Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Företaget deltar inte i Fass, därför finns endast begränsad information om läkemedlet.

Arcoxia

(Parallellimporterat)
MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
2care4 ApS

Filmdragerad tablett 60 mg
Avregistreringsdatum: 2017-01-31 (Tillhandahålls ej)

Inga avvikelser.

Antiinflammatoriska och antireumatiska medel, icke-steroida medel, coxiber

Visa information om det parallellimporterade läkemedlet
Aktiv substans:
ATC-kod: M01AH05
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Texten nedan gäller för:
Arcoxia® filmdragerad tablett 30 mg, 60 mg, 90 mg och 120 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2016–05-31

Texten nedan hämtas från Fass-texten för Arcoxia®, MSD, förutom avsnitten Innehåll och Förpackningsinformation som avser Arcoxia, 2care4 ApS.

Indikationer

Arcoxia är avsett för vuxna och ungdomar 16 år och äldre för symtomatisk lindring av artros, reumatoid artrit (RA), ankyloserande spondylit samt smärta och tecken på inflammation i samband med akut giktartrit.


Arcoxia är avsett för vuxna och ungdomar 16 år och äldre för korttidsbehandling av måttlig smärta i samband med tandkirurgi.


Beslut om att förskriva en selektiv COX-2-hämmare ska baseras på en individuell bedömning av patientens samtliga riskfaktorer (se Kontra­indikationer och Varningar och försiktighet).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

  • Aktivt ulcus eller aktiv gastro­­­­intestinal (GI) blödning.

  • Patienter som, efter användning av acetylsalicylsyra eller NSAID inklusive COX-2 (cyklooxygenas‑2)-hämmare, fått bronkospasm, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem, urtikaria eller reaktioner av allergisk typ.

  • Graviditet och amning (se Graviditet, Amning och Prekliniska uppgifter).

  • Svår leverdysfunktion (serum albumin <25 g/l eller Child-Pugh skala ≥10).

  • Uppskattat renalt kreatinin­clearance <30 ml/min.

  • Barn och ungdomar under 16 år.

  • Inflammatorisk tarmsjukdom.

  • Kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV).

  • Patienter med hypertoni vars blodtryck konstant ligger över 140/90 mmHg och som ej är adekvat kontrollerat.

  • Etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom och/eller cerebro­­vaskulär sjukdom.

Dosering

Eftersom de kardiovaskulära riskerna med etoricoxib kan öka med dos och behandlingstid, bör kortast möjliga behandlingstid eftersträvas och lägsta effektiva dygnsdos användas. Patientens behov av symtomlindring bör, liksom terapisvaret, utvärderas regelbundet, speciellt hos patienter med artros (se Indikationer, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamik).


Artros
Den rekommenderade dosen är 30 mg en gång dagligen. Hos vissa patienter med otillräcklig symtomlindring, kan en ökad dos till 60 mg en gång dagligen öka effekten. Om en ökad terapeutisk fördel uteblir, skall andra behandlingsalternativ övervägas.


Reumatoid artrit
Den rekommenderade dosen är 60 mg en gång dagligen. Hos vissa patienter med otillräcklig symtomlindring kan en ökad dos till 90 mg en gång dagligen öka effekten. När patienten är kliniskt stabil, kan det vara lämpligt att titrera ned dosen till 60 mg dagligen. Om en ökad terapeutisk fördel uteblir, skall andra behandlingsalternativ övervägas.


Ankyloserande spondylit

Den rekommenderade dosen är 60 mg en gång dagligen. Hos vissa patienter med otillräcklig symtomlindring kan en ökad dos till 90 mg en gång dagligen öka effekten. När patienten är kliniskt stabil, kan det vara lämpligt att titrera ned dosen till 60 mg dagligen. Om en ökad terapeutisk fördel uteblir, skall andra behandlingsalternativ övervägas.


Akuta smärttillstånd

Vid akuta smärttillstånd bör etoricoxib endast användas under perioden med akuta symtom.


Akut giktartrit

Den rekommenderade dosen är 120 mg en gång dagligen. I kliniska prövningar för akut giktartrit gavs etoricoxib under 8 dagar.


Postoperativ kirurgisk tandsmärta

Den rekommenderade dosen är 90 mg en gång dagligen, begränsat till maximalt 3 dagar. Vissa patienter kan behöva annan postoperativ smärtlindring förutom Arcoxia under den tre dagar långa behandlingsperioden.


Doser högre än de rekommenderade för varje indikation har antingen inte visat ytterligare effekt eller inte studerats. Följaktligen:


Dosen vid artros bör ej överstiga 60 mg dagligen.
Dosen vid reumatoid artrit och ankyloserande spondylit bör ej överstiga 90 mg dagligen.
Dosen vid akut gikt bör ej överstiga 120 mg dagligen, begränsat till maximalt 8 dagars behandling.

Dosen vid postoperativ akut kirurgisk tandsmärta bör ej överstiga 90 mg dagligen, begränsat till maximalt 3 dagar.


Särskilda patientgrupper


Äldre patienter

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Som för andra läkemedel bör försiktighet iakttas med äldre patienter (se Varningar och försiktighet).


Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild leverdysfunktion (Child-Pugh skala 5-6) bör en dos om 60 mg en gång dagligen inte överskridas, oavsett indikation. Hos patienter med måttlig leverdysfunktion (Child-Pugh skala 7-9) bör dosen 30 mg dagligen inte överskridas, oavsett indikation.


Klinisk erfarenhet är begränsad särskilt hos patienter med måttlig leverdysfunktion och försiktighet bör iakttas. Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med svår leverdysfunktion (Child-Pugh skala ≥10). Därför är användning kontraindicerad hos dessa patienter (se Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med kreatininclearance ≥30 ml/min (se Farmakokinetik). Användning av etoricoxib hos patienter med kreatininclearance <30 ml/min är kontraindicerad (se Indikationer och Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Etoricoxib är kontraindicerat till barn och ungdomar under 16 år (se Kontraindikationer).


Administreringssätt


Arcoxia ges peroralt och kan tas med eller utan mat. Effekten av läkemedlet kan uppnås snabbare när Arcoxia ges utan mat. Detta bör beaktas när snabb symtomatisk lindring behövs.

Varningar och försiktighet


Gastrointestinala effekter: Övre ­­gastrointestinala komplikationer (perforationer, ulcus eller blödningar (PUBs), vissa med fatal utgång, har förekommit hos patienter som behandlats med etori­coxib.


Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som löper stor risk att utveckla gastro­­­­intestinala komplikationer med NSAID: äldre patienter, patienter som samtidigt använder någon annan NSAID eller acetyl­salicyl­syra, och patienter med gastro­­­­intestinala sjukdomar såsom ulcerationer och­­­ gastro­­intestinala blödningar i anamnesen.


Risken för gastro­­intestinala biverkningar (gastro­­­­intestinala ulcerationer eller andra ­­­gastro­intestinala komplikationer) ökar ytterligare när etori­coxib tas till­sammans med acetyl­salicyl­syra (även vid låga doser). Kliniska långtids­­­­­­studier har inte visat någon signifikant skillnad vad gäller ­­gastro­intestinal säkerhet mellan selektiva COX-2-hämmare + acetyl­salicyl­syra jämfört med NSAID + acetyl­salicyl­syra (se Farmako­dynamik).


