Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Tivicay

ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
GlaxoSmithKline

Filmdragerad tablett 50 mg
(Gula, runda, bikonvexa tabletter, diameter ca 9 mm, präglade med "SV 572" på ena sidan och "50" på andra sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AX12
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-06-01: Viktig säkerhetsinformation
Neuralrörsdefekter rapporterade hos spädbarn vars mödrar exponerats för dolutegravir vid tidpunkten för befruktningen
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Tivicay filmdragerad tablett 10 mg, 25 mg och 50 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-11-26

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Tivicay är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv) hos vuxna, ungdomar och barn över 6 år.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll. Samtidig administrering av dofetilid (se Interaktioner).

Dosering

Tivicay ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


Vuxna

Patienter med hiv-1-infektion utan dokumenterad eller kliniskt misstänkt resistens mot läkemedel i integrasklassen: Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg (en tablett) peroralt en gång dagligen.


Dolutegravir ska administreras två gånger dagligen hos den här populationen vid samtidig administrering med vissa läkemedel (t.ex. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir eller rifampicin). Se avsnitt Interaktioner.


Patienter med hiv-1-infektion med resistens mot läkemedel i integrasklassen (dokumenterad eller kliniskt misstänkt): Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg (en tablett) två gånger dagligen. 


I närvaro av dokumenterad resistens som innefattar Q148-mutationen + ≥2 sekundära mutationer från G140A/C/S, E138A/K/T, L74I tyder modellering på att en ökad dos kan övervägas för patienter med begränsade behandlingsalternativ (färre än 2 aktiva substanser) på grund av avancerad resistens mot flera klasser (se Farmakokinetik).


Beslutet att använda dolutegravir till dessa patienter ska baseras på mönstret av integrashämmarresistens (se avsnitt Farmakodynamik).


Ungdomar från 12 års ålder: Till ungdomar (12 till under 18 år och med en kroppsvikt på minst 40 kg) med hiv-1-infektion och utan resistens mot integrasläkemedel är den rekommenderade dosen av dolutegravir 50 mg en gång dagligen. I närvaro av resistens mot integrashämmare saknas tillräckligt med data för att kunna rekommendera en dos av dolutegravir till ungdomar.


Barn från 6 till <12 år: Vid hiv-1-infektion utan resistens mot integrasklassen bestäms den rekommenderade dosen dolutegravir för barn (6 till under 12 år och med en kroppsvikt på minst 15 kg) på basis av barnets vikt. I närvaro av resistens mot integrashämmare saknas tillräckligt med data för att kunna rekommendera en dos av dolutegravir till barn. Dosrekommendationer baserade på vikt anges i tabell 1.

Tabell 1 Dosrekommendationer för barn

Kroppsvikt (kg)

Dos

15 till under 20

20 mg en gång dagligen

(Tagen som två 10 mg tabletter)

20 till under 30

25 mg en gång dagligen

30 till under 40

35 mg en gång dagligen

(Tagen som en 25 mg och en 10 mg tablett)

40 eller mer

50 mg en gång dagligen

Specifik doseringsrekommendation för 10 mg tablett, specificerad i tabell 1, ska följas. Därför ska dosen 50 mg en gång dagligen inte ges som fem 10 mg tabletter (se avsnitt Farmakokinetik).


Missade doser: Om patienten missar att ta en dos Tivicay ska patienten ta Tivicay så snart som möjligt, om det inte är dags för nästa dos inom 4 timmar. Om nästa dos ska tas inom 4 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta efter det vanliga doseringsschemat.


Äldre: Data om användning av dolutegravir hos patienter från 65 års ålder är begränsade. Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver en annan dos än yngre vuxna patienter (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt, måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning (CrCl <30 ml/min, ej på dialys). Det finns inga data om patienter som står på dialys, även om några förändringar vad gäller farmakokinetiken inte förväntas hos denna population (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A eller B). Inga data finns tillgängliga för patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C); därför ska dolutegravir användas med försiktighet till dessa patienter (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för dolutegravir för barn yngre än 6 år eller med en kroppsvikt under 15 kg har ännu inte fastställts. Data vid resistens mot integrashämmare är otillräckliga för att en dolutegravirdos till barn och ungdomar ska kunna rekommenderas. Tillgängliga data beskrivs i Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men några doseringsrekommendationer kan inte ges.


Administreringssätt

Oral användning. Tivicay kan tas med eller utan föda (se Farmakokinetik). Vid närvaro av resistens mot integrasklassen ska Tivicay helst tas med mat för att öka exponeringen (särskilt hos patienter med Q148-mutationer) (se Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Integrasklassresistens av särskild angelägenhet

Vid beslut att använda dolutegravir i närvaro av integrasklassresistens ska hänsyn tas till att dolutegravirs aktivitet komprometteras avsevärt för virusstammar som hyser Q148+≥2 sekundära mutationer från G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (se Farmakodynamik). Det är osäkert i vilken omfattning dolutegravir ger extra effekt i närvaro av sådan integrasklassresistens (se Farmakokinetik).


Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner vid behandling med dolutegravir har rapporterats, såsom hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner. Dolutegravir och andra misstänkta läkemedel bör omedelbart sättas ut vid tecken eller symtom på överkänslighetsreaktion (inklusive, men inte uteslutande, svåra hudutslag eller utslag i kombination med förhöjda leverenzymvärden, feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, eosinofili och angioödem). Klinisk status ska kontrolleras, däribland leveraminotransferaser och bilirubin. Om man dröjer med att avbryta behandlingen med dolutegravir eller andra misstänkta aktiva substanser efter en överkänslighetsreaktion kan det leda till en livshotande allergisk reaktion.


Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med allvarlig immunbrist när behandling med antiretroviral kombinationsbehandling (CART) sätts in, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Alla inflammationssymtom ska utredas och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock är tiden till debut varierande och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstarten.


Förhöjda levervärden som överensstämmer med immunreaktiveringssyndrom observerades hos vissa patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när dolutegravirbehandlingen sattes in. Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion. Särskilda ansträngningar bör göras för att sätta in eller upprätthålla en verksam hepatit B-behandling (i enlighet med behandlingsriktlinjer) när en dolutegravirbaserad behandling sätts in på patienter med samtidig hepatit B-infektion (se Biverkningar).


Opportunistiska infektioner

Patienterna ska informeras om att dolutegravir och annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer av hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av dessa hiv-associerade sjukdomar.


Läkemedelsinteraktioner

Faktorer som minskar exponeringen för dolutegravir ska undvikas i närvaro av integrasklassresistens. Detta inkluderar samtidig administrering med läkemedel som minskar exponeringen för dolutegravir (t.ex. magnesium- och aluminiuminnehållande antacida, järn- och kalciumtillskott, multivitaminer och inducerande preparat, etravirin (utan boostrade proteashämmare), tipranavir/ritonavir, rifampicin, johannesört och vissa antiepileptika) (se Interaktioner).


Dolutegravir ökar koncentrationen av metformin. Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir och metformin, för att bevara glykemisk kontroll (se Interaktioner). Metformin elimineras renalt och det är därför viktigt att kontrollera njurfunktionen vid samtidig administrering av dolutegravir. Denna kombination kan öka risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance [CrCl] 45-59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Sänkning av metformindosen bör allvarligt övervägas.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (vilket inkluderar kortikosteroidanvändning, bifosfonater, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienterna ska rekommenderas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller problem att röra sig.


Lamivudin och dolutegravir

Tvåkomponentsbehandling med dolutegravir 50 mg en gång dagligen och lamivudin 300 mg en gång dagligen har undersökts i två stora randomiserade och blindade studier, GEMINI 1 och GEMINI 2 (se Farmakodynamik). Denna regim är endast lämplig för behandling av hiv-1-infektion utan känd eller misstänkt resistens mot integrashämmarklassen eller mot lamivudin.

Interaktioner

Effekter av andra substanser på dolutegravirs farmakokinetik

Alla faktorer som minskar exponeringen för dolutegravir ska undvikas i närvaro av integrasklassresistens.


Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via UGT1A1. Dolutegravir är också substrat för UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp och BCRP; därför kan läkemedel som inducerar dessa enzymer sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och reducera den terapeutiska effekten av dolutegravir (se tabell 2). Samtidig administrering av dolutegravir och andra läkemedel som hämmar dessa enzym kan därför öka plasmakoncentrationen av dolutegravir (se tabell 2).


Absorptionen av dolutegravir minskas av vissa antacida (se tabell 2).


Effekter av dolutegravir på farmakokinetiken hos andra substanser

In vivo hade dolutegravir inte någon effekt på midazolam, ett CYP3A4-substrat. Baserat på in vivo och/eller in vitro data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportproteiner, såsom CYP3A4, CYP2C9 och P-gp (för mer information se Farmakokinetik).


In vitro hämmade dolutegravir OCT2 (renal organic cation transporter 2) och MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). In vivo sågs en 10-14 procentig minskning av kreatininclearance (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE-1-transport) hos patienterna. In vivo kan dolutegravir öka plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 eller MATE-1 (t.ex. dofetilid, metformin) (se tabell 2 och avsnitt Kontraindikationer).


In vitro hämmade dolutegravir de renala upptagstransportörerna, organiska anjonstransportörerna (OAT1) och OAT3. Baserat på avsaknaden av effekt på in vivo-farmakokinetik hos OAT-substratet tenofovir är in vivo-hämmning av OAT1 osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.


