardiovaskulära effekter

Kardiovaskulära effekter såsom hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer och takykardi, kan förekomma efter administrering av muskarinreceptorantagonister, däribland umeklidiniumbromid (se avsnitt 4.8). Patienter med kliniskt signifikant okontrollerad kardiovaskulär sjukdom exkluderades dessutom från de kliniska studierna. Umeklidiniumbromid ska därför användas med försiktighet till patienter med allvarliga kardiovaskulära sjukdomar, i synnerhet hjärtarytmier.

Antimuskarin effekt

På grund av sin antimuskarina effekt ska umeklidiniumbromid användas med försiktighet till patienter med urinretention eller trångvinkelglaukom.

Laktosinnehåll

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner som medieras av umeklidiniumbromid i kliniska doser anses osannolika tack vare de låga plasmakoncentrationer som uppnås efter inhalation.

Andra antimuskarina läkemedel

Samtidig administrering av umeklidiniumbromid och andra långtidsverkande muskarinantagonister eller läkemedel som innehåller denna aktiva substans har inte studerats och rekommenderas inte eftersom att det kan förstärka kända biverkningar av muskarinantagonister.

Metabola och transportörrelaterade interaktioner

Umeklidiniumbromid är ett substrat för cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetiken hos umeklidiniumbromid vid steady state undersöktes hos friska frivilliga som saknade CYP2D6 (långsamma metaboliserare). Ingen effekt på AUC eller C_max för umeklidinium observerades vid en dos som var fyra gånger högre än den terapeutiska dosen. Vid en åtta gånger högre dos sågs en ungefär 1,3-faldig ökning av AUC för umeklidiniumbromid, men ingen effekt på C_max för umeklidiniumbromid. Baserat på storleken av dessa förändringar förväntas inte några kliniskt relevanta interaktioner när umeklidinium ges samtidigt som CYP2D6-hämmare eller när det ges till personer med genetisk brist på CYP2D6 (långsamma metaboliserare).

Umeklidiniumbromid är substrat för transportproteinet P-glykoprotein (P-gp). Effekten av den måttliga P-gp-hämmaren verapamil (240 mg en gång dagligen) på farmakokinetiken hos umeklidiniumbromid vid steady state har undersökts hos friska frivilliga personer. Ingen effekt av verapamil observerades på C_max för umeklidinium. En ungefär 1,4-faldig ökning av AUC för umeklidiniumbromid observerades. Baserat på storleken av dessa förändringar förväntas ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion när umeklidiniumbromid ges samtidigt med P-gp-hämmare.

Andra läkemedel mot KOL

Även om inga formella interaktionsstudier har utförts in vivo har inhalerat umeklidiniumbromid använts samtidigt med andra läkemedel mot KOL, däribland kort- och långverkande sympatomimetiska bronkdilaterare och inhalerade kortikosteroider, utan klinisk evidens på läkemedelsinteraktioner.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användning av umeklidiniumbromid hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Umeklidiniumbromid ska användas under graviditet endast om den förväntade nyttan för modern motiverar den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är okänt om umeklidiniumbromid utsöndras i human bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn som ammas kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med läkemedlet efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data gällande effekterna av umeklidiniumbromid på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på några effekter av umeklidiniumbromid på fertiliteten.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Umeklidiniumbromid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats är nasofaryngit (6 %) och övre luftvägsinfektion (5 %).

Tabell över biverkningar

Säkerhetsprofilen för umeklidiniumbromid har utvärderats hos patienter med KOL som fick doser på 55 mikrogram eller högre i upp till ett år. Detta inkluderar patienter som fick den rekommenderade dosen på 55 mikrogram en gång dagligen.

De frekvenstal som anges för biverkningarna i tabellen nedan omfattar total incidens som observerats i effektstudier, i studien av långtidssäkerhet (som omfattade patienter som fick umeklidiniumbromid), studier efter försäljningsgodkännandet och spontanrapportering.

Biverkningsfrekvensen anges på följande sätt: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Överdosering av umeklidiniumbromid leder sannolikt till tecken och symtom som stämmer överens med de kända biverkningarna av inhalerade muskarinantagonister (t.ex. muntorrhet, störd visuell ackommodation och takykardi).

Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling med lämplig övervakning efter behov.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, antikolinergika, ATC-kod: R03BB07

Verkningsmekanism

Umeklidiniumbromid är en långverkande muskarinreceptorantagonist (också en så kallad antikolinergikum). Det är ett kinuklidinderivat som är en muskarinreceptorantagonist med verkan på flera olika undertyper av kolinerga muskarinreceptorer. Umeklidiniumbromid utövar sin bronkdilaterande verkan genom kompetitiv hämning av acetylkolins bindning till muskarina kolinerga receptorer på luftvägarnas glatta muskulatur. Det uppvisar en långsam reversibilitet vid den humana muskarinreceptorn M3 in vitro och lång verkningstid in vivo när det administreras direkt till lungorna i prekliniska modeller.

Farmakodynamisk effekt

I en fas III, 6 månadersstudie (DB2113373) gav umeklidiniumbromid kliniskt meningsfulla förbättringar av lungfunktionen som översteg placebo (uppmätt som forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund [FEV₁]) under 24 timmar efter administrering en gång dagligen, vilket sågs från 30 minuter efter administrering av den första dosen (förbättring i förhållande till placebo med 102mL, p<0,001^*). Genomsnittlig maximal förbättring av FEV₁ under de första 6 timmarna efter dosering jämfört med placebo var 130 ml (p<0,001^*) vid vecka 24. Man fann inga belägg för takyfylaxi avseende effekten av umeklidiniumbromid över tid.

^{* I denna studie användes en statistisk testmetod med nedtrappning och detta jämförelsevärde var lägre än ett jämförelsevärde som inte uppnådde statistisk signifikans. Statistisk signifikans för denna jämförelse kan därför inte fastställas.}

Hjärtats elektrofysiologi

Effekten av umeklidinium 500 mikrogram (avdelad dos) på QT-intervallet undersöktes i en placebo- och moxifloxacinkontrollerad QT-studie med 103 friska frivilliga personer. Efter upprepade doser umeklidinium 500 mikrogram en gång dagligen under 10 dagar sågs ingen kliniskt relevant förlängning av QT-intervallet (korrigerat med Fridericia-metoden) eller några effekter på hjärtfrekvensen.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska effekten av umeklidiniumbromid administrerat en gång dagligen undersöktes hos 904 vuxna patienter med kliniskt diagnosticerad KOL som fick umeklidiniumbromid eller placebo, från två pivotala kliniska Fas III-studier; en 12-veckorsstudie (AC4115408) och en 24-veckorsstudie (DB2113373).

Pivotala effektstudier:

Effekter på lungfunktionen

Umeklidiniumbromid gav statistiskt signifikanta och kliniskt betydelsefulla förbättringar av lungfunktionen i de båda pivotala studierna på 12 respektive 24 veckor (definierat som förändring av dalvärdet för FEV₁ från baslinjen, vid vecka 12 respektive vecka 24, vilket var det primära effektmåttet i båda studierna) jämfört med placebo (se tabell 1). Den bronkdilaterande effekten av umeklidiniumbromid i jämförelse med placebo var i båda studierna tydlig efter en dags behandling. Effekten kvarstod under den 12 respektive 24 veckor långa behandlingsperioden.

Man såg ingen försvagning av den bronkdilaterande effekten över tid.

Tabell 1: Dalvärde för FEV₁ (ml) vecka 12 och vecka 24 (primärt effektmått)

^{_{µg = mikrogram}}

^{_{1. minsta kvadratmedelvärde (95 % konfidensintervall)}}

Umeklidiniumbromid uppvisade statistiskt signifikant större förbättring från baslinjen av viktat genomsnittligt FEV₁ under 0–6 timmar efter dosering vecka 12 jämfört med placebo (166 ml p<0,001) i den pivotala 12-veckorsstudien. Umeklidiniumbromid uppvisade större förbättring från baslinjen av viktat genomsnittligt FEV₁ under 0–6 timmar efter dosering vid vecka 24 jämfört med placebo (150 ml, p<0,001^†) i den pivotala 24-veckorsstudien.