Kardiovaskulära effekter: Kliniska studier antyder att läkemedelsklassen selektiva COX-2-hämmare kan förknippas med en risk för trombotiska händelser (framför allt hjärtinfarkt och stroke), jämfört med placebo och vissa NSAID. Då de kardio­­vaskulära riskerna med etori­coxib kan öka med dos och behandlings­tid, bör kortast möjliga behandlings­tid samt den lägsta effektiva dagliga dosen användas. Patientens behov av symtomatisk lindring samt terapisvar bör utvärderas regelbundet, speciellt hos patienter med artros (se Dosering, Kontra­indikationer, Biverkningar och Farmako­dynamik).


Patienter med betydande riskfaktorer för kardio­­vaskulära händelser (t ex hyper­toni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) bör endast behandlas med etori­coxib efter noggrant övervägande (se Farmako­dynamik).


Selektiva COX-2-hämmare kan inte ersätta acetyl­salicyl­syra som profylax mot kardio­­vaskulära trombo­­emboliska sjukdomar, eftersom de saknar trombocyt­­­­­­­aggregations­­­­­­­hämmande effekt. Trombocyt­­­­­­­aggregations­­­­­­­hämmande behandling skall därför inte avbrytas (se Interaktioner och Farmako­dynamik).


Renala effekter: Renala prostaglandiner kan spela en kompensatorisk roll vid upprätt­hållandet av renal perfusion. Därför kan användning av etori­coxib vid nedsatt renal perfusion orsaka en minskad prostaglandinbildning och sekundärt minskat renalt blodflöde, och därmed försämra njurfunktionen. Patienter som löper störst risk för detta är de med tidigare signifikant försämrad njurfunktion, inkompenserad hjärtsvikt eller cirros. Kontroll av njurfunktionen hos dessa patienter bör över­vägas.


Vätskeretention, ödem och hypertoni: I likhet med andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen, har vätskeretention, ödem och hypertension setts hos patienter som behandlats med etori­­coxib. Alla icke-steroida inflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive etoricoxib, kan förknippas med nytillkommen eller återkommande kroniskt hjärtsvikt. För information om dosrelaterad respons för etoricoxib, se Farmakodynamik. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion eller hypertoni i anamnesen, samt hos patienter med ödem av annan orsak i anamnesen. Om kliniska belägg för en försämring av tillståndet hos dessa patienter föreligger bör lämpliga åtgärder vidtas, inklusive avbrytande av behandlingen med etoricoxib.


Etoricoxib kan, speciellt vid höga doser, förknippas med mer frekvent och allvarlig hypertoni än vissa andra NSAID och selektiva COX-2-hämmare. Blodtrycket bör därför vara under kontroll före behandling med etoricoxib (se Kontraindikationer) och övervakas särskilt noggrant under behandlingstiden. Blodtrycket bör kontrolleras inom två veckor efter påbörjad behandling och regelbundet därefter. Om en betydande ökning av blodtrycket sker bör alternativ behandling övervägas.


Hepatiska effekter: Förhöjda värden av alanin­aminotransferas (ALAT) och/eller aspartat­aminotransferas (ASAT) (cirka tre gånger eller mer över den övre normal­gränsen) har rapporterats hos cirka 1% av patienterna som behandlades med 30, 60 och 90 mg etoricoxib dagligen i upp till ett år i kliniska studier.


Patienter med symtom och/eller tecken på lever­dysfunktion eller hos vilka ett onormalt lever­­funktion­s­­­värde har uppmätts bör kontrolleras. Om tecken på lever­insufficiens uppkommer eller om kvarstående onormala ­­­­värden (tre gånger den övre normal­gränsen) uppmäts bör etoricoxib utsättas.


Allmänt: Om patientens tillstånd försämras under pågående behandling vad gäller någon av ovan nämnda händelser, skall lämpliga åtgärder vidtas och avbrytande av behandling med etoricoxib bör över­vägas. Lämplig medicinsk övervakning bör upprätt­hållas när etoricoxib används av äldre samt patienter med njur-, lever- eller hjärtdysfunktion.


Försiktighet bör iakttas när behandling inleds med etoricoxib till patienter med uttalad dehydrering. Det rekommenderas att rehydrera patienterna innan behandling med etoricoxib inleds.


Allvarliga hudreaktioner, i vissa fall med fatal ugång, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med användning av NSAID och vissa selektiva COX-2 hämmare under uppföljning efter lansering (se Biverkningar). Risken för dessa reaktioner förefaller vara störst i början av behandlingen. Reaktionerna debuterar i de flesta fall under den första behandlings­månaden. Allvarliga överkänslighets­­­­­­reaktioner (såsom anafylaxi och angio­­ödem) har rapporterats hos patienter som fått etoricoxib (se Biverkningar). Vissa selektiva COX-2 hämmare har förknippats med en ökad risk för hudreaktioner hos patienter med läkemedelsinducerad allergi i anamnesen. Behandling med etoricoxib bör avbrytas vid första tecken på uppkomst av hudutslag, slemhinneskada eller något annat tecken på överkänslighet.


Etoricoxib kan maskera feber och andra tecken på inflammation.


Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av etoricoxib och warfarin eller andra orala antikoagulantia (se Interaktioner).


I likhet med andra läkemedel som hämmar COX-2 cyklooxygenas/­­­­­prostaglandinsyntesen rekommenderas inte användning av etori­coxib, till kvinnor som önskar bli gravida (se Graviditet, Amning, Farmako­­dynamik och Prekliniska uppgifter).


ARCOXIA tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel; galaktos­intolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos­malabsorption.

Interaktioner

Farmako­dynamiska interaktioner


Perorala antikoagulantia: Hos individer stabiliserade på kronisk warfarin­behandling var tillförsel av 120 mg etoricoxib dagligen förenat med en cirka 13%-ig ökning av protrombintiden International Normalised Ratio (INR). Därför bör patienter som får perorala antikoagulantia kontrolleras noggrant avseende protrombintiden INR, särskilt under de första dagarna då behandling med etoricoxib inleds eller dosen av etoricoxib ändras (se Varningar och försiktighet).


Diuretika, ACE-hämmare och angiotensin II-receptor antagonister: NSAID kan reducera effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel. Hos vissa patienter med försämrad njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av en ACE-hämmare eller angiotensin II-receptor anta­gonist och medel som hämmar cyklooxygenas orsaka ytterligare försämring av njurfunktionen, möjligen även akut njursvikt, som vanligtvis är rever­sibel. Dessa interaktioner bör över­vägas hos patienter som tar etoricoxib samtidigt med ACE-hämmare eller angio­tensin II-receptor anta­gonister. Kombinationen ska därför ges med försiktighet, särskilt till äldre. Patienten ska vara väl hydrerad och monitorering av njurfunktionen efter insättning av samtidig behandling, samt regelbundet därefter, bör över­vägas.


Acetyl­salicyl­syra: I en studie med friska individer, vid steady state, hade 120 mg etoricoxib en gång dagligen ingen effekt på den antitrombotiska effekten av acetyl­salicyl­syra (81 mg en gång dagligen). Etoricoxib kan användas samtidigt med acetyl­salicyl­syra i doser som används för kardio­­vaskulär profylax (acetyl­salicyl­syra i lågdos). Samtidig användning av acetyl­salicyl­syra i lågdos med etori­coxib kan dock resultera i en ökad frekvens av GI-ulcerationer eller andra komplikationer jämfört med etori­coxib givet ensamt. Samtidig användning av etoricoxib med acetyl­salicyl­syra­doser över de som används vid kardio­­vaskulär profylax eller med andra NSAID rekommenderas ej (se Farmako­dynamik och Varningar och försiktighet).


