1 LÄKEMEDLETS NAMN

Zevtera 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg ceftobiprol (som 666,6 mg ceftobiprolmedokarilnatrium). Efter beredning kommer varje ml koncentrat att innehålla 50 mg ceftobiprol (som 66,7 mg ceftobiprolmedokarilnatrium).

Hjälpämne med känd effekt: 

Varje injektionsflaska innehåller ca 1,3 mmol (29 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vit, gulaktig till lätt brunaktig, kaka till bruten kaka eller pulver.

pH av den beredda lösningen är mellan 4,5 och 5,5.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zevtera är avsett för behandling av följande infektioner hos fullgångna nyfödda barn, spädbarn, barn, ungdomar och vuxna (se avsnitt 4.4 och 5.1):

• Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP) undantaget ventilatorassocierad pneumoni (VAP)

• Samhällsförvärvad pneumoni (CAP)

Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade behandlingsregimen för vuxna och pediatriska patienter med normal njurfunktion presenteras i Tabell 1.

^a Se avsnitt 6.6.

För vuxna och pediatriska patienter ≥ 12 år är ceftobiprolkoncentrationen i infusionslösningen 2 mg/ml. För att begränsa infusionsvolymen för pediatriska patienter < 12 års ålder är ceftobiprolkoncentrationen i infusionslösningen for dessa patienter 4 mg/ml.

För CAP kan ett byte till lämplig oral antibiotika övervägas efter minst 3 dagars behandling med intravenös ceftobiprolmedokarilnatrium, beroende på patientens kliniska svar.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zevtera för prematura spädbarn har inte fastställts. Zevtera rekommenderas inte för användning hos prematura spädbarn.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering behövs för äldre patienter, förutom i fall av måttlig till allvarligt nedsatt njurfunktion (se nedan och avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion samt kronisk njursvikt som kräver dialys

För vuxna och pediatriska patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (dvs. kreatininclearance [CL_CR] 50 till 80 ml/min), behövs ingen dosjustering.

Hos vuxna och pediatriska patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CL_CR 30 till < 50 ml/min), vuxna och pediatriska patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CL_CR 10 ml/min till < 30 ml/min), och vuxna patienter med kronisk njursvikt (ESRD) som kräver dialys ska doseringen av Zevtera justeras enligt Tabell 2. Det finns inte tillräckligt med information för att rekommendera dosjustering för pediatriska patienter med kronisk njursvikt (ESRD).

Notering: Alla regimer administreras genom en 2 h infusion med en maximalt tillåten dos på 500 mg oavsett patientens vikt, såvida inte annat specificeras.

^a Beräknat i ml/min/1,73m² genom Schwartz formel för pediatriska patienter. CL_CR ska övervakas noggrant och dosen ska justeras i linje med ändrad njurfunktion.

^b Ceftobiprolmedokarilnatrium kan hemodialyseras, därmed ska Zevtera administreras efter hemodialys på dagar då hemodialys utförs.

^c Upp till maximal dos på 250 mg.

^d Se avsnitt 6.6.

Doseringsrekommendationerna för fullgångna nyfödda barn, spädbarn, barn och ungdomar är baserade på farmakokinetisk modellering. På grund av begränsade kliniska data och en förväntad ökad exponering av Zevtera och dess metabolit, bör Zevtera användas med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Patienter med kreatininclearance > 150 ml/min

Vid början av behandlingen bör den förskrivande läkaren bedöma patientens njurfunktion baserat på kreatininclearance som uttrycks i ml/minut.

Hos patienter med en supranormal kreatininclearance (> 150 ml/min), baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska överväganden, rekommenderas förlängning av infusionsdurationen till 4 timmar (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Det finns igen erfarenhet av patienter med nedsatt leverfunktion. Då ceftobiprol genomgår minimal hepatisk metabolism och huvudsakligen elimineras renalt, anses inte någon dosjustering hos patienter med nedsatt leverfunktion nödvändig. 

Administreringssätt

Zevtera måste beredas och sedan spädas ytterligare (se avsnitt 6.6) före administrering via intravenös infusion över en period på 2 timmar. 

Utfällning kan förekomma när Zevtera blandas med lösningar innehållande kalcium i samma intravenösa administreringsslang. Därför får Zevtera och lösningar som innehåller kalcium, undantaget lakterad Ringers lösning för injektion, inte blandas eller administreras samtidigt i samma intravenösa slang (se avsnitt 4.4, 6.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot cefalosporiner.