Fastställda och teoretiska interaktioner med vissa antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel redovisas i tabell 2.


Interaktionstabell

Interaktioner mellan dolutegravir och samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 2 (ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, arean under koncentration vs. tid-kurvan som ”AUC” och maximal observerad koncentration som ”Cmax”, koncentration vid slutet av doseringsintervall som ” Cτ”).


Tabell 2: Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel indelade efter behandlings­område

Interaktion

Förändring av geometriskt medelvärde (%)

Rekommendationer för samtidig administrering

Antivirala medel mot hiv-1

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare

Etravirin (utan boostrade proteashämmare)

Dolutegravir↓

AUC ↓ 71 %

Cmax ↓ 52 %

Cτ ↓ 88 %


Etravirin↔

(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Etravirin utan boostrade proteashämmare minskade plasmakoncentrationen av dolutegravir. Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av etravirin utan boostrade proteashämmare. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen.
Dolutegravir ska inte användas tillsammans med etravirin hos INI-resistenta patienter om inte atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir eller lopinavir/ritonavir administreras samtidigt (se längre ner i tabellen).

Lopinavir/ritonavir + etravirin

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 11 %

Cmax ↑ 7 %

Cτ ↑ 28%

LPV ↔

RTV ↔

Ingen dosjustering krävs.

Darunavir/ritonavir + etravirin

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 25 %

Cmax ↓ 12 %

Cτ ↓ 36 %

DRV ↔

RTV ↔

Ingen dosjustering krävs.

Efavirenz

Dolutegravir↓

AUC ↓ 57 %

Cmax ↓ 39 %

Cτ ↓ 75 %


Efavirenz ↔ (historiska kontroller)

(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av efavirenz. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen.
I närvaro av integrasklass­resistens ska alternativa kombinationer som inte inkluderar efavirenz övervägas (se Varningar och försiktighet).

Nevirapin

Dolutegravir↓

(Inte studerats, en reducering i exponering liknande den som observerats med efavirenz är att förvänta på grund av induktion)

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av nevirapin. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen.
I närvaro av integrasklass­resistens ska alternativa kombinationer som inte inkluderar nevirapin övervägas (se Varningar och försiktighet).

Rilpivirin

Dolutegravir↔

AUC ↑ 12%

Cmax ↑ 13%

Cτ ↑ 22%

Rilpivirin ↔

Ingen dosjustering krävs.

Nukleosida omvänt transkriptashämmare

Tenofovir

Dolutegravir↔

AUC ↑ 1%

Cmax ↑ 3%

Cτ ↓ 8%

Tenofovir r↔

Ingen dosjustering krävs.

Proteashämmare

Atazanavir

Dolutegravir↑

AUC ↑ 91 %

Cmax ↑ 50 %

Cτ ↑ 180%


Atazanavir ↔ (historiska kontroller)

(hämning av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Ingen dosjustering krävs.


Dosen av Tivicay ska inte vara högre än 50 mg två gånger dagligen vid kombination med atazanavir (se Farmakokinetik) på grund av brist på data.

Atazanavir/ritonavir

Dolutegravir↑

AUC ↑ 62 %

Cmax ↑ 34 %

Cτ ↑ 121%


Atazanavir ↔

Ritonavir ↔

(hämning av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Ingen dosjustering krävs.


Dosen av Tivicay ska inte vara högre än 50 mg två gånger dagligen vid kombination med atazanavir (se Farmakokinetik) på grund av brist på data.


Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)

Dolutegravir↓

AUC ↓59 %

Cmax ↓ 47 %

Cτ ↓ 76 %


(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av tipranavir/ritonavir. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen.
I närvaro av integrasklass­resistens ska denna kombination undvikas (se Varningar och försiktighet).

Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)

Dolutegravir↓

AUC ↓35 %

Cmax ↓ 24 %

Cτ ↓ 49 %


(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Ingen dosjustering krävs vid frånvaro av integras-klassresistens.

I närvaro av integrasklassresistens ska alternativa kombinationer som inte inkluderar fosamprenavir/ritonavir övervägas.

Nelfinavir

Dolutegravir↔

(inte studerad)

Ingen dosjustering krävs.

Darunavir/ritonavir

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 22 %

Cmax ↓ 11 %

C24 ↓ 38 %


(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Ingen dosjustering krävs.

Lopinavir/ritonavir

Dolutegravir↔

AUC ↓ 4 %

Cmax ↔ 0 %

C24 ↓ 6 %

Ingen dosjustering krävs.

Andra antivirala medel

Boceprevir

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 7%

Cmax ↑ 5%

Cτ ↑ 8%

Boceprevir ↔

(historiska kontroller)

Ingen dosjustering krävs.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔

AUC ↑ 33 %

Cmax ↑ 29 %

Cτ ↑ 45 %

Daclatasvir ↔

Daclatasvir förändrade inte plasmakoncentrationen av dolutegravir i kliniskt relevant omfattning. Dolutegravir förändrade inte plasmakoncentrationen av daclatasvir. Ingen dosjustering krävs.

Andra läkemedel

Antiarytmika

Dofetilid

Dofetilid ↑

(Inte studerats, potentiell ökning via hämning av OCT2-transportör)

Samtidig administrering av dolutegravir och dofetilid är kontraindicerad på grund av risken för livshotande toxicitet orsakad av höga dofetilidkoncentrationer (se Kontraindikationer).

Antikonvulsiva

Karbamazepin

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 49 %

Cmax ↓ 33 %

Cτ ↓ 73 %

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av karbamazepin. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen. När det är möjligt ska alternativ till karbamazepin användas till INI-resistenta patienter.

Oxkarbazepin

Fenytoin

Fenobarbital

Dolutegravir ↓

(Inte studerats, minskning förväntad på grund av induktion av UGT1A-1 och CYP3A-enzymer, en likartad minskning av exponeringen som observerats för karbamazepin förväntas)

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av dessa metabola inducerare. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen. När det är möjligt ska alternativa kombinationer som inte innehåller dessa metabola inducerare användas till INI-resistenta patienter.

Antimykotika (azoler)

Ketokonazol

Flukonazol

Itrakonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Dolutegravir ↔

(inte studerats)

Ingen dosjustering krävs. Baserat på data för andra CYP3A4-hämmare, förväntas ingen ökad koncentration.

Örtpreparat

Johannesört

Dolutegravir ↓

(Inte studerats, minskning förväntad på grund av induktion av UGT1A-1 och CYP3A-enzymer, en likartad minskning av exponeringen som observerats för karbamazepin förväntas)

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av johannesört. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen. När det är möjligt ska alternativa kombinationer som inte innehåller johannesört användas till INI-resistenta patienter.

Antacida och kosttillskott

Antacida innehållande magnesium/aluminium

Dolutegravir ↓

AUC ↓74 %

Cmax ↓ 72 %

(Komplexbindning till polyvalenta joner)

Antacida innehållande magnesium/aluminium ska intas väl separerat i tid från administrering av dolutegravir (minst 2 timmar efter eller 6 timmar före).

Kalciumtillskott

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 39 %

Cmax ↓ 37 %

C24 ↓ 39 %

(Komplexbindning till polyvalenta joner)

Kalciumtillskott, järntillskott eller multivitaminer ska intas väl separerat i tid från administrering av dolutegravir (minst 2 timmar efter eller 6 timmar före).

Järntillskott

Dolutegravir ↓

AUC ↓ 54 %

Cmax ↓ 57 %

C24 ↓ 56 %

(Komplexbindning till polyvalenta joner)

Multivitamin

Dolutegravir↓

AUC ↓ 33 %

Cmax ↓ 35 %

C24 ↓ 32 %

(Komplexbindning till polyvalenta joner)

Kortikosteroider

Prednison

Dolutegravir↔

AUC ↑ 11%

Cmax ↑ 6%

Cτ ↑ 17%

Ingen dosjustering krävs.

Antidiabetika

Metformin

Metformin

Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg en gång dagligen:

Metformin

AUC ↑ 79 %

Cmax ↑ 66 %

Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg två gånger dagligen:

Metformin

AUC ↑ 145 %

Cmax ↑ 111 %

Dosjustering av metformin ska övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av dolutegravir och metformin, för att bevara glykemisk kontroll. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas vid samtidig administrering av dolutegravir med tanke på den ökade risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion på grund av ökad koncentration av metformin (Varningar och Försiktighet).

Medel mot mykobakterier

Rifampicin

Dolutegravir↓

AUC ↓ 54 %

Cmax ↓ 43 %

Cτ ↓ 72 %

(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin i frånvaro av integrasklassresistens. Hos pediatriska patienter ska den viktbaserade dosen för administrering en gång dagligen tas två gånger dagligen.

I närvaro av integrasklassresistens ska denna kombination undvikas (se Varningar och försiktighet).

Rifabutin

Dolutegravir↔

AUC ↓ 5 %

Cmax ↑ 16 %

Cτ ↓ 30 %

(induktion av UGT1A1- och CYP3A-enzymer)

Ingen dosjustering krävs.

Orala preventivmedel

Etinylestradiol (EE) och norelgestromin (NGMN)

Dolutegravir ↔

EE ↔

AUC ↑ 3 %

Cmax ↓ 1 %


NGMN ↔

AUC ↓ 2 %

Cmax ↓ 11 %

Dolutegravir visade ingen farmakodynamisk effekt på luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och progesteron. Ingen dosjustering av orala preventivmedel krävs när dessa administreras samtidigt som dolutegravir.