_{† I denna studie användes en statistisk testmetod med nedtrappning och detta jämförelsevärde var lägre än ett jämförelsevärde som inte uppnådde statistisk signifikans. Statistisk signifikans för denna jämförelse kan därför inte fastställas.}

Effekter på symtom

Andfåddhet:

I 12-veckorsstudien påvisades inte någon statistiskt signifikant förbättring av TDI focal score vecka 12 jämfört med placebo för umeklidiniumbromid (1,0 enheter, p=0,05). En statistiskt signifikant förbättring av TDI focal score påvisades vid vecka 24 jämfört med placebo för umeklidiniumbromid (1,0 enheter, p<0,001) i 24-veckorsstudien.

Andelen patienter som svarade på behandlingen med som lägst minsta kliniskt betydelsefulla differens (MCID) på 1 enhet TDI focal score vecka 12 var större med

umeklidiniumbromid (38 %) än med placebo (15 %) i 12-veckorsstudien. På motsvarande sätt uppnådde en större andel av patienterna ≥1 enhet TDI focal score med umeklidiniumbromid (53 %) jämfört med placebo (41 %) vid vecka 24 i 24-veckorsstudien.

Hälsorelaterad livskvalitet:

Umeklidiniumbromid har också uppvisat statistisk signifikant förbättring av hälsorelaterad livskvalitet uppmätt med hjälp av St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), vilket visar sig som en minskning av total SGRQ-poäng vid vecka 12 jämfört med placebo (–7.90 enheter, p<0,001) i 12-veckorsstudien. En större förbättring i jämförelse med placebo från baslinjen i total-SGRQ poäng visades för umeklidiniumbromid vid vecka 24 (–4,69 enheter p<0,001^*) i 24-veckorsstudien.

Andelen patienter som svarade på behandlingen med som lägst MCID för SGRQ-poäng (definierat som en minskning från baslinjen på 4 enheter) vid vecka 12 var större med umeklidiniumbromid 55 mikrogram (44 %) än med placebo (26 %) i 12-veckorsstudien. På motsvarande sätt uppnådde en större andel av patienterna som lägst MCID med umeklidiniumbromid vid vecka 24 (44 %) jämfört med placebo (34 %) i 24-veckorsstudien.

KOL-exacerbationer

I en 24-veckors placebokontrollerad studie på patienter med symtomatisk KOL reducerade umeklidiniumbromid risken för måttlig/svår KOL-exacerbation med 40 % i jämförelse med placebo (tid till första exacerbation analyserades; riskkvot 0,6; 95 % CI: 0.4, 1.0, p=0,035^‡). Sannolikheten för att en patient som fick umeklidiniumbromid skulle få en exacerbation vecka 24 var 8,9 %, medan den var 13,7 % för placebo. Dessa studier var inte specifikt designade för att utvärdera effekten på behandling av KOL-exacerbationer och patienter togs ut ur studien om en exacerbation inträffade.

^{‡ I denna studie användes en statistisk testmetod med nedtrappning och detta jämförelsevärde var lägre än ett jämförelsevärde som inte uppnådde statistisk signifikans. Statistisk signifikans för denna jämförelse kan därför inte fastställas.}

Användning av vid behovs-medicinering

I 12-veckorsstudien minskade umeklidiniumbromid användningen av vid behovs-medicinering med salbutamol i jämförelse med placebo (genomsnittlig minskning med 0,7 puffar per dag under vecka 1-12, p=0,025). Andelen dagar utan vid behovs-medicinering var också fler (i genomsnitt 46,5 %) jämfört med placebo (i genomsnitt 35,2 %, ingen formell statistisk analys av detta effektmått utfördes). I 24-veckorsstudien med umeklidiniumbromid var genomsnittlig (SD) förändring från baslinjen av antalet puffar med vid behov-salbutamol som vid behovs-behandling –1,4 (0,20) för placebo och –1,7 (0,16) för umeklidiniumbromid (differens = –0,3, 95 % CI–0,8, 0,2, p=0,276) under den 24 veckor långa behandlingsperioden. Patienterna som fick umeklidiniumbromid hade procentuellt fler dagar då ingen vid behovs-behandling krävdes (i genomsnitt 31,1 %) jämfört med placebo (i genomsnitt 21,7 %). Inga formella statistiska tester av detta effektmått utfördes.

