Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

DUAVIVE

ReceptstatusFörmånsstatus
Pfizer

Tablett med modifierad frisättning 20 mg/0,45 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej)

ATC-kod: G03CX
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 08/2018.

Indikationer

DUAVIVE är avsett för:

Behandling av östrogenbristsymtom hos postmenopausala kvinnor med livmoder (med minst 12 månader sedan den senaste menstruationen) för vilka behandling med preparat som innehåller gestagen inte är lämplig.


Erfarenheten av behandling hos kvinnor äldre än 65 år är begränsad.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

  • Känd, misstänkt eller tidigare genomgången bröstcancer.

  • Känd, tidigare genomgången eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer).

  • Odiagnostiserad genital blödning.

  • Obehandlad endometriehyperplasi.

  • Pågående eller tidigare venös tromboembolism (t.ex. djup ventrombos, lungemboli och retinal ventrombos).

  • Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S- eller antitrombinbrist, se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Aktiv eller tidigare genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, stroke).

  • Akut leversjukdom eller tidigare genomgången leversjukdom så länge leverfunktionsvärden inte har normaliserats.

  • DUAVIVE är endast indicerat för användning hos postmenopausala kvinnor och får inte tas av fertila kvinnor (se avsnitt Fertilitet och Prekliniska uppgifter).

  • Porfyri.

Dosering

Dosering


Vid inledande och fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska den lägsta effektiva dosen användas under kortast möjliga behandlingstid (se avsnitt Varningar och försiktighet.


Den rekommenderade dosen DUAVIVE är 0,45 mg konjugerade östrogener (CE) och 20 mg bazedoxifen som tas som en oral tablett en gång per dag.


Om patienten glömmer att ta en tablett ska hon ta den så snart hon kommer ihåg det. Behandlingen ska därefter fortsätta som vanligt. Om mer än en tablett glöms bort, ska endast den allra senaste tabletten tas. Patienten ska inte ta en dubbel dos för att kompensera för glömda tabletter.


Särskilda populationer

 

Äldre population 

DUAVIVE har inte studerats hos kvinnor äldre än 75 år. Grundat på tillgängliga data är ingen åldersbaserad dosjustering nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik). Erfarenheten av behandling hos kvinnor äldre än 65 år är begränsad.


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken av CE/bazedoxifen har inte fastställts hos patienter med nedsatt njurfunktion. Användning för denna population rekommenderas därför inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion 

Säkerhet och effekt för CE/bazedoxifen har inte fastställts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning för denna population är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population 

Det finns ingen relevant användning av DUAVIVE för en pediatrisk population. 


Administreringssätt 


Oral användning.


DUAVIVE kan tas när som helst under dagen, utan hänsyn till måltider (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna ska sväljas hela. 

Varningar och försiktighet

Postmenopausala symtom ska endast behandlas med DUAVIVE om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann bedömning av nytta-riskförhållandet göras minst en gång per år. Behandlingen ska endast fortsätta så länge nyttan överväger risken.


Kvinnor som tar DUAVIVE ska inte ta gestagener, ytterligare östrogener eller selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM).


DUAVIVE har inte studerats för behandling av tidig menopaus.


Medicinsk undersökning/uppföljning

Innan behandling med DUAVIVE inleds eller återupptas ska en komplett personlig anamnes och familjeanamnes tas. Den fysiska undersökningen (inklusive en gynekologisk undersökning och undersökning av brösten) ska vägledas av dessa och av kontraindikationer och varningar. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och innehåll anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon ska rapportera till sin läkare eller sjuksköterska (se ”Bröstcancer” nedan). Undersökningar, inklusive bildtagning som t.ex. mammografi, ska göras i enlighet med gällande rutiner för screening, anpassade efter den enskilda kvinnans kliniska behov.


Tillstånd som måste övervakas


Om patienten har eller tidigare har haft något av nedan angivna tillstånd, och/eller tillståndet har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noga. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med DUAVIVE, särskilt:

  • Leiomyom (uterusmyom) eller endometrios

  • Riskfaktorer för tromboemboliska sjukdomar (se nedan)

  • Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

  • Hypertoni

  • Leversjukdomar (t.ex. leveradenom)

  • Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikationer

  • Gallstenssjukdom

  • Migrän eller (kraftig) huvudvärk

  • Systemisk lupus erythematosus

  • Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

  • Epilepsi

  • Astma

  • Otoskleros

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen


Behandlingen ska avbrytas om kontraindikationer (t.ex. venös tromboembolism, stroke, graviditet) eller följande tillstånd uppträder:

  • Gulsot eller försämrad leverfunktion

  • Signifikant höjning av blodtrycket

  • Debut av migränliknande huvudvärk

Endometriehyperplasi och cancer


Kvinnor med en intakt livmoder löper en ökad risk för endometriehyperplasi och cancer när endast östrogener administreras under längre perioder. Den rapporterade ökade risken för endometriecancer hos användare av enbart östrogen är mellan 2- och 12-faldigt högre jämfört med icke-användare, beroende på behandlingslängden och östrogendosen. Efter att behandlingen har avslutats kan risken vara fortsatt ökad i minst 10 år. Kvinnor som tar DUAVIVE ska inte ta ytterligare östrogener eftersom det kan öka risken för endometriehyperplasi och endometriecancer.