Analgetika

Metadon

Dolutegravir: ↔

Metadon

AUC ↓ 2 %

Cmax ↔ 0 %

Cτ ↓ 1 %

Ingen dosjustering är nödvändig för något av medlen.


Pediatrisk populationInteraktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.

Preliminära data från en övervakningsstudie tyder på en ökad incidens av neuralrörsdefekter (0,9 %) hos mödrar som exponerats för dolutegravir vid tiden för befruktningen jämfört med mödrar som exponerats för behandlingsregimer utan dolutegravir (0,1 %).


Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar från 0,5–1 fall per 1 000 levande födda (0,05–0,1 %). Eftersom neuralrörsdefekter inträffar inom fosterutvecklingens första 4 veckor (då neuralrören sluts) gäller denna potentiella risk kvinnor som exponeras för dolutegravir vid tiden för befruktningen och under den tidiga graviditeten. På grund av den potentiella risken för neuralrörsdefekter ska inte dolutegravir användas under den första trimestern utom i de fall där det saknas alternativ.


Över 1 000 resultat från exponering av gravida kvinnor under andra och tredje trimestern visade inga tecken på en ökad risk för missbildningar och negativa effekter hos foster eller nyfödda. Men eftersom det inte är känt med vilken mekanism dolutegravir stör graviditeten hos människa kan inte säkerheten av användning under andra och tredje trimestern bekräftas. Dolutegravir ska därför endast användas under graviditetens andra och tredje trimester när den förväntade nyttan överväger den eventuella risken för fostret.


I djurstudier avseende reproduktionseffekter har inga oönskade utvecklingseffekter, inräknat neuralrörsdefekter, identifierats (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Dolutegravir visades passera placenta hos djur. I djurstudier av reproduktionstoxicitet passerade dolutegravir placenta.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om dolutegravir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att dolutegravir utsöndras i mjölk. Hos lakterande råttor som fick en peroral singeldos om 50 mg/kg i 10 dagar postpartum kunde dolutegravir detekteras i mjölken i koncentrationer som vanligen var högre än i blod. Det rekommenderas att hivinfekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina spädbarn, detta för att undvika överföring av hivsmitta.

Fertilitet

Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstester före insättning av dolutegravir. Fertila kvinnor som tar dolutegravir ska använda effektiv preventivmetod under hela behandlingen.


Det finns inga data om effekterna av dolutegravir på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier tyder inte på några effekter av dolutegravir på manlig eller kvinnlig fertilitet (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Patienterna ska informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med dolutegravir. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen hos dolutegravir ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den allvarligaste biverkningen som sågs hos en enskild patient var överkänslighetsreaktion med utslag och allvarlig leverpåverkan (se Varningar och försiktighet). De vanligaste behandlingsorsakade biverkningarna var illamående (13 %), diarré (18 %) och huvudvärk (13 %).


Tabell över biverkningar

De biverkningar som bedömdes kunna ha ett sannolikt samband med dolutegravir anges indelade efter organsystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 , <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 3 Biverkningar

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet (se Varningar och försiktighet)

Mindre vanliga

Immunreaktiveringssyndrom (se Varningar och försiktighet)**

Psykiska störningar

Vanliga

Insomni

Vanliga

Onormala drömmar

Vanliga

Depression

Vanliga

Oro

Mindre vanliga

Självmordstankar*, självmordsförsök* *framförallt hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

Mycket vanliga

Diarré

Vanliga

Kräkningar

Vanliga

Flatulens

Vanliga

Smärtor i övre buken

Vanliga

Buksmärtor

Vanliga

Besvär från buken

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Hepatit


Sällsynta

Akut leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag

Vanliga

Klåda

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Artralgi

Mindre vanliga

Myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Vanliga

Trötthet

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT)

Vanliga

Förhöjt kreatinfosfokinas (CPK)

**se nedan under Beskrivning av ett urval biverkningar.


Beskrivning av ett urval biverkningar


Förändrade laboratorievärden: Förhöjt serumkreatinin inträffade under den första veckan med dolutegravir-behandling och förhöll sig stabilt i 48 veckor. Efter 48 veckors behandling var den genomsnittliga förändringen från baslinjen 9,96 μmol/l. Kreatininförhöjningen var likartad vid olika bakgrundsterapier. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte avspeglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.


Samtidig infektion med hepatit B eller C: I fas III-studier deltog patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion under förutsättning att levervärdena vid baslinjen inte var högre än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Generellt sett var säkerhetsprofilen för patienter med samtidig hepatit B och/eller C jämförbar med den som sågs hos patienter utan samtidig hepatit B- eller C-infektion, men frekvensen onormala ASAT- eller ALAT-värden var högre i undergruppen med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion i alla behandlingsgrupper. Förhöjda levervärden som överensstämde med immunreaktiveringssyndrom observerades hos en del försökspersoner som hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när behandlingen med dolutegravir inleddes, särskilt hos dem vars behandling mot hepatit B sattes ut (se Varningar och försiktighet).


Immunreaktiveringssyndrom: Hiv-smittade patienter med svår immunbrist när CART-behandlingen sätts in kan utveckla en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Dock är tiden till debut varierande och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstarten (se Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population
Baserat på den begränsade mängd data som finns för barn och ungdomar (6 till <18 år och med en vikt på minst 15 kg) observerades inga ytterligare biverkningar utöver de som iakttogs hos den vuxna populationen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Erfarenheten av överdosering av dolutegravir är hittills begränsad.

Begränsade erfarenheter av enstaka höga doser (upp till 250 mg till friska försökspersoner) visade inga specifika symtom eller tecken, förutom de som redovisats som biverkningar.

Den fortsatta behandlingen bör ske efter klinisk indikation eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns. Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av dolutegravir. Vid en överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning ska sättas in efter behov. Eftersom dolutegravir är höggradigt bundet till plasmaproteriner elimineras det sannolikt inte i någon högre utsträckning genom dialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dolutegravir hämmar hiv-integras genom att binda till den aktiva platsen för integras och blockera överföringen av DNA(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i replikeringen av hiv-virus.


Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling: IC50 för dolutegravir i skilda laboratoriestammar där man använde PBMC var 0,5 nM. När man använde MT-4-celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC50-värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna: i en panel med 24 hiv-1-isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O var IC50 i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02–2,14). IC50 för 3 hiv-2-isolat var i genomsnitt 0,18 nM (intervall 0,09–0,61).


Antiviral aktivitet vid kombination med andra antivirala medel: Ingen antagonistisk effekt in vitro sågs vid användning av dolutegravir och andra testade antiretrovirala medel: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok och raltegravir. Dessutom sågs ingen antagonistisk effekt för dolutegravir, och adefovir och ribavarin hade inte heller någon uppenbar effekt på dolutegravirs aktivitet.


Effekt av humant serum: I 100 % humant serum var den genomsnittliga proteinkoncentrationsförändringen 75-faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC90 på 0,064 μg/ml.


Resistens


Resistens in vitro: Seriepassage används för att studera resistensutveckling in vitro. Vid användning av laboratoriestammen HIV-1 IIIB under 112 dagars passage uppkom selekterade mutationer långsamt, med substitutioner på position S153Y och F vilket resulterade i en maximal fold change (FC) på 4 (intervall 2-4). Dessa mutationer selekterades inte hos patienter som behandlades med dolutegravir i de kliniska studierna. Vid användning av stam NL432 selekterades mutation E92Q (FC 3) och G193E (också FC 3). E92Q-mutationen har selekterats hos patienter med preexisterande raltegravirresistens som sedan behandlats med dolutegravir (anges som sekundära mutationer för dolutegravir).


I andra selekteringsexperiment med kliniska isolat av subtyp B sågs mutation R263K i alla de fem isolaten (efter 20 veckor och framåt). I isolat av subtyp C (n=2) och A/G (n=2) selekterades integrassubstitution R263K i ett isolat och G118R i två isolat. R263K rapporterades hos två ART-erfarna, INI-naiva patienter med subtyp B och C i det kliniska programmet, men inga effekter sågs på känsligheten för dolutegravir in vitro. G118R sänker känsligheten för dolutegravir hos lägesspecifika mutanter (FC 10) men kunde inte detekteras hos patienter som fick dolutegravir i fas III-programmet.


De primära mutationerna för raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q och T66I) påverkar inte känsligheten in vitro för dolutegravir som enskilda mutationer. När sekundära integrashämmarassocierade mutationer (för raltegravir/elvitegravir) läggs till dessa primära mutationer i experiment med lägesspecifika mutanter, förblir känsligheten för dolutegravir oförändrad (FC <2 jämfört med vildtypvirus), förutom vid Q148-mutationer då ett FC på 5–10 eller högre ses för kombinationer med vissa sekundära mutationer. Effekten av Q148-mutationerna (H/R/K) kunde också verifieras i experiment med lägesspecifika mutanter. Vid seriepassage med stam NL432, då man initialt har lägesspecifika mutanter med N155H eller E92Q, sågs ingen ytterligare resistens (FC oförändrat omkring 1). Om man däremot började med mutanter med mutationen Q148H (FC 1), sågs flera olika sekundära mutationer med efterföljande ökning av FC-värdena till >10.