Direkt och svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion) mot någon annan typ av betalaktamantibiotika t.ex. penicilliner eller karbapenemer).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

För alla betalaktamantibiotika har allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska) rapporterats. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion mot Zevtera uppkommer, måste behandlingen med Zevtera omedelbart avbrytas och lämpliga akutåtgärder initieras.

Innan behandlingen påbörjas ska det fastställas om patienten har anamnes på svåra överkänslighetsreaktioner mot Zevtera, mot andra cefalosporiner eller mot någon annan typ av betalaktamer. Försiktighet ska iakttas om Zevtera ges till patienter med en historia av icke-svår överkänslighet mot andra betalaktamantibiotika.

Dosering över det rekommenderade dosintervallet

Det finns igen klinisk erfarenhet av högre doser med Zevtera än den rekommenderade 500 mg som administreras var 8:e timme.

Patienter med befintliga krampsjukdomar

Kramper har förknippats med användning av Zevtera. Kramperna var vanligast hos patienter med befintlig CNS/krampsjukdom vid behandling med Zevtera. Försiktighet ska därför iakttas vid behandling av denna typ av patienter.

Clostridioides difficile-associerad diarré

Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats vid användning av Zevtera och kan variera i svårighetsgrad från lindriga till livshotande. Diagnosen ska tas i beaktande för patienter med diarré vid eller efter administrering av Zevtera (se avsnitt 4.8). Behandlingen med Zevtera bör avbrytas och administrering av specifik behandling mot Clostridioides difficile ska övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltik ska inte ges.

Superinfektion med icke-känsliga organismer

Behandling med Zevtera kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer, inklusive svamp. Lämpliga åtgärder bör vidtas om tecken på superinfektion uppstår under behandling.

Njurtoxicitet hos djur

I djurstudier observerades reversibel njurtoxicitet vid höga doser av Zevtera, och associerades med utfällning av läkemedelsliknande material i distala tubuli (se avsnitt 5.3). Även om den kliniska signifikansen av denna observation är okänd, rekommenderas att hypovolemi korrigeras för att bibehålla normal urinproduktion hos patienter som får Zevtera.

Utfällning med lösningar innehållande kalcium

Utfällning kan förekomma när Zevtera blandas med lösningar innehållande kalcium i samma intravenösa administreringsslang. Därför får Zevtera och lösningar som innehåller kalcium, undantaget lakterad Ringers lösning för injektion, inte blandas eller administreras samtidigt i samma intravenösa slang (se avsnitt 6.2).

Begränsning i kliniska data

Det finns ingen erfarenhet av ceftobiprol vid behandling av HAP (exklusive VAP) och CAP hos hivpositiva patienter, patienter med neutropeni, patienter med nedsatt immunförsvar och patienter med myelosuppression. Försiktighet bör iakttas vid behandling av sådana patienter.

Patienter med ventilator-associerad pneumoni (VAP)

Zevtera har inte visats vara effektivt vid behandling av patienter med VAP. Zevtera ska inte initieras i patienter med VAP (se avsnitt 5.1). Dessutom, baserat på en efterkommande analys som visar en trend som favoriserar ceftobiprol, rekommenderas försiktighet vid användning av Zevtera för patienter med sjukhusförvärvad pneumoni (HAP) som därefter behöver ventilering.

Klinisk effekt mot specifika patogener

Aktivitet mot Enterobacteriaceae

Ceftobiprol, i likhet med andra cefalosporiner hydrolyseras av vissa enzymer som kan produceras av Enterobacteriaceae, såsom betalaktamaser med utökat spektrum (ESBLs), serinkarbapenemaser och klass B metallo-betalaktamaser. Information om förekomsten av Enterobacteriaceae som producerar ESBL ska därför tas i beaktande när behandling med Zevtera väljs (se avsnitt 5.1).

Interferens med serologisk testning

Direkt antiglobulintest (Coombs test), serokonversion och potentiell risk för hemolytisk anemi

Utvecklingen av ett positivt direkt antiglobulintest kan förekomma under behandling med ett cefalosporin. Det fanns inga bevis på hemolytisk anemi i kliniska studier. Möjligheten att hemolytisk anemi kan förekomma i samband med Zevtera-behandling kan inte uteslutas. Patienter som drabbas av anemi under eller efter behandling med Zevtera bör undersökas för denna möjlighet.