Tillsatsen av bazedoxifen i DUAVIVE minskar risken för endometriehyperplasi som kan vara ett förstadium till endometriecancer.


Genombrottsblödning och stänkblödning kan förekomma under behandlingen. Om genombrotts- eller stänkblödning uppträder efter en tids behandling, eller fortsätter efter avslutad behandling, måste orsaken undersökas, eventuellt inkluderande endometriebiopsi för att utesluta malignitet.


Bröstcancer

De övergripande bevisen antyder att det finns en möjlig ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

Women’s Health Initiative-studien (WHI) visade inte på någon ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlats med enbart östrogen.

Observationsstudier har mestadels rapporterat en liten ökad risk för bröstcancer som är väsentligen lägre än risken som hittats för östrogen-progestagen-kombinationer (se avsnitt Biverkningar). Överrisken blir uppenbar inom några år av användning men återgår till utgångsläget (baseline) inom några (högst fem) år efter avslutad behandling.


Effekten av DUAVIVE på risken för bröstcancer är okänd.


Äggstockscancer

Äggstockscancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer.


Enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys finns det en lätt förhöjd risk hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-progestagen, som blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.


Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användningen av kombinerade HRT-preparat vara förknippad med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt Biverkningar).


Effekten av DUAVIVE på risken för äggstockscancer är inte känd.


Venös tromboembolism (VTE)

I kliniska studier med upp till 2 års varaktighet med CE/bazedoxifen i postmenopausala kvinnor har fall av VTE rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Om VTE uppstår eller misstänks ska behandling med DUAVIVE omedelbart avbrytas.


SERM (inklusive bazedoxifen) och östrogener ökar var och en för sig risken för VTE (se avsnitt Biverkningar).


Hormonbehandling är förenad med en 1,3- till 3-faldigt ökad risk för VTE. Risken för VTE är större under det första året av hormonersättningsterapi (HRT) än senare (se avsnitt Biverkningar).


Patienter med känd trombofili har en ökad risk för VTE och hormonbehandling kan öka denna risk. DUAVIVE är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogen, hög ålder, större operationer, längre tids immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet/postpartum-period, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om betydelsen av åderbråck i samband med VTE. Som hos alla postoperativa patienter måste förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgiskt ingrepp. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas tillfälligt uppehåll av behandling med DUAVIVE 4-6 veckor före ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad. Dessutom bör kvinnor som tar DUAVIVE tillrådas att röra sig regelbundet under resor som innebär långvarig immobilisering.


Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstagradssläkting som haft trombos som ung, kan erbjudas screening efter noggrann information om undersökningens begränsningar (endast en del trombofila defekter upptäcks vid screening). Hormonbehandling är kontraindicerad om en trombofil defekt, som skiljer sig från trombos hos familjemedlemmar, identifieras eller om defekten är ”allvarlig” (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter).


Nytta-riskförhållandet måste noga övervägas vid hormonbehandling av kvinnor som redan står på långtidsbehandling med antikoagulantia.


Om VTE utvecklas efter att behandlingen har påbörjats, eller misstänks ha utvecklats, ska behandlingen med DUAVIVE omedelbart avbrytas. Patienten ska uppmanas att kontakta läkare omedelbart vid symtom som kan tyda på tromboemboli (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).


Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan kranskärlssjukdom som behandlades med enbart östrogen. Randomiserade kontrollerade data påvisade ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlats med enbart östrogen


Ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen är förknippad med en upp till 1,5-faldigt ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken är inte åldersbetingad eller beroende av hur lång tid som gått sedan menopaus. Eftersom baseline för stroke är kraftigt åldersbetingad ökar den övergripande risken för stroke hos kvinnor som använder hormonbehandling med åldern (se avsnitt Biverkningar).


Effekten av DUAVIVE på risken för stroke är okänd.


Om en stroke inträffar eller misstänks ska behandling med DUAVIVE omedelbart avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer).


Andra tillstånd

  • Östrogener kan ge vätskeretention och därför ska patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion övervakas noggrant när de behandlas med DUAVIVE.

  • Patienter med terminal njursvikt ska noggrant övervakas eftersom man kan förvänta sig en ökad nivå av cirkulerande östrogenkomponenter från DUAVIVE. Användning hos denna population rekommenderas inte (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

  • Kvinnor med existerande hypertriglyceridemi ska följas noggrant under östrogenbehandling eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda plasmatriglyceridnivåer med pankreatit har rapporterats vid östrogenbehandling vid detta tillstånd. CE/bazedoxifen har inte studerats hos kvinnor där baseline för triglyceridnivåer var >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). I kliniska prövningar med upp till 2 års varaktighet förknippades CE/bazedoxifen med en ökning från baseline i koncentrationen av serumtriglycerider med cirka 16 % vid månad 12 och 20 % vid månad 24. Årliga kontroller av triglyceridhalten i serum bör därför övervägas.

