Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

TAFINLAR

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Kapsel, hård 75 mg
(Ogenomskinliga, mörkt rosa kapslar, längd cirka 19 mm, med "GS LHF" och "75 mg" tryckt på kapselns hölje.)

Cytostatiska/cytotoxiska medel, proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE23
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
TAFINLAR kapsel, hård 50 mg och 75 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-05-27

Indikationer

Melanom

Dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib är avsett för behandling av vuxna patienter med icke‑resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600‑mutation (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Adjuvant behandling av melanom

Dabrafenib i kombination med trametinib är avsett för adjuvant behandling av vuxna patienter med melanom Stadie III med en BRAF V600-mutation, efter fullständig resektion.


Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Dabrafenib i kombination med trametinib är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer med en BRAF V600-mutation.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling med dabrafenib ska inledas och övervakas av kvalificerad läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.


Innan patienterna tar dabrafenib måste ett validerat test ha utförts som bekräftar att tumören har en mutation i BRAF V600.


Effekt och säkerhet av dabrafenib har inte fastställts hos patienter med melanom av vildtyp-BRAF eller NSCLC av vildtyp-BRAF. Dabrafenib ska därför inte användas till patienter med melanom av vildtyp-BRAF eller NSCLC av vildtyp-BRAF (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Dosering

Rekommenderad dos av dabrafenib, antingen som monoterapi eller i kombination med trametinib, är 150 mg (två 75 mg-kapslar) två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos om 300 mg). Den rekommenderade dosen av trametinib, vid användning i kombination med dabrafenib, är 2 mg en gång dagligen.


Behandlingstid

Behandlingen ska pågå tills den inte längre har någon positiv effekt eller oacceptabel toxicitet uppträder (se tabell 2). Vid adjuvant behandling av melanom, ska patienterna behandlas under en period av 12 månader om det inte finns sjukdomsåterfall eller oacceptabla biverkningar.


Missade doser

Om en dos dabrafenib missats ska den inte tas om det är mindre än 6 timmar till nästa planerade dos.


Om en dos trametinib missats, när dabrafenib ges i kombination med trametinib, ska dosen trametinib endast tas om det är mer än 12 timmar kvar till nästa planerade dos.


Dosjusteringar

Dabrafenib kapslar finns tillgängliga i två styrkor, 50 mg and 75 mg, för att dosjusteringar ska kunna hanteras.


För att hantera biverkningar kan behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av behandlingen bli nödvändigt (se tabell 1 och 2).


Dosjustering eller behandlingsuppehåll rekommenderas inte vid biverkningarna kutant skivepitelkarcinom (cuSCC) och nytt primärt melanom (se Varningar och försiktighet).


Behandlingen ska avbrytas om patienten får feber ≥38,5 ºC. Patienterna ska undersökas avseende tecken och symtom på infektion (se Varningar och försiktighet).


Rekommenderade dossänkningar och rekommendationer till dosjusteringar finns i tabell 1 respektive tabell 2.


Tabell 1 Rekommenderade dossänkningar

Dossteg

Dabrafenibdos*

Endast vid kombinationsanvändning med trametinib

Trametinibdos

Som monoterapi eller i kombination med dabrafenib

Startdos

150 mg två gånger dagligen

2 mg en gång dagligen

1:a dossänkning

100 mg två gånger dagligen

1,5 mg en gång dagligen

2:a dossänkning

75 mg två gånger dagligen

1 mg en gång dagligen

3:e dossänkning

50 mg två gånger dagligen

1 mg en gång dagligen

Dosjustering av dabrafenib till mindre än 50 mg två gånger dagligen rekommenderas inte, oavsett vid användning som monoterapi eller i kombination med trametinib. Dosjustering av trametinib till mindre än 1 mg en gång dagligen rekommenderas inte, i kombination med dabrafenib.

* För doseringsanvisningar för behandling med trametinib som monoterapi, se trametinib produktresumé, Dosering och administreringssätt.


Tabell 2 Dosändringsschema baserat på graden av eventuella biverkningar

Grad (CTC-AE)*

Rekommenderade ändringar av dabrafenibdosen

Vid monoterapi eller i kombination med trametinib

Grad 1 eller grad 2 (tolererbara)

Fortsätt behandlingen och följ upp efter kliniskt behov.

Grad 2 (ej tolererbara) eller grad 3

Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtagit till grad 0 till 1 och sänk dosen med ett steg när behandlingen återupptas.

Grad 4

Avbryt behandlingen permanent, eller avbryt tills biverkningarna avtagit till grad 0 till 1 och sänk dosen med ett steg när behandlingen återupptas.

* Intensitet hos kliniska biverkningar graderade efter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE) v4.0


När patientens biverkningar kan hanteras effektivt kan man överväga att åter öka dosen och därvid följa samma doseringssteg som användes vid dossänkningen. Dabrafenibdosen ska inte överstiga 150 mg två gånger dagligen.


Om behandlingsrelaterade toxiciteter uppträder när dabrafenib används i kombination med trametinib, bör båda behandlingarna dossänkas samtidigt, avbrytas eller sättas ut. Undantag där dosjusteringar är nödvändiga för endast en av de två behandlingarna beskrivs nedan för feber, uveit, RAS-mutationspositiva icke-kutana maligniteter (främst relaterat till dabrafenib), reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF), retinalvensocklusion (RVO), näthinneavlossning (RPED) och interstitiell lungsjukdom (ILD) / pneumonit (främst relaterat till trametinib).


Undantag för dosjustering (där endast en av två behandlingar är dossänkt) för utvalda biverkningar


Feber

När dabrafenib används ensamt och i kombination med trametinib, bör behandlingen med dabrafenib avbrytas om patientens temperatur är ≥38,5 °C (se tabell 2 för vägledning för dosjustering). Trametinib bör fortsätta med samma dos. Behandling med antipyretika såsom ibuprofen eller paracetamol bör inledas. Användningen av orala kortikosteroider bör övervägas i de fall där antipyretika är otillräckliga. Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på infektion och vid behov behandlas i linje med lokal praxis (se Varningar och försiktighet).


När febern börjar försvinna, bör behandling med dabrafenib startas med lämplig antipyretisk profylax, antingen 1) på samma dosnivå, eller 2) reducerad med en dosnivå, om febern är återkommande och/eller åtföljds av andra allvarliga symtom som uttorkning, hypotension eller njursvikt.


Uveit

Inga dosjusteringar krävs för uveit så länge effektiva loka behandlingar kan kontrollera inflammation i ögonen. Vid uteblivet svar på lokal ögonbehandling, ska uppehåll med dabrafenib göras tills ögoninflammationen läkt. Därefter kan dabrafenib återinsättas, reducerat med en dosnivå. Ingen dosjustering av trametinib krävs när det tas i kombination med dabrafenib (se Varningar och försiktighet).


RAS-mutationspositiva icke-kutana maligniteter

För- och nackdelar ska övervägas innan fortsatt behandling med dabrafenib till patienter med icke-kutan malignitet som har en RAS-mutation. Ingen dosjustering av trametinib krävs när det tas i kombination med dabrafenib.


Reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)/vänsterkammardysfunktion

Om dabrafenib används i kombination med trametinib och absolut minskning av LVEF på >10 % jämfört med vid baslinjen och om ejektionsfraktionen ligger under institutionens lägsta normalvärde (LLN) (se Varningar och försiktighet), hänvisas till produktresumén för trametinib (se Dosering) för instruktioner om dosjustering för trametinib. Ingen dosjustering av dabrafenib krävs när det tas i kombination med trametinib.


Retinalvensocklusion (RVO) och näthinneavlossning (RPED)

Om patienterna rapporterar nya synstörningar, såsom centralt skotom, dimsyn eller synförlust någon gång under kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib, hänvisas till produktresumén för trametinib (se Dosering) för instruktioner om dosjustering för trametinib. Ingen dosjustering av dabrafenib krävs när det tas i kombination med trametinib för bekräftade fall av RVO eller RPED.


Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit

Hos patienter behandlade med dabrafenib i kombination med trametinib med misstänkt ILD eller pneumonit, inklusive patienter med nya eller progressiva pulmonella symtom och symtom som hosta, dyspné, hypoxi, pleurautgjutning eller infiltrat, i avvaktan på kliniska undersökningar, hänvisas till produktresumén för trametinib (se Dosering) för instruktioner om dosjustering för trametinib. Ingen dosjustering av dabrafenib krävs när det tas i kombination med trametinib vid fall av ILD eller pneumonit.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga kliniska data för patienter med svår njurfunktionsnedsättning och eventuellt behov av dosjustering kan inte fastställas (se Farmakokinetik). Dabrafenib ska användas med försiktighet till patienter med svår njurfunktionsnedsättning när det ges som monoterapi eller i kombination med trametinib.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Det finns inga kliniska data för patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning och eventuellt behov av dosjustering kan inte fastställas (se Farmakokinetik). Metabolism i levern och utsöndring via gallan är de primära elimineringsvägarna för dabrafenib och dess metaboliter och exponeringen kan vara förhöjd hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. Dabrafenib ska användas med försiktighet till patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning när det ges som monoterapi eller i kombination med trametinib.


Särskilda populationer

Icke-kaukasier

Begränsade säkerhets- och effektdata har samlats in för dabrafenib hos icke-kaukasiska patienter. Den populationsfarmakokinetiska analysen visade inga signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dabrafenib mellan asiatiska och kaukasiska patienter. Ingen justering av dosen dabrafenib behövs hos asiatiska patienter.


Äldre

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter >65 år.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dabrafenib har ännu inte fastställts för barn och ungdomar (<18 år). Inga kliniska data finns tillgängliga. Studier på unga djur har visat på biverkningar av dabrafenib som inte har setts hos vuxna djur (se Prekliniska uppgifter).


Administreringssätt

Tafinlar är för oral användning. Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Kapslarna ska inte tuggas eller öppnas och ska inte blandas med mat eller dryck på grund av dabrafenibs kemiska instabilitet.


Det rekommenderas att dabrafenibdosen tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag, med ett mellanrum på cirka 12 timmar mellan doserna. När dabrafenib och trametinib tas i kombination, ska den dagliga engångsdosen av trametinib tas tillsammans med antingen morgon- eller kvällsdosen av dabrafenib vid samma tidpunkt varje dag.


Dabrafenib bör tas minst en timme före eller minst 2 timmar efter en måltid. Vid kräkning efter intag av dabrafenib ska patienten inte ta en ny dos utan ta nästa dos som planerat.


Läs produktresumén för trametinib för information om administreringssätt när det ges i kombination med dabrafenib.

Varningar och försiktighet

När dabrafenib ges i kombination med trametinib måste produktresumén för trametinib konsulteras innan behandling påbörjas. För ytterligare information om varningar och försiktighet associerat med behandling med trametinib, vänligen se produktresumén för trametinib.


BRAF V600-test

Effekt och säkerhet av dabrafenib har inte fastställts hos patienter med melanom av vildtyp-BRAF eller NSCLC av vildtyp-BRAF. Dabrafenib ska därför inte användas till patienter med melanom av vildtyp-BRAF eller NSCLC av vildtyp-BRAF (se Dosering och Farmakodynamik).


Dabrafenib i kombination med trametinib hos patienter med melanom som har progredierat på en BRAF-hämmare

Data hos patienter som tar kombinationen dabrafenib med trametinib, vilka haft sjukdomsprogression under tidigare behandling med en BRAF-hämmare, är begränsade. Dessa data visar att effekten av kombinationen kommer att vara lägre hos dessa patienter (se Farmakodynamik). Därför ska andra behandlingsalternativ övervägas innan behandling med kombinationen påbörjas i denna population som tidigare behandlats med BRAF-hämmare. Sekvenseringen av behandlingar efter progression med en BRAF-hämmare har inte fastställts.


Nya maligniteter

Nya maligniteter, kutana och icke-kutana, kan förekomma när dabrafenib används som monoterapi eller i kombination med trametinib.


Kutant skivepitelkarcinom (cuSCC)

Fall av kutant skivepitelkarcinom (inklusive keratoakantom) har rapporterats hos patienter som behandlas med dabrafenib ensamt och i kombination med trametinib (se Biverkningar). I de kliniska fas III-prövningarna MEK115306 och MEK116513 hos patienter med metastaserande melanom, inträffade cuSCC i 10 % (22/211) av patienterna som fick dabrafenib som monoterapi respektive i 18 % (63/349) av patienterna som fick vemurafenib som monoterapi. I den integrerade säkerhetspopulationen av patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom och framskriden NSCLC, inträffade cuSCC i 2 % (19/1 076) av patienterna som fick dabrafenib i kombination med trametinib. Mediantiden till diagnos av den första förekomsten av cuSCC i studie MEK115306 var 223 dagar (intervall 56–510 dagar) i kombinationsterapiarmen och 60 dagar (intervall 9–653 dagar) för dabrafenib i monoterapi. I fas III-studien BRF115532 (COMBI-AD) vid adjuvant behandling av melanom, utvecklades cuSCC hos 1 % (6/435) av patienterna som fick dabrafenib i kombination med trametinib jämfört med 1 % (5/432) av patienterna som fick placebo. Mediantiden till utveckling av den första förekomsten av cuSCC i kombinationsarmen i stuiden med adjuvant behandlings var ca 18 veckor och var 33 veckor i placeboarmen.