Potentiell interferens med serumkreatinintest

Det är inte känt om ceftobiprol, liksom vissa andra cefalosporiner, påverkar alkalin-pikrat-assay för att mäta serumkreatinin (Jaffés reaktion), som kan leda till felaktigt höga kreatininmätningar. Vid behandling med Zevtera rekommenderas att en enzymatisk metod för att mäta serumkreatinin används.

Potentiell interferens med uringlukostest

Vid behandling med Zevtera rekommenderas att en enzymatisk metod för att detektera glykosuri används, på grund av potentiell interferens med tester som använder kopparreduktionstekniken.

Detta läkemedel innehåller cirka 1,3 mmol (29 mg) natrium per dos, vilket ska beaktas vid behandling av patienter med natriumkontrollerad kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro-studier har utförts för att undersöka möjliga interaktioner med CYP-enzymer och graden av eventuella interaktioner.. Då koncentrationerna av ceftobiprol som används i dessa studier var begränsad av löslighet, kan CYP-läkemedelsinteraktioner emellertid inte uteslutas.

In vitro-studier har visat att ceftobiprol hämmar OATP1B1 och OATP1B3 med IC₅₀s med 67,6 µm respektive 44,1 µm. Zevtera kan öka koncentrationerna av läkemedel som elimineras av OATP1B1 och OATP1B3, såsom statiner (pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin), glyburid och bosentan.

Inga kliniska interaktionsstudier har utförts. Försiktighet rekommenderas när Zevtera administreras tillsammans med läkemedel med smalt terapeutiskt index.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga tillfredsställande och välkontrollerade studier med Zevtera hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).

Då inga uppgifter om exponerade humana graviditeter är tillgängliga, bör Zevtera inte användas under graviditet såvida detta inte är absolut nödvändigt.

Amning

Djurstudier har visat utsöndring av ceftobiprol/metaboliter i mjölk vid låga koncentrationer. Det är okänt om ceftobiprol utsöndras i human bröstmjölk och risken för diarré och svampinfektion i slemhinnorna hos det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Risken för sensibilisering bör övervägas. Ett beslut om huruvida amning respektive behandling med Zevtera ska fortgå eller avbrytas ska tas med hänsyn till barnets nytta av att ammas och kvinnans nytta av behandling med Zevtera.

Fertilitet

Effekten av ceftobiprolmedocaril på fertilitet hos människa har inte studerats. Djurstudier med ceftobiprolmedokaril indikerar inte skadliga effekter avseende fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts om effekterna på förmågan att köra och använda maskiner. Eftersom yrsel är en vanlig biverkning, rekommenderas inte bilkörning och användning av maskiner vid behandling med Zevtera.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

1 668 patienter har fått Zevtera i terapeutiska kliniska studier hos vuxna. I dessa studier fick totalt 1 239 patienter (696 patienter med samhällsförvärvad pneumoni och nosokomial pneumoni, och 543 patienter med komplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner, cSSTIs) 500 mg tre gånger per dag, 389 patienter (cSSTIs) fick 500 mg två gånger per dag och 40 patienter (cSSTIs) fick 750 mg två gånger per dag.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som inträffat hos ≥ 3 % av patienter som behandlats med Zevtera är illamående, kräkningar, diarré, reaktioner på infusionsstället, överkänslighet (inklusive urtikaria, prurit och överkänslighet mot läkemedel) samt dysgeusi.

Mer sällan rapporterade men allvarliga biverkningar inkluderar trombocytopeni, agranulocytos, anafylaxi, Clostridioides difficile kolit, kramp, agitation (inklusive ångest, panikattacker och mardrömmar), samt njursvikt.

Pediatrisk population

I en terapeutisk klinisk studie av pediatriska patienter med samhällsförvärvad pneumoni eller nosokomial pneumoni fick 94 testpersoner i åldrarna 3 månader till 17 år Zevtera. I två andra kliniska studier fick 64 testpersoner i åldrarna 3 månader till 17 år samt 15 testpersoner i åldrarna 0 (födsel) till < 3 månader en enkeldos av Zevtera. Övergripande var säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter likvärdig med den som observerats hos den vuxna populationen.