  • CE/bazedoxifen har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik) eller med tidigare genomgången kolestatisk gulsot. Hos kvinnor med nedsatt leverfunktion kan metabolisering av östrogener fungera dåligt. Iaktta försiktighet beträffande kvinnor som tidigare haft kolestatisk gulsot förknippad med tidigare östrogenanvändning eller med graviditet. Vid återfall ska behandlingen med DUAVIVE avbrytas.

  • Kliniska prövningar med CE/bazedoxifen har rapporterat fall (<1 %) av kolecystit. En 2- till 4-faldig ökning av risk för sjukdom i gallblåsan som kräver kirurgi hos postmenopausala kvinnor som tar östrogen har rapporterats (se avsnitt Biverkningar).

  • Östrogener ökar mängden tyreoideabindande globulin (TBG), vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyreoideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller radioimmunoassay) eller T3-nivåer (mätt med radioimmunoassay). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex-hormone-binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

Östrogenbehandling förbättrar inte den kognitiva funktionen. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar med kontinuerlig behandling med enbart östrogen efter 65 års ålder.


Effekten av DUAVIVE på risken för demens är okänd.


DUAVIVE innehåller laktos, sackaros, glukos (i polydextros och maltitol, flytande) och sorbitol (i polydextros). Patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, total laktasbrist, fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist bör inte ta detta läkemedel.

Interaktioner

Resultaten från en klinisk interaktionsstudie som utfördes med DUAVIVE och från interaktionsstudier med CE eller bazedoxifen i monoterapi sammanfattas nedan.


Konjugerade östrogener

In vitro och in vivo studier har visat att östrogener är delvis metaboliserade av cytokrom P450-enzymer, inklusive CYP3A4. I en klinisk interaktionsstudie hade dock upprepad administrering av 200 mg itrakonazol (en stark CYP3A4-hämmare), minimal inverkan på farmakokinetiken för CE (mätt av östron och ekvilin) och bazedoxifen när de administrerades som singeldos; 0,45 mg CE resp. 20 mg bazedoxifen.


Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera läkemedelsmetaboliserande enzymer, som t.ex. antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener. Kliniskt kan en ökad metabolism av östrogener leda till en minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.


Bazedoxifen 

Bazedoxifen metaboliseras via uridindifosfat-glukuronosyltransferas-enzymer (UGT-enzymer) i tarmkanalen och levern (se avsnitt Farmakokinetik). Metabolismen av bazedoxifen kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera UGT-enzymer, t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin and fenytoin, vilket potentiellt kan leda till minskade systemiska koncentrationer av bazedoxifen. En minskad bazedoxifenexponering kan förknippas med en ökad risk för endometriehyperplasi. Om genombrotts- eller stänkblödning uppträder efter en tids behandling, eller fortsätter efter avslutad behandling, måste orsaken undersökas, eventuellt inkluderande endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). 


Bazedoxifen genomgår lite eller ingen cytokrom P450-medierad (CYP-medierad) metabolism. Bazedoxifen inducerar eller hämmar inte de huvudsakliga CYP-isoenzymernas aktiviteter och interagerar sannolikt inte med samtidigt administrerat läkemedel via CYP-medierad metabolism


Inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner förekom mellan bazedoxifen och följande läkemedel: ibuprofen, atorvastatin och azithromycin eller ett antacidum som innehåller aluminium och magnesiumhydroxid. Baserat på plasmaproteinbindande egenskaper hos bazedoxifen in vitro är interaktioner med warfarin, digoxin eller diazepam osannolika.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

DUAVIVE är endast avsett för användning hos postmenopausala kvinnor och är kontraindicerat hos kvinnor som är eller kan bli gravida (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns inga data för användning av DUAVIVE hos gravida kvinnor. Om graviditet inträffar under pågående behandling med DUAVIVE, ska behandlingen avbrytas omgående.


Resultaten från de flesta epidemiologiska studierna som genomförts hittills och som gäller oavsiktlig fetal exponering för östrogener tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.


I studier utförda i kaniner har enbart bazedoxifen visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Amning  (Läs mer om amning)

Amning

DUAVIVE är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Det är inte känt om bazedoxifen utsöndras i bröstmjölk hos människa. Detekterbara mängder av östrogen har identifierats i mjölken hos mödrar som får CE. Administrering av östrogen till ammande mödrar har visat sig minska kvantiteten och kvaliteten av mjölken.

Fertilitet

Fertilitet

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera effekterna på reproduktion med CE/bazedoxifen-kombinationen.