Ett kliniskt relevant fenotypiskt cut-off-värde (FC kontra vildtypvirus) har inte fastställts; genotypisk resistens var en bättre prediktor för utfallet.


Sjuhundrafem raltegravirresistenta isolat från patienter som tidigare behandlats med raltegravir analyserades avseende känslighet för dolutegravir. Dolutegravir har ett FC mindre än eller likvärdigt med 10 mot 94 % av de 705 isolaten.


Resistens in vivo: Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI-klassen (n=1118, uppföljning efter 48–96 veckor). Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + lamivudin i GEMINI-studierna till och med vecka 48 (n=716) sågs ingen resistensutveckling mot integrasklassen eller mot NRTI-klassen.


Hos patienter med tidigare behandlingssvikt, men som var behandlingsnaiva avseende integraser (SAILING-studien), observerades integrashämmarsubstitutioner hos 4 av 354 patienter (uppföljning vid 48 veckor) som behandlades med dolutegravir, vilket gavs i kombination med en av prövaren vald bakgrundsregim (BR). Av dessa fyra hade två försökspersoner en unik R263K-integrassubstitution, med maximal FC på 1,93, en person hade en polymorf V151V/I-integrassubstitution, med maximal FC på 0,92, och en person hade redan befintliga integrasmutationer och antas ha exponerats för integras eller smittats med integrasresistent virus genom överföring. R263K-mutationen selekterades även in vitro (se ovan).


Vid integrasklassresistens (VIKING-3-studien) selekterades följande mutationer hos 32 patienter med, enligt protokollet, fastställd virologisk svikt (PDVF) till och med vecka 24 och med parade genotyper (samtliga behandlade med dolutegravir 50 mg två gånger dagligen + optimerad bakgrundsterapi): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) och N155H (n=1) och E157E/Q (n=1). Integrasresistens som utvecklas under behandlingen uppträdde oftast hos patienter med tidigare Q148-mutation (vid baslinjen eller historiskt). Ytterligare fem personer upplevde PDVF mellan vecka 24 och 48, och 2 av dessa 5 hade behandlingsorsakade mutationer. Behandlingsorsakade mutationer eller blandning av mutationer som observerades var L741 (n=1), N155H (n=2).


Studien VIKING-4 undersökte dolutegravir (plus optimerad bakgrundsbehandling) hos 30 försökspersoner med primär genotypisk resistens mot INI vid screening. De mutationer som utvecklades under behandling överensstämde med dem som observerades i studien VIKING-3.


Effekter på EKG

Inga relevanta effekter sågs på QTc-intervallet vid doser som var omkring tre gånger högre än den kliniska dosen.


Klinisk effekt och säkerhet

Tidigare obehandlade patienter: Effekten av dolutegravir hos hiv-smittade behandlingsnaiva patienter baseras på analyser av data vid 96 veckor från två randomiserade, internationella, dubbelblinda, aktivt kontrollerade prövningar, SPRING-2 (ING113086) och SINGLE (ING114467). Detta stöds av 96 veckors data från en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad studie, FLAMINGO (ING114915) och ytterligare data från den öppna fasen av SINGLE till vecka 144. Effekten av dolutegravir i kombination med lamivudin hos vuxna stöds av 48-veckorsdata för det primära effektmåttet från två identiska, 148-veckors, randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier för non-inferiority, GEMINI 1 (204861) och GEMINI 2 (205543).


I SPRING-2 randomiserades 822 vuxna patienter och fick minst en dos av antingen dolutegravir 50 mg en gång dagligen eller raltegravir (RAL) 400 mg två gånger dagligen, båda administrerades tillsammans med antingen ABC/3TC eller TDF/FTC. Patienternas medianålder vid baslinjen var 36 år, 14 % var kvinnor, 15 % icke-ljushyade, 11 % hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion och 2 % var i CDC-stadium C. Dessa karakteristika var desamma i båda behandlingsgrupperna.


I SINGLE-studien randomiserades 833 försökspersoner och fick minst en dos av antingen dolutegravir 50 mg en gång dagligen med fast dos abakavir-lamivudin (DTG + ABC/3TC) eller fast dos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Patienternas medianålder vid baslinjen var 35 år, 16 % var kvinnor, 32 % icke-ljushyade, 7 % hade samtidig hepatit C-infektion och 4 % var i CDC-stadium C. Dessa karakteristika var desamma i båda behandlingsgrupperna.


Primärt effektmått och andra resultat vid vecka 48 (inkluderande resultat för viktiga kovariat vid baslinjen) för SPRING-2 och SINGLE redovisas i tabell 4.

Tabell 4 Respons i SPRING-2 och SINGLE vid 48 veckor (snapshotalgoritm, <50 kopior/ml)

SPRING-2

SINGLE

 

Dolutegravir 50 mg en gång dagl. + 2NRTI

N=411

RAL 400 mg två ggr dagl. + 2 NRTI

N=411

Dolutegravir 50 mg +ABC/3TC en gång dagl.

N=414

EFV/TDF/FTC en gång dagl.

N=419

Hiv-1 RNA <50 kopior/ml

88 %

85 %

88 %

81 %

Behandlingsdifferens*

2,5 % (95 % CI: -2,2 %, 7,1 %)

7,4 % (95 % CI: 2,5 %, 12,3 %)

Ingen virologisk respons†

5 %

8 %

5 %

6 %

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml baserat på kovariater vid baslinjen

Virusmängd vid baslinjen (kopior/ml)

    

≤100 000

267/297 (90 %)

264/295 (89 %)

253/280 (90 %)

238/288 (83 %)

>100 000

94/114 (82 %)

87/116 (75 %)

111/134 (83 %)

100/131 (76 %)

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)

    

<200

43/55 (78 %)

34/50 (68 %)

45/57 (79 %)

48/62 (77 %)

200 till <350

128/144 (89 %)

118/139 (85 %)

143/163 (88 %)

126/159 (79 %)

≥350

190/212 (90 %)

199/222 (90 %)

176/194 (91 %)

164/198 (83 %)

Bakgrunds-NRTI

    

ABC/3TC

145/169 (86 %)

142/164 (87 %)

Ej rel.

Ej rel.

TDF/FTC

216/242 (89 %)

209/247 (85 %)

Ej rel.

Ej rel.

Kön

    

Män

308/348 (89 %)

305/355 (86 %)

307/347 (88 %)

291/356 (82 %)

Kvinnor

53/63 (84 %)

46/56 (82 %)

57/67 (85 %)

47/63 (75 %)

Ras

    

Ljushyade

306/346 (88 %)

301/352 (86 %)

255/284 (90 %)

238/285 (84 %)

Afroamerikan/afrikanskt påbrå/annat

55/65 (85 %)

50/59 (85 %)

109/130 (84 %)

99/133 (74 %)

Ålder (år)

    

<50

324/370 (88 %)

312/365 (85 %)

319/361 (88 %)

302/375 (81 %)

≥50

37/41 (90 %)

39/46 (85 %)

45/53 (85 %)

36/44 (82 %)

Median CD4-förändring från baslinjen

230

230

246‡

187‡

*Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen.

† Omfattar personer som bytte bakgrundsregim (BR) till en ny klass, eller bytte BR som inte tilläts enligt protokollet eller på grund av bristande effekt före vecka 48 (gäller enbart SPRING-2), patienter som avbröt behandlingen före vecka 48 på grund av försämrad effekt och personer som har ≥50 kopior inom de 48 veckorna.

‡ Justerad genomsnittlig differens var statistiskt signifikant (p<0,001)

Vid vecka 48 var dolutegravir inte sämre än raltegravir i SPRING-2-studien och i SINGLE-studien var dolutegravir+ABC/3TC överlägsen EFV/TDK/FTC (p=0,003), tabell 4 ovan. Mediantiden till virussuppression i SINGLE var kortare för de patienter som fick dolutegravir (28 vs 84, (p<0,0001, analyserna var förspecificerad och justerade avseende multiplicitet).


Resultaten vid vecka 96 stämde överens med de som sågs vid vecka 48. I SPRING-2 var dolutegravir fortfarande inte sämre än raltegravir (viral suppression hos 81 % vs 76 % av patienterna) och med en medianförändring av antalet CD4+T-celler på 276 vs 264 celler/mm3. I SINGLE var dolutegravir + ABC/3TC fortfarande överlägsen EFV/TDF/FTC (viral suppression hos 80 % vs 72 %, behandlingsskillnad 8,0 % (2,3, 13,8), p=0,006, och med en justerad genomsnittlig förändring av antalet CD4+T-celler på 325 vs 281 celler/mm3. Vid vecka 144 i den öppna fasen av SINGLE var virologisk suppression bibehållen, dolutegravir + ABC/3TC-armen (71 %) var superior jämfört med EFV/TDF/FTC-armen (63 %) och behandlingsdifferensen var 8,3 % (2,0, 14,6).