Tabell med lista över biverkningar

Följande biverkningar rapporterades under behandling och under uppföljning med frekvenser som motsvarade mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100 till < 1/10), mindre vanliga (1/1 000 till < 1/100), sällsynta (1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

Biverkningar från kliniska studier och rapporter efter marknadsintroduktion

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Information om överdosering med Zevtera till människor är inte tillgänglig. Den högsta totala dagliga dosen som administrerades i fas 1-prövningar var 3 g (1 g var 8:e timme). Om överdosering förekommer ska detta behandlas symptomatiskt. Plasmakoncentrationer av ceftobiprol kan reduceras med hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Andra cefalosporiner, ATC-kod: J01DI01

Verkningsmekanism

Ceftobiprol utövar bakteriecid aktivitet genom bindning till viktiga penicillin-bindande proteiner (PBP) i känsliga bakteriearter. I Gram-positiva bakterier, inkclusive meticillin-resistenta Staphylococcus aureus (MRSA), binder ceftobiprol till PBP2a. Ceftobiprol har visat in vitro-aktivitet mot stammar med divergent mecA homolog (mecC eller mecALGA251). Ceftobiprol binder också till PBP2b i Streptococcus pneumoniae (med nedsatt känslighet mot penicillin), PBP2x i S.pneumoniae (penicillin-resistent) och till PBP5 i Enterococcus faecalis.

Resistensmekanism

Ceftobiprol är inaktivt mot stammar av Enterobacteriaceae som uttrycker Ambler-klass A β‑lactamaseer, särskilt typ TEM, SHV och β-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) av typen CTX-M och KPC‑typen karbapenemaser, Ambler-klass B β-laktamaser och Ambler-klass D β‑laktamaser, särskilt ESBL-varianter och karbapenemaser (OXA-48). Ceftobiprol är också inaktivt mot stammar med hög produktion av Ambler-klass C β‑laktamaser.

Ceftobiprol är inaktivt mot stammar av P. aeruginosa som uttrycker enzymer som hör till Ambler-klass A (t.ex. PSE-1), Ambler-klass B (t.ex. IMP-1, VIM-1, VIM-2) och Ambler-klass D (t.ex. OXA-10). Det är också inaktivt mot isolat som har förvärvat mutationer i reglerande gener resulterande i nedreglerade nivåer av den kromosomala Ambler-klassen C β-laktamasen, eller överuttryck av Mex XY efflux-pumpen.

Ceftobiprol är inaktivt mot stammar av Acinetobacter spp. som uttrycker enzym som hör till Ambler-klass A (t.ex. VEB-1), Ambler-klass B (t.ex. IMP-1, IMP-4) Ambler.klass D (t.ex OXA-25, OXA-26), eller har nedreglerade nivåer av uttryck av den kromosomala Ambler-klassen C β-laktamas.

Känslighetstest, brytpunkter

Brytpunkter för minsta hämmande koncentration (MIC), som fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) är enligt följande:

PK/PD-förhållande

Liksom med andra betalaktam-antimikrobiska medel, har procentandelen tid med minsta hämmande koncentration (MIC) av den infekterande organismen över dosintervallet (%T > MIC) visats vara den parameter som bäst korrelerar med effekten av ceftobiprol.

Klinisk effekt mot specifika patogener

Effekten har påvisats i kliniska studier för följande patogener hos patienter med HAP (inte inkluderande VAP) och CAP som var mottagliga för ceftobiprol in vitro:

Staphylococcus aureus (inklusive MRSA)

Streptococcus pneumoniae (inklusive MDRSP)

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Antibakteriell aktivitet mot andra relevanta patogener

Klinisk effekt har inte fastställts mot följande patogener, men in vitro-studier talar för att de är känsliga för ceftobiprol i frånvaro av förvärvad resistensmekanism:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia spp. 

Pseudomonas spp

Serratia spp.