Undersökning av huden avseende kutant skivepitelkarcinom rekommenderas innan behandling med dabrafenib sätts in och varje månad under behandlingsperioden och i upp till sex månader efter behandling. Övervakningen ska fortsätta i 6 månader efter utsättning av dabrafenib eller fram tills annan cancerbehandling sätts in.


Fall av kutant skivepitelkarcinom ska behandlas genom dermatologisk excision och behandlingen med dabrafenib eller, om de tas i kombination, dabrafenib och trametinib ska fortsätta utan dosändring. Patienterna ska instrueras att omedelbart informera läkaren om nya lesioner utvecklas.


Nytt primärt melanom

Nya primära melanom har rapporterats i kliniska prövningar. I kliniska studier vid inoperabelt eller metastaserat melanom, uppkom dessa fall under behandlingens 5 första månader med dabrafenib i monoterapi. Fall av nya primära melanom kan hanteras genom excision och kräver inte behandlingsjustering. Övervakningen avseende hudlesioner ska göras på samma sätt som för kutant skivepitelkarcinom.


Icke-kutana maligniteter

In vitro-experiment har visat paradoxal aktivering av mitogenaktiverade proteinkinassignaler (MAP-kinas) i vildtyp BRAF-celler med RAS-mutationer när dessa exponerades för BRAF-hämmare. Detta kan leda till ökad risk för icke-kutana maligniteter vid dabrafenibexponering (se Biverkningar) hos patienter med RAS-mutationer. RAS-associerade maligniteter har rapporterats i kliniska studier-, både med andra BRAF-hämmare (kronisk myelomonocytisk leukemi och icke-kutant skivepitelkarcinom på huvud och hals) liksom med dabrafenib i monoterapi (pankreasadenokarcinom, gallgångsadenokarcinom) och med dabrafenib i kombination med MEK-hämmaren trametinib (kolorektalcancer, pankreascancer).


Före behandlingsstart ska patienterna genomgå en undersökning av huvud och hals med minimalt visuell inspektion av munslemhinnan och palpation av lymfkörtlar och även datortomografi (Computerised Tomography/CT) av bröst och buk. Under behandlingen ska patienterna övervakas såsom är kliniskt lämpligt, vilket kan inkludera undersökning av huvud och hals var tredje månad och en datortomografi av bröst och buk var sjätte månad. Undersökningar av anal och bäckenundersökningar rekommenderas före och i slutet av behandlingen eller när det anses kliniskt motiverat. En fullständig blodcellsräkning och blodkemi ska utföras då det är kliniskt motiverat.


Fördelar och risker bör övervägas innan dabrafenib administreras till patienter med en tidigare eller pågående cancer associerad med RAS-mutationer. Ingen dosjustering av trametinib krävs när det tas i kombination med dabrafenib.


Efter en utsättning av dabrafenib ska övervakning av icke-kutana sekundära/recidiverande maligniteter utföras under upp till 6 månader eller tills annan cancerbehandling sätts in. Onormala fynd ska behandlas enligt klinisk praxis.


Blödning

Blödningar, inklusive större blödningar och blödningar med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som behandlas med dabrafenib i kombination med trametinib (se Biverkningar). Vänligen se produktresumén för trametinib (se Varningar och försiktighet) för ytterligare information.


Synnedsättning

I kliniska studier har oftalmologiska reaktioner, inklusive uveit, iridocyklit och irit har rapporterats hos patienter som behandlats med dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib. Patienter bör regelbundet kontrolleras med avseende på synliga tecken och symtom (såsom synförändringar, fotofobi och ögonsmärta) medan de behandlas.


Inga dosjusteringar krävs, så länge ögoninflammationen kan kontrolleras med effektiva lokala behandlingar. Vid uteblivet svar på lokal ögonbehandling, ska uppehåll med dabrafenib göras tills ögoninflammationen läkt. Därefter kan dabrafenib återinsättas, reducerat med en dosnivå. Vid diagnostiserad uveit krävs inga dosjusteringar av trametinib när det tas i kombination med dabrafenib.


RPED och RVO kan uppträda med dabrafenib i kombination med trametinib. Vänligen se produktresumén för trametinib (se Varningar och försiktighet). Vid diagnostiserad RVO eller PRED krävs inga dosjusteringar av dabrafenib när det tas i kombination med trametinib.


Feber

Feber har rapporterats i kliniska studier med dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib (se Biverkningar). Hos 1 % av patienterna i kliniska prövningar med dabrafenib i monoterapi, noterades allvarliga, icke-infektiösa, feberhändelser, definierade som feber tillsammans med allvarlig stelhet, uttorkning, hypotension och/eller akut njurinsufficiens av pre-renalt ursprung hos patienter med normal njurfunktion innan behandling (se Biverkningar). Uppkomsten av dessa allvarliga, icke-infektiösa, feberhändelserna var typiska inom den första månaden av behandling med dabrafenib i monoterapi. Patienter med allvarliga, icke-infektiösa feberhändelser, svarade väl på doseringsuppehåll och/eller dosreducering och understödjande behandling.


Förekomst och allvarlighetsgrad av feber ökar vid kombinationsbehandling. I kombinationsterapiarmen av studien MEK115306 hos patienter med inoperabelt eller metastaserat melanom, rapporterades pyrexi hos 57 % (119/209) av patienterna, varav 7 % med grad 3, jämfört med armen med dabrafenib i monoterapi där 33 % (69/211) av patienterna rapporterade pyrexi, varav 2 % med grad 3. I fas II‑studien BRF113928 hos patienter med avancerad NSCLC ökade incidens och svårighetsgrad av feber något, när dabrafenib användes i kombination med trametinib (48 %, varav 3 % med grad 3) jämfört med dabrafenib i monoterapi (39 %, varav 2 % med grad 3). I fas III-studien BRF115532 vid adjuvant behandling av melanom, var incidensen och svårighetsgraden av pyrexi högre i armen med dabrafenib i kombination med trametinib (67 %, varav 6 % med grad 3/4) jämfört med placeboarmen (15 %, varav < 1% med grad 3).


För patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom som fick dabrafenib i kombination med trametinib och utvecklade feber, inträffade ungefär hälften av de första förekomsterna av feber inom den första månaden av behandlingen och cirka en tredjedel av patienterna hade tre eller flera händelser.


För patienter med metastaserande melanom som fick dabrafenib i kombination med trametinib och utvecklade feber, inträffade ungefär hälften av de första förekomsterna av feber inom den första månaden av behandlingen och cirka en tredjedel av patienterna hade tre eller flera händelser.


Behandling med dabrafenib bör avbrytas om patienten temperatur är ≥38.5 ºC (se tabell 2 för vägledning om dosjustering). Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på infektion. Dabrafenib kan återinsättas när febern försvinner med lämplig profylax, som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller paracetamol. Användningen av orala kortikosteroider bör övervägas i de fall där antipyretika är otillräckliga. Om febern är förknippad med andra allvarliga symtom, bör dabrafenib återinsättas med en reducerad dos när väl feber upphört och som är kliniskt lämpligt (se Dosering). Inga dosjusteringar för trametinib krävs när den tas i kombination med dabrafenib.


Reducerad LVEF/vänsterkammardysfunktion

Dabrafenib i kombination med trametinib har rapporterats reducera LVEF (se Biverkningar). Vänligen se produktresumén för trametinib för ytterligare information (se Varningar och försiktighet). Ingen dosjustering av dabrafenib krävs när det tas i kombination med trametinib.


Njursvikt

Njursvikt har identifierats hos <1 % av patienterna som behandlades med enbart dabrafenib och ≤1 % av patienterna som behandlades med dabrafenib i kombination med trametinib. Observerade fall förknippades i allmänhet med feber och dehydrering och svarade kliniskt väl på doseringsavbrott och allmän stödjande behandling. Granulomatös nefrit har rapporterats (se Biverkningar). Patienters serumkreatinin ska rutinmässigt övervakas då de är under behandling. Om kreatininet ökar kan det vara kliniskt lämpligt att avbryta dabrafenibbehandlingen. Dabrafenib har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens (definierat som kreatinin >1,5 x ULN) och bör därför hanteras med stor försiktighet under dessa omständigheter (se Farmakokinetik).


Leverpåverkan

Leverpåverkan har rapporterats i kliniska prövningar med dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib (se Biverkningar). Kontroll av leverfunktionen rekommenderas var fjärde vecka under 6 månader från behandlingsstarten med dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib. Därefter kan leverkontroller göras efter kliniskt behov. Vänligen se produktresumén för trametinib för ytterligare information (se Varningar och försiktighet).


Hypertoni

Blodtryckshöjning har rapporterats i samband med dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib, hos patienter med eller utan redan befintlig hypertoni (se Biverkningar). Vänligen se produktresumén för trametinib för ytterligare information (se Varningar och försiktighet).


Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit

Fall av pneumonit eller ILD har rapporterats i kliniska prövningar med dabrafenib i kombination med trametinib. Vänligen se produktresumén för trametinib för ytterligare information (se Varningar och försiktighet). Om dabrafenib används i kombination med trametinib kan behandling med dabrafenib fortsätta med samma dosering.


Hudutslag

Hudutslag har observerats hos cirka 24 % av patienterna i kliniska prövningar när dabrafenib används i kombination med trametinib (se Biverkningar). Majoriteten av dessa fall var av grad 1 eller 2 och krävde inte behandlingsavbrott eller dossänkning. (se Varningar och försiktighet).


Rabdomyolys

Rabdomyolys har rapporterats hos patienter som tar dabrafenib i kombination med trametinib (se Biverkningar). Vänligen se produktresumén för trametinib för ytterligare information (se Varningar och försiktighet).


Pankreatit

Pankreatit har rapporterats hos <1 % av patienterna som behandlats med dabrafenib enbart och i kombination med trametinib i kliniska studier vid inoperabelt eller metastaserande melanom och hos ca 4 % av patienterna som behandlades i kliniska studier med dabrafenib i kombination med trametinib vid NSCLC. En av händelserna inträffade den första behandlingsdagen med dabrafenib hos en patient med metastaserande melanom och återkom efter förnyad behandling med reducerad dos. I studien med adjuvant behandling av melanom har pankreatit rapporterats hos <1 % (1/435) av patienterna som fick dabrafenib i kombination med trametinib och hos inga patienter som fick placebo. Oförklarliga buksmärtor ska undersökas skyndsamt och inkludera mätning av serumamylas och lipas. Patienterna ska följas noga när dabrafenibbehandlingen återinsätts efter en pankreatitepisod.


Djup ventrombos/lungemboli

Lungemboli eller djup ventrombos kan förekomma hos patienter som tar dabrafenib i kombination med trametinib. Om patienter utvecklar symtom för djup ventrombos eller lungemboli såsom andnöd, bröstsmärta eller arm- eller bensvullnad ska de omedelbart söka sjukvård. Permanent utsättning av trametinib och dabrafenib vid livshotande lungemboli.


Allvarliga hudbiverkningar

Fall av allvarliga hudbiverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom, och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), som kan vara livshotande eller ha dödlig utgång, har rapporterats vid kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib. Innan behandling påbörjas ska patienterna informeras om tecken och symtom och övervakas noga för hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på SCAR uppträder, ska dabrafenib och trametinib sättas ut.


Gastrointestinala störningar

Kolit och gastrointestinal perforation, inklusive dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som tar dabrafenib i kombination med trametinib (se Biverkningar). Vänligen se produktresumén för trametinib för ytterligare information (se avsnitt 4,4).


Andra läkemedels effekt på dabrafenib

Dabrafenib är substrat till CYP2C8 och CYP3A4. Potenta inducerare av dessa enzymer ska undvikas när så är möjligt eftersom dessa substanser kan minska effekten av dabrafenib (se Interaktioner).


Dabrafenibs effekter på andra läkemedel

Dabrafenib inducerar metaboliserande enzymer, vilket kan leda till försämrad effekt hos många vanliga läkemedel (se exempel i avsnitt Interaktioner). En genomgång av läkemedelsanvändningen är därför av största vikt när dabrafenibbehandling sätts in. Samtidig användning av dabrafenib och läkemedel som är känsliga substrat till vissa metaboliserande enzymer eller transportörer (se Interaktioner) ska som regel undvikas om kontroll av effekten och dosjustering inte är möjligt.