Ciklosporin och takrolimus: Trots att denna interaktion inte har studerats med etoricoxib kan samtidig administrering med ciklosporin eller takrolimus och ett NSAID öka den nefrotoxiska effekten av ciklosporin eller takrolimus. Njurfunktionen bör övervakas när etoricoxib kombineras med något av dessa läkemedel.


Farmako­kinetiska interaktioner


Effekten av etoricoxib på farmako­kinetiken för andra läkemedel


Litium: NSAID minskar den renala utsöndringen av litium och ökar därmed plasmakoncentrationer av litium. Om nödvändigt, övervaka noggrant litium­nivån och justera litiumdoseringen när kombinationen används och vid ut­sättning av NSAID.


Metotrexat: Två studier undersökte effekterna av 60, 90 eller 120 mg etoricoxib givet en gång dagligen i sju dagar till patienter som fick metotrexatdoser om 7,5 till 20 mg en gång i veckan för reumatoid artrit. 60 och 90 mg etoricoxib hade ingen effekt på plasmakoncentrationer av metotrexat eller renalt clearance. I en studie hade 120 mg etoricoxib ingen effekt, men i den andra studien ökade 120 mg etoricoxib plasmakoncentrationerna av metotrexat med 28% och minskade renalt clearance av metotrexat med 13%. Lämplig monitorering av metotrexat­relaterad toxicitet rekommenderas när etoricoxib administreras sam­tidigt med metotrexat.


Perorala antikonceptionsmedel: Administrering av 60 mg etoricoxib till­sammans med ett peroralt antikonceptions­medel innehållande 35 mikrogram etinyl­­­­östradiol och 0,5 till 1 mg noretindron i 21 dagar, ökade steady-state AUC0-24h av etinyl­­­östradiol med 37%. 120 mg etoricoxib givet till­sammans med samma perorala antikonceptions­medel samtidigt eller med 12 timmars mellanrum, ökade steady-state AUC0-24h av etinyl­­­östradiol med 50 till 60%. Denna ökning av etinyl­­­östradiol­koncentra­tionen bör över­vägas vid val av ett lämpligt peroralt antikonceptions­medel för användning till­sammans med etoricoxib. En ökad exponering av etinyl­­­estradiol kan öka incidensen av biverkningar associerade med perorala antikonceptions­medel (t ex venösa trombo­emboliska händelser hos kvinnor med risk för detta).


Hormonell substitutionsbehandling (HRT): Administrering av 120 mg etoricoxib till­sammans med hormonell substitutions­behandling bestående av konjugerade östrogener (0,625 mg Premarina) under 28 dagar ökade genomsnittligt steady state AUC0-24h för okonjugerat östron (41%), ekvilin (76%) och 17-ß-östradiol (22%). Effekten av rekommenderad dos av etoricoxib (30, 60 och 90 mg) vid långtids­­­­bruk har ej studerats. Effekten av 120 mg etoricoxib på exponeringen (AUC0-24h ) för dessa östrogena beståndsdelar av Premarina var mindre än hälften av den som sågs när Premarina administrerades ensamt och dosen ökades från 0,625 till 1,25 mg. Den kliniska signifikansen av dessa ökningar är okänd och högre doser av Premarina studerades ej i kombination med etoricoxib. Dessa ökningar av östrogenkoncentrationen bör över­vägas vid val av post-­menopausal hormonbehandling för användning till­sammans med etoricoxib eftersom ökningen i östrogenexponering kan öka risken för biverkningar som för­knippas med hormonell substitutionsbehandling.


Prednison/prednisolon: I läkemedelsinteraktionsstudier hade etoricoxib ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmako­kinetiken för prednison/prednisolon.


Digoxin: 120 mg etoricoxib administrerat till friska frivilliga en gång dagligen i 10 dagar förändrade inte steady state AUC0-24h i plasma för digoxin eller den renala eliminationen av digoxin. En liten ökning av digoxin Cmax sågs (cirka 33%). Generellt är denna ökning inte betydelsefull för de flesta patienter. Patienter med hög risk för digoxintoxicitet bör dock monitoreras för detta när etoricoxib och digoxin ges samtidigt.


Effekt av etoricoxib på läkemedel som metaboliseras av sulfotransferaser


Etoricoxib är en hämmare av human sulfotransferasaktivitet, särskilt SULT1E1 och har visats öka serumkoncentrationer av etinyl­­­östradiol. Då kunskap om effekterna av multipla sulfotransferaser i dagsläget är begränsade och de kliniska konsekvenserna för många läkemedel fortfarande undersöks, kan det vara klokt att iaktta försiktighet när etoricoxib administreras samtidigt med andra läkemedel som primärt metaboliseras av humana sulfotransferaser (t ex peroralt salbutamol och minoxidil).


Effekt av etoricoxib på läkemedel som metaboliseras av CYP-isoenzymer


Baserat på in vitro-studier förväntas inte etoricoxib hämma cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4. I en studie på friska försöks­personer förändrade inte administrering av 120 mg etoricoxib dagligen CYP3A4-aktiviteten i levern utvärderat genom erytromycin utandnings­test.


Effekter av andra läkemedel på farmako­kinetiken för etoricoxib


Den huvudsakliga metaboliseringsvägen för etoricoxib är beroende av CYP-enzymer. CYP3A4 tycks bidra till metabolismen av etoricoxib in vivo. In vitro-studier tyder på att CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 och CYP2C19 kan katalysera den huvudsakliga metaboliska nedbrytnings­vägen, men deras kvantitativa roll har inte studerats in vivo.


Ketokonazol: Ketokonazol, en potent hämmare av CYP3A4, hade vid dosen 400 mg en gång dagligen i 11 dagar till friska frivilliga inte någon kliniskt betydelsefull effekt på farmako­­kinetiken av en engångsdos 60 mg etoricoxib (43% ökning av AUC).


Vorikonazol och mikonazol: Samtidig användning av antingen oral vorikonazol eller lokal mikonazol oral gel (kraftiga CYP3A4 hämmare) med etoricoxib orsakade en liten ökning i exponering för etoricoxib men detta anses inte vara kliniskt betydelsefullt baserat på publicerade data.


Rifampicin: Samtidig användning av etoricoxib med rifampicin, en potent inducerare av CYP-enzymer, gav en 65%-ig minskning i plasma­koncentrationer av etoricoxib. Denna interaktion kan resultera i åter­komst av symtom när etori­coxib ges samtidigt som rifampicin. Trots att denna information kan antyda att dosen av etoricoxib behöver höjas, har högre doser av etoricoxib än de angivna för varje indikation inte studerats kombinerat med rifampicin och rekommenderas därför inte (se Dosering).


Antacida: Antacida påverkar inte farmako­kinetiken för etoricoxib i kliniskt relevant omfattning.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  IVa.


Inga kliniska data från exponerade graviditeter föreligger för etoricoxib. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter). Risken hos människa vid graviditet är okänd. Etoricoxib, liksom andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen, kan orsaka uterin inertia och prematur slutning av ductus arteriosus under sista trimestern. Etoricoxib är kontra­indicerat under graviditet (se Kontra­indikationer). Om en kvinna blir gravid under behandling, ska etoricoxib sättas ut.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  C.

Det är okänt om etoricoxib utsöndras i bröstmjölk. Etoricoxib utsöndras i mjölken hos diande råttor. Kvinnor som använder etoricoxib ska inte amma (Se Kontra­indikationer och Prekliniska upp­gifter).

Trafik

Patienter som upplever yrsel, vertigo eller somnolens vid behandling med etoricoxib bör avstå från att köra bil eller handha maskiner.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier utvärderades etoricoxib avseende säkerhet hos 9 295 individer, inklusive 6 757 patienter med artros, RA, kronisk ländryggsmärta eller ankyloserande spondylit (cirka 600 patienter med artros eller RA behandlades i ett år eller mer).