In vitro-data indikerar att följande arter inte är mottagliga för ceftobiprol:

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae

Burkholderia cepacia complex

Mycoplasma pneumoniae

Mykobakterier

Nocardia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Data från kliniska studier

Sjukhusförvärvad pneumoni

Effekt av Zevtera påvisades i en välkontrollerad randomiserad fas 3-studie av patienter med HAP. Non-inferioritet mellan Zevtera och komparatorgruppen kunde inte påvisas hos patienter med VAP (dvs. patienter som utvecklar pneumoni > 48 timmar efter debut av ventilation). Klinisk läkningsfrekvens hos patienter med VAP som behandlats med Zevtera var 37,7 % i Zevtera-gruppen (20 av 53 patienter) jämfört med 55,9 % i ceftazidim plus-linezolidgruppen (33 av 59 patienter). Se avsnitten 4.1 och 4.4.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Plasmakoncentrationer

De genomsnittliga farmakokinetiska parametrarna för Zevtera hos friska vuxna för en enda dos av 500 mg administrerad som en 2-timmars infusion, och flera 500 mg-doser, administrerade var 8:e timme som 2-timmars infusioner, sammanfattas i Tabell 1 (se avsnitt 4.2). Farmakokinetiska egenskaper var likartade med administrering av enkel och multipel dos.

Genomsnittliga (standardavvikelse) farmakokinetiska parametrar för Zevtera hos friska vuxna

Distribution

Ceftobiprol binder minimalt (16 %) till plasmaproteiner och bindning är oberoende av koncentration. Ceftobiprol steady-state distributionsvolym (18 liter) approximerar extracellulär vätskevolym hos friska vuxna.

Metabolism

Den aktiva substansen i Zevtera är ceftobiprolmedokarilnatrium, vilket är prodrogen för den aktiva hälften av ceftobiprol. Omvandling från prodrugen ceftobiprolmedokarilnatrium till den aktiva hälften ceftobiprol sker snabbt och medieras av icke-specifika plasmaesteraser. Prodrugkoncentrationer är försumbara och mätbara endast i plasma och urin under infusion. Metaboliten som uppstår vid klyvningen av prodrogen diacetyl vilket är en endogen human förening.

Ceftobiprol genomgår minimal metabolism till metaboliten med öppen ring, som är mikrobiologiskt inaktiv. Systemisk exponering för metaboliten med öppen ring var avsevärt lägre än för ceftobiprol, som utgjorde ca 4 % av moderexponeringen hos patienter med normal njurfunktion.

In vitro-studier har visat att ceftobiprol hämmar hepatocytupptagningstransportörerna OATP1B1 och OATP1B3, men inte PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 eller OCT2. Ceftobiprol är ett potentiellt svagt substrat av njurkanalsupptagningstransportörerna OAT1 och OCT2.

Ceftobiprol-proteinbindning är låg (16 %) och är inte en PgP-hämmare eller substrat. Risken för att andra läkemedel ska interagera med ceftobiprol är minimal, eftersom endast en liten fraktion av ceftobiprol metaboliseras. Därför förutses inga relevanta interaktioner mellan läkemedlen (se avsnitt 4.5).

Eftersom ceftobiprol inte genomgår tubulär sekretion och endast en fraktion reabsorberas, förväntas inga renala interaktioner mellan läkemedlen.

Eliminering

Ceftobiprol elimineras primärt oförändrad genom njurexkretion, med en halveringstid på ca 3 timmar. Den huvudsakliga mekanismen som ansvarar för eliminering är glomerulär filtrering, med viss aktiv reabsorption. Efter administrering av en enkel dos till friska vuxna, återvinns ca 89 % av den administrerade dosen i urinen som aktiv ceftobiprol (83 %), metaboliten med öppen ring (5 %) ceftobiprolmedokaril (< 1 %).

Linjäritet/icke-linjäritet

Ceftobiprol uppvisar linjär och tidsoberoende farmakokinetik. C_max och AUC hos Zevtera ökar i proportion till dosen över ett intervall på 125 mg till 1 g. Koncentrationer av steady-state aktiv substans uppnås på första dagen av dosering; ingen väsentlig ackumulering sker med dosering var 8:e timme hos patienter med normal njurfunktion.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Liksom andra antibakteriella betalaktamer, har tiden som plasmakoncentrationen av Zevtera överskrider den minsta hämmande koncentrationen av den infekterande organismen (%T > MIC) påvisats att bäst korrelera med effekten i kliniska och prekliniska farmakokinetiska/farmakodynamiska studier.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Uppskattningen av kreatininclearance bör baseras på Cockcroft-Gaults formel med användning av egentlig kroppsvikt hos vuxna patienter och Schwartz formel hos pediatriska patienter. Under behandling med ceftobiprol rekommenderas att en enzymatisk metod för att mäta serumkreatinin används (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiken för ceftobiprol är liknande hos friska vuxna och patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CL_CR 50 till 80 ml/min). Ceftobiprol AUC var 2,5- och 3,3-faldigt högre hos patienter med måttligt (CL_CR 30 till < 50 ml/min) respektive allvarligt (CL_CR < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion, än hos friska vuxna med normal njurfunktion.

