Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Voriconazole Accord

Accord Healthcare AB

Filmdragerad tablett 200 mg
(Vita till benvita, ovala filmdragerade tabletter, ca 15,6 mm långa och 7,8 mm breda, märkta med ”V200” på ena sidan och omärkta på andra sidan.)

Antimykotika för systemiskt bruk – triazolderivat

Aktiv substans:
ATC-kod: J02AC03
Läkemedel från Accord Healthcare AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Voriconazole Accord 50 mg filmdragerade tabletter
Voriconazole Accord 200 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Voriconazole Accord 50 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 50 mg vorikonazol.


Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 63 mg laktos (som monohydrat)


Voriconazole Accord 200 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 200 mg vorikonazol.


Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 251 mg laktos (som monohydrat)



För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Voriconazole Accord 50 mg filmdragerade tabletter
Vita till benvita, runda filmdragerade tabletter, ca 7 mm i diameter, märkta med ”V50” på ena sidan och omärkta på andra sidan.


Voriconazole Accord 200 mg filmdragerade tabletter
Vita till benvita, ovala filmdragerade tabletter, ca 15,6 mm långa och 7,8 mm breda, märkta med ”V200” på ena sidan och omärkta på andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vorikonazole Accord, är ett bredspektrumantimykotikum av triazoltyp, och är indicerat till vuxna och barn från 2 års ålder enligt följande:


Behandling av invasiv aspergillos.


Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.


Behandling av flukonazol-resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei).


Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp.


Voriconazole Accord bör i första hand administreras till patienter med progressiva, möjligen livshotande infektioner.


Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering
Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.4).


Vorikonazol kan också finnas tillgänglig som pulver till infusionsvätska, lösning, pulver och vätska till infusionslösning och pulver till oral suspension, men inte under detta varunamn.


Behandling

Vuxna
Behandlingen ska inledas med den föreskrivna laddningsdoseringen av antingen intravenöst eller peroralt vorikonazol för att uppnå plasmakoncentrationer nära steady-state dag 1. Baserat på den höga orala biotillgängligheten (96%, se avsnitt 5.2) kan byte mellan intravenös och peroral behandling göras efter kliniskt behov.


Detaljerad information om doseringsrekommendationer ges i följande tabell:



Intravenös




Peroral

Patienter >40 kg*

Patienter < 40 kg*

Laddningsdosering
(de första 24 timmarna)

6 mg/kg var 12:e timme

400 mg var 12:e timme

200 mg var 12:e timme

Underhållsdos
(efter de första 24 timmarna)

4 mg/kg två gånger dagligen

200 mg två gånger dagligen

100 mg två gånger dagligen

*Detta gäller även patienter 15 år och äldre.


Behandlingstid
Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt beroende på patientens kliniska och mykologiska behandlingssvar. Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen (se avsnitt 4.4 och 5.1).



Dosjustering (vuxna)
Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt kan underhållsdosen ökas till 300 mg två gånger dagligen per dos. För patienter under 40 kg kan den perorala dosen ökas till 150 mg två gånger dagligen.


Om patienten inte tolererar behandling med en högre dos minskas den perorala dosen i steg om 50 mg tillbaka till underhållsdosen 200 mg två gånger dagligen (eller 100 mg två gånger dagligen till patienter under 40 kg).


Vid användning som profylax, se nedan.


Barn (2 till <12 år) och ungdomar med låg kroppsvikt (12-14 år och <50 kg)
Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.


Den rekommenderade doseringen är följande:



Intravenös

Peroral

Laddningsdosering
(de första 24 timmarna)

9 mg/kg var 12:e timme

Rekommenderas ej

Underhållsdos
(efter de första 24 timmarna)

8 mg/kg två gånger dagligen

9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)


Obs! Baserat på en farmakokinetisk analys omfattande 112 immunsupprimerade pediatriska patienter 2 till < 12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar 12 till < 17 år.


Det rekommenderas att behandlingen inleds med intravenös dosering, och oral behandling skall övervägas först efter signifikant klinisk förbättring. Det bör noteras att en 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.


Dessa orala doseringsrekommendationer till barn är baserade på studier där vorikonazol pulver till oral suspension använts. Bioekvivalens mellan pulver till oral suspension och tabletter har inte undersökts hos barn. Med tanke på den förmodat begränsade gastroenterala passagetiden hos barn kan det finnas en skillnad i absorption av tabletter hos barn jämfört med hos vuxna. Den orala suspensionen rekommenderas därför till barn 2 till < 12 år gamla.


Övriga ungdomar (12-14 år och ≥ 50 kg; 15-17 år oavsett kroppsvikt)
Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.


Dosjustering (barn [2 till < 12 år] och yngre ungdomar med låg kroppsvikt [12 till 14 år och < 50 kg])
Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt, kan dosen ökas stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala dosen på 350 mg användes från början). Om patienten inte tolererar behandlingen, minska dosen stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala dosen på 350 mg användes från början).