I kliniska studier var biverkningsprofilen likvärdig hos patienter med artros eller RA som behandlades med etoricoxib ett år eller längre.


I en klinisk studie vid akut giktartrit behandlades patienter med 120 mg etoricoxib en gång dagligen i åtta dagar. Biverkningsprofilen i denna studie var generellt likvärdig med den rapporterad i de kombinerade studierna på artros, RA och kronisk ländryggsmärta.


I ett uppföljningsprogram avseende kardiovaskulär säkerhet, där sammanslagna data från tre studier med aktiv jämförelsesubstans ingår, ingick 17 412 patienter med artros eller RA som behandlats med etoricoxib (60 eller 90 mg) under ca 18 månader (medelvärde). Säkerhetsdata från detta uppföljningsprogram redovisas i Farmakodynamik.


I kliniska studier vid akut postoperativ tandsmärta efter kirurgi, inkluderande 614 patienter behandlade med etoricoxib (90 mg eller 120 mg), var biverkningsprofilen generellt likvärdig med vad som rapporterades i de kombinerade studierna på artros, RA och kronisk ländryggsmärta.


Biverkningstabell

Följande biverkningar har rapporterats med en högre incidens än placebo i kliniska prövningar med patienter med artros, RA, kronisk ländryggsmärta eller ankyloserande spondylit, behandlade med 30 mg, 60 mg eller 90 mg upp till den rekommenderade dosen i upp till 12 veckor, i studierna som ingår i MEDAL-programmet i upp till 3½ år, i korttidsstudier vid akut smärta i upp till 7 dagar eller efter marknads­introduktion (se Tabell 1).


Tabell 1

Klassificering av organsystem

Biverkningar

Frekvenskategori*

Infektioner och infestationer

alveolar osteit

Vanliga

 

gastroenterit, övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

anemi (främst associerad med gastrointestinal blödning), leukopeni, trombocytopeni

Mindre vanliga

Immunsystemet

överkänslighet‡ß

Mindre vanliga

 

angioödem/anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner inklusive chock

Sällsynta

Metabolism och nutrition

ödem/vätskeretention

Vanliga

 

aptitökning eller -minskning, viktökning

Mindre vanliga

Psykiska störningar

ångest, depression, nedsatt mental skärpa, hallucinationer

Mindre vanliga

 

förvirring, rastlöshet

Sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

yrsel, huvudvärk

Vanliga

 

förändring av smakkänsla, insomnia, parestesi/hypestesi, somnolens

Mindre vanliga

Ögon

dimsyn, konjunktivit

Mindre vanliga

Öron och balansorgan

tinnitus, vertigo

Mindre vanliga

Hjärtat

palpitationer, arytmi

Vanliga

 

förmaksflimmer, takykardi, kronisk hjärtsvikt, ospecifika EKG-förändringar, angina pectoris, hjärtinfarkt§

Mindre vanliga

Blodkärl

hypertoni

Vanliga

 

vallning, cerebrovaskulär händelse§, transitorisk ischemisk attack, hypertensiv kris, vaskulit

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

bronkospasm

Vanliga

 

hosta, dyspné, näsblödning

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

buksmärta

Mycket vanliga

 

förstoppning, flatulens, gastrit, halsbränna/sura uppstötningar, diarré, dyspepsi/epigastrisk obehagskänsla, illamående, kräkningar, esofagit, munsår

Vanliga

 

bukspänning, förändrat tarmrörelsemönster, muntorrhet, gastroduodenalt sår, peptiskt sår inklusive gastrointestinal perforation och blödning, colon irritabile, pankreatit

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

förhöjt ALAT, förhöjt ASAT

Vanliga

 

hepatit

Sällsynta

 

leversvikt, gulsot

Sällsynta†

Hud och subkutan vävnad

ekkymos

Vanliga

 

ansiktsödem, pruritus, utslag, erytem, urtikaria

Mindre vanliga

 

Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, fixt läkemedelsutslag

Sällsynta†

Muskuloskeletala systemet och bindväv

muskelkramp/spasm, muskuloskeletal smärta/stelhet

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

proteinuri, förhöjt serumkreatinin, njurinsufficiens inklusive njursvikt (se Varningar och försiktighet)

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni/trötthet, influensaliknande symtom

Vanliga

 

bröstsmärta

Mindre vanliga

Undersökningar

förhöjt urea i blodet, förhöjt kreatinfosfokinas, hyperkalemi, förhöjd urinsyra

Mindre vanliga

 

sänkt natrium i blodet

Sällsynta


*Frekvenskategori: Definierad för varje Biverkningsterm med incidensen rapporterad i den kliniska prövningsdatabasen: Mycket vanliga (>1/10), Vanliga (>1/100 till <1/10), Mindre vanliga (>1/1 000 till <1/100), Sällsynta (>1/10 000 till < 1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000).


Denna biverkning har identifierats under marknadsföringen. Den rapporterade frekvensen har beräknats baserat på den högsta frekvens som observerats för kliniska data polade för indikation och godkänd dos.


Frekvenskategorin ”Sällsynta” har definierats enligt guiden för Produktresumé (SmPC) (rev. 2, sept 2009) på grundval av en uppskattning av den övre gränsen av det 95% konfidensintervallet för 0 händelser med tanke på antalet försökspersoner behandlade med ARCOXIA i analysen av Fas III data polade för dos och indikation (n=15 470).


ßÖverkänslighet inkluderar termerna ”allergi”, ”läkemedelsallergi”, ”läkemedelsöverkänslighet”, ”överkänslighet”, ”överkänslighet NOS”, ”överkänslighetsreaktion” och ”ospecifik allergi”.


§I analyser av placebokontrollerade- och aktivt kontrollerade kliniska långtidsstudier har selektiva COX-2 hämmare förknippats med en ökad risk för allvarliga arteriella trombotiska händelser, inklusive hjärtinfarkt och stroke. Den absoluta riskökningen för sådana händelser överstiger troligen inte 1% per år enligt tillgängliga data (mindre vanlig).


Följande allvarliga biverkningar har rapporterats i samband med användning av NSAID och kan inte uteslutas för etoricoxib: nefrotoxicitet inklusive interstitiell nefrit och nefrotiskt syndrom.

Överdosering

Administrering av engångsdoser av etoricoxib upp till 500 mg och multipla doser upp till 150 mg/dag i 21 dagar i kliniska studier resulterade inte i signifikant toxicitet. Akut överdosering med etoricoxib har rapporterats, däremot rapporterades inte biverkningar i flertalet av fallen. De vanligast uppträdande biverkningarna överensstämde med säkerhets­profilen för etoricoxib (t ex ­­­gastro­intestinala och kardio­­renala händelser).


Vid överdosering vidtas gängse understödjande åtgärder, exempelvis att av­lägsna icke absorberat material från det gastro­­­intestinala systemet, vidta klinisk övervakning samt, om nödvändigt, inleda symtomatisk behandling.


Etoricoxib är inte dialyserbart via hemo­­dialys. Det är okänt om etoricoxib är dialyserbart via peritonealdialys.

Se överdoseringskapitlet, Överdoseringskapitlet i FASS, på Fass.se.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Etoricoxib är en peroral selektiv cyklo­­oxygenas-2(COX-2)-hämmare inom det kliniska dosintervallet.