Dosjustering rekommenderas för patienter med måttligt till allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Doseringsrekommendationerna för fullgångna nyfödda barn, spädbarn, barn och ungdomar är baserade på farmakokinetisk modellering.

Kronisk njursvikt som kräver dialys

AUC (Area Under Curve) av ceftobiprol och av den mikrobiologiskt inaktiva metaboliten med öppnad ring är väsentligen förhöjd hos vuxna patienter med kronisk njursvikt och som kräver hemodialys, jämfört med friska vuxna. I en studie där sex vuxna försökspersoner med kronisk njursvikt, som stod på hemodialys, fick en enkel dos av 250 mg Zevtera via intravenös infusion, påvisades ceftobiprol vara hemodialyserbar med ett extraktionsförhållande på 0,7 (se avsnitt 4.2). Det finns inte tillräckligt med information för att rekommendera dosjustering för pediatriska patienter med CL_CR < 10 ml/min/1,73m² eller kronisk njursvikt som kräver dialys.

Patienter med kreatininclearance > 150 ml/min

Systemisk clearance för ceftobiprol (CL_SS) var 40 % högre hos patienter med en CL_CR > 150 ml/min, jämfört med patienter med en normal njurfunktion (CL_CR = 80–150 ml/min). Distributionsvolymen var 30 % större. I denna patientgrupp rekommenderas, baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska överväganden, förlängning av infusionsdurationen (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för ceftobiprol hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Eftersom ceftobiprol genomgår minimal levermetabolism och huvudsakligen utsöndras oförändrad i urinen, förväntas clearance av Zevtera inte påverkas av nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre patienter

Populationsfarmakokinetiska data visade att ålder som en oberoende parameter inte har någon effekt på ceftobiprols farmakokinetik. Dosjustering anses inte nödvändig hos äldre patienter med normal njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Populationsfarmakokinetisk data visade att mognad av glomerulär filtrationshastighet har en effekt på farmakokinetiken av ceftobiprol hos pediatriska patienter i åldrarna 1 år eller yngre. Dosjustering krävs för fullgångna nyfödda barn, spädbarn, barn och ungdomar med kroppsvikt < 50 kg (se avsnitt 4.2).

Plasmakoncentrationer hos pediatrisk population

Genomsnittsexponering av Zevtera hos pediatriska patienter med normal njurfunktion baserat på populationsfarmakokinetisk modellering är sammanfattat nedan (se avsnitt 4.2) och är liknande genomsnittsexponeringen observerad hos vuxna.

^a Patienter med kroppsvikt < 4 kg givna 10 mg/kg var 12:e timme som en 2 h infusion.

Kön

Systemisk exponering för ceftobiprol var högre hos vuxna kvinnor än hos vuxna män (21 % för C_max och 15 % för AUC), men %T > MIC var liknande hos både män och kvinnor. Därför anses inte dosjusteringar baserat på kön vara nödvändiga.

Etniskt ursprung

Populationsfarmakokinetiska analyser (inklusive kaukasier, svarta och andra grupper) och en dedicerad farmakokinetisk studie på friska japanska vuxna visade ingen effekt på etniskt ursprung på ceftobiprols farmakokinetik. Därför anses inte dosjusteringar baserade på etniskt ursprung vara nödvändiga.

Kroppsvikt

En studie utfördes på sjukligt överviktiga försökspersoner. Inga dosjusteringar baserade på kroppsvikt krävs.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Reversibel njurtoxicitet i distala tubuli, på grund av utfällning av läkemedelsliknande material, observerades vid höga doser endast hos smådjur såsom råttor och vita silkesapor och efter bolusadministrering. Frånvaro av njurtoxicitet observerades hos djur vid urinkoncentrationer upp till 12 gånger högre än de som observerades hos människor vid den terapeutiska dosen. Kramper observerades efter både enkla och multipla doser vid exponeringar av sex gånger den humana exponeringen och högre, baserat på C_max.