Samtidig administrering av dabrafenib och warfarin resulterar i minskad exponering för warfarin. Försiktighet ska iakttas och ytterligare kontroller av International Normalised Ratio (INR) rekommenderas när dabrafenib används samtidigt med warfarin och vid utsättning av dabrafenib (se Interaktioner).


Samtidig administrering av dabrafenib och digoxin kan resultera i minskad exponering för digoxin. Försiktighet ska iakttas och ytterligare övervakning av digoxin (ett transportproteinsubstrat) rekommenderas om dabrafenib används samtidigt med digoxin och vid utsättning av dabrafenib (se Interaktioner).

Interaktioner

Andra läkemedels effekt på dabrafenib

Dabrafenib är substrat till de metaboliserande enzymerna CYP2C8 och CYP3A4, medan de aktiva metaboliterna hydroxidabrafenib och desmetyldabrafenib är CYP3A4-substrat. Läkemedel som är starka hämmare eller inducerare av CYP2C8 eller CYP3A4 ökar respektive minskar sannolikt dabrafenibkoncentrationen. Alternativa läkemedel bör övervägas under administrering av dabrafenib när så är möjligt.

Iakttag försiktighet om starka hämmare (t.ex. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromycin, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol och atazanavir) administreras samtidigt som dabrafenib. Undvik samtidig administrering av dabrafenib och potenta inducerare av CYP2C8 eller CYP3A4 (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört (Hypericum perforatum).


Administrering av ketokonazol (en CYP3A4-hämmare) 400 mg en gång dagligen med dabrafenib 75 mg två gånger dagligen, resulterade i en ökning med 71% av dabrafenibs AUC och en ökning med 33% av dabrafenibs Cmax jämfört med administrering av enbart dabrafenib 75 mg två gånger dagligen. Samtidig administrering resulterade i ökningar av AUC för hydroxy- och desmetyl-dabrafenib (ökningar om 82% respektive 68%). En miniskning på 16% i AUC sågs för karboxydabrafenib.


Administrering av gemfibrozil (en CYP2C8-hämmare) 600 mg två gånger dagligen med dabrafenib 75 mg två gånger dagligen, resulterade i en ökning på 47% av AUC för dabrafenib men ändrade inte Cmax för dabrafenib jämfört med administrering av enbart dabrafenib 75 mg två gånger dagligen. Gemfibrozil hade ingen kliniskt relevant effekt på den systemiska exponseringen av dabrafenibmetaboliter (<13%).


Administrering av rifampin (en CYP3A4/CYP2C8-inducerare) 600 mg dagligen med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen resulterade i en minskning av dabrafenib Cmax (27%) och AUC (34%) efter upprepad dosering. Det noterades ingen relevant skillnad i AUC för hydroxydabrafenib. AUC ökade med 73% för karboxydabrafenib och minskade med 30% för desmetyl-dabrafenib.


Samtidig administrering av upprepade doser av dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och det pH-höjande läkemedlet rabeprazol 40 mg dagligen resulterade i en ökning på 3% av AUC och minskning på 12% av dabrafenibs Cmax Dessa förändringar av dabrafenibs AUC och Cmax anses inte ha någon klinisk betydelse. Läkemedel som påverkar pH i övre gastrointestinalkanalen (t.ex. protonpumpshämmare, H2‑receptorantagonister, antacida) förväntas inte påverka biotillgängligheten av dabrafenib.


Dabrafenibs effekt på andra läkemedel

Dabrafenib är en enzyminducerare som ökar syntesen av läkemedelsmetaboliserande enzymer som CYP3A4, CYP2Cs och CYP2B6 och kan öka syntesen av transportproteiner. Detta leder till sänkta plasmanivåer av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer och kan påverka vissa transporterade läkemedel. De sänkta plasmakoncentrationerna kan leda till utebliven eller försämrad klinisk effekt av dessa läkemedel. Det finns också en risk för att ökad mängd aktiva metaboliter av dessa läkemedel bildas. Enzymer som kan induceras är CYP3A i lever och tarmar, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och UGT (glukuronidkonjugerande enzymer). Transportproteinet P-gp kan också induceras, liksom andra transportörer, t.ex. MRP-2. Induktion av OATP1B1/1B3 och BCRP är inte sannolikt, vilket baseras på observationerna från en klinisk studie med rosuvastatin.


In vitro framkallar dabrafenib dosberoende ökningar av CYP2B6 och CYP3A4. I en klinisk studie av läkemedelsinteraktioner minskade Cmax och AUC för oralt midazolam (ett CYP3A4-substrat) med 47 % respektive 65 % när det administrerades samtidigt som upprepade doser dabrafenib.


Administrering av dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och warfarin resulterade i en minskning av AUC för S- och R-warfarin med 37 % respektive 33 % jämfört med administrering av enbart warfarin. Cmax för S- och R-warfarin ökade med 18 % respektive 19 %.


Man kan förvänta sig interaktioner med många läkemedel som elimineras genom metabolism eller aktiv transport. Om den terapeutiska effekten av dessa är av stor vikt för patienten och dosjustering inte lätt kan göras grundat på kontroll av effekt eller plasmakoncentration, ska dessa läkemedel undvikas eller användas med försiktighet. Risken för leverskada efter administrering av paracetamol förväntas vara högre hos patienter som samtidigt behandlas med enzyminducerare.


Antalet berörda läkemedel förväntas vara högt, även om interaktionens omfattning kan variera. Läkemedelsgrupper som kan vara berörda är bland andra följande:

  • analgetika (t.ex. fentanyl, metadon)

  • antibiotika (t.ex. klaritromycin, doxycyklin)

  • cancerläkemedel (t.ex. kabazitaxel)

  • antikoagulantia (t.ex. acenokumarol, warfarin, se Varningar och försiktighet)

  • antiepileptika (t.ex. karbamazepin, fenytoin, primidon, valproinsyra)

  • antipsykotika (t.ex. haloperidol)

  • kalciumkanalblockerare (t.ex. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

  • hjärtglykosider (t.ex. digoxin, se Varningar och försiktighet)

  • kortikosteroider (t.ex. dexametason, metylprednisolon)

  • antivirala hivläkemedel (t.ex. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)

  • hormonella preventivmedel (se Graviditet)

  • hypnotika (t.ex. diazepam, midazolam, zolpidem)

  • immunsuppressiva (t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

  • statiner metaboliserade av CYP3A4 (t.ex. atorvastatin, simvastatin)


Induktion inträder sannolikt efter 3 dagars upprepad dosering med dabrafenib. När dabrafenib sätts ut upphör induktionen successivt. Koncentrationerna av känsliga substrat för CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19, UDP glukuronosyltransferas (UGT) och transportörer (t.ex. P-gp eller MRP-2) kan öka och patienterna ska övervakas avseende toxicitet. Doserna av dessa läkemedel kan behöva justeras.


In vitro är dabrafenib en mekanismbaserad hämmare av CYP3A4. Övergående hämning av CYP3A4 kan därför eventuellt ses under de första behandlingsdagarna.


Dabrafenibs effekter på transportsystem för läkemedelssubstanser

In vitro hämmar dabrafenib human organisk anjontransportpolypeptid (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 och BCRP. Efter samtidig administrering av en enstaka dos av rosuvastatin (OATP1B1-, OATP1B3- och BCRP-substrat) med upprepad dos dabrafenib 150 mg två gånger dagligen hos 16 patienter, ökade Cmax av rosuvastatin 2,6-faldigt, medan AUC var endast minimalt förändrad (7 % ökning). Det ökade Cmax av rosuvastatin har osannolikt klinisk relevans.


Kombination med trametinib

Samtidig administrering av upprepad dosering av trametinib 2 mg en gång dagligen och dabrafenib 150 mg två gånger dagligen, orsakade inga kliniskt betydelsefulla förändringar av Cmax och AUC för trametinib eller dabrafenib, med ökningar på 16 respektive 23 % i Cmax och AUC för dabrafenib. En liten minskning i biotillgängligheten för trametinib, vilket motsvarar en minskning av AUC med 12 %, noterades när trametinib ges i kombination med dabrafenib, en CYP3A4-inducerare, med hjälp av en farmakokinetisk populationsanalys.


För interaktioner när dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib används i kombination med trametinib, se vägledning för läkemedelsinteraktioner som finns i Varningar och försiktighet och Interaktioner av produktresumén för dabrafenib respektive trametinib.


Effekt av föda på dabrafenib

Patienterna ska ta dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib minst en timme före eller två timmar efter måltid på grund av födans effekt på absorptionen av dabrafenib (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 2 veckor efter avslutad behandling av dabrafenib och 16 veckor efter den sista dosen av trametinib när det ges i kombination med dabrafenib. Dabrafenib kan minska effekten av orala eller andra systemiska, hormonella preventivmedel och en effektiv, alternativ preventivmetod, ska användas (se Interaktioner).


Graviditet

Det finns inga data gällande användning av dabrafenib till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter och toxiska effekter på embryofetal utveckling, inklusive teratogena effekter (se Prekliniska uppgifter). Dabrafenib ska inte ges till gravida kvinnor om inte den potentiella nyttan för modern överstiger den eventuella risken för fostret. Om patienten blir gravid under behandlingen med dabrafenib ska patienten informeras om den eventuella risken för fostret. Vänligen se produktresumén för trametinib (se Graviditet och Amning) vid användning i kombination med tramitinib.


Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om dabrafenib utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk kan en risk för det ammade barnet inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med dabrafenib efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data som gäller människa för dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib. Dabrafenib skulle kunna försämra manlig och kvinnlig fertilitet eftersom biverkningar på reproduktionsorganen har observerats hos djur (se Prekliniska uppgifter). Manliga patienter som tar dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib ska informeras om den potentiella risken för försämrad spermatogenes, som kan vara irreversibel. Vänligen se produktresumén för trametinib (se Graviditet) vid användning i kombination med trametinib.

Trafik

Dabrafenib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens kliniska status och dabrafenibs biverkningsprofil ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, motorisk eller kognitiv förmåga. Patienterna ska uppmärksammas på risken för att trötthet och ögonproblem kan inverka på dessa aktiviteter.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för dabrafenib som monoterapi har utvärderats i den integrerade säkerhetspopulationen från fem kliniska prövningar, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 och BRF112680, vilka omfattande 578 patienter med icke‑resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600‑mutation, som behandlades med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥15 %) som rapporterades med dabrafenib var hyperkeratos, huvudvärk, pyrexi, artralgi, trötthet, illamående, papillom, alopeci, utslag, och kräkningar.


Säkerheten för dabrafenib i kombination med trametinib har utvärderats i den integrerade säkerhetspopulationen omfattande 1 076 patienter med icke‑resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600‑mutation, Stadie III melanom med en BRAF V600-mutation efter fullständig resektion (adjuvant behandling) och avancerad NSCLC, som behandlades med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen. Av dessa patienter behandlades 559 med kombinationen för BRAF V600‑muterat melanom i två randomiserade kliniska fas III‑prövningar, MEK115306 (COMBI‑d) och MEK116513 (COMBI‑v), 435 behandlades med kombinationen som adjuvant behandling av BRAF V600-muterat melanom, Stadie III efter fullständig resektion i en randomiserad fas III-studie BRF115532 (COMBI-AD) och 82 behandlades med kombinationen för BRAF V600‑muterat NSCLC i en multi‑kohort, icke‑randomiserad fas II‑studie, BRF113928 (se Farmakodynamik).


De vanligaste biverkningarna (incidens ≥20 %) för dabrafenib i kombination med trametinib var: pyrexi, trötthet, illamående, frossa, huvudvärk, diarré, kräkningar, artralgi och hudutslag.