Studier utförda i råttor med bazedoxifen har visat skadliga effekter på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Trafik

DUAVIVE har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


I kliniska prövningar med bazedoxifen i monoterapi rapporterades sömnighet som en biverkning och patienter bör informeras om denna möjliga effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


Rapporter efter marknadsföring har uppgett att patienter som fått bazedoxifen i monoterapi upplevt visuella symtom såsom nedsatt synskärpa eller dimsyn. Om sådana symtom uppstår bör patienten undvika att framföra fordon eller använda maskiner som kräver korrekt visuell perception tills symtomen försvinner eller tills patienten under medicinsk rådgivning fått höra att dessa aktiviteter är säkra att utföra.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil


Säkerheten av CE/bazedoxifen utvärderades i 4 868 postmenopausala kvinnor som deltog i 5 fas 3-studier. Av dessa behandlades 1 585 kvinnor med CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg och 1 241 kvinnor fick placebo. Långvarig exponering för CE/bazedoxifen i upp till 2 år utvärderades; 3 322 kvinnor exponerades för CE/bazedoxifen i minst 1 år och 1 999 kvinnor exponerades i 2 år.


Den vanligaste rapporterade biverkningen är buksmärtor, vilket förekom i mer än 10 % av patienterna i kliniska prövningar.


Allvarlig venös tromboembolism kan förekomma i sällsynta fall (färre än 1 fall per 1 000 patienter).


Tabell över biverkningar

Tabellen nedan anger biverkningarna som observerades med CE/bazedoxifen (n=3 168) i placebokontrollerade kliniska prövningar. Biverkningarna kategoriserades som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Organsystem

Frekvens av biverkningar

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och infestationer


Vulgovaginal candidiasis



Blodkärl




Venös tromboembolism (inklusive lungemboli, retinal ventrombos, djup ventrombos och tromboflebit)

Magtarmkanalen

Buksmärtor

Förstoppning, diarré, illamående



Lever och gallvägar



Kolecystit


Muskuloskeletala systemet och bindväv


Muskelspasmer



Undersökningar


Ökade blodtriglycerider



Beskrivning av valda biverkningar


Risk för bröstcancer

Risken för bröstcancer förknippad med användning av enbart östrogener representeras av flera studier. Eventuell ökad risk hos användare av enbart östrogen är betydligt lägre än hos användare av kombinationer av östrogen och progestagen. Hur stor risken är beror på användningstiden (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och största epidemiologiska studien (MWS) redovisas.


Amerikanska WHI-studien, enbart östrogen (ET) – utökad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Åldersintervall (år)

Incidens per 1 000 kvinnor i placebogruppen under en 5-årsperiod

Riskkvot & 95 % CI

Ytterligare fall per 1 000 ET-användare under en 5-årsperiod (95 % CI)

CE (conjugated equine estrogen), enbart östrogen

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0)*

*WHI-studie med kvinnor utan livmoder som inte visade någon ökad risk för bröstcancer

Million women-studien (endast östradiol) – beräknad utökad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Åldersintervall (år)

Ytterligare fall per 1 000 kvinnor som aldrig fått HRT under en 5-årsperiod*

Riskkvot# 

Ytterligare fall per 1 000 ET-användare under en 5-årsperiod (95 % CI)

Enbart östradiol

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

* Tagen från incidenstal i utgångsläget i utvecklade länder

#Total riskkvot. Riskkvoten är inte konstant utan ökar med användningstiden.


Risk för endometriecancer


Postmenopausala kvinnor med livmoder 

Risken för endometriecancer är cirka 5 per 1 000 kvinnor som har en livmoder och som inte använder HRT


Användning av HRT med enbart östrogen rekommenderas inte för kvinnor med en livmoder eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den ökade risken för endometriecancer i epidemiologiska studier varierade, beroende på hur länge enbart östrogen använts och östrogendosen, mellan 5 och 55 extra diagnostiserade fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.


DUAVIVE innehåller bazedoxifen som minskar risken för endometriehyperplasi som kan förekomma vid användning av enbart östrogen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Endometriehyperplasi kan vara en föregångare till endometriecancer.


Äggstockscancer

Användning av HRT med enbart östrogen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen äggstockscancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för äggstockscancer hos kvinnor som i nuläget använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43, 95 -procentigt KI 1,31-1,56). Vad gäller kvinnor i åldern 50 till 54 som har tagit HRT i 5 år, ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. Diagnosen äggstockscancer kommer att ställas på omkring 2 kvinnor i åldern 50 till 54 år som inte tar HRT av 2 000 under en 5-årsperiod.


Risk för venös tromboembolism

I bazedoxifenstudien för osteoporosbehandling (genomsnittlig ålder = 66,5 år) var VTE-frekvensen per 1 000 kvinnoår under den 3-åriga studieperioden 2,86 i bazedoxifengruppen (20 mg) och 1,76 i placebogruppen. Under den 5-åriga studieperioden var den 2,34 i bazedoxifengruppen (20 mg) och 1,56 i placebogruppen. Efter 7 år var VTE-frekvensen per 1 000 kvinnoår 2,06 i bazedoxifengruppen (20 mg) och 1,36 i placebogruppen.