I FLAMINGO (ING114915), en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad studie fick 484 hiv-1-infekterade behandlingsnaiva vuxna en dos av antingen dolutegravir 50 mg en gång dagligen (n = 242) eller darunavir / ritonavir (DRV/r ) 800 mg/100 mg en gång dagligen (n = 242), båda administrerades med antingen ABC/3TC eller TDF/FTC. Vid baslinjen var medianåldern för patienterna 34 år, 15 % var kvinnor, 28 % icke ljushyade, 10 % hade hepatit B och/eller C-infektion, och 3 % var CDC klass C; dessa egenskaper var liknande mellan behandlingsgrupperna. Virologisk suppression (HIV-1 RNA <50 kopior/ml) i dolutegravir gruppen (90 %) var överlägsen den i DRV/r-gruppen (83 %) vid 48 veckor. Den justerade skillnaden i proportion och 95 % CI var 7,1 % (0,9, 13,2), p = 0,025. Vid 96 veckor var virologisk suppression i dolutegravir-gruppen (80%) superior jämfört med DRV/r-gruppen (68 %), (justerad behandlingsdifferens [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95 % CI: [4,7, 20,2].


I GEMINI 1 (204861) och GEMINI 2 (205543), identiska 148-veckors, randomiserade, dubbelblinda studier, randomiserades 1433 hiv-1-infekterade vuxna som var naiva för antiretroviral behandling till antingen en tvåkomponentsbehandling med dolutegravir 50 mg plus lamivudin 300 mg en gång dagligen eller en trekomponentsbehandling med dolutegravir 50 mg en gång dagligen och en kombinationsdos av TDF/FTC. De rekryterade patienterna hade hiv-1-RNA i plasma mellan 1000 kopior/ml och ≤500 000 kopior/ml vid screening. I den poolade analysen var patienternas genomsnittliga ålder 33 år, 15 % var kvinnor, 32 % var icke-ljushyade, 6 % hade samtidig hepatit C-infektion och 9 % var i CDC-stadium 3 vid baslinjen. Cirka en tredjedel av patienterna var infekterade med en icke-B-subtyp av hiv; dessa karakteriska var likartade i behandlingsgrupperna. Vid vecka 48 var den virologiska suppressionen (hiv-1-RNA <50 kopior/ml) i gruppen som fick dolutegravir plus lamivudin inte sämre än i gruppen som fick dolutegravir plus TDF/FTC, vilket framgår av tabell 5. Resultaten av den poolade analysen överensstämde med resultaten i de enskilda studierna, för vilka det primära effektmåttet (skillnad i andel med hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml vid vecka 48 baserat på snapshotalgoritmen) uppfylldes. Den justerade skillnaden var -2,6 % (95 % CI: -6,7; 1,5) för GEMINI 1 och -0,7 % (95 % CI: -4,3; 2,9) för GEMINI 2 med en förspecificerad non-inferiority-marginal på 10 %.


Tabell 5 Respons (<50 kopior/ml, snapshot) i GEMINI 1 + 2, poolade data.


DTG + 3TC

(N=716)
n/N (%)

DTG + TDF/FTC

(N=717)
n/N (%)

Alla patienter

655/716 (91)

669/717 (93)


Justerad skillnad -1,7 % (CI95 -4,4, 1,1)a

Hiv-1-RNA vid baslinjen

≤100 000 kopior/ml

526/576 (91)

531/564 (94)

>100 000 kopior/ml

129/140 (92)

138/150 (92)

Antal CD4+ vid baslinjen

≤200 kopior/mm3

50/63 (79)

51/55 (93)

>200 kopior/mm3

605/653 (93)

618/662 (93)

Hiv-1-subtyp

B

424/467 (91)

452/488 (93)

Icke-B

231/249 (93)

217/229 (95)


Rebound till och med vecka 48b

6 (<1)

4 (<1)


Genomsnittlig förändring av antalet CD4-celler från baslinjen vid vecka 48, celler/mm3

224

217

a justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen: Hiv-1-RNA i plasma (≤100 000 kopior/ml mot >100 000 kopior/ml) och antal CD4+-celler (≤200 celler/mm3 mot >200 celler/mm3).

b Bekräftade hiv-1-RNA-nivåer i plasma på ≥200 kopior/ml efter tidigare bekräftad suppression till <200 kopior/ml.


Behandlingsorsakad resistens hos tidigare obehandlade patienter med behandlingssvikt: Till och med vecka 96 i SPRING-2 och FLAMINGO och vecka 144 i SINGLE, sågs inga fall av behandlingsorsakad primär resistens mot integrashämmare eller mot NRTI-preparat i grupperna med dolutegravir. Samma frånvaro av behandlingsorsakad resistens var också fallet för patienter som behandlades med darunavir/r i jämförelsegruppen i FLAMINGO. I SPRING-2 svarade fyra patienter i RAL-gruppen inte på behandlingen och fick omfattande NRTI-mutationer och en person utvecklade resistens mot raltegravir. I SINGLE fick sex patienter i EFV/TDF/FTC-gruppen inget behandlingssvar med mutationer associerade med NRTI-resistens. En person utvecklade en omfattande NRTI-mutation. Till och med vecka 48 i GEMINI 1 och GEMINI 2 sågs inga fall av behandlingsorsakad resistens mot integrashämmare eller mot NRTI-preparat varken i gruppen som fick DTG + 3TC eller i jämförelsegruppen som fick DTG + TDF/FTC.


Patienter med tidigare behandlingssvikt som ej exponerats för integrasklassen: I den internationella, dubbelblinda multicenterstudien SAILING (ING111762), randomiserades 719 hiv-1-smittade patienter som tidigare fått antiretroviral behandling (ART) till antingen dolutegravir 50 mg en gång dagligen eller raltegravir 400 mg två gånger dagligen med en av prövaren vald bakgrundsregim som bestod av högst två substanser (varav minst en fullt aktiv substans). Vid baslinjen var patienternas medianålder 43 år, 32 % var kvinnor, 50 % var icke-ljushyade, 16 % hade samtidig infektion med hepatit B- och/eller C och 46 % var i CDC-stadium C. Alla patienter uppvisade resistens mot minst två klasser av ART och 49 % av patienterna uppvisade resistens mot minst tre klasser av ART vid baslinjen.


Resultat vecka 48 (inkluderande resultat för viktiga kovariat vid baslinjen) för SAILING visas i tabell 6.

Tabell 6 Respons i SAILING vid 48 veckor (snapshotalgoritm, <50 kopior/ml)

Dolutegravir 50 mg en gång dagl. + BR

N=354§

RAL 400 mg två ggr dagl. + BR

N=361§

Hiv-1 RNA <50 kopior/ml

71 %

64 %

Justerad behandlingsdifferens‡

7,4 % (95 % CI: 0,7 %, 14,2 %)

Ingen virologisk respons

20 %

28 %

Hiv-1-RNA <50 kopior/ml baserat på kovariater vid baslinjen

Virusmängd vid baslinjen (kopior/ml)

  

≤50 000 kopior/ml

186/249 (75 %)

180/254 (71 %)

>50 000 kopior/ml

65/105 (62 %)

50/107 (47 %)

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)

  

<50

33/62 (53 %)

30/59 (51 %)

50 till <200

77/111 (69 %)

76/125 (61 %)

200 till <350

64/82 (78 %)

53/79 (67 %)

≥350

77/99 (78 %)

71/98 (73 %)

Bakgrundsregim

  

Genotypiskt känslighetsscore* <2

155/216 (72 %)

129/192 (67 %)

Genotypiskt känslighetsscore* =2

96/138 (70 %)

101/169 (60 %)

Användning av DRV bakgrundsregimen

  

Ingen DRV använd

143/214 (67 %)

126/209 (60 %)

DRV använd med primära PI mutationer

58/68 (85 %)

50/75 (67 %)

DRV använd utan primära PI mutationer

50/72 (69 %)

54/77 (70 %)

Kön

  

Män

172/247 (70 %)

156/238 (66 %)

Kvinnor

79/107 (74 %)

74/123 (60 %)

Ras

  

Ljushyade

133/178 (75 %)

125/175 (71 %)

Afroamerikanskt/afrikanskt påbrå/ annat

118/175 (67 %)

105/185 (57 %)

Ålder (år)

  

<50

196/269 (73 %)

172/277 (62 %)

≥50

55/85 (65 %)

58/84 (69 %)

Hiv-subtyp

  

Subtyp B

173/241 (72 %)

159/246 (65 %)

Subtyp C

34/55 (62 %)

29/48 (60 %)

Övriga†

43/57 (75 %)

42/67 (63 %)

Genomsnittlig ökning av CD4+T-celler (celler/mm3)

162

153

‡ Justerat för stratifieringsfaktorer vid baslinjen.

§ 4 personer uteslöts från effektanalysen på grund av tveksamma data på en studieklinik

* Genotypiskt känslighetsscore (Genotypic Susceptibility Score, GSS) definierades som totalt antal ART i bakgrundsregimen för vilka en deltagares virusisolat var känsliga vid baslinjen i genotypiska resistenstester.

†Andra subtyper var: Komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alla övriga <10.

I SAILING-studien var virussuppressionen (hiv-1 RNA <50 kopior/ml) i Tivicay-gruppen (71 %) statistiskt högre än i raltegravirgruppen (64 %) vecka 48 (p=0,03).


Statistiskt färre patienter fick behandlingssvikt med behandlingsinducerad integrasresistens på Tivicay (4/354, 1 %) än på raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (se avsnittet `Resistens in vivo` för detaljer).