Tabell över biverkningar

Biverkningarna rangordnas efter organsystem och frekvens, med den vanligaste först, enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna rangordnas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 3 Biverkningar som inträffat i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib som monoterapi i studierna BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 och BRF112680 (n=578)

Organsystem

Frekvens (alla grader)

Biverkning

Neoplasier, benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mycket vanliga

Papillom

Vanliga

Kutant skivepitelkarcinom

Seborroisk keratos

Akrokordon (skaftade hudflikar)

Basalcellscarcinom

Mindre vanliga

Nytt primärt melanom

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Nedsatt aptit

Vanliga

Hypofosfatemi

Hyperglykemi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Ögon

Mindre vanliga

Uveit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Hosta

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

Kräkningar

Diarré

Vanliga

Förstoppning

Mindre vanliga

Pankreatit

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hyperkeratos

Alopeci

Hudutslag

Hand-fot-syndrom

Vanliga

Torr hud

Klåda

Aktinisk keratos

Hudlesioner

Erytem

Ljuskänslighet

Mindre vanliga

Pannikulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Artralgi

Myalgi

Smärtor i extremiteterna

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursvikt, akut njursvikt

Nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Pyrexi

Trötthet

Frossa

Asteni

Vanliga

Influensaliknande sjukdom

Tabell 4 Biverkningar som inträffat i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib i kombination med trametinib i studierna MEK115306, MEK116513a, BRF113928 och BRF115532 (n=1 076)

Organsystem

Frekvens (alla grader)

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Nasofaryngit

Vanliga

Urinvägsinfektion

Cellulit

Follikulit

Paronyki

Pustulöst utslag

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga

Kutan skivepitelcancerb

Papillomc

Seborroisk keratos

Mindre vanliga

Nytt primärt melanomd

Akrokordon (skaftade hudflikar)

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Neutropeni

Anemi

Trombocytopeni

Leukopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighete

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Dehydrering

Hyponatremi

Hypofosfatemi

Hyperglykemi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Yrsel

Ögon

Vanliga

Dimsyn

Synnedsättning

Uveit

Mindre vanliga

Korioretinopati


Näthinneavlossning

Periorbitalt ödem

Hjärtat

Vanliga

Minskad ejektionsfraktion

Mindre vanliga

Bradykardi


Ingen känd frekvens

Myokardit

Blodkärl

Mycket vanliga

Hypertoni

Blödningf

Vanliga

Hypotoni

Lymfödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Hosta

Vanliga

Dyspné


Mindre vanliga

Pneumonit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Buksmärtag

Förstoppning

Diarré

Illamående

Kräkning

Vanliga

Muntorrhet

Stomatit

Mindre vanliga

Pankreatit


Kolit

Sällsynta

Gastrointestinal perforation

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Torr hud

Klåda

Hudutslag

Erytemh

Vanliga

Akneliknande dermatit

Akinitisk keratos

Nattlig svettning

Hyperkeratos

Alopeci

Palmoplantar erytrodysestesi

Hudlesion

Hyperhidros

Pannikulit

Hudfissur

Ljuskänslighet

Ingen känd frekvens

Stevens-Johnsons syndrom

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom

Generaliserad exfoliativ dermatit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Artralgi

Myalgi

Smärta i extremitet

Muskelspasmeri

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursvikt

Nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet

Frossa

Asteni

Perifert ödem

Feber

Influensaliknande sjukdom

Vanliga

Slemhinneinflammation


Ansiktsödem

Undersökningar

Mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas

Förhöjt aspartataminotransferas

Vanliga

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Förhöjt gamma‑glutamyltransferas

Ökat kreatinfosfokinas i blodet

a Säkerhetsprofilen från MEK116513 är i allmänhet lik den för MEK115306 med följande undantag: 1) Följande biverkningar har en högre frekvenskategori jämfört med MEK115306: Muskelspasmer (mycket vanliga); njursvikt och lymfödem (vanliga); akut njursvikt (mindre vanliga); 2) Följande biverkningar har inträffat i MEK116513, men inte i MEK115306: Hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion, interstitiell lungsjukdom (mindre vanliga); 3) Följande biverkningar har inträffat i MEK116513 och BRF115532, men inte i MEK115306 och BRF113928: rabdomyolys (mindre vanliga)

b Kutan skivepitelcancer (cuSCC): SCC, SCCi hud, SCC in situ(Bowens sjukdom) och keratoakantom

c Papillom, hudpapillom

d Malignt melanom, malignt melanom med metastaser och ytlig spridning av melanom (Stadie III)

e Inkluderar överkänslighet mot läkemedel

f Blödning från flera ställen, inklusive intrakraniell blödning samt blödning med dödlig utgång

g Smärta i övre och lägre delen av buken

h Erytem, generaliserat erytem

i Muskelspasmer, muskuloskeletal stelhet


Beskrivning av utvalda biverkningar


Kutant skivepitelkarcinom

Med dabrafenib som monoterapi i studie MEK115306, uppträdde kutant skivepitelkarcinom (vilket inkluderar dem som klassificeras som keratoakantom eller undertypen blandat keratoakantom) hos 10 % av patienterna. Ungefär 70 % av fallen inträffade inom de första 12 behandlingsveckorna. Mediantiden innan biverkningen visade sig var 8 veckor. I den integrerade säkerhetspopulationen för dabrafenib i kombination med trametinib, utvecklade 2 % av patienterna kutant skivepitelkarcinom och händelserna inträffade senare än med dabrafenib som monoterapi med en mediantid till debut på 18-31 veckor. Alla patienter som behandlas med dabrafenib som monoterapi eller i kombination med trametinib och som utvecklat kutant skivepitelkarcinom, fortsatte behandlingen utan dosjustering.


Nytt primärt melanom

Nya primära melanom har rapporterats i kliniska prövningar med dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib i melanomstudier. Dessa behandlades genom excision och ingen behandlingsändring krävdes (se Varningar och försiktighet). Inga nya primära melanom rapporterades från fas II-studien (BRF113928) på NSCLC.


Icke-kutan malignitet

Aktivering av MAP‑kinassignalering hos BRAF‑vildtypceller som exponeras för BRAF‑hämmare kan leda till ökad risk för icke‑kutana maligniteter, även sådana med RAS‑mutationer (se Varningar och försiktighet). Icke‑kutana maligniteter rapporterades hos 1 % (6/586) i den integrerade säkerhetspopulationen av patienterna med dabrafenib som monoterapi och <1 % (8/1 076) av patienterna i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib i kombination med trametinib. Fall av RAS‑inducerad malignitet har setts vid användning av dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib. Patienterna ska följas enligt klinisk bedömning.


Blödning

Blödningar, inklusive större blödningar och blödningar med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som tar dabrafenib i kombination med trametinib. Vänligen se produktresumén för trametinib.


Reducerad LVEF/vänsterkammardysfunktion

Reducerad LVEF har rapporterats hos 6 % (65/1 076) av patienterna i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib i kombination med trametinib. De flesta fallen var asymtomatiska och reversibla. Patienter med LVEF som understeg institutionellt lägsta normalvärde inkluderades inte i kliniska prövningar med dabrafenib. Dabrafenib i kombination med trametinib ska användas med försiktighet till patienter med tillstånd som kan försämra vänsterkammarfunktionen. Var vänlig se produktresumén för trametinib.


Feber

Feber har rapporterats i kliniska studier med dabrafenib i kombination med trametinib; förekomsten och allvarlighetsgraden av feber ökade emellertid med kombinationsbehandlingen (se Varningar och försiktighet). För patienter som fick dabrafenib i kombination med trametinib och utvecklade feber, hände ungefär hälften av den första förekomsten av feber inom den första månaden av behandlingen och cirka en tredjedel av patienterna hade 3 eller flera händelser. Hos 1 % av patienterna som fick dabrafenib som monoterapi i den integrerade säkerhetspopulationen, har allvarliga icke-infektiösa biverkningar identifierats, som feber åtföljt av allvarlig stelhet, uttorkning, hypotension och/eller akut njurinsufficiens eller av pre-renalt ursprung hos patienter med normal njurfunktion innan behandlingsstart. Uppkomsten av dessa allvarliga icke-infektiösa feberbiverkningar var typiskt inom den första månaden av behandlingen. Patienter med allvarliga icke-infektiösa biverkningar svarade väl på dosavbrott och/eller dosminskning och understödjande behandling (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Leverpåverkan

Leverbiverkningar har rapporterats i kliniska prövningar har förekommit hos patienter som tar dabrafenib i kombination med trametinib. Vänligen se produktresumén för trametinib.


Hypertoni

Blodtryckshöjning har rapporterats i samband med dabrafenib i kombination med trametinib, hos patienter med eller utan redan befintlig hypertoni. Blodtrycket ska mätas vid baslinjen och kontrolleras under behandling, med standardbehandling för att hålla hypertonin under kontroll efter behov (se Varningar och försiktighet).


Artralgi

Artralgi rapporterades som mycket vanlig i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib som monoterapi (25 %) och dabrafenib i kombination med trametinib (25 %) även om fallen oftast var av allvarlighetsgrad 1 eller 2. Grad 3 var mindre vanliga (<1 %) och inga fall av grad 4 rapporterades.


Hypofosfatemi

Hypofosfatemi har rapporterats som vanlig i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib som monoterapi (7 %) och dabrafenib i kombination med trametinib (4 %). Det bör noteras att ungefär hälften av dessa fall med dabrafenib som monoterapi (4 %) och 1 % med dabrafenib i kombination med trametinib var av allvarlighetsgrad 3.


Pankreatit

Pankreatit har rapporterats med dabrafenib som monoterapi och i kombination med trametinib. Oförklarliga buksmärtor ska undersökas skyndsamt och omfatta mätning av serumamylas och lipas. Patienterna ska följas upp noga när dabrafenibbehandlingen återinsätts efter en pankreatitepisod (se Varningar och försiktighet).


Njursvikt

Njursvikt orsakad av feberorsakad prerenal njursvikt eller granulomatös nefrit var mindre vanligt. Dabrafenib har dock inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion (definierad som kreatinin > 1,5 x ULN). Försiktighet ska iakttas under dessa förutsättningar (se Varningar och försiktighet).


Särskilda populationer

Äldre

Av det totala antalet patienter i den integrerade säkerhetspopulationen av dabrafenib som monoterapi (n=578) var 22 % 65 år och äldre och 6 % var 75 år och äldre. Jämfört med yngre försökspersoner (<65) fick fler personer ≥ 65 år biverkningar som ledde till att läkemedelsdosen sänktes (22 % jämfört med 12 %) eller behandlingen avbröts (39 % jämfört med 27 %). Dessutom fick äldre patienter allvarligare biverkningar än yngre patienter (41 % jämfört med 22 %). Totalt sett sågs inga skillnader i effekt mellan dessa personer och yngre personer.


I den integrerade säkerhetspopulationen med dabrafenib i kombination med trametinib (n=1 076) var 265 patienter (25 %) ≥65 års ålder och 62 patienter (6 %) var ≥75 års ålder. Andelen patienter som upplevde biverkningar var likartad i åldrarna <65 år och de i åldern ≥65 år i alla kliniska prövningar. Patienter ≥65 år hade större sannolikhet för att få allvarliga biverkningar samt biverkningar som ledde till permanent utsättande av läkemedlet, dosreduktion och dosavbrott än de patienter som var <65 år.


Dabrafenib i kombination med trametinib hos patienter med hjärnmetastaser

Säkerhet och effekt för kombinationen dabrafenib och trametinib har utvärderats i en öppen, multi-kohortstudie i fas II hos patienter med BRAF V600-muterat melanom med hjärnmetastaser. Den säkerhetsprofil som observerats hos dessa patienter tycks överensstämma med den sammantagna säkerhetsprofilen för kombinationen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik behandling av överdosering med dabrafenib. Vid överdosering ska patienten ges understödjande vård med lämplig övervakning efter behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dabrafenib hämmar RAF-kinaser. Onkogena mutationer i BRAF leder till konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-signalvägen. BRAF-mutationer har observerats med hög frekvens vid vissa specifika cancerformer, vid melanom hos omkring 50 %. Den vanligaste BRAF-mutationen är V600E, som står för ungefär 90 % av de BRAF-mutationer som ses vid melanom.


Prekliniska data från biokemiska analyser visade att dabrafenib hämmar BRAF-kinaser med aktiverande mutationer i kodon 600 (tabell 5).


Tabell 5 Dabrafenibs kinashämmande effekt mot RAF-kinaser

Kinas

Hämmande koncentration 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0


Dabrafenib uppvisade suppression av en nedströms farmakodynamisk biomarkör (fosforylerad ERK) och hämmade celltillväxten hos BRAF V600-muterade melanomcellinjer, in vitro och i djurmodeller.


Hos patienter med BRAF V600-muterade melanom resulterade administrering av dabrafenib i hämning av tumörfosforylerad ERK jämfört med vid baslinjen.


Kombination med trametinib

Trametinib är en reversibel, starkt selektiv, alloster hämmare av aktiveringen av mitogenaktiverat extracellulärt signalreglerat kinas 1 (MEK1) och MEK2 och kinasaktivitet. MEK-proteiner är komponenter i signalvägen för extracellulärt signalreglerat kinas (ERK). Sålunda inhiberar trametinib och dabrafenib två kinaser i denna väg, MEK och RAF och därför ger kombinationen samtidig hämning av signalvägen. Kombinationen av dabrafenib med trametinib har visat antitumöraktivitet i BRAF V600-mutationspositiva melanomcellinjer in vitro och försenar uppkomsten av resistens in vivo i BRAF V600-mutationspositiva melanomxenografter.