Det är känt att östrogener ökar risken för VTE (se avsnitt Varningar och försiktighet). Risken för VTE är större under det första året av behandlingen än senare. Data från den största randomiserade studien sammanfattas nedan:


WHI-studien, enbart östrogen – utökad risk för VTE under 5 års användning

Åldersintervall (år)

Incidens per 1 000 kvinnor i placebogruppen under en 5-årsperiod

Riskkvot & 95 % CI

Ytterligare fall per 1 000 ET-användare

Enbart östrogen, oralt*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

*studie på kvinnor utan livmoder


Risk för ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen är förknippad med en upp till 1,5-faldigt ökad relativ risk för ischemisk stroke. Den relativa risken beror inte på kvinnans ålder eller användningstiden, men då den underliggande risken för stroke är kraftigt åldersbetingad ökar den övergripande risken för stroke hos kvinnor som använder östrogenbehandling med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den utökade risken för ischemisk stroke under en användningstid på 5 år har utvärderats i den största randomiserade studien på kvinnor utan en livmoder (WHI) i åldern 50-59 år.


WHI-studien, kombination – utökad risk för ischemisk stroke* under 5 års användning

Åldersintervall (år)

Incidens per 1 000 kvinnor i placebogruppen under en 5-årsperiod

Riskkvot & 95 % CI

Ytterligare fall per 1 000 HRT-användare under en 5-årsperiod

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*Ingen skillnad gjordes mellan ischemisk och hemorragisk stroke.


Biverkningar som rapporterats för CE och/eller bazedoxifen i monoterapi


Biverkningar kategoriserades som mycket vanliga ((≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Biverkningar som har observerats med CE i monoterapi.

Organsystem

Frekvens av biverkningar

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Infektioner och infestationer


Vaginit 



Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)



Tillväxt-potentiering av benign meningiom, fibrocystisk bröstsjukdom

Förstoring av hemangiom i levern

Immunsystemet


Överkänslighet 

Angioödem, anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner, urtikaria


Metabolism och nutrition



Glukos-intolerans 

Exacerbation av porfyri, hypokalcemi (hos patienter med sjukdom som kan predisponera för allvarlig hypokalcemi)

Psykiska störningar


Demens, depression, humörförändring, libidoförändringar

Irritabilitet


Centrala och perifera nervsystemet


Migrän, huvudvärk, yrsel, nervositet

Exacerbation av epilepsi

Exacerbation av chorea

Ögon


Intolerans mot kontaktlinser



Hjärtat



Hjärtinfarkt


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum



Exacerbation av astma


Magtarmkanalen


Illamående

Pankreatit, ischemisk kolit, kräkningar


Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Hirsutism, utslag, pruritus, kloasma


Erythema multiforme, erythema nodosum

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi, benkramper




Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Bröstsmärtor, ömma bröst, förstorade bröst, utsöndring från brösten, leukorré 

Förändringar i cervikal ektropion och sekretion

Bäckensmärta


Undersökningar

Viktförändring (ökning eller minskning) 



Ökning av blodtrycket


Biverkningar som har observerats med bazedoxifen i monoterapi

Organsystem

Frekvens av biverkningar

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Immunsystemet


Överkänslighet



Centrala och perifera nervsystemet


Sömnighet



Ögon



Retinal ventrombos

Synrubbningar/okulära händelser*

Hjärtat




Palpitationer

Blodkärl

Vallningar


Djup ventrombos,

ytlig tromboflebit


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum



Lungemboli


Magtarmkanalen


Muntorrhet



Hud och subkutan vävnad


Urtikaria, utslag, pruritus



Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskel-spasmer (inklusive benkramp) 




Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Perifert ödem




Undersökningar


Ökning av blodtriglycerider, ökning av alaninaminotransferas, ökning av aspartataminotransferas



*Rapporter efter marknadsföring har uppgett att patienter som fått bazedoxifen i monoterapi upplevt okulära händelser som inte var retinal ventrombos. Dessa rapporter inkluderar nedsatt synskärpa, dimsyn, fotopsi, synfältsdefekter, nedsatt syn, torra ögon, ögonlocksödem, blefarospasm, ögonsmärta och ögonsvullnad. Den underliggande orsaken till dessa händelser är osäker. Patienten ska informeras om att uppsöka läkarvård om okulära symtom uppstår. 

Överdosering

Vid överdosering av DUAVIVE finns inget specifikt motgift utan behandlingen ska baseras på symtomen.


Symtom efter överdos av läkemedel som innehåller östrogen kan hos vuxna och barn innefatta illamående, kräkningar, ömma bröst, yrsel, buksmärtor och dåsighet/trötthet samt bortfallsblödning hos kvinnor.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

DUAVIVE parar samman CE med den selektiva östrogenreceptormodulatorn (SERM) bazedoxifen, vilken definieras som ett vävnadsselektivt östrogenkomplex (TSEC). De aktiva substanserna i CE är främst sulfatestrarna östron, ekvilinsulfater och 17α/β-estradiol. Dessa ersätter förlusten av östrogenproduktion hos menopausala kvinnor och lindrar de menopausala symtomen. Eftersom östrogen stimulerar tillväxt av endometriet ökar tillförsel av enbart östrogen risken för endometriehyperplasi och cancer. Tillskott av bazedoxifen, som verkar som en östrogenreceptorantagonist i livmodern, minskar kraftigt den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte har genomgått hysterektomi.