Användning till pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år med nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats (se avsnitt 4.8 och 5.2).


Profylax hos vuxna och barn
Profylax ska sättas in på transplantationsdagen och kan administreras i upp till 100 dagar. Profylax ska vara så kortvarig som möjligt beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat-mot-värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt 5.1).


Dosering
Rekommenderad doseringsregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp. Se behandlingstabellerna ovan.


Duration av profylax
Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.


Profylaktisk användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Följande instruktioner gäller för både behandling och vid användning som profylax

Dosjustering
Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar i händelse av bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Dosjustering vid samtidig administrering
Fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 400 mg två gånger dagligen, och för patienter under 40 kg ökas från 100 mg till 200 mg två gånger dagligen, se avsnitt 4.4 och 4.5.


Kombinationen av vorikonazol med rifabutin bör om möjligt undvikas. Men om kombinationen är absolut nödvändig, bör den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 350 mg två gånger dagligen, och för patienter under 40 kg ökas från 100 till 200 mg två gånger dagligen, se avsnitt 4.4 och 4.5.


Efavirenz kan administreras samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timma och dosen efavirenz sänks med 50 %, dvs till 300 mg en gång dagligen. När behandlingen med vorikonazol avslutas skall den ursprungliga dosen efavirenz återinsättas (se avsnitt 4.4 och 4.5).


Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).


Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för oralt administrerat vorikonazol påverkas inte av nedsatt njurfunktion. Dosjustering är därför inte nödvändig vid peroral dosering till patienter med lätt till kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).


Vorikonazol hemodialyseras med en clearance av 121 ml/min. En hemodialysbehandling på 4 timmar tar inte bort en tillräckligt stor mängd vorikonazol för att motivera en dosjustering.


Nedsatt leverfunktion
Det rekommenderas att de vanliga laddningsdoseringarna används men att underhållsdosen halveras hos patienter med lätt till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) som får vorikonazol (se avsnitt 5.2).


Vorikonazol har inte studerats hos patienter med allvarlig kronisk levercirros (Child-Pugh C).


Det finns begränsade data angående säkerheten för vorikonazol hos patienter med onormala leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin >5 gånger den övre normalgränsen).


Vorikonazol har förknippats med förhöjda levervärden och kliniska tecken på leverskada, såsom ikterus, och ska endast användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion om nyttan överväger den potentiella risken. Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion ska övervakas noggrant med avseende på läkemedelstoxicitet (se avsnitt 4.8).


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för vorikonazolför barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt
Voriconazole Accord filmdragerade tabletter ska tas minst en timme före eller en timme efter måltid.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig administrering med CYP3A4-substrat, terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid eller kinidin, eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och i sällsynta fall torsades de pointes (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering med rifampicin, karbamazepin och fenobarbital, eftersom dessa läkemedel troligen signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering med standarddoser av vorikonazol med efavirenz om doser på 400 mg eller mer en gång dagligen är kontraindicerat, eftersom efavirenz signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser. Vorikonazol höjer även signifikant plasmakoncentrationen av efavirenz (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).


Samtidig administrering med höga doser ritonavir (400 mg eller mer två gånger dagligen), eftersom ritonavir signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).


Samtidig administrering med ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), vilka är CYP3A4-substrat, är kontraindicerat eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering med sirolimus, eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av sirolimus (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering med johannesört (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet 


Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Voriconazole Accordtill patienter med överkänslighet mot andra azol-föreningar (se även avsnitt 4.8).


Kardiovaskulära 

Vorikonazol har associerats med förlängning av QTc-intervallet. Vid behandling med vorikonazol har sällsynta rapporter om torsades de pointes förekommit hos patienter med riskfaktorer såsom genomgången kemoterapi, kardiomyopati, hypokalemi och samtidig behandling med läkemedel vilka kan ha varit bidragande. Vorikonazol ska användas med försiktighet till patienter med möjliga proarytmiska tillstånd, såsom

  • Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning

  • Kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt

  • Sinusbradykardi

  • Existerande symtomgivande arytmi

  • Samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc-intervallet. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.2). En studie har genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc-intervall vid engångsdoser av vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen.

Ingen patient erhöll ett intervall som överskred den potentiellt kliniskt relevanta tröskeln 500 msek (se avsnitt 5.1).


Levertoxicitet 

I kliniska prövningar har fall av allvarliga leverreaktioner förekommit under behandling med vorikonazol (inkluderande klinisk hepatit, kolestas och fulminant leversvikt, även med dödlig utgång). Fall av leverreaktioner har noterats inträffa främst hos patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd (framför allt hematologisk malignitet). Övergående leverreaktioner, inkluderande hepatit och ikterus har inträffat hos patienter utan andra identifierade riskfaktorer. Nedsatt leverfunktion har vanligtvis varit reversibel vid utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.8).