Genomgående i kliniska farmakologi­studier gav etoricoxib dosberoende hämning av COX-2 utan hämning av COX-1 vid doser upp till 150 mg dagligen. Etoricoxib hämmade inte gastrisk prostaglandinsyntes och hade ingen effekt på trombocytfunktion.


Cyklooxygenas svarar för bildning av prostaglandiner. Två isoformer, COX-1 och COX-2, har identifierats. COX-2 är den isoform som visats induceras via pro-inflammatoriska stimuli och antas vara primärt involverad i bildningen av prostanoider som framkallar smärta, inflammation och feber. COX-2 är också involverat i ovulation, implantation och slutning av ductus arteriosus, reglering av njurfunktionen och CNS-funktion (feber­induktion, smärtupplevelse och kognitiv funktion). Det kan också ha en roll vid utläkning av ulcus. COX-2 har identifierats i vävnad runt magsår hos människa men dess relevans vid utläkning av ulcus har ej fastställts.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekt

Hos patienter med artros gav 60 mg etoricoxib en gång dagligen signifikanta förbättringar av smärta och patientutvärderingar av sjukdomsstatus. Dessa positiva effekter sågs så tidigt som vid andra behandlings­dagen och varade i upp till 52 veckor. Studier med etoricoxib 30 mg en gång dagligen visade en överlägsen effekt jämfört med placebo under en 12 veckor lång behandlingsperiod (liknande utvärderingar som vid ovanstående studier användes). I en flerdosstudie visade etoricoxib 60 mg signifikant större förbättring jämfört med 30 mg vad gäller alla primära endpoints under 6 veckors behandling. Dosen om 30 mg har ej studerats hos patienter med handartros.


Hos patienter med reumatoid artrit (RA), gav både 60 mg och 90 mg etoricoxib en gång dagligen signifikant lindring av smärta och inflammation samt förbättrad rörlighet. I studier som utvärderade doserna 60 mg och 90 mg kvarstod dessa effekter under den 12 veckor långa behandlingsperioden. I en studie som jämförde 60 mg dosen med 90 mg dosen av etoricoxib var både 60 mg en gång dagligen och 90 mg en gång dagligen mer effektiva än placebo. 90 mg-dosen var bättre än 60 mg-dosen enligt Patient Global Assement of Pain (0-100 mm visuell analogskala för uppskattning av smärta) med en genomsnittlig förbättring på -2,71 mm (95% konfidensintervall: -4,98 mm, -0,45 mm).


Hos patienter med attacker av akut giktartrit lindrade 120 mg etoricoxib en gång dagligen, under en åtta dagars behandlings­period, måttlig till extrem led­smärta och inflammation jämförbart med 50 mg indometacin tre gånger dagligen. Smärtlindring sågs så tidigt som fyra timmar efter påbörjad behandling.


Hos patienter med ankyloserande spondylit gav etoricoxib 90 mg en gång dagligen signifikanta förbättringar vad gäller ryggsmärta, inflammation, stelhet och funktion. Den kliniska fördelen av etoricoxib sågs redan under andra dagen efter påbörjad behandling och bibehölls under behandlingsperioden om 52 veckor. I en annan studie jämfördes dosen 60 mg med dosen 90 mg, etoricoxib 60 mg dagligen och 90 mg dagligen visade motsvarande effekt jämfört mot naproxen 1000 mg dagligen. Bland de som inte fick ett tillräckligt svar på 60 mg dagligen i 6 veckor medförde dosökning till 90 mg dagligen en förbättring i bedömningen av ryggsmärta (0-100 mm visuell analogskala för uppskattning av smärta) jämfört med de som kvarstod på 60 mg dagligen, med en genomsnittlig förbättring på ‑2,70 mm (95% konfidensintervall: ‑4,88 mm, ‑0,52 mm).


I en klinisk studie utvärderande postoperativ tandsmärta administrerades etoricoxib 90 mg en gång dagligen i upp till tre dagar. I en subgrupp av patienter med måttlig smärta vid studiestart visade etoricoxib 90 mg en likvärdig analgetisk effekt som ibuprofen 600 mg (16,11 mot 16,39; P=0,722), och större än den av paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; P=0,001) och placebo (6,84; P<0,001) mätt som total smärtlindring över de första 6 timmarna (TOPAR6). Proportionen av patienter som rapporterade användning av tilläggsmedicinering under de första 24 timmarna av doseringen var 40,8% för etoricoxib 90 mg, 25,5% för ibuprofen 600 mg Q6h, och 46,7% för paracetamol/kodein 600 mg/60 mg Q6h jämfört med 76,2% för placebo. I denna studie var medianen för tillslagstiden 28 minuter (märkbar smärtlindring) efter administrering av 90 mg etoricoxib.


Säkerhet


MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) programmet

MEDAL programmet var ett prospektivt utformat kardio­­vaskulärt säkerhets­uppföljnings­program där data från tre randomiserade, dubbel-blinda studier med aktivt jämförelsepreparat bedömdes sammantaget (poolade resultat), studierna MEDAL, EDGE II och EDGE.


MEDAL var en endpoint-studie med inriktning att följa kardio­­vaskulär säkerhet hos 17 804 patienter med artros och 5 700 patienter med RA som behandlats med etoricoxib 60 mg (artros) eller 90 mg (artros och RA) eller diklofenak 150 mg dagligen under i genomsnitt 20,3 månader (maximalt 42,3 månader, median 21,3 månader). I denna studie registrerades endast allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till behandlings­avbrott.


I EDGE och EDGE II studierna jämfördes den gastro­­­intestinala tolerabiliteten för etoricoxib och diklofenak. I EDGE-studien ingick 7 111 artros­patienter som behandlats med etoricoxib i dosen 90 mg dagligen (1,5 gånger den rekommenderade dosen vid artros) eller diklofenak 150 mg dagligen under i genomsnitt 9,1 månader (maximalt 16,6 månader, median 11,4 månader). I EDGE II-studien ingick 4 086 patienter med RA som behandlades med 90 mg etoricoxib dagligen eller diklofenak 150 mg dagligen under i genomsnitt 19,2 månader (maximalt 33,1 månader, median 24 månader).


I det sammantagna MEDAL-programmet behandlades 34 701 patienter med artros eller RA under i genomsnitt 17,9 månader (maximalt 42,3 månader, median 16,3 månader), där ungefär 12 800 patienter fick behandling under mer än 24 månader. Patienter som inkluderades i programmet hade en mängd olika kardio­vaskulära och gastro­­­intestinala riskfaktorer vid studiestart. Patienter exkluderades om de nyligen hade haft hjärtinfarkt, genomgått bypass-operation eller om de genomgått ballongvidgning under de senaste sex månaderna. Användning av ­protektiva läkemedel och acetyl­salicyl­syra i lågdos var tillåtet i studierna.


Sammantagen säkerhet:

Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan etoricoxib och diklofenak med avseende på frekvensen trombotiska kardio­vaskulära händelser. Kardio­renala biverkningar sågs oftare med etoricoxib än med diklofenak. Denna effekt var dos-beroende (se specifika resultat nedan). ­Gastro­intestinala och hepatiska biverkningar sågs signifikant oftare med diklofenak än med etoricoxib. Incidensen biverkningar i EDGE och EDGE II och andelen biverkningar som bedömdes som allvarliga eller föranledde behandlings­avbrott var i MEDAL-studien högre för etoricoxib än för diklofenak.