Patienter med tidigare behandlingssvikt som inkluderar en integrashämmare (och integrasklassresistens): I den öppna, enarmade multicenterstudien VIKING 3 (ING112574) fick hiv-1-infekterade vuxna som tidigare behandlats med ART med virologisk svikt och aktuella eller historiska belägg för raltegravir- och/eller elvitegravirresistens Tivicay 50 mg två gånger dagligen med aktuell sviktande bakgrundsregim under 7 dagar men med optimal bakgrunds-ART från och med dag 8. Till studien rekryterades 183 patienter, varav 133 var INI-resistenta vid screeningen och 50 hade enbart historiska belägg för resistens (ej resistens vid screeningen). Raltegravir/elvitegravir ingick i den aktuella sviktande behandlingsregimen hos 98/183 patienter (ingick i tidigare sviktande behandlingsregimer hos de övriga). Vid baslinjen var patienternas medianålder 48 år, 23 % var kvinnor, 29 % var icke-ljushyade och 20 % hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion. Vid baslinjen var CD4+ i median 140 celler/mm3, medianduration för tidigare ART var 14 år, 56 % var i CDC-stadium C. Personerna uppvisade resistens mot flera ART-klasser vid baslinjen:

79 % hade ≥2 NRTI, 75 % ≥1 NNRTI och 71 % ≥2 allvarliga PI mutationer; 62 % hade icke-R5-virus.


Genomsnittlig förändring från baslinjen av hiv-RNA vid dag 8 (primärt effektmått) var -1,4log10 kopior/ml (95 % CI -1,3 – -1,5log10, p<0,001). Responsen var associerad med typen av INI-mutation vid baslinjen, se tabell 7.


Tabell 7 Virologisk respons (dag 8), efter 7 dagars funktionell monoterapi, för patienter med RAL/EVG som del av den nuvarande behandlingssvikten, VIKING-3

Parametrar vid baslinjen

DTG 50 mg två gånger dagligen

N=88

n

Medel (SD) plasma hiv-1 RNA log10 kopior/ml

Median

Erhållen IN-mutationgrupp vid baslinjen med pågående RAL/EVG

   

Primär mutation annan än Q148H/K/Ra

48

-1,59 (0,47)

-1,64

Q148 + 1 sekundär mutationb

26

-1,14 (0,61)

-1,08

Q148 + ≥2 sekundära mutationerb

14

-0,75 (0,84)

-0,45

*88 av 98 patienter med RAL/EVG som del av pågående sviktande behandling hade detekterbara primära INI mutationer vid baslinjen och ett hiv-1-RNA värde för utvärdering vid dag 8.

a Inkluderande primära INI-resistensmutationer N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

b Sekundära mutationer från G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Hos patienter utan primära mutationer detekterade vid baslinjen (N=60) (t.ex. RAL/EVG var inte del av den pågående sviktande behandlingen) fanns en 1,63 log10 minskning i virusmängd vid dag 8.


Efter fasen med funktionell monoterapi hade deltagarna tillfälle att åter optimera bakgrundsbehandlingen om detta var möjligt. Den totala svarsfrekvensen till och med 24 veckors behandling, 69 % (126/183), bibehölls generellt till och med vecka 48 med 116/183 (63 %) av patienterna med hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (ITT-E, snapshot-algoritm). När patienter som slutade med behandlingen på grund av utebliven effekt, eller som avvek från protokollet (felaktig dolutegravirdosering eller användning av ej tillåtna läkemedel), dvs. ” VO-populationen” (VO, virological outcome) uteslutits var motsvarande svarsfrekvens 75 % (120/161, vecka 24) och 69 % (111/160, vecka 48).


Responsen var sämre om Q148-mutationen fanns vid baslinjen, och i synnerhet om ≥2 sekundära mutationer också förekom, se tabell 8. Total känslighet (OSS) för den optimerade bakgrundsregimen (OBR) hade inget samband med responsen vecka 24, och inte heller med responsen vecka 48.

Tabell 8 Respons uppdelat efter resistens vid baslinjen, vecka24VIKING-3. VO-population (hiv-1-RNA <50 kopior/ml, snapshot-algoritm)

Vecka 24 (N=161)

Vecka 48

(N=160)

Härledd IN-mutationsgrupp

OSS=0

OSS=1

OSS=2

OSS>2

Totalt

Totalt

Ingen primär IN-mutation1

2/2 (100 %)

15/20 (75 %)

19/21 (90 %)

9/12 (75 %)

45/55 (82 %)

38/55

(69 %)

Inga Q148H/K/R-mutationer2

2/2 (100 %)

20/20 (100 %)

21/27 (78 %)

8/10 (80 %)

51/59 (86 %)

50/58

(86 %)

Q148 + 1 sekundär mutation3

2/2 (100 %)

8/12 (67 %)

10/17 (59 %)

-

20/31 (65 %)

19/31

(61 %)

Q148 +≥2 sekundära mutationer 3

1/2 (50 %)

2/11 (18 %)

1/3 (33 %)

-

4/16 (25 %)

4/16

(25 %)

1 Historiska eller fenotypiska evidens för enbart INI-resistens

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS: kombinerad genotypisk och fenotypisk resistens (Monogram Biosciences Net Assessment)


Medianförändringen av antalet CD4+T-celler från baslinjen var för VIKING-3, baserat på observerade data, 61 celler/mm3 vecka 24 och 110 celler/mm3 vecka 48.


I den dubbelblinda placebokontrollerade VIKING-4-studien (ING116529) randomiserades 30 hiv-1-smittade vuxna som tidigare fått antiretroviral behandling och som hade primär genotypisk resistens mot INI vid screeningen, till att få antingen dolutegravir 50 mg två gånger dagligen eller placebo tillsammans med aktuell sviktande regim under 7 dagar, följt av en öppen fas då samtliga deltagare fick dolutegravir. Patienternas medianålder vid baslinjen var 49 år, 20 % var kvinnor, 58 % var icke-ljushyade och 23 % hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion. Vid baslinjen var CD4+ i median 160 celler/mm3, mediandurationen för tidigare ART var 13 år och 63 % var i CDC-stadium C. Försökspersonerna uppvisade resistens mot flera ART-klasser vid baslinjen: 80 % hade ≥2 allvarliga NRTI-mutationer, 73 % ≥1 allvarlig NNRTI-mutation och 67 % ≥2 allvarliga PI-mutationer; 83 % hade icke-R5-virus. Sexton av 30 försökspersoner (53 %) hade Q148-virus vid baslinjen. Primärt effektmått dag 8 visade att dolutegravir 50 mg två gånger dagligen var överlägset placebo, med en justerad genomsnittlig differens avseende förändringen från baslinjen av hiv-1-RNA i plasma på -1,2 log10 kopior/ml (95 % CI -1,5 - -0,8log10 kopior/ml, p<0,001). Dag 8-svaret i den här placebokontrollerade studien var helt i linje med det som setts i VIKING-3 (inte placebokontrollerad), inkluderande integrasresistenskategorier vid baslinjen. Vecka 48 hade 12/30 (40 %) försökspersoner hiv-1-RNA <50 kopior/ml (ITT-E, snapshot-algoritm).


I en kombinerad analys av VIKING-3 och VIKING-4 (n=186, VO-population) var andelen försökspersoner med hiv-RNA <50 kopior /ml vecka 48 123/186 (66 %). Andelen försökspersoner med hiv-RNA <50 kopior/ml var 96/126 (76 %) för inga Q148-mutationer, 22/41 (54 %) för Q148+1 och 5/19 (26 %) för Q148+≥2 sekundära mutationer.


Pediatrisk population

I en öppen, multicenter fas I/II-studie på 48 veckor (P1093/ING112578), utvärderades de farmakokinetiska parametrarna säkerhet, tolerabilitet och effekt av Tivicay i kombinationsbehandlingar av hiv-1-infekterade, behandlingserfarna, INI-naiva barn och ungdomar (6 till <18 år).


Försökspersoner stratifierades efter ålder och fick Tivicay (70 mg som 35 mg två gånger dagligen, n=1; 50 mg en gång dagligen, n=5; 35 mg en gång dagligen, n=6; 25 mg en gång dagligen, n= 8; och 20 mg en gång dagligen, n=3) plus optimerad bakgrundsregim.


Tabell 9 Virologisk (snapshot-algoritm) och immunologisk aktivitet av behandling hos försökspersoner 6 år och äldre i P1093

TIVICAY ~1 mg/kg en gång dagligen + OBR

Kohort I
(12 till <18 år)

(n=23)

Kohort IIA
(6 till <12 år)

 (n=23)

HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid 24 veckor, n (%)

16 (70 %)

14 (61 %)

HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid 48 veckor, n (%)

14 (61 %)

-

HIV-1 RNA <400 kopior/ml vid 24 veckor, n (%)

19 (83 %)

18 (78 %)

HIV-1 RNA <400 kopior/ml vid 48 veckor, n (%)

17 (74 %)

-

Ingen virologisk respons

6

3

Antal CD4+-celler



Medianförändring från baslinjen, celler/mm3

84a

209b

Procentuell medianförändring från baslinjen

5 %a

8 %b

a 22 försökspersoner bidrog till data om antal CD4+-celler vecka 48

b 21 försökspersoner bidrog till data om antal CD4+-celler vecka 24


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Tivicay för pediatriska patienter i åldern 4 veckor till <6 år med hiv-infektion (information om pediatrisk användning finns i Dosering).


Det finns inga tillgängliga data om användningen av dolutegravir plus lamivudin som en tvåkomponentsbehandling hos pediatriska patienter.