Uppföljning av leverfunktion 

Patienter som får Voriconazole Accord måste kontrolleras noggrant med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringen bör inkludera laboratorieutvärdering av leverfunktionen (specifikt ASAT och ALAT) när behandlingen med Voriconazole Accord inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden. Behandlingstiden bör vara så kortvarig som möjligt, men om man utifrån risk– nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan övervakningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjda leverfunktionsvärden bör Voriconazole Accord sättas ut, såvida inte den medicinska bedömningen av risk–nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.


Leverfunktionen ska övervakas hos såväl barn som vuxna.

Allvarliga dermatologiska biverkningar 

  • Fototoxicitet

Voriconazole Accord har även associerats med fototoxicitet, inklusive reaktioner som fräknar, lentigo, aktinisk keratos och pseudoporfyri. Det rekommenderas att alla patienter, inklusive barn, undviker exponering av direkt solljus och använder skyddande kläder och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF) under behandlingen med Voriconazole Accord.

  • Skivepitelcancer i huden (SCC)

Skivepitelcancer i huden har rapporterats hos patienter, av vilka några tidigare har rapporterat fototoxiska reaktioner. Om fototoxiska reaktioner inträffar bör tvärvetenskaplig konsultation sökas, utsättning av Voriconazole Accord och användning av alternativa antimykotika övervägas och patienten bör remitteras till en dermatolog. Vid fortsatt användning av Voriconazole Accord bör dermatologisk utvärdering ske systematiskt och regelbundet, för att tillåta tidig upptäckt och behandling av premaligna lesioner. Voriconazole Accord ska sättas ut om premaligna hudlesioner eller skivepitelcancer identifieras (se nedan avsnitt Långtidsbehandling).

  • Exfoliativa kutana reaktioner

Svåra kutana biverkningar (SCAR), såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats vid använding av voriconazol. Om en patient får hudutslag, ska denne observeras noga och behandling med Voriconazole Accord avbrytas om hudförändringarna förvärras.


Långtidsbehandling

 

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen och behandlande läkare bör därför överväga att begränsa exponeringen av Voriconazole Accord (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Skivepitelcancer i huden (SCC) har rapporterats i samband med långtidsbehandling med Voriconazole Accord.


Icke-infektiös periostit med förhöjda nivåer av fluorid och alkalinfosfatas har rapporterats hos transplanterade patienter. Om en patient utvecklar skelettsmärta samt radiologiska tecken förenliga med periostit, bör en utsättning av Voriconazole Accord övervägas efter tvärvetenskaplig konsultation.


Synbiverkningar 

Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och papillödem (se avsnitt 4.8).


Renala biverkningar 

Akut njursvikt har observerats hos svårt sjuka patienter som behandlas med vorikonazol. Patienter som behandlas med vorikonazol behandlas sannolikt samtidigt med nefrotoxiska läkemedel och har andra tillstånd som kan ge nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.8).


Uppföljning av njurfunktion 

Patienterna ska följas med avseende på utveckling av onormal njurfunktion. Detta bör omfatta laboratorieutvärdering av framför allt serumkreatinin.


Uppföljning av bukspottkörtelns funktion 

Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit (som t.ex. nyligen genomförd kemoterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation[(HSCT]), ska observeras noga under behandling med Voriconazole Accord. Kontroll av serumamylas eller -lipas bör övervägas vid detta kliniska tillstånd.


Pediatrisk population 

Effekt och säkerhet hos barn under två års ålder har inte fastställts (se även avsnitt 4.8 och 5.1). Vorikonazol är indicerat för barn från två års ålder. En högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden observerades i den pediatriska populationen (se avsnitt 4.8). Leverfunktionen ska kontrolleras hos såväl barn som vuxna. Oral biotillgänglighet kan vara begränsad hos 2 till < 12år gamla barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.

  •  Allvarliga dermatologiska biverkningar (inklusive SCC) 

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Eftersom utveckling till SCC har rapporterats krävs strikta ljusskyddande åtgärder i denna patientpopulation. För barn som drabbas av fotoåldringsskador, som lentigines eller fräknar, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.


Profylax 

I händelse av behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, allvarliga hudreaktioner inklusive fototoxicitet och SCC, allvarliga eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.


Fenytoin (CYP2C9-substrat samt potent CYP450-inducerare)

 

Nivåerna av fenytoin bör följas noggrant när fenytoin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).


Efavirenz (CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat

Vid samtidig administrering av vorikonazol och efavirenz ska dosen vorikonazol höjas till 400 mg var 12:e timme och dosen efavirenz sänkas till 300 mg en gång per dygn (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).


Rifabutin (potent CYP450-inducerare) 

Noggrann uppföljning av blodstatus samt biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).