Kardiovaskulära säkerhetsresultat:

Frekvensen av säkerställda allvarliga trombotiska kardio­vaskulära händelser (bestående av hjärt-, cerebro­­vaskulära och perifera vaskulära händelser) var jämförbar för etoricoxib och diklofenak och sammanfattas i tabellen nedan. Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader i frekvensen av trombotiska händelser mellan etoricoxib och diklofenak. Detta gäller för alla analyserade subgrupper inklusive patientkategorier med olika kardio­vaskulär risk vid studie­start. Vid separat utvärdering var den relativa risken för säkerställda allvarliga trombotiska kardio­vaskulära händelser med etoricoxib 60 mg eller 90 mg liknande den för diklofenak 150 mg.


Tabell 2: Frekvenser av säkerställda trombotiska kardiovaskulära händelser (sammantaget MEDAL-program)

­­­

Etoricoxib

(N=16819)

25836 Patientår

Diklofenak

(N=16483)

24766 Patientår

Jämförelse­­­ mellan­ behand­lingarna

­­­

Frekvens­
(95% KI)

Frekvens
(95% KI)

Relativ risk

(95% KI)

Säkerställda allvarliga trombotiska kardiovaskulära händelser

Per protokoll

1,24

(1,11, 1,38)

1,30

(1,17, 1,45)

0,95

(0,81, 1,11)

Intent to treat

1,25

(1,14, 1,36)

1,19

(1,08, 1,30)

1,05

(0,93, 1,19)

Säkerställda hjärthändelser

Per protokoll

0,71

(0,61, 0,82)

0,78

(0,68, 0,90)

0,90

(0,74, 1,10)

Intent to treat

0,69

(0,61, 0,78)

0,70

(0,62, 0,79)

0,99

(0,84, 1,17)

Säkerställda cerebrovaskulära händelser

Per protokoll

0,34

(0,28, 0,42)

0,32

(0,25, 0,40)

1,08

(0,80, 1,46)

Intent to treat

0,33

(0,28, 0,39)

0,29

(0,24, 0,35)

1,12

(0,87, 1,44)

Säkerställda perifera vaskulära händelser

Per protokoll

0,20

(0,15, 0,27)

0,22

(0,17, 0,29)

0,92

(0,63, 1,35)

Intent to treat

0,24

(0,20, 0,30)

0,23

(0,18, 0,28)

1,08

(0,81, 1,44)

Händelser per 100 patientår; KI=konfidensintervall

N=totalt antal patienter som inkluderats per protokoll population;


Per protokoll: alla händelser under behandling i studien eller inom 14 dagar efter utsättning (utom patienter som tog <75% av studie­läkemedlet eller tog NSAID som inte ingick i studien >10% av tiden).


Intent to treat: alla säkerställda händelser fram till slutet av studien (även patienter som kan ha fått icke-studierelaterad behandling efter utsättning av studieläkemedel).

Totalt antal randomiserade patienter; n=17 412 för etoricoxib och 17 289 för diklofenak.


Kardiovaskulär mortalitet, såväl som sammantagen mortalitet, var jämförbar för behandlings­­grupper som fick etoricoxib och diklofenak.


Kardiorenala händelser:

Ungefär 50% av patienterna som inkluderades i MEDAL-studien hade hypertoni i anamnesen vid studiens start. Incidensen för utsättning av studie­läke­medel pga hypertonirelaterade biverkningar var statistiskt signifikant högre för etoricoxib än för diklofenak. Incidensen säkerställd hjärtsviktshändelse (behandlings­avbrott och allvarliga händelser) var liknande för etoricoxib 60 mg jämfört med diklofenak 150 mg, men var högre för etoricoxib 90 mg jämfört med diklofenak 150 mg (statistiskt signifikant för etoricoxib 90 mg mot 150 mg diklofenak i MEDAL artroskohorten). Incidensen av säkerställda hjärtsviktshändelser (allvarliga händelser som resulterade i sjukhusinläggning eller besök på akutmottagning) var inte signifikant högre med etoricoxib än med diklofenak 150 mg. Denna effekt var dosberoende. Incidensen behandlings­avbrott pga ödemrelaterade biverkningar var högre för etoricoxib än för diklofenak 150 mg. Denna effekt var dosberoende (statistiskt signifikant för etoricoxib 90 mg, men inte för etoricoxib 60 mg).

De kardio­­renala resultaten från EDGE och EDGE II var i överens­stämmelse med de som beskrivits för MEDAL-studien.


I de enskilda studier som ingår i MEDAL-programmet observerades med etori­coxib (60 mg eller 90 mg), att den absoluta incidensen behandlings­avbrott oavsett behandlings­grupp var upp till 2,6% för hypertoni, upp till 1,9% för ödem och upp till 1,1% för hjärtsvikt. Andelen som avbröt behandlingen var högre i gruppen som fick 90 mg etoricoxib jämfört med den som fick 60 mg etori­coxib.


Resultat från MEDAL-programmet avseende gastrointestinal tolerabilitet:

En signifikant lägre andel avbröt sin behandling med etoricoxib pga kliniskt fastställd ­­­­gastro­intestinal biverkan (såsom dyspepsi, buksmärta, ulcus) jämfört med diklofenak i var och en av de tre studier som ingår i MEDAL-programmet. Andelen behandlings­avbrott pga gastro­­­­­intestinala biverkningar per hundra patientår under hela studieperioden var följande: 3,23 för etoricoxib och 4,96 för diklofenak i MEDAL-studien; 9,12 för etori­coxib och 12,28 för diklofenak i EDGE-studien samt 3,71 för etoricoxib och 4,81 för diklofenak i EDGE II-­studien.


Resultat från MEDAL-programmet avseende gastrointestinal säkerhet:

Generellt definieras övre ­­­­gastro­intestinala händelser som perforationer, ulcus och blödningar. Andelen övre gastro­­­­­intestinala händelser som ansågs vara komplicerade omfattade perforationer, obstruktioner och komplicerade blödningar; andelen övre ­­­gastro­intestinala händelser som ansågs vara okomplicerade omfattade okomplicerade blödningar och ulcus.

En signifikant lägre andel av övre ­­­­gastro­intestinala händelser sågs med etori­coxib jämfört med diklofenak. Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan etoricoxib och diklofenak avseende andelen komplicerade händelser. Vad gäller andelen övre gastro­­­­­intestinala blödningar (komplicerade och okomplicerade sammantaget) förelåg ingen signifikant skillnad mellan etoricoxib och diklofenak. Patienter som tagit etoricoxib till­sammans med acetyl­­salicyl­syra i lågdos (ungefär 33% av patienterna) hade en icke statistisk signifikant fördel avseende övre gastro­­­­­intestinala händelser jämfört med diklofenak.


Andelen bekräftade komplicerade och okomplicerade övre ­­­­gastro­intestinala kliniska händelser (perforationer, ulcus och blödningar (PUBs)) per hundra patientår var 0,67 (95% KI 0,57; 0,77) med etoricoxib och 0,97 (95% KI 0,85; 1,10) med diklofenak, vilket ger en relativ risk på 0,69 (95% KI 0,57; 0,83).


Andelen bekräftade övre ­­­­gastro­intestinala händelser hos äldre patienter utvärderades och den största minskningen observerades hos patienter ≥75 år (1,35 [95% KI 0,94; 1,87] jämfört med 2,78 [95% KI 2,14; 3,56] händelser per hundra patientår för etoricoxib respektive diklofenak).


Vad gäller andelen bekräftade kliniska nedre ­­­­gastro­intestinala händelser (liten eller stor perforering, obstruktion eller blödning (POBs) av tarmen), förelåg ingen signifikant skillnad mellan etoricoxib och diklofenak.