Information om kliniska prövningar


Lindring av östrogenbristsymtom och blödningsmönster

Lindring av de menopausala symtomen åstadkoms under de första veckorna av behandlingen. I en 12-veckorsstudie reducerade CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg signifikant antal och svårighetsgrad av vallningar jämfört med placebo vid vecka 4 och 12.

I en studie rapporterades amenorré hos 97 % av de kvinnor som fick CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg under månad 10 till 12. Oregelbunden blödning och/eller stänkblödning rapporterades i CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg-gruppen från 7 % av kvinnorna under de första 3 månaderna av behandlingen och från 3 % av kvinnorna under månad 10 till 12.


I en annan studie rapporterades amenorré hos 95 % av de kvinnor som fick CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg under månad 10 till 12. Oregelbunden blödning och/eller stänkblödning rapporterades i CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg-gruppen från 6 % av kvinnorna under de första 3 månaderna av behandlingen och från 5 % av kvinnorna under månad 10 till 12.


Brösttäthet 

CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg visade liknande förändringar i mammografisk brösttäthet som placebo under 1 års behandling.


Effekter på benmineraltätheten (BMD)

I en 1 år lång studie visade CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg en signifikant skillnad i BMD i ländryggraden jämfört med baslinjen (+1,52 %) vid månad 12 jämfört med placebo. Denna förändring i BMD var ungefär samma som den som visades med enbart bazedoxifen 20 mg (+1,35 %) och mindre än den som sågs med CE 0,45 mg/medroxiprogesteron 1,5 mg (+2,58 %) i samma studie.


Äldre population

CE/bazedoxifen har inte studerats hos kvinnor i åldern 75 år eller äldre. Av det totala antalet kvinnor i kliniska fas 3-studier som fick CE/bazedoxifen 20 mg var 2,4 % (n=77) i åldern ≥ 65 år. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan kvinnor i åldern > 65 år och yngre kvinnor, men man kan inte utesluta att vissa äldre personer kan ha högre känslighet.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för DUAVIVE för alla grupper av den pediatriska populationen för "behandling av östrogenbristsymtom hos postmenopausala kvinnor" (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetikstudier för CE/bazedoxifen utfördes i friska postmenopausala kvinnor som var naturligt postmenopausala eller hade genomgått bilateral ooforektomi.


De genomsnittliga parametrarna för steady-state-farmakokinetik för CE och bazedoxifen (baseline justerad för totalt östron), efter flera doser av CE 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg, sammanfattas nedan.

Medelvärde ± SD för steady-state-farmakokinetikparametrar (n=24)


Cmax

(ng/ml)

Tmax

(h)

AUCss

(ng*h/ml)

Bazedoxifen

6,9 ± 3,9

2,5 ± 2,1

71 ± 34

Baslinjejusterad totalt östron

2,6 ± 0,8

6,5 ± 1,6

35 ± 12


Absorption

Efter en enkeldos CE/bazedoxifen absorberades bazedoxifen och baslinjejusterad totalt östron med tmax på cirka 2 timmar respektive 8,5 timmar. När enkeldoser av CE 0,625 mg/bazedoxifene 20 mg gavs med en måltid med högt fettinnehåll var Cmax för bazedoxifen opåverkad medan AUC ökade med cirka 25 %. Mat hade liten eller ingen effekt på exponeringen för CE.


CE/bazedoxifen kan administreras med eller utan mat.

Efter administrering av enbart bazedoxifen observerades en linjär ökning av plasmakoncentrationer för enkeldoser från 0,5 mg upp till 120 mg och flera dagliga doser från 1 mg till 80 mg. Den absoluta biotillgängligheten för bazedoxifen är cirka 6 %. 


CE är vattenlösliga och absorberas väl i magtarmkanalen efter att ha frigjorts från läkemedlets formulering. Östrogendosens proportionalitet utvärderades i två studier av CE. Dosproportionella ökningar i både AUC och Cmax observerades över dosintervallet från 0,3 mg till 0,625 mg CE för totalt (konjugerat plus okonjugerat) ekvint, totalt östron justerat för baseline, och okonjugerat östron justerat för baseline.


Distribution

Distributionen av CE och bazedoxifen efter administrering av CE/bazedoxifen har inte studerats.


Efter intravenös administrering av en dos om 3 mg enbart bazedoxifen är distributionsvolymen 14,7 ± 3,9 l/kg. Bazedoxifen är starkt bundet (98 % - 99 %) till plasmaproteiner in vitro men binder inte till könshormonbindande globulin (SHBG).


Distributionen av exogena östrogener liknar distributionen av endogena östrogener. Östrogener är vitt utspridda i kroppen och hittas generellt i högre koncentrationer i målorganen för könshormoner. Östrogener cirkulerar i blodet, till stor del bundna till SHBG och albumin.


Metabolism

Den metabola dispositionen av CE och bazedoxifen, efter administrering av CE/bazedoxifen, har inte studerats. 