Ritonavir (potent CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat

Samtidig administrering av vorikonazol och låga doser ritonavir (100 mg två gånger dagligen) ska undvikas, såvida inte nyttan av behandling med vorikonazol bedöms överväga den potentiella risken (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Everolimus (CYP3A4 substrat, P-gp substrat

Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant förhöja koncentrationerna av everolimus. För närvarande finns det otillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation (se avsnitt 4.5).


Metadon (CYP3A4-substrat

Regelbunden uppföljning av biverkningar samt toxicitet av metadon, inkluderande QTc förlängning, rekommenderas vid samtidig administrering med vorikonazol då metadonnivåer ökar efter samtidig administrering med vorikonazol. Det kan vara nödvändigt att sänka metadondosen (se avsnitt 4.5).


Kortverkande opiater (CYP3A4-substrat

En minskning av dosen av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. sufentanil) bör övervägas när de administreras samtidigt med vorikonazol (se avsnitt 4.5). Eftersom halveringstiden för alfentanil förlängs 4-faldigt när vorikonazol ges samtidigt och samtidig administrering av vorikonazol och fentanyl visat sig i en oberoende publicerad studie resultera i en ökning av genomsnittlig AUC 0-∞ av fentanyl, kan det vara nödvändigt med en noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar (inkluderande en längre period av andningsövervakning).


Långverkande opiater (CYP3A4-substrat

En minskning av dosen oxykodon och andra långverkande opiater metaboliserade via CYP3A4 (t.ex hydrokodon) bör övervägas då de administreras samtidigt med vorikonazol. Noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar kan bli nödvändig (se avsnitt 4.5).


Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare) 

Samtidig administrering av oralt vorikonazol och oralt flukonazol resulterade i en signifikant ökning av

Cmax och AUCΤ för vorikonazol hos friska försökspersoner. En reducerad dos och/eller förlängd tid mellan doseringstillfällena av vorikonazol och flukonazol har inte kunna eliminera denna effekt. Biverkningar kopplade till vorikonazol ska följas upp när läkemedlet används efter tidigare flukonazolbehandling (se avsnitt 4.5).

Voriconazole Accord tabletter innehåller laktos och ska ej ges till patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vorikonazol metaboliseras av och hämmar aktiviteten hos CYP450-isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. Hämmare eller inducerare av dessa isoenzymer kan öka respektive minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol, och vorikonazol kan potentiellt öka plasmakoncentrationen av substanser som metaboliseras av dessa CYP450-isoenzymer.
Om inget annat anges har interaktionsstudier gjorts på friska manliga vuxna försökspersoner, med upprepad dosering till steady-state med 200 mg vorikonazol givet oralt två gånger dagligen. Dessa resultat är relevanta för andra populationer och administreringsvägar.


Vorikonazol ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som man vet förlänger QTc-intervallet. Om det dessutom föreligger en risk att vorikonazol ökar plasmanivåerna av substanser som metaboliseras av CYP3A4 isoenzymer (vissa antihistaminer, kinidin, cisaprid, pimozid), är samtidig administrering kontraindicerad (se nedan och avsnitt 4.3).


Tabell över interaktioner
Interaktioner mellan vorikonazol och andra läkemedel anges i nedanstående tabell (en gång dagligen anges som ”QD”, två gånger dagligen som ”BID”, tre gånger dagligen som ”TID” och ej fastställt som ”ND”). Pilens riktning för varje farmakokinetisk parameter baseras på det 90-procentiga konfidensintervallet av det geometriska medelvärdet som ligger inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80-125 %. Asterisken (*) indikerar tvåvägsinteraktion. AUCτ, AUCt och AUC0-∞ representerar arean under kurvan under ett doseringsintervall, från tidpunkt noll till mätbara värden respektive från tidpunkt noll till oändligheten.


Interaktionerna i tabellen presvorikonazolvorikonazolenteras i följande ordning: kontraindikationer, läkemedel där dosen behöver justeras och noggrann klinisk och/eller biologisk monitorering krävs, samt slutligen de som inte har någon signifikant farmakokinetisk interaktion men som kan vara av kliniskt intresse inom behandlingsområdet.


Läkemedel [Interaktionsmekanism]

Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)

Rekommendationer avseende samtidig administrering

Astemizol, cisapride, pimozid, kinidin och terfenadin

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450-inducerare]

Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Efavirenz (en icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare; CYP3A-hämmare och -substrat]

Efavirenz 400 mg QD samtidig administrerat med vorikonazol 200 mg BID*


Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID*

Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ↑ 44%

Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ↓77%


Jämfört med efavirenz 600 mg QD,

Efavirenz Cmax

Efavirenz AUCτ ↑ 17%


Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑23% Vorikonazol AUCτ↓ 7%

Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenzdoser (400 mg QD eller mer) är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).


Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationerna av ergotalkaloider och leder till ergotism.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Rifabutin
[potent CYP450-inducerare]


300 mg QD


300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)*








300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)*





Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78%


Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUCτ ↓ 32%







Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin AUCτ ↑ 331%
Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104% Vorikonazol AUCτ ↑ 87%


Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna.


Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).


Noggrann uppföljning av fullständigt blodstatus och biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.

Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450-inducerare]

Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUCτ ↓ 96%

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Ritonavir (proteashämmare) [potent CYP450-inducerare; CYP3A4-hämmare och -substrat]



Hög dos (400 mg BID)







Låg dos (100 mg BID)*






Ritonavir Cmax och AUCτ↔

Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82%






Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39%






Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).



Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte en nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.

Johannesört
[CYP450-inducerare; P-gp-inducerare]
300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)


I en oberoende publicerad studie var
vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59%

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Everolimus
[CYP3A4-substrat, P-gp-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av everolimus signifikant.

Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationerna av

everolimus (se avsnitt 4.4).

Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19-och CYP3A4-hämmare]

Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.

Fenytoin

[CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare]


300 mg QD






300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)*






Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUCτ ↓ 69%




Fenytoin Cmax ↑ 67% Fenytoin AUCτ ↑ 81%
Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol AUCτ ↑ 39%

Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas.


Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg IV BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID, (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).

Antikoagulantia


Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med 300 mg BID vorikonazol)
[CYP2C9-substrat]




Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol)
[CYP2C9- och CYP3A4-substrat]




Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling






Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.




Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulationstester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.

Benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam)
[CYP3A-substrat]

Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationen av benzodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.

Sänkt dos av benzodiazepiner ska övervägas.

Immunsuppressiva medel
[CYP3A-substrat]


Sirolimus (2 mg engångsdos)







Ciklosporin (Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick permanent ciklosporinbehandling)


















Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)




I en oberoende publicerad studie var Sirolimus Cmax ↑ 6,6-faldig Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11-faldig





Ciklosporin Cmax ↑ 13%

Ciklosporin AUCτ ↑ 70%





















Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221%




Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).




När behandling med vorikonazol

påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.


När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.

Långverkande opiater
[CYP3A4-substrat]


Oxykodon (10 mg engångsdos)



I en oberoende publicerad studie var
Oxykodon Cmax ↑ 1,7-faldig

Oxykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-faldig

Reducerad dos av oxykodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning avseende opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.

Metadon (32-100 mg QD)
[CYP3A4-substrat]

R-metadon (aktivt) Cmax ↑ 31%

R-metadon (aktivt) AUCτ ↑ 47%

S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103%

Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc-förlängning, rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.

Icke-steroida antiinflamma-toriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat]


Ibuprofen (400 mg engångsdos)


Diklofenak (50 mg engångsdos)




S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%



Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%


Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.

Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19-hämmare; CYP2C19- och CYP3A4-substrat]

Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41%


Andra protonpumpshämmare som är CYP2C19-substrat kan också hämmas av vorikonazol, vilket kan leda till höjda plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

Ingen dosjustering av vorikonazol rekommenderas.


När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med omeprazoldoser på 40 mg eller mer rekommenderas att omeprazoldosen halveras.

Perorala antikonceptionsmedel*
[CYP3A4-substrat; CYP2C19-hämmare]
Noretisteron/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Etinylestradiol Cmax ↑ 36% Etinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron AUCτ ↑ 53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46%

Övervakning avseende biverkningar av perorala antikonceptionsmedel, samt biverkningar av vorikonazol, rekommenderas.

Kortverkande opiater
[CYP3A4-substrat]



Alfentanil (20 μg/kg engångsdos, i kombination med naloxon)




Fentanyl (5 μg/kg engångsdos)




I en oberoende publicerad studie var Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-faldigt




I en oberoende publicerad studie var Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-faldigt

Sänkt dos av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras av CYP3A4 (tex. sufentanil) ska övervägas. Förlängd och frekvent övervakning avseende andningsdepression och andra biverkningar associerade till opiater
rekommenderas.

Statiner (t.ex. lovastatin) [CYP3A4 substrat]

Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av statiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till rabdomyolys.

Sänkt dos av statiner ska övervägas.

Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid)
[CYP2C9-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av sulfonureider vilket kan orsaka hypoglykemi.

Noggrann övervakning av blodglukos rekommenderas. Sänkt dos av sulfonureider ska övervägas.

Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) [CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider vilket kan orsaka neurotoxicitet.

Sänkt dos av Vinkaalkaloider ska övervägas.

Andra hiv-proteashämmare (t.ex. saquinavir, amprenavir och nelfinavir)* [CYP3A4-substrat och -hämmare]

Inga kliniska studier har genomförts. In vitro-studier visar att vorikonazol kan hämma metabolismen av hiv-proteashämmare och även att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av hiv-proteashämmare.

Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.