Irritation på infusionsstället, som ledde till trombbildning, observerades hos smådjur (råttor och vita silkesapor) men inte hos hundar. I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor minskade kullstorleken och överlevnad upp till 4 dagar postpartum vid toxiska doser hos honan. Relevansen av alla dessa fynd för människor är okänd.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Citronsyramonohydrat

Natriumhydroxid

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Detta läkemedel får inte blandas eller administreras samtidigt med lösningar som innehåller kalcium (förutom lakterad Ringers lösning för injektion). Se avsnitt 4.2, 4.4, 6.6.

Detta läkemedel får inte administreras samtidigt via ett Y-ställe med:

Acyklovirnatrium, amikacinsulfat, amiodaronhydroklorid, amfotericin B (kolloidal), kalciumglukonat, caspofunginacetat, ciprofloxacin, cisatrakuriumbesylat, diazepam, diltiazemhydroklorid, difenhydraminhydroklorid, dobutaminhydroklorid, dopaminhydroklorid, esomeprazolnatrium, famotidin, filgrastim, gentamicinsulfat, haloperidollaktat, hydromorfonhydroklorid, hydroxizinhydroklorid, vanligt humant insulin, insulin lispro, labetalolhydroklorid, levofloxacin, lidokainhydroklorid, magnesiumsulfat, meperidinhydroklorid, metoklopramidhydroklorid, midazolamhydroklorid, milrinonlaktat, morfinsulfat, moxifloxacinhydroklorid, ondansetronhydroklorid, pantoprazolnatrium, kaliumfosfater, prometazinhydroklorid, remifentanilhydroklorid, natriumfosfat, tobramycinsulfat.

6.3 Hållbarhet

Pulver, injektionsflaska

4 år

Efter beredning

Kemisk och fysisk stabilitet vid användning av beredd lösning (50 mg/ml) har påvisats för 1 timme vid 25 °C och upp till 24 timmar vid 2–8 °C.

Efter spädning

Kemiska och fysiska stabilitetsdata vid användning stödjer den totala tiden för beredning och infusion av 2 mg/ml eller 4 mg/ml ceftobiprol spädningslösningar och är beskrivna i tabellen nedan:

Användning hos barn, spädbarn och nyfödda barn (< 12 år) (4 mg/ml ceftobiprol): Total tid vid vilken beredning och infusion måste fullbordas (inklusive perioden för infusion), se avsnitt 4.2)

Från en mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart, såvida inte berednings-/utspädningsmetoden förhindrar risken för mikrobiologisk kontamination. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider vid användning och förhållanden före användning.

De beredda lösningarna och infusionslösningarna ska inte frysas eller exponeras för direkt solljus.

Om infusionslösningen förvaras i kylskåp ska den anta rumstemperatur före administrering. Infusionslösningen behöver inte skyddas från ljus under administrering.

Infusionslösningen bör iordningsställas och användas såsom definieras i avsnitt 6.6.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och/eller spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

20 ml injektionsflaskor av genomskinligt glas typ I, utrustade med en grå bromobutylelastomerisk förslutning och en aluminiumförsegling med blått plastlock.

Förpackningsstorlek: 10 injektionsflaskor.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

Zevtera måste beredas och sedan spädas ytterligare före infusion.

Steg 1. Beredning

För vuxna och pediatriska patienter ≥ 12 år som behöver en infusionslösning med en ceftobiprolkoncentration på 2 mg/ml, ska det frystorkade pulvret beredas med 10 ml sterilt vatten för injektionsvätskor eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning.

För pediatriska patienter < 12 år som behöver en infusionslösning med en ceftobiprolkoncentration på 4 mg/ml, måste det frystorkade pulvret beredas med antingen 10 ml glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning, om ytterligare spädning krävs används samma spädningslösning (d.v.s. glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning), eller med 10 ml vatten för injektionsvätskor, om ytterligare spädning krävs används natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning (se tabellerna i avsnitt 6.3).

Injektionsflaskan bör skakas kraftigt tills innehållet är helt upplöst, vilket i vissa fall kan ta upp till 10 minuter. Volymen av det resulterande koncentratet är ca 10,6 ml. Allt skum bör få upplösas och den beredda lösningen bör inspekteras visuellt för att säkerställa att produkten är i lösning och att det inte finns några synliga partiklar. Det beredda koncentratet innehåller 50 mg/ml ceftobiprol (som 66,7 mg/ml av ceftobiprolmedokarilnatrium) och måste spädas ytterligare före administrering. Det rekommenderas att den beredda lösningen omedelbart späds ytterligare. Om detta inte är möjligt kan den beredda lösningen förvaras vid rumstemperatur i upp till en timme, eller i kylskåp i upp till 24 timmar.