Exogena östrogener metaboliseras på samma sätt som endogena östrogener. Cirkulerande östrogener existerar i en dynamisk jämvikt av metabola interkonversioner. 17β-östradiol omvandlas reversibelt till östron och båda kan omvandlas till östriol, som är huvudmetaboliten i urin. Hos postmenopausala kvinnor existerar en avsevärd del av cirkulerande östrogen som sulfatkonjugat, särskilt östronsulfat, vilken tjänar som cirkulerande reserv för bildning av mer aktiva östrogener.


Den metabola dispositionen av bazedoxifen i postmenopausala kvinnor har fastställts efter oral administrering av 20 mg radiomärkt bazedoxifen. Bazedoxifen genomgår omfattande metabolisering hos kvinnor. Glukuronidering är den huvudsakliga metabola vägen. Det finns endast tecken på lite eller ingen cytokrom P450-medierad metabolism. Bazedoxifen-5-glukuronid är den huvudsakliga cirkulerande metaboliten. Koncentrationen av denna glukuronid är cirka 10-faldigt högre än koncentrationen av oförändrad bazedoxifen i plasma.


Eliminering

Efter en enkeldos av CE/bazedoxifen elimineras baslinjejusterad totalt östron (som representerar CE) med en halveringstid på cirka 17 timmar. Bazedoxifen elimineras med en halveringstid på cirka 30 timmar. Steady-state-koncentrationer uppnås i andra veckan vid administrering en gång per dag.


CE-komponenter, 17β-östradiol, östron och östriol utsöndras i urinen tillsammans med glukuronid och sulfatkonjugat.


Clearance av bazedoxifen är 0,4 ± 0,1 l/h/kg baserad på intravenös administrering. Utsöndring av radiomärkt bazedoxifen sker huvudsakligen i feces, mindre än 1 % av dosen elimineras i urin.


Särskilda populationer


Äldre

Farmakokinetiken av CE/bazedoxifen har inte utvärderats hos kvinnor äldre än 75 år.

Farmakokinetiken av en enkeldos om 20 mg bazedoxifen utvärderades i en studie med 26 friska postmenopausala kvinnor. I genomsnitt visade kvinnor i åldern 65 till 74 år (n=8) en 1,5-faldig ökning av AUC jämfört med kvinnor i åldern 51 till 64 år (n=8). Kvinnor i åldern >75 år (n=8) visade en 2,6-faldig ökning av AUC. Denna ökning kan troligen tillskrivas åldersrelaterade förändringar av leverfunktionen.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken av CE/bazedoxifen hos patienter med nedsatt njurfunktion har ännu inte fastställts. Begränsade kliniska data (n=5) för bazedoxifen finns tillgängliga för försökspersoner med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Dessa försökspersoner fick en enkeldos om 20 mg bazedoxifen. Försumbara (< 1 %) mängder av bazedoxifen eliminerades i urinen. Nedsatt njurfunktion visade liten eller ingen påverkan på farmakokinetiken av bazedoxifen.


Nedsatt leverfunktion 

Farmakokinetiken av CE/bazedoxifen har ännu inte fastställts hos kvinnor med nedsatt leverfunktion.


Dispositionen av en enkeldos om 20 mg bazedoxifen jämfördes mellan kvinnor med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class A [n=6], B [n=6] och C [n=6]) och försökspersoner med normal leverfunktion (n=18). I genomsnitt visade kvinnor med nedsatt leverfunktion en 4,3-faldig ökning av AUC jämfört med kontrollgruppen. Säkerhet och effekt hos kvinnor med leverinsufficiens har inte utvärderats ytterligare. Användning av CE/bazedoxifen för denna population är kontraindicerad (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Kroppsmasseindex (BMI)

I en farmakokinetisk studie (n = 24) verkade BMI ha liten inverkan på den systemiska exponeringen av CE och bazedoxifen.

 

Prekliniska uppgifter

Inga studier avseende karcinogenicitet, mutagenicitet och nedsatt fertilitet med CE/bazedoxifen har utförts. Följande uppgifter baseras på resultat från studier med bazedoxifen.


I 6-månaders karcinogenicitetsstudier i transgena möss fanns en ökad incidens av benigna granulosacellstumörer i äggstockarna hos honmöss som gavs 150 eller 500 mg/kg/dygn. Systemisk exponering (AUC) för bazedoxifen i dessa grupper var 35 och 69 gånger den som observerats i postmenopausala kvinnor som administreras 20 mg/dygn under 14 dagar.


I en 2-årig karcinogenicitetsstudie i råttor observerades en ökad incidens av benigna granulosacellstumörer i äggstockarna hos honråttor vid utfodringskoncentrationerna 0,03 % och 0,1 %. Systemisk exponering (AUC) för bazedoxifen i dessa grupper var 2,6 och 6,6 gånger den som observerats i postmenopausala kvinnor som administreras 20 mg/dygn under 14 dagar.


Observationen av benigna granulosacellstumörer i äggstockarna hos honmöss och honråttor som administrerats bazedoxifen är en klasseffekt av SERM relaterad till dess farmakologi hos gnagare som behandlas under sitt fertila liv, när deras äggstockar är verksamma och mottagliga för hormonell stimulering.