Bestämning av BRAF-mutationsstatus

Innan patienterna tar dabrafenib, eller kombinationen med trametinib, måste BRAF V600-mutationen ha bekräftats genom ett validerat test. Vid kliniska fas II- och fas III-prövningar krävdes vid lämplighetsundersökningen ett centralt test avseende BRAF V600-mutation, utfört med en BRAF-mutationsanalys på det senast tagna tumörprovet. Primärtumören eller en tumör från en metastasplats testades med en analys som endast var avsedd för forskningsändamål (IUO, investigational use only). Denna analys är en allelspecifik polymeraskedjereaktion (PCR) som utförs på DNA-extrakt från formalinfixerad och paraffininbäddad tumörvävnad (FFPE). Analysen har specifikt tagits fram för att skilja mellan V600E- och V600K-mutationer. Endast personer med BRAF V600E- eller V600K-positiva tumörer var lämpliga att delta i studien.


Därefter testades samtliga patientprover igen med den CE-märkta och BRAF-validerade analysen bioMeriex (bMx) THxID. BRAF-analysen bMx THxID är en allelspecifik PCR som utförs på DNA-extrakt från FFPE-tumörvävnad. Analysen utvecklades för detektion av BRAF V600E- och V600K-mutationer med hög sensitivitet (ner till 5 % V600E- och V600K-sekvens, mot en bakgrund av vildtypssekvens med DNA extraherat från FFPE-vävnad). Icke-kliniska och kliniska prövningar med retrospektiva dubbelriktade Sanger-sekvensanalyser har visat att testet även detekterar den mindre vanliga BRAF V600D-mutationen och V600E/K601E-mutationen med lägre sensitivitet. För de prover från de icke-kliniska och kliniska prövningarna (n=876) som var mutationspositiva enligt THxID BRAF-analysen och därefter sekvenserades med användning av referensmetoden, var analysens specificitet 94 %.


Klinisk effekt och säkerhet

Inoperabelt eller metastaserat melanom

  • Dabrafenib i kombination med trametinib

Patienter som ej tidigare behandlats

Effekt och säkerhet av den rekommenderade dosen trametinib (2 mg en gång dagligen) i kombination med dabrafenib (150 mg två gånger dagligen) för behandling av vuxna patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom med BRAF V600-mutation studerades i två fas III-prövningar och en stödjande fas I/II-studie.


MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 var en randomiserad, dubbelblind, fas III-studie, där kombinationen av dabrafenib och trametinib jämfördes med dabrafenib och placebo som första linjens behandling av patienter med inoperabelt (Stadie IIIC) eller metastaserande (Stadie IV) BRAF V600E/K-mutationspositiva kutana melanom. Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), med total överlevnad (OS) som ett viktigt sekundärt effektmått. Försökspersonerna stratifierades efter laktatdehydrogenas (LDH)-nivå (> den övre normala gränsen (ULN) kontra ≤ULN) och BRAF-mutation (V600E kontra V600K).


Totalt 423 försökspersoner randomiserades (1:1), antingen till kombinationen (n=211) eller dabrafenib (n=212). De flesta patienter var kaukasier (>99 %) och män (53 %) med en medianålder på 56 år (28 % var ≥65 år). Majoriteten av patienterna hade Stadie IV M1c (67 %). De flesta patienter hade LDH ≤ULN (65 %), Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG-funktionsstatus på 0 (72 %) och visceral sjukdom (73 %) vid baslinjen. Majoriteten av patienterna hade en BRAF V600E-mutation (85 %). Patienter med hjärnmetastaser inkluderades inte i studien.


Den slutliga OS-analysen (12 januari 2015) visade en statistiskt signifikant förbättring i OS för kombinationen jämfört med dabrafenib som monoterapi (Figur 1). De 1-åriga (74 %) och 2-åriga (51 %) uppskattningarna av OS för kombinationsarmen var större än för dabrafenib som monoterapi (68 % respektive 42 %).


En uppdaterad OS-analys (15 februari 2016) visade en förbättring av OS för kombinationen jämfört med dabrafenib som monoterapi. Den 3-åriga uppskattningen av OS för kombinationsarmen var större än för dabrafenib som monoterapi (44 % respektive 32 %). Medianvärdet av OS för kombinationsarmen var cirka 8 månader längre än medianvärdet av OS för dabrafenib som monoterapi (26,7 månader mot 18,7 månader). Dessa data visade också en minskning av risken för dödsfall (HR = 0,75; 95 % CI: 0,58; 0,96) vilket överensstämde med den primära OS-analysen.


Figur 1 Kaplan-Meier-kurvor total överlevnad för studien MEK115306 (ITT-population)

Figur 1

-

Dabrafenib + trametinib (N=211)

Dabrafenib + placebo (N=212)

Total överlevnad (OS) 12 januari 2015

Antal händelser (%)

99 (47 %)

123 (58 %)

Medianvärde OS (månader)

25,1

18,7

Justerad riskkvot (95 % Cl)

0,71 (0,55, 0,92)

Stratifierat Log-Rank P-värde

0,011


Statistiskt signifikanta förbättringar observerades för det primära effektmåttet PFS samt sekundära effektmåttet total behandlingssvarsfrekvens (ORR). En längre varaktighet i behandlingssvar (DoR) observerades också (Tabell 6).


Tabell 6 Effektresultat för MEK115306 (COMBI-d)-studien

Effektmått

Dabrafenib + Tramatinib (N=211)

Dabrafenib + Placebo (N=212)

Dabrafenib + Tramatinib (N=211)

Dabrafenib + Placebo (N=212)

Brytdatum

26 aug 2013

12 januari 2015

PFSa

Progressiv sjukdom eller död, n (%)

102 (48)

109 (51)

139 (66)

162 (76)

Median PFS (månader) (95 % CI)

9,3

(7,7; 11,1)

8,8

(5,9; 10,9)

11,0

(8,0; 13,9)

8,8

(5,9; 9,3)

Riskkvot

(95 % CI)

0,75

(0,57; 0,99)

0,67

(0,53; 0,84)

P-värde

0,035

<0,001

ORRb

(95 % CI)

67

(59,9; 73,0)

51

(44,5; 58,4)

69

(61,8;74,8)

53

(46,3; 60,2)

ORR skillnad

(95 % CI)

15e

(5,9; 24,5)

15e

(6,0; 24,5)

P-värde

0,0015

0,0014

DoRc (månader)

Median

(95 % CI)

9,2d

(7,4; NR)

10,2d

(7,5; NR)

12,9

(9,4;19,5)

10,6

(9,1; 13,8)

a – Progressionsfri överlevnad (bedömt av prövare)

b – Total behandlingssvarsfrekvens = Komplett behandlingssvar + Partiellt behandlingssvar

c – Varaktighet i behandlingssvar

d – Vid tidpunkten för rapportering var majoriteten (≥59 %) av de prövarbedömda behandlingssvaren fortfarande pågående.

e – ORR skillnad beräknas baserat på ORR resultatet, ej avrundat

NR=Ej uppnått


MEK116513 (COMBI-v)

MEK116513‑studien var en randomiserad, tvåarmad, öppen fas III‑studie som jämförde kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib med monoterapi med vemurafenib vid BRAF V600‑mutationspositivt inoperabelt eller metastaserande melanom. Studiens primära effektmått var total överlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Försökspersonerna stratifierades efter laktatdehydrogenas (LDH)‑nivå (> den övre normala gränsen (ULN) kontra ≤ULN) samt BRAF‑mutation (V600E kontra V600K).


Totalt 704 individer randomiserades till antingen kombinationen eller vemurafenib (1:1). De flesta patienter var kaukasier (>96 %) och män (55 %) med en medianålder på 55 år (24 % var ≥65 år). Majoriteten av patienterna hade Stadie IVM1C-sjukdom (totalt 61 %). De flesta patienter hade LDH ≤ ULN (67 %), ECOG-funktionsstatus på 0 (70 %), och visceral sjukdom (78 %) vid baslinjen. Sammantaget hade 54 % av patienterna <3 sjukdomsställen före studiens start. Majoriteten av patienterna hade BRAF V600E-mutationspositiva melanom (89 %). Patienter med hjärnmetastaser inkluderades inte i studien.


Den uppdaterade OS-analysen (13 mars 2015) visade en statistiskt signifikant förbättring av OS för kombinationen jämfört med vemurafenib som monoterapi (figur 2). Den 1-åriga uppskattningen av OS var 72 % för kombinationsbehandlingen och 65 % för vemurafenib.


En uppdaterad OS-analys (15 juli 2016) visade förbättring av OS för kombinationen jämfört med vemurafenib som monoterapi. Den 3-åriga uppskattningen av OS var 45 % för kombinationsbehandlingen och 31 % för vemurafenib. Medianvärdet av OS för kombinationsarmen var cirka 8 månader längre än medianvärdet av OS för vemurafenib som monoterapi (26,1 månader mot 17,8 månader). Dessa data visade också en minskning av risken för dödsfall (HR = 0,68; 95 % CI: 0,56; 0,83) vilket överensstämde med den primära OS-analysen.


Figur 2 Kaplan-Meier-kurvor för den uppdaterade totala överlevnadsanalysen för studien MEK116513

Figur 2

-

Dabrafenib + trametinib (N=352)

Vemurafenib (N=352)

Total överlevnad (OS) 13 mars 2015

Antal händelser (%)

155 (44 %)

195 (55 %)

Medianvärde OS (månader)

25,6

18,0

Justerad riskkvot (95 % CI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratifierat Log-Rank P-värde

<0,001


Statistiskt signifikanta förbättringar har observerats för det sekundära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS) och total behandlingssvarsfrekvens (ORR). En längre varaktighet av behandlingssvar (DoR) har också observerats (Tabell 7).


Tabell 7 Effektresultat för MEK116513 (COMBI-v)-studien

Effektmått

Dabrafenib +

Trametinib

(N=352)

Vemurafenib

(N=352)

PFS

Progressiv sjukdom eller död,

n (%)

166 (47)

217 (62)

Median PFS (månader)

(95 % CI)

11,4

(9,9;14,9)

7,3

(5,8; 7,8)

Riskkvot (95 % CL)

0,56 (0,46; 0,69)

P-värde

<0,001

ORRb

(95 % CI)

226 (64)

(59,1; 69,4)

180 (51)

(46,1; 56,8)

ORR skillnad

(95 % CI)

13

(5,7; 20,2)

P-värde

0,0005

DoR (månader)

Median

(95 % CI)

13,8

(11,0; NR)

7,5

(7,3; 9,3)

Tidigare behandling med BRAF-hämmare

Data hos patienter som tar kombinationen dabrafenib och trametinib, vilka haft sjukdomsprogression under tidigare behandling med en BRAF-hämmare, är begränsade.


Del B av studien BRF113220 inkluderade en kohort av 26 patienter vilka haft sjukdomsprogression under behandling med en BRAF-hämmare. Kombinationen av trametinib 2 mg en gång dagligen och dabrafenib 150 mg två gånger dagligen visade begränsad klinisk aktivitet hos patienter vilka haft sjukdomsprogression under behandling med en BRAF-hämmare. Den prövarbedömda bekräftade behandlingssvarsfrekvensen var 15 % (95 % CI: 4,4; 34,9) och median PFS var 3,6 månader (95 % CI: 1,9; 5,2). Liknande resultat sågs hos de 45 patienter i del C av denna studie som gick över från monoterapi med dabrafenib till kombinationen trametinib 2 mg en gång dagligen och dabrafenib 150 mg två gånger dagligen. Hos dessa patienter observerades en 13 % (95 % CI: 5,0; 27,0) bekräftad behandlingssvarsfrekvens med en median PFS på 3,6 månader (95 % CI: 2; 4).


Patienter med hjärnmetastaser

Dabrafenibs effekt och säkerhet i kombination med trametinib hos patienter med BRAF-mutationspositivt melanom som har metastaserat till hjärnan studerades i en icke-randomiserad, öppen multicenterstudie i fas II (COMBI-MB study). Totalt 125 patienter inkluderades i fyra kohorter:

  • Kohort A: patienter med BRAFV600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser utan tidigare behandling lokaliserad till hjärnan och ECOG‑funktionsstatus på 0 eller 1.

  • Kohort B: patienter med BRAFV600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser med tidigare behandling lokaliserad till hjärnan och ECOG‑funktionsstatus på 0 eller 1.

  • Kohort C: patienter med BRAFV600D/K/R-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare behandling lokaliserad till hjärnan och ECOG‑funktionsstatus på 0 eller 1.

  • Kohort D: patienter med BRAFV600D/E/K/R-muterat melanom med symtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare behandling lokaliserad till hjärnan och ECOG‑funktionsstatus på 0 eller 1 eller 2.