Farmakokinetik

Farmakokinetiken för dolutegravir är densamma hos friska och hiv-smittade personer. PK-variationer för dolutegravir är låga eller måttliga. I fas I-studier på friska försökspersoner varierade CVb% för AUC och Cmax mellan deltagarna från ~20 till 40 % och Cτ från 30 till 65 % i de olika studierna. PK-parametrarna för dolutegravir varierade mer mellan hiv-smittade personer än mellan friska personer. För en specifik person varierar parametrarna (CVw%) mindre än mellan olika personer.


Bioekvivalens har inte entydigt uppvisats för 1x50 mg tablett jämfört med 5x10 tabletter. Därför ska dosen 50 mg en gång dagligen inte ges som fem 10 mg tabletter.


Absorption
Dolutegravir absorberas snabbt efter peroral administrering. Median Tmax uppnås 2 till 3 timmar efter administrering av tabletter.


Föda ökade omfattningen av och saktade ner absorptionen av dolutegravir. Biotillgängligheten för dolutegravir beror på måltidens innehåll: måltider med lågt, måttligt och högt fettinnehåll ökade AUC(0-∞) för dolutegravir med 33 %, 41 % respektive 66 %, ökade Cmax med 46 %, 52 % respektive 67 % och förlängde Tmax till 3, 4, respektive 5 timmar från 2 timmar vid fasta. Ökningarna kan vara kliniskt relevanta i närvaro av viss integrasklassresistens. Därför rekommenderas patienter som infekterats med integrasklassresistent hiv-virus att ta Tivicay med mat. (se Dosering).


Absolut biotillgänglighet för dolutegravir har inte fastställts.


Distribution
Dolutegravir är höggradigt bundet till humana plasmaproteiner (>99 %) baserat på in vitro-data. Skenbar distributionsvolym är 17-20 l hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod-plasmakvot för läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observerats hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion.


Dolutegravir återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva patienter som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (vilken kan jämföras med obunden koncentration i plasma, och över IC50).


Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cervikovaginalsekret, cervixvävnad och vaginalvävnad var 6–10 % av den i motsvarande plasma vid steady state. AUC i sperma och rektalvävnad var 7 % respektive 17 % av mängderna i motsvarande plasma vid steady state.


Metabolism

Dolutegravir metaboliseras främst genom glukuronidering via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent. Dolutegravir är den främsta cirkulerande föreningen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala perorala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukoronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmen. Av den totala perorala dosen utsöndras 32 % via urinen, i form av glukoroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N-dealkyleringsmetaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).


Läkemedelsinteraktioner

In vitro uppvisade dolutegravir ingen direkt, eller endast svag, hämning (IC50>50 μM) av cytokrom P450–enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT)1A1 eller UGT2B7, eller transportproteinerna Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 eller MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat för viktigare enzymer eller transportproteiner (se Interaktioner).


In vitro var dolutegravir inget substrat för humant OATP 1B1, OATP 1B3 eller OCT 1.


Eliminering

Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca 14 timmar. Skenbar oral clearance (CLF) är cirka 1 l/tim hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.


Linjäritet/icke-linjäritet

Linjäriteten hos dolutegravirs farmakokinetik beror på dos och beredningsform. Efter peroral administrering av tablettformuleringen uppvisade dolutegravir vanligen icke-linjär farmakokinetik med en mindre än dosproportionell ökning av plasma­exponeringen från 2 till 100 mg. Dock verkar ökningen av dolutegravir­exponeringen vara dosproportionell i intervallet 25 mg till 50 mg för tablettformuleringen. Med 50 mg två gånger dagligen var exponeringen under 24 timmar uppskattningsvis dubbel jämfört med 50 mg en gång dagligen.


Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

I en randomiserad dosfinnande studie uppvisade hiv-1-infekterade personer som behandlades med dolutegravir som monoterapi (ING111521) snabb och dosberoende antiviral aktivitet, med en genomsnittlig minskning av hiv-1-RNA på 2,5 log10 dag 11 för 50 mg-dosen . Antiviral respons kvarstod i 3 till 4 dagar efter den sista dosen i 50 mg-gruppen.


PK/PD-modellering med användning av poolade data från kliniska studier på integrasresistenta patienter tyder på att ökning av dosen från 50 mg två gånger dagligen till 100 mg två gånger dagligen kan öka effekten av dolutegravir hos patienter med integrasresistens och begränsade behandlingsalternativ på grund av resistens mot flera klasser. Andelen med respons (hiv-1-RNA <50 kopior/ml) vecka 24 förutsågs öka med cirka 4-18 % hos försökspersoner med Q148-mutationen + ≥2 sekundära mutationer från G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Även om dessa simulerade resultat inte har bekräftats i kliniska studier, kan denna höga dos övervägas i närvaro av Q148-mutationen + ≥2 sekundära mutationer från G140A/C/S, E138A/K/T, L74I hos patienter med generellt begränsade behandlingsalternativ på grund av avancerad resistens mot flera klasser. Det finns inga kliniska data om säkerhet och effekt för dosen 100 mg två gånger dagligen. Samtidig behandling med atazanavir ökar påtagligt exponeringen av dolutegravir och ska inte användas i kombination med denna höga dos eftersom det inte har fastställts att den resulterande dolutegravirexponeringen är säker.


Särskilda patientpopulationer

Barn: Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 hiv-1-infekterade ungdomar (12 till <18 år) som tidigare fått antiretroviral behandling visade att Tivicay 50 mg peroralt en gång dagligen resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna som fått Tivicay 50 mg peroralt en gång dagligen. Farmakokinetiken utvärderades hos 11 barn i åldern 6 till 12 år och visade att 25 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 20 kg, och 35 mg en gång dagligen till patienter som vägde minst 30 kg resulterade i en dolutegravirexponering jämförbar med den hos vuxna. Dessutom visade populations-PK-modellering och simuleringsanalyser att dosering av Tivicay-tabletter baserad på viktintervall (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) hos barn från 6 år som väger minst 15 kg ger en exponering som är jämförbar med den som observerats hos vuxna (50 mg), där det lägsta viktintervallet 15 till <20 kg motsvarar 20 mg dagligen.


Äldre: En populationsfarmakokinetisk analys av dolutegravir där man använde data för hiv-1-infekterade vuxna, visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på dolutegravirexponeringen.

Det finns endast begränsade data om dolutegravir hos patienter >65 år.


Nedsatt njurfunktion: Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min) och matchades mot friska kontrollpersoner. Exponeringen för dolutegravir minskade med ungefär 40 % hos personer med allvarlig nedsatt njurfunktion. Mekanismen för minskningen är inte känd. Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Tivicay har inte studerats hos patienter som står på dialys.


Nedsatt leverfunktion: Dolutegravir metaboliseras och elimineras främst av levern. En singeldos på 50 mg dolutegravir administrerades till 8 försökspersoner med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass B) och en kontrollgrupp om 8 matchade friska vuxna. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5- till 2-faldig ökning i obunden exponering för dolutegravir hos personer med måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner. Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av allvarlig leverfunktionsnedsättning på Tivicays farmakokinetik har inte studerats.


Polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer: Det finns inga belägg för att vanlig polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer skulle förändra farmakokinetiken hos dolutegravir i någon kliniskt betydelsefull omfattning. I en metaanalys där man använde farmakogenomiska prover som samlats in i kliniska studier av friska försökspersoner, fick personer med UGT1A1-genotyper (n=7) som medförde dålig metabolism av dolutegravir 32 % lägre clearance av dolutegravir och 46 % högre AUC än personer med genotyper som förekommer vid normal metabolism via UGT1A1 (n=41).


Kön: Populationsfarmakokinetiska analyser där man använde sammanslagna farmakokinetiska data från fas IIb- och fas III-prövningar med vuxna försökspersoner visade ingen kliniskt relevant effekt av patientens kön på dolutegravirexponeringen.


Ras: Populationsfarmakokinetiska analyser där man använde poolade farmakokinetiska data från fas IIb- och fas III-prövningar med vuxna försökspersoner visade ingen kliniskt relevant effekt av patientens ras på dolutegravirexponeringen. Dolutegravirs farmakokinetik efter en peroral singeldos till japanska försökspersoner verkar vara densamma som hos västerländska (USA) försökspersoner.


Samtidig infektion med hepatit B eller C: En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C-infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir. Det finns endast begränsade data om försökspersoner med samtidig hepatit B-infektion.

Prekliniska uppgifter

Dolutegravir var inte mutagent eller klastogent vid in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, eller i en mikronukleusanalys på gnagare in vivo. Dolutegravir var inte karcinogent i långtidsstudier av mus och råtta.


Dolutegravir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor i doser upp till 1 000 mg/kg/dag, som var den högsta testade dosen (24 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg två gånger dagligen till människa, baserat på AUC).


Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 17 gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (27 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg två gånger dagligen till människa, baserat på AUC).


Peroral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner i doser upp till 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 18 gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (0,40 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg två gånger dagligen till människa, baserat på AUC). Hos kanin observerades toxicitet hos moderdjuret (lägre födointag, sparsam/ingen feces/urin, minskad viktökning) vid 1 000 mg/kg/dag (0,40 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg två gånger dagligen till människa, baserat på AUC).