Stödjande effektstudier

I en randomiserad, dubbelblind, 52-veckorsstudie (CTT116855, IMPACT) på 10 355 vuxna patienter med symtomatisk KOL och en anamnes med en eller fler måttliga eller svåra exacerbationer inom de föregående 12 månaderna jämfördes behandling med flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogram) en gång dagligen med flutikasonfuroat/vilanterol (FF/VI 92/22 mikrogram) en gång dagligen med en enda inhalator. Det primära effektmåttet var den årliga frekvensen av måttlig och svår exacerbationer under behandlingen hos försökspersoner som behandlades med FF/UMC/VI jämfört med FF/VI. Den genomsnittliga årliga frekvensen för exacerbationer var 0,91 och 1,07 respektive för FF/UMEC/VI och FF/VI (frekvenskvot: 0,85; 95% CI: 0,80, 0,90, p < 0,001).

Vid vecka 52 observerades en statistiskt signifikant förbättring med den minsta kvadratmetoden (LS) av förändring av dalvärdet från baslinjen av FEV₁ för FF/UMEC/VI jämfört med FF/VI (genomsnittlig förändring: + 94 ml jämfört med-3 ml; behandlingsskillnad: 97 ml; 95 % KI: 85, 109, p < 0,001).

I två placebokontrollerade 12‑veckorsstudier (200109 och 200110) gav tillägg en gång dagligen med umeklidiniumbromid till flutikasonfuroat/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrogram) hos vuxna patienter med klinisk diagnos KOL statistiskt signifikanta och kliniskt meningsfulla förbättringar av det primära effektmåttet, dalvärdet för FEV₁ dag 85, jämfört med placebo plus FF/VI (124 ml 95 % CI: 93, 154; p<0,001 och 122 ml 95% CI: 91, 152; p<0,001).

Förbättringar av lungfunktionen bedömdes utifrån minskad användning av salbutamol under vecka 1‑12 (-0,4 puffar per dag (95 % CI: ‑0,7, ‑0,2; p<0,001) och ‑0,3 puffar per dag (95 % CI: ‑0,5, ‑0.1; p=0,003) jämfört med placebo plus FF/VI men förbättringar i SGRQ vecka 12 var inte statistiskt signifikanta (200109) eller kliniskt relevanta (200109 och 200110). Dessa studiers korta varaktighet och begränsade antal händelser i form av KOL-exacerbationer medger inte några slutsatser beträffande additiv effekt av umeklidiniumbromid på frekvensen av KOL-exacerbationer.

Inga nya biverkningar identifierades vid tillägg av umeklidiniumbromid till FF/VI i dessa studier.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Incruse Ellipta för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter inhalation av umeklidiniumbromid hos friska frivilliga försökspersoner uppnåddes C_max vid 5 till 10 minuter. Den absoluta biotillgängligheten för inhalerat umeklidiniumbromid var i genomsnitt 13 % av dosen, med försumbart bidrag från oral absorption. Efter upprepad inhalation av umeklidiniumbromid uppnåddes steady state inom 7 till 10 dagar, med 1,5 till 1,8 gångers ackumulering.

Distribution

Efter intravenös administrering till friska försökspersoner var genomsnittlig distributionsvolym 86 liter. In vitro var proteinbindningsgraden i human plasma i genomsnitt 89 %.

Metabolism

In vitro-studier visade att umeklidiniumbromid främst metaboliseras av cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) och är ett substrat för transportproteinet P-glykoprotein (P-gp). De främsta metaboliseringsvägarna för umeklidiniumbromid är oxidativa (hydroxilering, O-dealkylering) följt av konjugering (glukuronidering etc.), vilket resulterar i en rad metaboliter med antingen minskad farmakologisk aktivitet eller för vilka den farmakologiska aktiviteten inte har fastställts. Den systemiska exponeringen för metaboliterna är låg.