Andra icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) (t.ex. delavirdin, nevirapin) *

[CYP3A4-substrat, CYP450-hämmare eller inducerare]

Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att

metabolismen av vorikonazol kan hämmas av NNRTI och att vorikonazol kan hämma metabolismen av NNRTI.
Resultaten avseende efavirenz effekt på vorikonazol tyder på att metabolismen av vorikonazol kan induceras av en NNRTI.

Noggrann övervakning avseende varje form av läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt kan behövas.

Cimetidin (400 mg BID) [ospecifik CYP450-hämmare samt höjer pH i magsäcken]

Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol AUCτ ↑ 23%

Ingen dosjustering

Digoxin (0,25 mg QD)

[P-gp-substrat]

Digoxin Cmax

Digoxin AUCτ ↔

Ingen dosjustering

Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-hämmare och -substrat]

Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔

Ingen dosjustering

Makrolidantibiotika



Erytromycin (1 g BID) [CYP3A4-hämmare]




Azitromycin (500 mg QD)





Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔




Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔


Effekten av vorikonazol på erytromycin och azitromycin är inte känd.

Ingen dosjustering

Mykofenolsyra (1 g engångsdos)
[UDP-glukuronyltransferas-substrat]

Mykofenolsyra Cmax ↔ Mykofenolsyra AUCt ↔

Ingen dosjustering

Prednisolon (60 mg engångsdos) [CYP3A4-substrat]

Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%

Ingen dosjustering

Ranitidin (150 mg BID) [höjer pH i magsäcken]

Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔

Ingen dosjustering

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet
Adekvata data om behandling av gravida kvinnor med vorikonazol saknas.


Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.


Voriconazole Accord ska inte användas under graviditet annat än om nyttan för modern klart uppväger den potentiella risken för fostret.


Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder ska alltid använda effektiv preventivmetod under behandlingen.


Amning
Det är inte undersökt huruvida vorikonazol utsöndras i modersmjölk. Amning måste upphöra vid insättandet av behandling med Voriconazole Accord.


Fertilitet
Ingen försämring avseende fertilitet har visats i djurstudier på han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Voriconazole Accord har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det kan orsaka övergående och reversibla synförändringar, inklusive dimsyn, förändrad / förhöjd synförmåga och / eller fotofobi. Patienterna ska undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att köra bil eller använda maskiner medan de upplever dessa symtom.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen hos vorikonazol hos vuxna baseras på en integrerad säkerhetsdatabas med mer än 2 000 försökspersoner (omfattande 1 603 vuxna patienter i terapeutiska prövningar) och ytterligare 270 vuxna i profylaktiska prövningar. Detta representerar en heterogen population som innefattar patienter med hematologisk malignitet, hiv-infekterade patienter med esofageal candidiasis och refraktära svampinfektioner, icke-neutropena patienter med candidemi eller aspergillos samt friska frivilliga försökspersoner.


De vanligaste biverkningarna som rapporterades var synnedsättning, feber, hudutslag, kräkningar, illamående, diarré, huvudvärk, perifert ödem, onormala leverfunktionsvärden, respiratorisk distress och buksmärtor.


Biverkningarna var vanligen milda till måttliga. Inga kliniskt signifikanta skillnader kunde iakttas när säkerhetsuppgifterna analyserades med avseende på ålder, ras eller kön.


Tabell över biverkningar
Då majoriteten av studierna var öppna, visar nedanstående tabell alla biverkningar med ett möjligt kausalt samband och deras frekvenskategorier hos 1 873 vuxna från sammanslagna terapeutiska (1 603) och profylaktiska (270) studier, indelade efter organklass.


Frekvensen uttrycks som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet.


Biverkningar rapporterade hos patienter som fått vorikonazol:



Organsystem

Mycket vanliga
≥1/10

Vanliga
≥1/100,
<1/10

Mindre vanliga
≥1/1 000, <1/100

Sällsynta
≥1/10 000, <1/1 000

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer


sinuit

pseudomembranös kolit



Neoplasier benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)





skivepitel-cancer*

Blodet och lymfsystemet


agranulocytos1, pancytopeni, trombocytopeni2, leukopeni, anemi

benmärgssvikt, lymfadenopati, eosinofili

disseminerad intravaskulär koagulation


Immunsystemet



överkänslighet

anafylaktoid reaktion


Endokrina systemet



binjureinsufficiens, hypotyreoidism

hypertyreoidism


Metabolism och nutrition

perifert ödem

hypoglykemi, hypokalemi, hyponatremi




Psykiska störningar


depression, hallucinationer, ångest, sömnlöshet, agitation, förvirring




Centrala och perifera nervsystemet

huvudvärk

krampanfall, synkope, tremor, hypertoni3, parestesi, sömnighet, yrsel

hjärnödem, encefalopati4, extrapyramidala symtom5, perifer neuropati, ataxi, hypoestesi, smakrubbning