Resultat från MEDAL-programmet avseende leverpåverkan:

Etoricoxib associerades med en statistiskt signifikant lägre andel behandlings­avbrott avseende lever­­relaterade biverkningar än diklofenak. I det sammantagna MEDAL-programmet avbröt 0,3% av patienterna som behandlades med etori­coxib och 2,7% av patienterna som behandlades med diklofenak sin behandling pga lever­­relaterade biverkningar. Andelen per hundra patientår var 0,22 för etori­coxib och 1,84 för diklofenak (p-värde var <0,001 för etori­coxib jämfört med diklofenak). De flesta ­biverkningarna i MEDAL-­programmet var dock icke allvarliga.


Ytterligare trombotiska kardiovaskulära säkerhetsdata:

I kliniska studier, exklusive studier i MEDAL-programmet, behandlades cirka 3100 patienter med etoricoxib ≥60 mg dagligen i 12 veckor eller längre. Det före­låg ingen märkbar skillnad i andelen bekräftade allvarliga trombotiska kardio­­vaskulära händelser mellan patienter som behandlats med etoricoxib ≥60 mg, placebo eller icke-naproxen NSAID. Andelen av dessa händelser var dock högre hos patienter som behandlades med etoricoxib jämfört med de som behandlades med naproxen 500 mg två gånger dagligen. Skillnaden i trombocyt­­­­­­­aggregations­­­­­­­hämmande verkan mellan vissa COX-1 hämmande NSAID och selektiva COX-2 hämmare kan vara av klinisk betydelse för patienter med risk för trombo­­emboliska händelser. Selektiva COX-2 hämmare minskar bildningen av systemiskt (och därmed möjligtvis endoteliskt) prostacyklin utan att påverka tromboxan i trombocyter. Den kliniska relevansen av dessa fynd har inte fastställts.


Ytterligare gastrointestinala säkerhetsdata:

I två 12-veckors dubbelblinda endoskopistudier var den kumulativa incidensen av ­­­­duodenala sår signifikant lägre hos patienter behandlade med 120 mg etoricoxib en gång dagligen än hos patienter som behandlades med antingen 500 mg naproxen två gånger dagligen eller 800 mg ibuprofen tre gånger dagligen. Etori­coxib hade en högre incidens av sårbildning jämfört med placebo.


Studie avseende njurfunktionen hos äldre:

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie med parallella grupper utvärderade effekterna av 15 dagars behandling med etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg 2 gånger dagligen), naproxen (500 mg 2 gånger dagligen) och placebo på natriumutsöndringen i urinen, blodtryck och andra njurfunktionsparametrar hos patienter som var 60 till 85 år gamla och som stod på en diet med 200 mEkv natrium per dag. Etoricoxib, celecoxib och naproxen hade likvärdiga effekter på natriumutsöndringen i urinen under 2-veckors­behandlingen. Alla aktiva jämförelsepreparat visade en ökning av det systoliska blodtrycket jämfört med placebo. Etoricoxib förknippades dock med en statistiskt signifikant ökning dag 14 jämfört med celecoxib och naproxen (genomsnittlig skillnad i systemiskt blodtryck jämfört med utgångsvärdet var 7,7 mmHg för etoricoxib, 2,4 mmHg för celecoxib och 3,6 mmHg för naproxen).

Farmakokinetik

Absorption: Peroralt administrerat etoricoxib absorberas väl. Den absoluta bio­tillgänglig­heten är cirka 100%. Efter dosering av 120 mg en gång dagligen till steady state hos fastande vuxna sågs den högsta plasmakoncentrationen (geometriskt medel­värde Cmax=3,6 μg/ml) efter cirka 1 timme (Tmax). Den geometriska genomsnittliga arean under kurvan (AUC0-24h) var 37,8 μg · timme/ml. Farmako­­kinetiken för etoricoxib är linjär över det kliniska dosintervallet.


Dosering med föda (ett mål med hög fetthalt) hade ingen effekt på omfattningen av absorptionen av etoricoxib efter administrering av en 120 mg dos. Absorptions­hastigheten påverkades, vilket resulterade i en 36%-ig minskning av Cmax och en ökning av Tmax med 2 timmar. Dessa data anses inte vara kliniskt signifikanta. I kliniska prövningar gavs etori­coxib utan hänsyn till födointag.


Distribution: Över koncentrationsintervallet 0,05 till 5 μg/ml är cirka 92% av etoricoxib bundet till humant plasmaprotein. Distributionsvolymen vid steady state (Vdss) var cirka 120 l hos människa.


Etoricoxib passerar placentan hos råttor och kaniner samt blodhjärn­barriären hos råttor.


Metabolism: Etoricoxib metaboliseras i hög grad med <1% av en dos återfunnen i urinen i form av modersubstansen. Den huvudsakliga metabolismvägen som bildar 6’-hydroximetylderivatet katalyseras av CYP-enzymer. CYP3A4 tycks bidra till metabolismen av etoricoxib in vivo. In vitro-studier tyder på att CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 och CYP2C19 kan katalysera den huvudsakliga meta­boliska nedbrytningsvägen, men deras kvantitativa roll in vivo har inte studerats.


Fem metaboliter har identifierats hos människa. Den huvudsakliga metaboliten är 6’-karboxylsyraderivatet av etoricoxib som bildas genom ytterligare oxidering av 6’-hydroximetylderivatet. Dessa huvudsakliga metaboliter visar antingen ingen mätbar effekt eller har bara svag aktivitet som COX-2-hämmare. Inga av dessa metaboliter hämmar COX-1.


Eliminering: Efter administrering av en radioaktivt märkt intravenös engångsdos om 25 mg av etoricoxib till friska försöks­­personer återfanns 70% av radio­aktiviteten i urin och 20% i feces, till största delen som metaboliter. Mindre än 2% återfanns som oförändrat läkemedel.


Elimination av etoricoxib sker närmast uteslutande genom metabolism följt av renal utsöndring. Steady state-koncentrationer av etoricoxib nås inom sju dagar vid administrering av 120 mg en gång dagligen, med ett ackumuleringsratio på cirka 2, motsvarande en ackumuleringshalveringstid på cirka 22 timmar. Plasma­clearance efter en intravenös 25 mg dos uppskattas till cirka 50 ml/min.


Särskilda patientgrupper


Äldre patienter: Farmako­kinetiken hos äldre (65 år eller äldre) är likvärdig den hos unga.


Kön: Farmako­kinetiken för etoricoxib är likvärdig hos män och kvinnor.


Nedsatt leverfunktion: Patienter med mild lever­­dysfunktion (Child-Pugh skala 5-6) som gavs 60 mg etoricoxib en gång dagligen hade cirka 16% högre genomsnittligt AUC jämfört med friska försöks­­personer som fick samma regim. Patienter med måttlig lever­­dysfunktion (Child-Pugh skala 7-9) som gavs 60 mg etoricoxib varannan dag hade likvärdigt genom­snittligt AUC jämfört med friska individer som fick 60 mg etoricoxib en gång dagligen. Etoricoxib 30 mg en gång dagligen har inte studerats hos dessa patienter. Det finns inga kliniska eller farmako­kinetiska data avseende patienter med svår lever­­dysfunktion (Child-Pugh skala ≥10) (se Dosering och Kontra­­indikationer).


Nedsatt njurfunktion: Farmako­kinetiken för en engångsdos av 120 mg etori­coxib hos patienter med måttlig till svår njurinsufficiens och patienter med terminal njursjukdom med hemo­­­dialys skilde sig inte signifikant från den hos friska individer. Hemo­­­dialys bidrog obetydligt till eliminationen (dialys­clearance cirka 50 ml/min) (se Kontra­indikationer och Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population: Farmako­kinetiken för etoricoxib hos barn (<12 år) har inte studerats.