Bazedoxifen orsakade kortikomedullär nefrokalcinos och ökade spontan kronisk progressiv nefropati (CPN) i hanråttor. Urinparametrar var patologiskt förändrade. Vid långtidsstudier observerades njurtumörer (adenom och karcinom) vid samtliga testade doser, förmodligen som en konsekvens av denna kroniska njurskada. Eftersom kronisk progressiv nefropati och kortikomedullär nefrokalcinos med största sannolikhet är rått-specifika nefropatier, är dessa fynd förmodligen inte relevanta för människor. I en 2-årig karcinogenicitetsstudie på råtta gavs bazedoxifen oralt i födan i doserna 0, 0,003 %, 0,01 %, 0,03 % eller 0,1 %, vilket resulterade i exponeringsfrekvenser 0,05 till 4 i hanar respektive 0,26 till 6,61 i honor. Dessutom resulterade dosförhållanden baserade på yta (mg/m2) i cirka 0,6 till 22 gånger respektive 1,0 till 29 gånger den kliniska dosen på 20 mg, bland hanråttor respektive honråttor.


Njurcellscancer observerades i en 18 månaders effektstudie på ben bland äldre ooforektomerade cynomolgus-apor. Dessa tumörer betraktas som spontana njurcellskarcinom vilka är kända för att de förekommer hos äldre icke-humana primater och det är osannolikt att de är relevanta för människor. Bazedoxifen som administrerats oralt till apor i doserna 0, 0,2, 0,5, 1, 5 eller 25 mg/kg/dygn, resulterade i exponeringsförhållanden 0,05 till 16,3 gånger, respektive dosförhållanden, baserade på yta (mg/m2), på cirka 0,2 till 24 gånger den kliniska dosen på 20 mg.


Bazedoxifen befanns inte vara genotoxiskt eller mutagent i en serie tester som omfattade test in vitro av bakteriell omvänd mutation, test in vitro av framåtmutation av däggdjursceller vid lokus för tymidinkinas (TK+/-) i L5178Y-muslymfomceller, test in vitro av kromosomavvikelser i ovarieceller hos kinesisk hamster (CHO) och test in vivo av mikronukleus från mus.


Inga studier avseende reproduktionstoxicitet och nedsatt fertilitet med CE/bazedoxifen har utförts. Följande uppgifter baseras på resultat från studier med bazedoxifen.


Studier på kanin med bazedoxifen uppvisade abortering och ökad frekvens av hjärtavvikelser (ventrikelseptumdefekt) och skelettavvikelser (fördröjd benbildning, missbildade eller förskjutna ben, huvudsakligen i ryggrad och skalle) hos fostren vid moderstoxiska doser på ≥ 0,5 mg/kg/dygn (1,5 gånger human exponering). Behandling av råtta med bazedoxifen med moderstoxiska doser på ≥ 1 mg/kg/dygn (≥ 0,4 gånger human dos baserad på kroppsyta) resulterade i färre antal levande foster och/eller minskning av fostrens kroppsvikt. Inga avvikelser observerades i fostrens utveckling.


Dagliga doser på 0,3 till 30 mg/kg (0,15 till 14,6 gånger human dos baserad på kroppsyta, mg/m2 [dosering 20 mg/kg i människor motsvarar 12,3 mg/m2]), administrerades till honråtta före och under parning med obehandlad hanråtta. Estruscykler och fertilitet påverkades ogynnsamt i alla hongrupper som fick bazedoxifen.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett med modifierad frisättning innehåller 0,45 mg konjugerade östrogener och bazedoxifenacetat motsvarande 20 mg bazedoxifen.


Hjälpämnen med känd effekt:

Varje tablett med modifierad frisättning innehåller 96,9 mg sackaros (inkluderande 0,7 mg sackaros som sackarosmonopalmitat), 59,8 mg laktos (som monohydrat) och 0,2 mg maltitol, flytande.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna konjugerade östrogener

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Cellulosapulver

Hypromellos 2208 (100 000 mPa•s)

Magnesiumstearat

Kalciumfosfat


Dragering inert fyllning

Sackaros

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Hypromellos 2910 (6 mPa•s) (E464)

Hypromellos 2910 (15 mPa•s)

Makrogol 400


Aktiv bazedoxifendragering

Sackaros

Hypromellos 2910 (3 mPa•s)

Sackarosmonopalmitat

Askorbinsyra


Färgdragering

Hypromellos 2910 (6 mPa•s)

Titandioxid (E171)

Makrogol 400 

Röd järnoxid (E172)


Genomskinlig dragering

Hydroxietylcellulosa

Povidon (E1201)

Polydextros (E1200)

Maltitol, flytande

Poloxamer 188


Tryckfärg

Svart järnoxid (E172)

Isopropanol

Propylenglykol (E1520)

Hypromellos 2910 (6 mPa•s)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år


Ska användas inom 60 dagar efter att blisterpåsen har öppnats.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ºC. 


Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Förpackningsinformation

Tablett med modifierad frisättning 20 mg/0,45 mg 
 blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av