hepatisk encefalopati, Guillain-Barres syndrom, nystagmus


Ögon

synnedsättning6

näthinneblödning

synnervsstörning7, papillödem8, okulogyr kris, diplopi, sklerit, blefarit

optisk atrofi, hornhinne-grumling


Öron och balansorgan



hypoakusi, vertigo, tinnitus



Hjärtat


supraventrikulär arytmi, takykardi, bradykardi

kammarflimmer, ventrikulära extrasystolier, ventrikulär takykardi, förlängning av QT-intervallet, supraventrikulär takykardi

torsades de pointes, totalt AV-block, grenblock, nodal rytm


Blodkärl


hypotoni, flebit

tromboflebit, lymfangit



Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

respiratorisk distress9

akut respiratoriskt distressyndrom, lungödem




Magtarmkanalen

diarré, kräkningar, magsmärtor, illamående

keilit, dyspepsi, förstoppning, gingivit

peritonit, pankreatit, tungödem, duodenit, gastroenterit, glossit



Lever och gallvägar

onormala leverfunktions-värden

gulsot, kolestatisk gulsot, hepatit10

leversvikt, förstorad lever, kolecystit, kolelitiasis



Hud och subkutan vävnad

hudutslag

exfoliativ dermatit, alopeci, makulopapulösa hudutslag, pruritus, erytem

Stevens-Johnsons syndrom, fototoxicitet, purpura, urtikaria, allergisk dermatit, papulöst hudutslag, makulärt hudutslag, eksem

toxisk epidermal nekrolys, angioödem, aktinisk keratos*, pseudoporfyri, erythema multiforme, psoriasis, läkemedels-utslag, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

kutan lupus erythematosus*, fräknar*, lentigo*

Muskuloskeletala systemet och bindväv


ryggsmärtor

artrit


periostit*

Njurar och urinvägar


akut njursvikt, hematuri

tubulär njurnekros, proteinuri, nefrit



Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället

feber

bröstsmärta, ansiktsödem11, asteni, frossa

reaktion vid infusionsstället, influensaliknande sjukdom



Undersökningar


förhöjt blodkreatinin

förhöjt blodurea, förhöjda kolesterolvärden



*Biverkningar som har identifierats efter godkännandet.
1 Inkluderar febril neutropeni och neutropeni.
2 Inkluderar immunologisk trombocytopen purpura.
3 Inkluderar nackstelhet och stelkramp.
4 Inkluderar hypoxisk-ischemisk encefalopati och metabol encefalopati.
5 Inkluderar akatisi och parkinsonism.
6 Se stycket ”Synnedsättningar” i avsnitt 4.8.
7 Långvarig optisk neurit har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Se avsnitt 4.4.
8 Se avsnitt 4.4.
9 Inkluderar dyspné och ansträngningsutlöst dyspné.
10 Inkluderar läkemedelsinducerad leverskada, toxisk hepatit, levercellsskada och levertoxicitet.
11 Inkluderar periorbitalt ödem, läppödem och munödem.


Beskrivning av ett urval biverkningar
Synnedsättningar
I kliniska studier var synnedsättningar (inkluderande dimsyn, ljusskygghet, kloropsi, kromatopsi, färgblindhet, cyanopsi, ögonstörning, halofenomen, nattblindhet, oscillopsi, fotopsi, skintillerande skotom, nedsatt synskärpa, förstärkt synupplevelse av ljus, synfältsdefekt, glaskroppsgrumlingar och xantopsi) med vorikonazol mycket vanliga. Dessa synnedsättningar var övergående och fullständigt reversibla, merparten gick spontant över inom 60 minuter och inga kliniskt signifikanta långtidseffekter av synen observerades. Det fanns belägg för att de mildras vid upprepad dosering av vorikonazol. Synnedsättningarna var vanligtvis milda, resulterade sällan i avbrytande av behandlingen och sattes inte i samband med långtidseffekter. Synnedsättningar kan tänkas ha ett samband med högre plasmakoncentrationer och/eller doser.



Verkningsmekanismen är oklar, men reaktionen sker med stor sannolikhet i retina. I en studie på friska frivilliga av vorikonazols inverkan på retinafunktionen, orsakade vorikonazol en minskning av elektroretinogram (ERG)-vågornas amplitud. ERG mäter elektriska strömmar i retina. Någon förändring av ERG efter 29 dagars behandling noterades inte och samtliga förändringar var helt reversibla efter utsättande av vorikonazol.



Förekomst av långvariga synförändringar har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt 4.4).


Hudreaktioner
Hudreaktioner var mycket vanliga hos patienter som behandlats med vorikonazol i kliniska prövningar. Dessa patienter hade dock allvarliga bakomliggande sjukdomar och behandlades med ett flertal andra läkemedel samtidigt. Svårighetsgraden av merparten av hudutslagen var mild till måttlig. Patienter har utvecklat svåra kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) (mindre vanliga), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällsynta), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) (sällsynta) samt erytema multiforme (sällsynta) vid behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.4).