Det primära effektmåttet för studien var intrakraniell respons i kohort A, definierat som andelen patienter i procent med bekräftat intrakraniell respons bedömt av prövaren med hjälp av modifierat ”Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” (RECIST) version 1.1. Intrakraniell respons bedömt av prövaren i kohort B, C och D var sekundära effektmått i studien. På grund av litet patientantal som återspeglas i ett brett 95% konfidensintervall, ska resultaten i kohort B, C och D tolkas med försiktighet.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 8.


Tabell 8 Prövarbedömda effektdata i studien COMBI-MB



Populationen alla behandlade patienter

Effektmått/ bedömning

Kohort A

N=76

Kohort B

N=16

Kohort C

N=16

Kohort D

N=17

Intrakraniell responsfrekvens, % (95 % CI)


59%

(47,3; 70,4)

56%

(29,9; 80,2)

44%

(19,8; 70,1)

59%

(32,9; 81,6)

Varaktighet av intrakraniellt svar, median, månader (95% CI)


6,5

(4,9; 8,6)

7,3

(3,6; 12,6)

8,3

(1,3; 15,0)

4,5

(2,8; 5,9)

Total behandlingssvarsfrekvens, % (95% CI)


59%

(47,3; 70,4)

56%

(29,9; 80,2)

44%

(19,8; 70,1)

65%

(38,3; 85,8)

Progressionsfri överlevnad, median, månader (95% CI)


5,7

(5,3; 7,3)

7,2

(4,7; 14,6)

3,7

(1,7; 6,5)

5,5

(3,7; 11,6)

Total överlevnad, median, månader (95% CI)


10,8

(8,7; 17,9)

24,3

(7,9; NR)

10,1

(4,6; 17,6)

11,5

(6,8; 22,4)

CI = Konfidensintervall

NR = Ej uppnått

  • Dabrafenib som monoterapi

Effekten av dabrafenib vid behandling av vuxna patienter med BRAF V600‑muterat icke‑resektabelt eller metastaserat melanom har undersökts i tre kliniska prövningar (BRF113683 [BREAK‑3], BRF113929 [BREAK‑MB], och BRF113710 [BREAK‑2]) som inkluderade patienter med BRAF V600E‑ och/eller V600K‑mutationer.


I dessa kliniska prövningar deltog totalt 402 personer med BRAF V600E‑ och 49 personer med BRAF V600K‑mutation. Patienter med melanom inducerad av andra BRAF‑mutationer än V600E exkluderades från den bekräftande studien och med hänsyn till patienterna med V600K‑mutationen i kliniska, singelarmprövningar förefaller aktiviteten lägre än i V600E‑tumörer.


Inga data finns tillgängliga över patienter med melanom med andra BRAF V600-mutationer än V600E och V600K. Dabrafenibs effekt hos personer som tidigare behandlats med en proteinkinashämmare har inte undersökts.


Tidigare obehandlade patienter (resultat från fas III-studien [BREAK-3])


Effekt och säkerhet hos dabrafenib utvärderades i en randomiserad, öppen fas III-studie (BREAK 3) där man jämförde dabrafenib och dakarbazin (DTIC) hos tidigare obehandlade patienter med BRAF V600E-muterat avancerat (icke resektabelt stadium III) eller metastaserat (stadium IV) melanom. Patienter med melanom inducerad av andra BRAF-mutationer än V600E exkluderades.


Studiens primära syfte var att utvärdera effekten av dabrafenib i jämförelse med dakarbazin avseende progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarens bedömning. Patienterna i dakarbazingruppen tilläts gå över till dabrafenib efter oberoende radiografisk bekräftelse av initial progression. Baslinjekaraktäristika var jämförbara mellan de två behandlingsgrupperna. Sextio procent av patienterna var män och 99,6 % var kaukasier, medianåldern var 52 år och 21 % av patienterna var ≥ 65 år, 98,4 % hade ECOG-funktionsstatus 0 eller 1, och 97 % av patienterna hade metastaserad sjukdom.


Vid den fördefinierade analysen med sista datainsamlingsdag den 19 december 2011 sågs en signifikant förbättring av det primära effektmåttet PFS (HR = 0,30; 95 % Cl 0,18, 0,51; p < 0,0001). Effektresultaten från den primära analysen och en efteranalys med ytterligare 6 månaders uppföljning sammanfattas i tabell 9. Data för total överlevnad (OS) från ytterligare en efteranalys baserat på sista datainsamlingsdag den 18 december 2012 visas i figur 3.


Tabell 9 Effekt hos tidigare obehandlade patienter (BREAK-3-studien, 25 juni 2012)

 

Data per den

19 december 2011

Data per den

25 juni 2012

 

Dabrafenib

N=187

Dakarbazin

N=63

Dabrafenib

N=187

Dakarbazin

N=63

Progressionsfri överlevnad

Median, månader (95 % CI)

5,1 (4,9; 6,9)

2,7 (1,5; 3,2)

6,9 (5,2;9,0)

2,7 (1,5;3,2)

HR (95 % CI)

0,30 (0,18; 0,51)

P <0,0001

0,37 (0,24; 0,58)

P <0,0001

Total responsa

% (95 % CI)

53 (45,5; 60,3)

19 (10,2; 30,9)

59 (51,4; 66,0)

24 (14; 36,2)

Responsduration

Median, månader (95 % CI)

N=99

5,6 (4,8; NR)

N=12

NR (5,0; NR)

N=110

8,0 (6,6; 11,5)

N=15

7,6 (5,0; 9,7)

Förkortningar: CI: konfidensintervall, HR: riskkvot, NR; ej uppnått

a. Definierat som bekräftad komplett + partiell respons.


Vid sista datainsamlingsdag den 25 juni 2012 hade 35 personer (55,6 %) av de 63 som randomiserats till dakarbazin gått över till dabrafenib. Hos 63 % av de personer som randomiserats till dabrafenib respektive 79 % av dem som randomiserats till dakarbazin hade sjukdomen progredierat alternativt patienterna avlidit. Median PFS efter byte (cross-over) var 4,4 månader.


Tabell 10 Överlevnadsdata från den primära analysen och efteranalyser

Sista datainsamlingsdag

Behandling

Antal dödsfall (%)

Riskkvot (95 % CI)

19 december 2011

dakarbazin

9 (14 %)

0,61 (0,25; 1,48) (a)

dabrafenib

21 (11 %)

25 juni 2012

dakarbazin

21 (33 %)

0,75 (0,44; 1,29) (a)

dabrafenib

55 (29 %)

18 december 2012

dakarbazin

28 (44 %)

0,76 (0,48; 1,21) (a)

dabrafenib

78 (42 %)

(a) Icke-censurerade resultat vid tiden för byte (cross-over)


Data över total överlevnad från ytterligare en efteranalys med brytdatum den 18 december 2012 visade total överlevnadsfrekvens efter 12 månader på 63 % för dakarbazin och 70 % för dabrafenib.


Figur 3 Kaplan-Meier-kurvor över total överlevnad (BREAK-3) (18 december 2012)

Tafinlar figur 1

Patienter med hjärnmetastaser (resultat från fas II-studien [BREAK-MB])


BREAK-MB var en öppen, multicenter-, fas II-studie med två kohorter, som utformats för att undersöka intrakraniell respons på dabrafenib hos försökspersoner med histologiskt bekräftat (stadium IV) BRAF-muterat (V600E eller V600K) melanom som metastaserat till hjärnan. Personerna rekryterades till kohort A (personer utan tidigare lokal behandling för hjärnmetastas) eller kohort B (personer som tidigare fått lokal behandling för hjärnmetastas).


Primärt effektmått i studien var total intrakraniell responsfrekvens (OIRR) hos V600E-populationen, enligt prövarnas bedömning. Bekräftat OIRR och andra effektresultat enligt prövarnas bedömning redovisas i tabell 11.


Tabell 11 Effekt hos patienter med hjärnmetastaser (BREAK-MB-studien)

 

Samtliga behandlade patientpopulationer

BRAF V600E (primärt)

BRAF V600K

Kohort A

N=74

Kohort B

N=65

Kohort A

N=15

Kohort B

N=18

Total intrakraniell responsfrekvens, % (95 % CI)a

 

39 % (28,0; 51,2)

P < 0,001b

31 % (19,9; 43,4)

P < 0,001b

7 % (0,2; 31,9)

22 % (6,4; 47,6)

Duration för intrakraniell respons, medianvärde, månader (95 % CI)

 

N=29

4,6 (2,8; NR)

N=20

6,5 (4,6; 6,5)

N=1

2,9 (NR; NR)

N=4

3,8 (NR; NR)

Total respons, % (95 % CI)a

 

38 % (26,8; 49,9)

31 % (19,9; 43,4)

0 (0; 21,8)

28 % (9,7; 53,5)

Responsduration, medianvärde, månader (95 % CI)

 

N=28

5,1 (3,7; NR)

N=20

4,6 (4,6; 6,5)

NA

N=5

3,1 (2,8; NR)

Progressionsfri överlevnad, medianvärde, månader (95 % CI)

 

3,7 (3,6; 5,0)

3,8 (3,6; 5,5)

1,9 (0,7; 3,7)

3,6 (1,8; 5,2)

Total överlevnad, medianvärde, månader (95 % CI)

Median, månader

7,6 (5,9; NR)

7,2 (5,9; NR)

3,7 (1,6; 5,2)

5,0 (3,5; NR)

Förkortningar: CI: Konfidensintervall, NR: ej uppnått, NA: ej relevant.

a Bekräftad respons.

b Studien utformades för att stödja eller avfärda nollhypotesen för OIRR ≤10 % (baserat på historiska resultat) till förmån för den alternativa hypotesen att OIRR ≥30 % hos patienter med BRAF V600E‑mutation.


Tidigare obehandlade patienter eller patienter som inte svarat på minst en tidigare systembehandling (resultat från fas II-prövningen [BREAK-2])


BRF113710 (BREAK-2) var en multicenter, enarmad studie som omfattade 92 försökspersoner med metastaserat melanom (stadium IV) med bekräftad BRAF V600E- eller V600K-mutation.


Bekräftad responsfrekvens enligt prövarens bedömning hos patienter med BRAF V600E-metastaserat melanom (n=76) var 59 % (95 % CI: 48,2; 70,3) och medianduration för respons var 5,2 månader (95 % CI: 3,9; kunde ej beräknas) baserat på en medianuppföljningstid på 6,5 månader. Hos patienter med BRAF V600K-metastaserat melanom (n=16) var responsfrekvensen 13 % (95 % CI: 0,0; 28,7) och medianduration för respons var 5,3 månader (95 % CI: 3,7; 6,8). Trots det låga antalet patienter verkade median-OS stämma överens med data för patienter med BRAF V600E-positiva tumörer.


Adjuvant behandling av melanom (Stadie III)

BRF115532 (COMBI-AD)

Effekten och säkerheten för dabrafenib i kombination med trametinib studerades i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie på patienter med kutant melanom Stadie III (Stadie IIIA [lymfkörtelmetastaser >1 mm], Stadie IIIB eller Stadie IIIC) med en BRAF V600E/K-mutation, efter fullständig resektion.


Patienterna randomiserades 1:1 för att få antingen kombinationsbehandling (dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen) eller två placebo under en period av 12 månader. För deltagande krävdes fullständig resektion av melanom med fullständig lymfadenektomi inom 12 veckor före randomisering. Eventuell tidigare systemisk behandling mot cancer, inklusive strålbehandling, var inte tillåtet. Patienter med tidigare malignitet, om de varit sjukdomsfria i minst 5 år, var berättigade. Patienter som uppvisade maligniteter med bekräftade, aktiverande RAS-mutationer var inte berättigade. Patienterna stratifierades enligt BRAF-mutationsstatus (V600E mot V600K) och sjukdomsstadiet före operationen med användning av American Joint Committee on Cancer (AJCC) Melanoma Staging System, 7:e upplagan (enligt delstadier i Stadie III, vilka indikerar olika nivåer av lymfkörtelpåverkan, och primär tumörstorlek och sårbildning). Det primära effektmåttet var prövarbedömd, återfallsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från randomisering till sjukdomsåterfall eller död, oavsett orsak. Radiologisk tumörbedömning utfördes var tredje månad under de första två åren och var sjätte månad därefter tills första återfall observerades. Sekundära effektmåtten inkluderar total överlevnad (OS; huvudsakligt sekundärt effektmått), frihet från återfall (FFR) och metastas-fri överlevnad (DMFS).


Totalt 870 patienter randomiserades till kombinations- (n=438) och placebobehandling (n=432). De flesta patienterna var kaukasiska (99 %) och män (55 %), med en medianålder av 51 år (18 % var ≥65 år). Studien omfattade patienter med alla delstadier av Stadie III-sjukdom före resektion; 18 % av dessa patienter hade lymfkörtelpåverkan, endast identifierbar med mikroskop och inga primära tumörsår. Majoriteten av patienterna hade en BRAF V600E-mutation (91 %). Medianvaraktigheten för uppföljning (tid från randomisering till sista kontakt eller död) var 2,83 år i kombinationsarmen med dabrafenib och trametinib, och 2,75 år i placeboarmen.