Farmako­kinetiken i en farmako­kinetisk studie (n=16) utförd på ung­domar (12 till 17 år) som vägde 40 till 60 kg och gavs 60 mg etoricoxib en gång dagligen samt ung­domar som vägde >60 kg och gavs 90 mg etoricoxib en gång dagligen var likvärdig med farmako­kinetiken hos vuxna som gavs 90 mg etoricoxib en gång dagligen. Säkerhet och effekt för etoricoxib hos barn har ej fastställts (se Dosering).

Prekliniska uppgifter

I prekliniska studier har det visats att etoricoxib inte var genotoxiskt. Etoricoxib var inte karcinogent i möss. Råttor utvecklade hepatocellulära och tyroida follikulära celladenom vid daglig dosering i cirka två år av >2 gånger den dagliga dosen (90 mg) för människa baserat på systemisk exponering. Hepatocellulära och tyroida follikulära cell­adenom hos råtta anses vara en konsekvens av en råttspecifik mekanism relaterad till hepatisk CYP-enzyminduktion. Etoricoxib har inte visats orsaka hepatisk CYP3A-enzyminduktion hos människa.


Hos råtta ökade den ­­­­gastro­intestinala toxiciteten av etoricoxib med dos och exponerings­tid. I den 14 veckor långa toxicitets­studien orsakade etori­coxib ­­­­gastro­intestinala sår vid doser högre än den humana terapeutiska dosen. I den 53 och 106 veckor långa toxicitetsstudien, sågs gastro­­­­­intestinala sår också vid exponeringar jämförbara med de som setts hos människa vid terapeutiska doser. Hos hundar sågs renala och ­­­­gastro­intestinala avvikelser vid höga exponeringar.


Etoricoxib var inte teratogent i reproduktionstoxikologiska studier utförda på råttor vid 15 mg/kg/dag (detta motsvarar cirka 1,5 gånger den dagliga dosen (90 mg) för människa baserat på systemisk exponering). Hos kaniner sågs en behandlings­relaterad ökning i incidens av kardio­­vaskulära missbildningar vid lägre exponeringsnivåer än den terapeutiska dosen (90 mg) hos människa. Behandlings­relaterade missbildningar i form av yttre effekter eller effekter på skelettet sågs däremot inte. Hos råttor och kaniner sågs en dosberoende ökning av förlust efter implantation vid exponeringar lika med eller större än 1,5 gånger den humana exponeringen (se Kontra­indikationer, Graviditet och Amning).


Etoricoxib utsöndras i mjölken hos diande råttor vid koncentrationer cirka två gånger de i plasma. Exponering av ungar via mjölk från råtthonor som fått etoricoxib under digivning orsakade en minskning av ungarnas kroppsvikt.

Innehåll

Avsnittet gäller för: Filmdragerad tablett 60 mg
Visa läkemedlets innehåll

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för etoricoxib är framtagen av företaget MSD för Arcoxia®, Turox®

Miljörisk: Användning av etoricoxib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Etoricoxib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Etoricoxib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10‑6*A(100‑R)


PEC = 0.07 μg/L


Where:

A = 492 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies

Green Algae (Selenastrum capricornutum) (OECD 201) (Ref. II):

EC50 72 h (yield and growth rate)> 10 mg/L

NOEC ≥ 10 mg/L

No effects seen at highest concentration tested


Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (mortality) > 30 mg/L (OECD 202) (Ref. III)

No effects seen at highest concentration tested


Chronic toxicity

21-day NOEC (reproduction) = 0.75 mg/L (OECD 211) (Ref. IV)


Fish, fathead minnow (Pimephales promelas):

Acute toxicity

LC50 96 h (mortality) > 30 mg/L (OECD 203) (Ref.V)

No effects seen at highest concentration tested


Chronic toxicity

32-day NOEC ≥ 7.9 mg/L (OECD 210) (Ref. VI)

No effects seen at highest concentration tested


PNEC = 75 μg/L (0.75 mg/L / 10 based on the most sensitive NOEC for the daphnid and an assessment factor (AF) of 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.07/75 = 0.001, i.e. PEC/PNEC ≤ .1 which justifies the phrase "Use of etoricoxib has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

Negligible (<0.2%) biodegradation in 28 days (OECD 314). (Ref. VII)


Sediment Transformation:

Negligible degradation (OECD 308) (Ref. VIII)


The test item moved slowly but steadily from the water phase into the sediment. In both water/sediment systems, radioactivity was still detectable in the water phase at test end after 100 days of incubation. The half-life of [14C] Etoricoxib was calculated to be 7.7 and 10.0 days in the water phases of the Espel and Untereggen water/sediment systems, respectively. In the sediment extracts of the Espel and Untereggen water/sediment systems, no half-life was calculated due to a steadily increase of the test item concentration until test termination at day 100. No metabolites were detected in both water/sediment systems. No substantial mineralization was observed in both water/sediment systems. The system with sediment Espel showed an average formation of CO2 up to 0.4% until test end at day 100. The system Untereggen showed an average formation of CO2 up to 0.6% at test termination.


Justification of chosen degradation phrase:

No study has shown an appreciable degradation of etoricoxib. The phrase “Etoricoxib is potentially persistent” is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Kow = 2.3 at pH 7 (OECD 107). (Ref.IX)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  2. Springborn Smithers Laboratories 2010. "Etoricoxib: Growth Inhibition Test with Pseudokirchneriella subcapitata (syn. Selenastrum capricornutum) Under Static Conditions, Following OECD Guideline 201," Study No., 1115.003.430, SSL, Horn, Switzerland, 07 September 2010.

  3. Toxikon Corporation 2003. "Etoricoxib: Acute Toxicity to the Water Flea, Daphnia magna, Under Static Conditions," Study No., 03J0012a, TOX, Jupiter, FL, USA 02 October 2003.

  4. Smithers Viscient 2010. "Etoricoxib: Full Life Cycle Toxicity Test with Water Fleas, Daphnia magna, Under Static Renewal Conditions, Following OECD Guideline #211," 1115.003.230, SV, Horn, Switzerland 10 December 2010.

  5. Toxikon Corporation 2003. "Etoricoxib: Acute Toxicity to Fathead Minnow, Pimephales promelas, Under Static Test Conditions," Study No., 03J0012b, TOX, Jupiter, FL, USA 02 September 2003.

  6. Smithers Viscient 2011. "Early-Life Stage Toxicity Test with Fathead Minnow (Pimephales promelas) Following OECD Guideline #210," Study No., 1115.003.122, SV, Horn, Switzerland 31 January 2011.

  7. Springborn Smithers Laboratories 2010. "Etoricoxib: Determination of the Biodegradability in Activated Sludge Based on Procedures of OECD Method 314," Study No., 1115.003.791, SSL, Horn, Switzerland 26 August 2010.

  8. Smithers Viscient 2010. "Etoricoxib: Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems," Study No., 1115.003.750, SV, Horn, Switzerland 21 December 2010.

  9. Springborn Smithers Laboratories 2010. "Etoricoxib: Determining the Partition Coefficient (n-Octanol/Water) by the Shake Flask Method Following OECD Guideline 107," Study No., 1115.003.705, SSL, Horn, Switzerland 15 June 2010.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Burkar: Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

MT-nummer 49182
Parallellimporteras från Bulgarien
ARCOXIA
Filmdragerad tablett 60 mg
28 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
98 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

MT-nummer 52697
Parallellimporteras från Portugal
Information om förpackningar saknas för denna produkt

Hitta direkt i texten
Av