Steg 2. Spädning (infusionslösning)

Användning hos vuxna och pediatriska patienter ≥ 12 år

Beredning av en dos på 500 mg av Zevtera-lösning för infusion (2 mg/ml ceftobiprol)

10 ml av den beredda lösningen ska dras upp från injektionsflaskan och injiceras i en lämplig behållare (t.ex. PVC- eller PE-infusionspåsar, glasflaskor) innehållande 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning, eller lakterad Ringers lösning, injektionsvätska. Infusionslösningen bör försiktigt vändas upp och ned 5–10 gånger för att bilda en homogen lösning. Kraftig skakning bör undvikas, för att förhindra skumbildning.

För vuxna bör hela innehållet i infusionspåsen infunderas för att administrera en dos på 500 mg av Zevtera.

För pediatriska patienter ≥ 12 år ska volymen som administreras vara likvärdig den beräknade dosen i mg/kg, men inte överskrida en maximal dos på 500 mg av Zevtera (se avsnitt 4.2).

Beredning av en dos på 250 mg av Zevtera-lösning för infusion för vuxna patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion

5 ml av den beredda lösningen ska dras upp från injektionsflaskan och injiceras i en lämplig behållare (t.ex. PVC- eller PE-infusionspåsar, glasflaskor) innehållande 125 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning, eller lakterad Ringers lösning, injektionsvätska. Infusionslösningen bör försiktigt vändas upp och ned 5–10 gånger för att bilda en homogen lösning. Kraftig skakning bör undvikas, för att förhindra skumbildning. Hela innehållet i infusionspåsen bör infunderas för att administrera en dos på 250 mg av Zevtera.

Användning hos pediatriska patienter < 12 år

Beredning av Zevtera-lösning för infusion med en koncentration på 4 mg/ml av ceftobiprol

Administrering via infusionspåse, flaska eller spruta:

Lösningen beredd med 10 ml glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning, måste spädas med samma spädningsmedel (d.v.s. glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning). Lösningen beredd med 10 ml vatten för injektionsvätskor måste spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning.

10 ml ska dras upp från infusionsbehållaren (t.ex. PVC eller PE infusionspåsar, glasflaskor) som innehåller 125 ml spädningsmedel och ersättas med 10 ml beredd lösning uppdragen från injektionsflaskan. Infusionslösningen bör försiktigt vändas upp och ned 5–10 gånger för att bilda en homogen lösning. Kraftig skakning bör undvikas för att förhindra skumbildning. Volymen som administreras ska vara likvärdig den beräknade dosen i mg/kg, men inte överskrida maximalt 500 mg av Zevtera (se avsnitt 4.2).

Vid administrering via en 50 ml spruta, där den beräknade dosen inte överstiger 200 mg, ska 4 ml av den beredda lösningen (likvärdig med 200 mg ceftobiprol) beredd med glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning, eller vatten för injektionsvätskor, dras upp från injektionsflaskan och spädas med 46 ml av lämpligt spädningsmedel (se avsnitt 6.3). Infusionslösningen bör försiktigt vändas upp och ned 5–10 gånger för att bilda en homogen lösning. Kraftig skakning bör undvikas för att förhindra skumbildning. Volymen som administreras ska vara likvärdig den beräknade dosen i mg/kg, men inte överskrida maximalt 500 mg av Zevtera (se avsnitt 4.2).

Utseende av spädd lösning

Lösningen för infusion bör vara genomskinlig till något opalskimrande och gulaktig i färgen. Lösningen för infusion bör inspekteras visuellt för partikulat före administrering, och kasseras om partikulat syns.

Detaljerad information om den tidpunkt vid vilken beredning, spädning och infusion måste fullbordas finns i avsnitt 6.3.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH.

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

Telefon: +49 76 211 63 94 75

E-post: medical.information@basilea.com

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

48438

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 5 december 2013

Förnyat godkännande: 20 oktober 2018

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2022-10-10