Resultaten för den primära analysen av RFS presenteras i tabell 12. Studien visade en statistiskt signifikant skillnad för det primära resultatet av RFS mellan behandlingsarmar, med ett medianvärde för RFS på 16,6 månader för placeboarmen och ännu inte uppnådd för kombinationsarmen (HR: 0,47; 95 % konfidensintervall: (0,39; 0,58); p=1.53×10-14). Den observerade RFS-förmånen har konsekvent visats i subgrupper av patienter inklusive ålder, kön och ras. Resultaten var också konsekventa över stratifieringsfaktorer för sjukdomsstadiet och BRAF V600-mutationstypen.


Tabell 12 Prövarbedömda RFS-resultat för studien BRF115532 (COMBI-AD)


Dabrafenib + Trametinib

Placebo

RFS-parameter

N=438

N=432

Antal händelser, n (%)

Återfall

Återfall med fjärrmetastaser

Död

166 (38 %)

163 (37 %)

103 (24 %)

3 (<1 %)

248 (57 %)

247 (57 %)

133 (31 %)

1 (<1 %)

Median (månader)

(95 % CI)

NE

(44,5; NE)

16,6

(12,7; 22,1)

Hazard ratio[1]

(95 % CI)

p-värde[2]

0,47

(0,39; 0,58)

1,53×10-14

1-årsfrekvens (95 % CI)

0,88 (0,85; 0,91)

0,56 (0,51; 0,61)

2-årsfrekvens (95 % CI)

0,67 (0,63; 0,72)

0,44 (0,40; 0,49)

3-årsfrekvens (95 % CI)

0,58 (0,54; 0,64)

0,39 (0,35; 0,44)

[1] Riskförhållandet (HR) erhålls från den stratifierade Pike-modellen.

[2] P-värdet erhålls från det tvåsidiga, stratifierade logranktestet (stratifieringsfaktorer var sjukdomsstadium – IIIA mot IIIB mot IIIC – och BRAF V600-mutationstyp – V600E mot V600K).

NE = går inte att uppskatta.

Baserat på uppdaterade data med ytterligare 10 månaders uppföljning jämfört med den primära analysen (minsta uppföljningstid av 40 månader), upprätthålls nyttan av RFS med en uppskattad HR av 0,49 [95 % CI: (0,40; 0,59)] (Figur 4).


Figur 4 Kaplan-Meier RFS-kurvor för studie BRF115532 (ITT-population, uppdaterade resultat)

Figur 4 Kaplan Meier RFS-kurvor

Baserat på 153 händelser (60 [14 %] i kombinationsarmen och 93 [22 %] i placeboarmen) som motsvarade en 26 % informationsfraktion av det totala målet på 597 OS-händelser var det uppskattade riskförhållandet för OS 0,57 (95 % CI: 0,42; 0,79; p=0,0006). Dessa resultat uppfyllde inte den fördefinierade gränsen för att uppfylla statistisk signifikans vid denna första OS-interimsanalys (HR=0,50; p=0,000019). Överlevnadsestimat vid 1 och 2 år från randomisering var 97 % respektive 91 % i kombinationsarmen och 94 % respektive 83 % i placeboarmen.


Icke-småcellig lungcancer


Studie BRF113928

Effekten och säkerheten av dabrafenib i kombination med trametinib studerades i en öppen fas II‑studie; tre kohorter, multicenter och icke‑randomiserad, där patienter med metastaserande (Stadie IV) BRAF V600E‑muterad NSCLC inkluderades. Det primära effektmåttet var ORR med hjälp av RECIST 1.1, bedömning gjord av prövaren. Sekundära effektmått var DoR, PFS, OS, säkerhet och populationsfarmakokinetik. ORR, DoR och PFS bedömdes också av en oberoende granskningskommitté, Independent Review Committee (IRC) som en känslighetsanalys.


Kohorter rekryterades i tur och ordning:

  • Kohort A: Monoterapi (dabrafenib 150 mg två gånger dagligen), 84 patienter inkluderade. 78 patienter hade tidigare fått systemisk behandling mot metastaserad sjukdom.

  • Kohort B: Kombinationsbehandling (dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen), 59 patienter inkluderade. 57 patienter hade tidigare fått 1‑3 behandlingslinjer av systemisk cancerbehandling mot metastaserad sjukdom. Två patienter hade ingen tidigare systemisk behandling och ingick i analysen för patienter rekryterade till kohort C.

  • Kohort C: Kombinationsbehandling (dabrafenib 150 mg två gånger dagligen och trametinib 2 mg en gång dagligen), 34 patienter. Alla patienter fick studiemedicineringen som första linjens behandling av metastaserad sjukdom.

Bland de totalt 93 patienter som inkluderades i kombinationsbehandlingskohorterna B och C, var de flesta patienterna kaukasier (>90 %) och liknande för kvinnor i jämförelse med män (54 % mot 46 %). Medianåldern var 64 år för patienter med andra linjens eller högre behandling och 68 år hos tidigare obehandlade patienter. De flesta patienter (94 %) som ingick i kombinationsbehandlingskohorterna hade ECOG-funktionsstatus 0 eller 1. Tjugosex (28 %) hade aldrig rökt. Majoriteten av patienterna hade en icke-skivepitelshistologi. I den tidigare behandlade populationen, hade 38 patienter (67 %) fått första linjen av systemisk cancerbehandling mot metastaserad sjukdom.


För det primära effektmåttet, prövarbedömd ORR, var ORR i den första linjens population 61,1 % (95 % CI; 43,5 %; 76,9 %) och var i den tidigare behandlade populationen 66,7 % (95 % CI, 52,9 %; 78,6 %). Dessa uppnådde statistisk signifikans för att förkasta nollhypotesen att ORR för dabrafenib i kombination med trametinib hos NSCLC-populationen var mindre än eller lika med 30 %. ORR-resultaten som utvärderades av IRC överensstämde med bedömningen gjord av prövare. Svaret var hållbart med ett DoR i median hos den tidigare behandlade populationen som nådde 9,8 månader (95 % CI; 6,9; 16,0) efter bedömning av prövaren. Hos första linjens population hade 68 % av patienterna inte progredierat efter 9 månader. Medianvärdet för DoR och PFS kund ännu inte uppskattas (tabell 13). Effekten av kombinationen med trametinib var överlägsen vid en indirekt jämförelse med dabrafenib som monoterapi i kohort A.


Tabell 13 Sammanfattning av effekt i kombinationsbehandlingskohorterna baserade på prövar- och oberoende röntgenbedömning.

Effektmått

Analys

Kombinationsbehandling, första linjen

N=361

Kombinationsbehandling, andra eller senare linjen

N=571

Totalt behandlings-svar n (%)

(95 % CI)

Prövarbedömd

IRC-bedömd

22 (61,1 %)

(43,5; 76,9)

22 (61,1 %)

(43,5; 76,9)

38 (66,7 %)

(52,9; 78,6)

36 (63,2 %)

(49,3; 75,6)

Median DoR

Månader (95 % CI)

Prövarbedömd

IRC-bedömd

NE2 (8,3; NE)

NE (6,9; NE)

9,8 (6,9; 16,0)

12,6 (5,8; NE)

Median PFS

Månader (95 % CI)

Prövarbedömd

IRC-bedömd

-3

-3

10,2 (6,9; 16,7)

8,6 (5,2; 16,8)

Median OS

Månader (95 % CI)

-

24,6 (11,7; NE)4

18,2 (14,3; NE)

1 Data cut‑off: 8 augusti 2016

2 NE: Inte utvärderbar

3 Medianvärdet för PFS går för närvarande inte att uppskatta

4 Incidensen för beräkning av OS var 28 % och därmed återstår tid för att kunna definiera medianvärdet

QT-förlängning

Som mest sågs en QTc-förlängning på >60 millisekunder (ms) hos 3 % av försökspersonerna som behandlats med dabrafenib (ett fall >500 ms i den integrerade säkerhetspopulationen). I fas III-studien MEK115306 hade inga patienter som behandlats med trametinib i kombination med dabrafenib en ”worst case” QTcB-förlängning på >500 ms; QTcB höjdes mer än 60 ms från behandlingsstart hos 1 % (3/209) av patienterna. I fas III-studien MEK116513 hade fyra patienter (1 %) som behandlades med trametinib i kombination med dabrafenib en QTcB grad 3-ökning (>500 ms). Två av dessa patienter hade en QTcB grad 3-ökning (>500 ms) som också var en ökning på >60 ms från behandlingsstart.


­

Den potentiella effekten av dabrafenib på QT-förlängning bedömdes i en särskild QT-studie med upprepad dosering. En supraterapeutisk dos av 300 mg dabrafenib två gånger dagligen gavs till 32 patienter med BRAF V600-mutationspositiva tumörer. Ingen kliniskt relevant effekt av dabrafenib eller dess metaboliter observerades på QTc-intervallet.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för dabrafenib för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för melanom och solida, maligna tumörer (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Dabrafenib absorberas peroralt med en mediantid till maximal koncentration på 2 timmar efter doseringen. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för peroralt dabrafenib är 95 % (90 % CI: 81; 110 %). Dabrafenibexponeringen (Cmax och AUC) ökade dosproportionellt mellan 12 och 300 mg efter administrering av en enkeldos, men ökningen var mindre än dosproportionell efter upprepad dosering två gånger dagligen. Vid upprepad dosering sågs lägre exponering, sannolikt på grund av induktion av läkemedelsmetabolism. AUC-kvoten för genomsnittlig ackumulering dag 18/dag 1 var 0,73. Efter administrering av 150 mg två gånger dagligen var geometriskt medelvärde för Cmax, AUC(0-τ) och koncentration före dosering (Cτ) 1 478 ng/ml, 4 341 ng/tim/ml respektive 26 ng/ml.


Administrering av dabrafenib tillsammans med föda minskade biotillgängligheten (Cmax och AUC minskade med 51 % respektive 31 %) och försenad absorption av dabrafenibkapslarna jämfört med vid fastande.


Distribution

Dabrafenib är bundet till humana plasmaproteiner till 99,7 %. Distributionsvolymen vid steady state efter intravenös administrering av en mikrodos är 46 l.


Metabolism

Metabolismen av dabrafenib medieras främst av CYP2C8 och CYP3A4 varvid hydroxidabrafenib bildas, som sedan oxideras vidare via CYP3A4 och bildar karboxidabrafenib. Karboxidabrafenib kan dekarboxyleras via en icke-enzymatisk process varvid desmetyldabrafenib bildas. Karboxidabrafenib utsöndras i galla och urin. Desmetyldabrafenib kan även bildas i tarmen och återabsorberas. Desmetyldabrafenib metaboliseras av CYP3A4 till oxidativa metaboliter. Terminal halveringstid för hydroxidabrafenib motsvarar modersubstansens med en halveringstid på 10 timmar, medan karboxi- och desmetylmetaboliterna har längre halveringstider (21–22 timmar). Genomsnittlig AUC-kvot för metabolit/modersubstans efter upprepad dosering var 0,9 för hydroxi-, 11 för karboxi- och 0,7 för desmetyldabrafenib. Baserat på exponering, relativ potens och farmakokinetiska egenskaper, bidrar sannolikt såväl hydroxidabrafenib som desmetyldabrafenib till dabrafenibs kliniska verkan, medan karboxidabrafenib troligen inte har någon signifikant aktivitet.


In vitro-utvärdering av läkemedelsinteraktionspotential

Dabrafenib är ett substrat till humant P-glykoprotein (P-gp) och humant BCRP in vitro. Dessa transportproteiner har emellertid minimal inverkan på dabrafenibs orala biotillgänglighet och eliminering och risken för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner med hämmare av P-gp eller BCRP är låg. Varken dabrafenib eller dess tre huvudmetaboliter visades vara hämmare av P-gp in vitro.


Även om dabrafenib och dess metaboliter, hydroxidabrafenib, karboxidabrafenib och desmetyldabrafenib är hämmare av human organisk anjontransportör (OAT) 1 och OAT3 in vitro, och dabrafenib och dess desmetylmetabolit befanns vara hämmare av organisk katjontransportör 2 (OCT2) in vitro, är risken för en läkemedelsinteraktion hos dessa transportörer minimal baserat på klinisk exponering av dabrafenib och dess metaboliter.


Eliminering

Den terminala halveringstiden av dabrafenib för en intravenös engångsmikrodos är 2,6 timmar. Efter en oral engångsdos av dabrafenib är den terminala halveringstiden 8 timmar efter peroral tillförsel på grund av absorptionsbegränsad eliminering (”flip-flop-farmakokinetik”). Plasmaclearance vid intravenös administrering är 12 l/timme.