Eliminering

Plasmaclearance efter intravenös administrering var 151 liter/timme. Efter intravenös administrering hade cirka 58 % av den administrerade radiomärkta dosen (eller 73 % av återvunnen radioaktivitet) utsöndrats i feces 192 timmar efter doseringen. Eliminering via urinen stod för 22 % av den administrerade radiomärkta dosen efter 168 timmar (27 % av återvunnen radioaktivitet). Utsöndring av materialet i feces efter intravenös dosering tyder på att läkemedlet utsöndras via gallan. Efter peroral administrering till friska manliga försökspersoner återfanns radioaktiviteten främst i feces (92 % av den administrerade radiomärkta dosen eller 99 % av återvunnen radioaktivitet) 168 timmar efter doseringen. Mindre än 1 % av den peroralt administrerade dosen (1 % av återvunnen radioaktivitet) utsöndrades via urinen, vilket tyder på försumbart upptag efter peroral administrering. Halveringstiden för umeklidiniumbromid i plasma efter inhalation under 10 dagar var i genomsnitt 19 timmar. Vid steady-state utsöndrades 3–4 % av läkemedlet i urinen i oförändrad form.

Särskilda populationer

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys visade att farmakokinetiken hos umeklidiniumbromid är jämförbar hos KOL-patienter som är 65 år eller äldre och hos patienter under 65 år.

Nedsatt njurfunktion

Försökspersoner med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) visade inga tecken på ökad systemisk exponering för umeklidiniumbromid (C_max och AUC). Inga tecken på förändrad proteinbindning sågs hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med hos friska frivilliga.

Nedsatt leverfunktion

Försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) visade inga tecken på ökad systemisk exponering för umeklidiniumbromid (C_max och AUC). Inga tecken på förändrad proteinbindning sågs hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med hos friska frivilliga. Umeklidiniumbromid har inte undersökts hos personer med allvarlig leverfunktionsnedsättning.

Andra särskilda populationer

En populationsfarmakokinetisk analys visade att ingen justering av dosen av umeklidiniumbromid krävs på grund av ålder, etniskt ursprung, kön, användning av inhalerade kortikosteroider eller vikt. En studie av långsamma CYP2D6-metaboliserare visade inga tecken på någon kliniskt signifikant effekt av genetisk polymorfism hos CYP2D6 på den systemiska exponeringen för umeklidiniumbromid.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I icke-kliniska studier av umeklidiniumbromid sågs typiska fynd associerade med den primära farmakologin hos muskarinreceptorantagonister och/eller lokal irritation.

Reproduktionstoxicitet

Umeklidiniumbromid var inte teratogent hos råtta eller kanin. I en pre- och postnatal studie gav subkutan administrering av umeklidiniumbromid till råtta lägre viktökning och foderintag hos moderdjuren samt något lägre kroppsvikt hos avkomman före avvänjningen, hos moderdjur som fick 180 mikrogram/kg/dag (cirka 80 gånger den kliniska exponeringen hos människa av umeklidiniumbromid 55 mikrogram, baserat på AUC).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

Hållbarhet i öppnad förpackning: 6 veckor.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Vid förvaring i kylskåp ska inhalatorn tillåtas anta rumstemperatur under minst en timme före användningen.

Förvara inhalatorn i den förseglade förpackningen och ta inte upp den förrän omedelbart före den första användningen. Fuktkänsligt.

Skriv det datum som inhalatorn ska kasseras på avsett utrymme på etiketten. Datumet bör skrivas så snart inhalatorn har tagits ut ur folietråget.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Ellipta inhalatorn består av en grå huvuddel, ett ljusgrönt lock över munstycket samt en dosräknare, förpackade i folietråg tillsammans med en påse torkmedel innehållandes kiselgel. Tråget är förslutet med ett avrivbart folielock.

Inhalatorn består av flera olika komponenter tillverkade av polypropen, högdensitetspolyeten, polyoximetylen, polybutylentereftalat, akrylonitrilbutadienstyren, polykarbonat och rostfritt stål.

Inhalatorn innehåller ett aluminiumfolieblister med 7 eller 30 doser

Förpackningsstorlekar om 7 eller 30 doser med inhalator.

Multipelförpackning innehållande 90 (med 3 inhalatorer om 30) doser.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/14/922/001
EU/1/14/922/002
EU/1/14/922/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 28 april 2014

Förnyat godkännande: 11 januari 2019

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2022-11-09
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.