I en juvenil toxicitetsstudie på råtta resulterade administrering av dolutegravir före avvänjning i två dödsfall, vid en dosering av 75 mg/kg/dag. Under behandlingsperioden före avvänjning minskade den genomsnittliga ökningen av kroppsvikten i denna grupp, och minskningen kvarstod under hela studien hos honor under perioden efter avvänjning. Vid denna dos var den systemiska dolutegravirexponeringen (baserat på AUC) ~17-20-faldigt högre än hos människan vid den exponering som rekommenderas för barn. Inga nya målorgan identifierades hos unga djur jämfört med vuxna. I studien av pre-/postnatal utveckling observerades lägre kroppsvikt hos avkomman under laktation vid en maternell toxisk dos (cirka 27 gånger exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen till människa).


Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser dolutegravir har undersökts i toxicitetsstudier på råtta som fick upprepade perorala doser (i upp till 26 veckor) och apa (i upp till 38 veckor). Dolutegravirs främsta effekt var gastrointestinal intolerans eller irritation hos råtta och apa vid doser som framkallar systemiska exponeringar ungefär 21 respektive 0,82 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg två gånger dagligen till människa, baserat på AUC. Eftersom gastrointestinal intolerans anses bero på den lokala administreringen av den aktiva substansen, är mg/kg eller mg/m2 lämpliga mått för säkerhetsmarginalen för denna toxiska reaktion. Gastrointestinal intolerans hos apa inträffade vid 15 gånger motsvarande dos i mg/kg till människa (som väger 50 kg) och 5 gånger motsvarande dos i mg/m2 vid en total klinisk dos om 50 mg två gånger dagligen.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller: dolutegravirnatrium motsvarande 10 mg ,25 mg eller 50 mg dolutegravir, natrium motsvarande 1 mg, 2 mg eller 4 mg, mannitol (E421), mikrokristallin cellulosa, povidon (K29/32), natriumstärkelseglykolat, natriumstearylfumarat, polyvinylalkohol - partiellt hydrolyserad, titandioxid (E171), makrogol, talk och gul järnoxid (E172) (25 mg och 50 mg tabletter).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dolutegravir

Miljörisk: Användning av dolutegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dolutegravir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Dolutegravir har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10- 6*A(100-R)

PEC = 3.63 x 10- 3 μg/L

Where:

A = 24.19 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health). Total volume of Dolutegravir sodium 25.4673 = 24.19 sodium free base. Total Dolutegravir = 24.19.

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies


Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata):

IC50 96h (biomass) = 233 μg/L (OECD 201) (Reference 5)

NOEC = 95 μg/L


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 6,430 μg/L (OECD 202) (Reference 6)


Water flea (Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC 21 days (reproduction) = 834 μg/L (OECD 211) (Reference 7)


Rainbow Trout:

Acute toxicity

No data


Fathead minnow (Juvenile Pimephales promelas):

Chronic toxicity

NOEC 28 days (mortality) = 220 μg/L (OECD 210) (Reference 8)


Other ecotoxicity data:


Chironomid (Chironomus riparius)

NOEC 28 days (reproduction) = 858,000 μg/kg (OECD 218) (Reference 9)


Microorganisms in activated sludge

EC50 3 hours (Inhibition) = 24,000 μg/L (OECD 209) (Reference 3)


Terrestrial toxicity


Earthworm (Eisenia foetida)

LC50 14 days (mortality) > 1,000,000 μg/kg (OECD 207) (Reference 12)

NOEC = 1,000,000 μg/kg


Collembola (Folsomia candida)

NOEC 28 days (reproduction) = 29,000 μg/kg (ISO 11267:1999) (Reference 13)


Soil microorganisms

NOEC = 984,000 μg/kg (OECD 216) (Reference 14)


Onion (Allium cepa), Pea (Pisum sativum)

NOEC 23 days (emergence) = 12,000 μg/kg (OECD208) (Reference 15)


PNEC = 95/10 = 9.50 μg/L

PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for green alga (= 95 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 3.63 x 10- 3/9.5 = 3.82 x 10-4, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of dolutegravir has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation


Ready degradability:

No data


Inherent degradability:

0% degradation in 28 days (OECD 302B) (Reference 10)

18% primary degradation of parent in 28 days

This substance is not inherently biodegradable.


Simulation studies:


Water-sediment study:

50% (DT50) degradation in > 1,000 days (OECD 308) (Reference 11)

Non-extractable residue = 8.70% - 9.30%


Soil Degradation:

Aerobic transformation in soil (OECD 307) (Reference 16)


Degradation rates

DT50 = 1,000 days

DT90 = 1,000 days

Non-extractable residue < 10%


Abiotic degradation


Hydrolysis:

No data


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

Dolutegravir is not readily biodegradable nor inherently biodegradable. This substance is predicted to degrade in water sediment systems ≥ 120 days. Non-extractable residues represent < 10% of the total material. The phrase “Dolutegravir is potentially persistent” is thus chosen.


Bioaccumulation


Partitioning coefficient:

Log Dow < 1 at pH 7 (OECD 107) (Reference 4)

Log Dow at pH 5 = -2.28

Log Dow at pH 7 = -2.45

Log Dow at pH 9 = -3.21


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Since log Dow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Dolutegravir is primarily metabolized through glucuronidation via UGT1A1 with a minor CYP3A component. Dolutegravir is the predominant circulating compound in plasma; renal elimination of unchanged active substance is low (< 1% of the dose). Fifty-three percent of total oral dose is excreted unchanged in the faeces. It is unknown if all or part of this is due to unabsorbed active substance or biliary excretion of the glucuronidate conjugate, which can be further degraded to form the parent compound in the gut lumen. Thirty-two percent of the total oral dose is excreted in the urine, represented by ether glucuronide of dolutegravir (18.9% of total dose), N-dealkylation metabolite (3.6% of total dose), and a metabolite formed by oxidation at the benzylic carbon (3.0% of total dose) (Reference 2).


PBT/vPvB assessment

Dolutegravir does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.

All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Dolutegravir does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on log Dow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp


References


  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Tivicay (Dolutegravir sodium) 50mg film coated tablets. GlaxoSmithKline, January 2014.

  3. Graham R and Alderman D. GSK1349572: Activated Sludge Respiration Inhibition Test. Report No. 8236109. Covance Laboratories Limited, January 2010.

  4. Moseley RH. GSK1349572A: Determination of the n-octanol: water partition coefficient. Report No. 8240319. Covance Laboratories Limited, October 2011.

  5. Last G, Flenely A and Goodband T. GSK1349572A: Inhibition of Growth to the Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. 8240286. Covance Laboratories Limited, November 2012.

  6. Burke J and Scholey A. GSK1349572A: GSK 1349572A: Acute toxicity to Daphnia magna. Report No. 8204501. Covance Laboratories Limited, November 2010.

  7. Burke J. Chronic effects of GSK1349572A to Daphnia magna. Report No. 8236107. Covance Laboratories Limited, April 2012.

  8. Burke J, Jakes M and Goodband T. Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas) with GSK1349572A. Report No. 8240288. Smithers Viscient Limited, November 2012.

  9. Last G and Goodband T. GSK1349572A: Sediment-Water Chironomus riparius Toxicity Test using Spiked Sediment. Report No. 8252363. Smithers Viscient Limited, November 2012.

  10. Graham R and Alderman D. GSK1349572A: Assessment of Inherent Biodegradability by Measurement of Carbon Dioxide Evolution with Specific Analysis. Report No. 8204497. Covance Laboratories Limited, October 2010.

  11. Dixon K and Fletcher T. [14C]-GSK1349572A: Degradation in Water-Sediment Systems under Aerobic Conditions. Report No. 8240289. Smithers Viscient Limited, June 2012.

  12. Muddiman KJ. GSK1349572A: Acute toxicity to the earthworm Eisenia fetida. Report No. 8252367. Smithers Viscient Limited, July 2012.

  13. Muddiman KJ. GSK1349572A: Determination of the Effects on Reproduction of the Collembolan Folsomia candida. Report No. 8252368. Smithers Viscient Limited, November 2012.

  14. Schöbinger U. Effects of GSK1349572A on the Activity of the Soil Microflora - Nitrogen Transformation Test. Report No. S11-03815. Eurofins Agricultural Services, November 2012.

  15. Muddiman KJ. GSK1349572A: Seedling Emergence and GrowthTest. Report No. 8252366. Smithers Viscient Limited, November 2012.

  16. Dixon K and Fletcher T. [14C]-GSK1349572A: Aerobic Soil Metabolism and Degradation. Report No. 8252364. Smithers Viscient Limited, September 2012.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Tivicay 10 mg filmdragerade tabletter: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Förvara burken tätt försluten. Ta inte ut torkmedlet. Svälj inte torkmedlet.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 10 mg Vit, rund, bikonvex tablett med diameter cirka 6 mm, präglad med ”SV 572” på ena sidan och ”10” på andra sidan.
30 tablett(er) burk (fri prissättning), EF
Filmdragerad tablett 25 mg Ljusgul, rund, bikonvex tablett med diameter cirka 7 mm, präglad med ”SV 572” på ena sidan och ”25” på andra sidan.
30 tablett(er) burk (fri prissättning), EF
Filmdragerad tablett 50 mg Gula, runda, bikonvexa tabletter, diameter ca 9 mm, präglade med "SV 572" på ena sidan och "50" på andra sidan.
30 tablett(er) burk (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av