Efter en peroral dos elimineras dabrafenib främst genom metabolism, medierad via CYP3A4 och CYP2C8. Dabrafenibrelaterat material utsöndras främst i feces, där 71 % av en peroral dos återfinns i feces, medan 23 % av dosen återfanns i urinen, enbart i form av metaboliter.


Särskilda patientpopulationer


Nedsatt leverfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys visar att lätt förhöjda bilirubin- och/eller ASAT-värden (baserat på National Cancer Institutes [NCI] klassificering) inte signifikant påverkar oral clearance för dabrafenib. Inte heller hade lätt nedsatt leverfunktion, definierat med hjälp av bilirubin- och ASAT-värden, någon signifikant effekt på plasmakoncentrationen av dabrafenibs metaboliter. Det finns inga data tillgängliga om patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. Eftersom hepatisk metabolism och utsöndring via gallan är de primära elimineringsvägarna för dabrafenib och dess metaboliter ska administrering av dabrafenib ske med försiktighet till patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning (se Dosering).


Nedsatt njurfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys tyder på att lätt nedsatt njurfunktion inte påverkar oral clearance av dabrafenib. Även om det endast finns begränsade data om måttlig njurfunktionsnedsättning kan detta tyda på att det inte föreligger någon kliniskt relevant effekt. Det finns inga data om patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se Dosering).


Äldre

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen har ålder ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för dabrafenib. Ålder över 75 år var en signifikant prediktor för plasmakoncentrationen av karboxi- och desmetyldabrafenib, med 40 % högre exponering hos personer ≥ 75 år än hos personer < 75 år.


Kroppsvikt och kön

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att kön och vikt påverkar oral clearance för dabrafenib. Vikten påverkade även oral distributionsvolym och distributionsclearance. Dessa farmakokinetiska skillnader ansågs inte vara av klinisk betydelse.


Etnisk tillhörighet

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade inga signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dabrafenib mellan asiatiska och kaukasiska patienter. Data är otillräckliga för att den potentiella effekten av andra raser på farmakokinetiken för dabrafenib ska kunna utvärderas.


Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka dabrafenibs farmakokinetik hos pediatriska patienter.

Prekliniska uppgifter

Inga karcinogenicitetsstudier med dabrafenib har genomförts. Dabrafenib hade inga mutagena eller klastogena effekter vid in vitro-tester av bakterier och odlade däggdjursceller, eller i en mikronukleusanalys på gnagare in vivo.


Vid kombinerade studier av honornas fertilitet samt tidig embryonal och embryofetal utveckling hos råtta minskade antalet gulkroppar i ovarierna hos dräktiga honor vid 300 mg/kg/dag (ungefär 3 gånger den kliniska exponeringen hos människa baserat på AUC), men man såg inga effekter på östruscykel, parning eller fertilitetsindex. Utvecklingstoxiska effekter, inkluderande embryoletalitet och kammarseptumdefekter och variation i form på thymus, sågs vid 300 mg/kg/dag. Försenad skelettutveckling och reducerad kroppsvikt hos fostret sågs vid ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 0,5 gånger den kliniska exponeringen hos människa, baserat på AUC).


Inga studier av manlig fertilitet med dabrafenib har genomförts. I toxicitetsstudier med upprepad dosering har dock testikeldegeneration/-depletion observerats hos råtta och hund (≥ 0,2 gånger den kliniska exponeringen hos människa, baserat på AUC). Testikelförändringar hos råtta och hund förelåg fortfarande efter en 4 veckor lång återhämtningsperiod (se Graviditet).


Kardiovaskulära effekter, däribland degeneration/nekros och/eller blödning i kransartärer, hypertrofi/blödning i atrioventrikulära klaffar samt atriell fibrovaskulär proliferation sågs hos hundar (≥ 2 gånger den kliniska exponeringen baserat på AUC). Fokal arteriell/perivaskulär inflammation i olika vävnader observerades hos möss och en ökad incidens av degeneration av leverartärer och spontan kardiomyocytdegeneration med inflammation (spontan kardiomyopati) observerades hos råttor (≥ 0,5 och 0,6 gånger den kliniska exponeringen för råttor respektive möss). Effekter på levern, däribland hepatocellulär nekros och inflammation, observerades hos möss (≥ 0,6 gånger den kliniska exponeringen). Bronkoalveolär inflammation i lungorna observerades hos flera hundar vid ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 9 gånger den kliniska exponeringen hos människa, baserat på AUC) och var kopplad till ytlig och/eller ansträngd andning.


Reversibla hematologiska effekter har observerats hos hund och råtta som givits dabrafenib. I studier som varat upp till 13 veckor sågs minskat antal retikulocyter och/eller röd blodkroppsmassa hus hund och råtta (≥ 10 respektive 1,4 gånger den kliniska exponeringen).


I toxicitetsstudier på juvenila råttor observerades effekter på tillväxten (kortare rörben), njurtoxicitet (tubulär inlagring, ökad incidens av kortikala cystor och tubulär basofili samt reversibla ökningar av urea- och/eller kreatininkoncentrationen) och testikeltoxicitet (degeneration och dilaterade tubuli) (≥0,2 gånger den vuxna, humana kliniska exponeringen baserat på AUC).


Dabrafenib var fototoxiskt i en in vitro-analys av upptaget av 3T3 neutralrött (NRU) i musfibroblaster och in vivo vid doser ≥100 mg/kg (>44 gånger den kliniska exponeringen baserat på Cmax) i en oral fototoxicitetsstudie på hårlösa möss.


Kombination med trametinib

I en studie på hundar där trametinib och dabrafenib gavs i kombination under 4 veckor observerades tecken på gastrointestinal toxicitet samt minskad lymfoid cellularitet i tymus vid lägre exponeringsgrad än hos hundar som getts trametinib ensamt. I övrigt har liknande toxicitet observerats som i jämförbara monoterapi-studier.


Kombination med trametinib

I en studie på hundar där trametinib och dabrafenib gavs i kombination under 4 veckor observerades tecken på gastrointestinal toxicitet samt minskad lymfoid cellularitet i tymus vid lägre exponeringsgrad än hos hundar som getts trametinib ensamt. I övrigt har liknande toxicitet observerats som i jämförbara monoterapistudier.

Innehåll

En hård kapsel innehåller dabrafenibmesilat motsvarande 50 eller 75 mg dabrafenib.

Kapselinnehåll: Mikrokristallin cellulosa, magnesiumstearat, kolloidal silikondioxid.

Kapselhölje: Röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), hypromellos (E464).

Tryckfärg: Svart järnoxid (E172), shellack, propylenglykol.

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dabrafenib

Miljörisk: Användning av dabrafenib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dabrafenib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Dabrafenib har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 0.0015 μg/L

Where:

A = 1 - 10 kg (market forecast range for API in Sweden year 2017, data from GSK Manufacturing Strategy). The upper range, 10kg, has been used in the PEC calculation.

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies


Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata):

IC50 96h (biomass) = 280 μg/L (OECD 201) (Reference 4)

NOEC = 220 μg/L


Water flea:

Acute toxicity

No data


Water flea (Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC 21 days (reproduction) = 105 μg/L (OECD 211) (Reference 5)


Rainbow Trout:

Acute toxicity

No data


Fathead minnow (Pimephales promelas):

Chronic toxicity

NOEC 28 days (reproduction) = 1,740 μg/L (OECD 210) (Reference 6)


Other ecotoxicity data:

Chironomid (Chironomus riparius)

NOEC 28 days (reproduction) = 75,840 μg/kg (OECD 218) (Reference 7)


Microorganisms in activated sludge

EC50 3 hours (Inhibition) = 370,300 μg/L (OECD 209) (Reference 3)


PNEC = 105/10 = 10.50 μg/L


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for water flea (= 105 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.0015/10.50 = 0.00014, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of dabrafenib has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation


Ready degradability:

No data


Inherent degradability:

32% degradation in 28 days (OECD 301B) (Reference 8)

81% primary degradation in 28 days

This may be regarded as evidence for inherent primary biodegradation. This substance is not inherently biodegradable


Simulation studies:

Water-sediment study:

50% (DT50) degradation in 162-307 days (OECD 308) (Reference 9)

One significant Unknown WS-1 (> 10%) transformation product identified, C23H18O2N5F3S2. WS-1 was detected at 14% at day 59 but declined to 3% by the end of the study.


Non-extractable residue = 17.10% - 31.10%


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

Dabrafenib is not readily biodegradable nor inherently biodegradable. This substance is predicted to degrade in water sediment systems ≥ 120 days. However, non-extractable residues represent > 15% of the total material. The phrase “Dabrafenib is potentially persistent” is thus chosen.


Bioaccumulation

Bioconcentration factor (BCF):

Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)

BCF < 10 (OECD 305) (Reference 10)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since BCF < 500, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

The metabolism of dabrafenib is primarily mediated by CYP2C8 and CYP3A4 to form hydroxy-dabrafenib, which is further oxidized via CYP3A4 to form carboxy-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib can be decarboxylated via a non-enzymatic process to form desmethyl-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib is excreted in bile and urine. Desmethyl-dabrafenib may also be formed in the gut and reabsorbed. Desmethyl-dabrafenib is metabolized by CYP3A4 to oxidative metabolites. Hydroxy-dabrafenib terminal half-life parallels that of parent with a half-life of 10 hrs while the carboxy- and desmethyl-metabolites exhibited longer half-lives (21-22 hours). Mean metabolite to parent AUC ratios following repeat-dose administration were 0.9, 11 and 0.7 for hydroxy-, carboxy-, and desmethyl-dabrafenib, respectively. Based on exposure, relative potency, and pharmacokinetic properties, both hydroxy- and desmethyl-dabrafenib are likely to contribute to the clinical activity of dabrafenib; while the activity of carboxy-dabrafenib is not likely to be significant.


Terminal half-life following an intravenous single microdose is 2.6 hours. Dabrafenib terminal half-life after a single dose is 8 hours due to absorption-limited elimination after oral administration (flip-flop pharmacokinetics). IV plasma clearance is 12 L/hr. After an oral dose, the major route of elimination of dabrafenib is metabolism, mediated via CYP3A4 and CYP2C8. Dabrafenib related material is excreted primarily in faeces, with 71 % of an oral dose recovered in faeces and 23 % in urine as metabolites only. (Reference 2)


PBT/vPvB assessment

Dabrafenib does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.


All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Dabrafenib does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on a BCF < 500.


Please, also see Safety data sheets onhttp://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Tafinlar (Dabrafenib mesilate) 50mg and 75mg hard capsules. GlaxoSmithKline, March 2014.

  3. Graham R and Alderman D. GSK2118436B: Activated Sludge Respiration Inhibition Test (Carbon and Ammonium Oxidation). Report No.8236109. Covance Laboratories Limited, July 2011.

  4. Last G, Burke J, Flenely A and Jakes M. GSK2118436B: Inhibition of Growth to the Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. 8236106. Covance Laboratories Limited, April 2012.

  5. Last G, Burke J, Flenely A and Jakes M. GSK2118436B: Chronic effects to Daphnia magna. Report No. 8236107. Covance Laboratories Limited, April 2012.

  6. Last G, Burke J, Flenely A and Jakes M. GSK2118436B: Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas). Report No. 8236108. Covance Laboratories Limited, April 2012.

  7. Last G and Jakes M. GSK2118436B: Sediment-Water Chironomus riparius Toxicity Test using Spiked Sediment. Report No. 8250285. Covance Laboratories Limited, April 2012.

  8. Burwood C. GSK2118436B: Assessment of Inherent Biodegradability by Measurement of Carbon Dioxide Evolution with Specific Analysis. Report No. 8236103. Covance Laboratories Limited, May 2012.

  9. Fletcher T, Dixon K, Gilbert J. [14C]-GSK2118436B: Degradation in Water-Sediment Systems under Aerobic Conditions. Report No. 8236105. Covance Laboratories Limited, April 2012.

  10. Swales S. [14C]-GSK2118436B: Fish Bioconcentration Study. Report No. 8246812. Covance Laboratories Limited, April 2012.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 50 mg Ogenomskinliga, mörkt röda kapslar, längd cirka 18 mm, med "GS TEW" och "50 mg" tryckt på kapselns hölje.
28 kapsel/kapslar burk, 9280:31, F
120 kapsel/kapslar burk, 39622:25, F
Kapsel, hård 75 mg Ogenomskinliga, mörkt rosa kapslar, längd cirka 19 mm, med "GS LHF" och "75 mg" tryckt på kapselns hölje.
28 kapsel/kapslar burk, 13897:85, F
120 kapsel/kapslar burk, 59246:25, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård 50 mg
Kapsel, hård 75 mg

Hitta direkt i texten
Av