Om en patient utvecklar hudutslag ska denne observeras noga och Voriconazole Accord ska sättas ut om hudförändringarna förvärras. Vid framförallt långtidsbehandling har fotosensitivitetsreaktioner rapporterats, såsom fräknar, lentigo och aktinisk keratos (se avsnitt 4.4).


Skivepitelcancer i huden har rapporterats hos patienter som behandlats med Voriconazole Accord under längre perioder, mekanismen bakom detta har inte fastställts (se avsnitt 4.4).


Leverfunktionsprover
Den sammanlagda incidensen av transaminasförhöjningar > 3 x ULN (inte nödvändigtvis en biverkning) i det kliniska programmet med vorikonazol var 18,0 % (319/1 768) hos vuxna och 25,8 % (73/283) hos pediatriska patienter som fått vorikonazol för sammanslagen terapeutisk eller profylaktisk användning. Avvikelser i leverfunktionsprover kan eventuellt sättas i samband med högre plasmakoncentrationer och/eller doser. Merparten av de onormala leverfunktionsproverna återgick till det normala under behandlingen utan dosjustering, eller efter dosjustering inkluderande avbrytande av behandlingen.


Vorikonazol har satts i samband med allvarliga fall av levertoxicitet hos patienter med andra allvarliga bakomliggande tillstånd. Dessa inkluderar fall av ikterus, hepatit och leversvikt som lett till döden (se avsnitt 4.4).


Profylax
I en öppen, jämförande, multicenterstudie som jämförde vorikonazol och itrakonazol som primärprofylax hos vuxna och tonåriga mottagare av allogent HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI, rapporterades utsättning av vorikonazol på grund av biverkningar hos 39,3 % av försökspersonerna jämfört med 39,6 % av försökspersonerna i itrakonazolarmen. Behandlingsrelaterade leverbiverkningar ledde till permanent utsättning av studieläkemedlet för 50 försökspersoner (21,4 %) behandlade med vorikonazol och för 18 försökspersoner (7,1 %) som behandlades med itrakonazol.


Pediatrisk population
Säkerheten för vorikonazol har studerats på 288 barn, 2 till < 12 år gamla (169) och 12 till < 18 år gamla (119), vilka fick vorikonazol för profylaktisk (183) eller terapeutisk användning (105) i kliniska studier. Säkerheten för vorikonazol undersöktes hos ytterligare 158 pediatriska patienter, 2 till < 12 år gamla, i compassionate use program. Sammantaget liknade säkerhetsprofilen för vorikonazol hos barn den som sågs hos vuxna. Hos pediatriska patienter sågs dock en tendens till högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden, rapporterade som biverkningar i kliniska prövningar, jämfört med vuxna (14,2 % förhöjda transaminasvärden hos barn jämfört med 5,3 % hos vuxna). Data efter marknadsintroduktion tyder på en högre incidens för hudreaktioner (särskilt erytema) i barnpopulationen än jämfört med vuxna. Hos de 22 patienter yngre än två år som behandlades med vorikonazol i ett ”compassionate use programme”, rapporterades följande biverkningar, (för vilka samband med vorikonazol inte kan uteslutas): fotosensitivitetsreaktion (1), arytmi (1), pankreatit (1), förhöjda bilirubinvärden (1), förhöjda leverenzymvärden (1), hudutslag, och papillödem (1). Fall av pankreatit hos barn har rapporteras efter marknadsintroduktionen.


Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

I kliniska studier inträffade 3 fall av oavsiktlig överdosering. Samtliga fall inträffade hos barn, som fick upp till 5 gånger den rekommenderade intravenösa dosen av vorikonazol. En enstaka biverkan rapporterades, vilket var fotofobi som varade i 10 minuter.


Det finns ingen känd antidot mot vorikonazol.


Vorikonazol hemodialyseras med en clearance av 121 ml/min. Vid en överdos kan hemodialys bidra till att avlägsna vorikonazol ur kroppen.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk – triazolderivat, ATC-kod: J02A C03

Verkningsmekanism:

Vorikonazol är ett antimykotikum av triazoltyp. Den primära verkningsmekanismen är hämning av svampens CYP450-medierade 14 alfa-steroldemetylas, som är ett viktigt steg i biosyntesen av ergosterol. Ackumulering av 14 alfa-steroldemetylas står i relation till efterföljande brist på ergosterol i svampens cellmembran och kan vara orsaken till vorikonazols antimykotiska aktivitet. Vorikonazol har visat sig vara mer selektivt för mykotiska CYP450-enzymer än för olika CYP450-enzymsystem hos däggdjur.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

I 10 terapeutiska prövningar, var medianen för genomsnitts- och maximumplasmakoncentrationerna hos enskilda försökspersoner i studierna 2 425 ng/ml (interkvartil spridning 1 193 till 4 380 ng/ml) respektive 3 742 ng/ml (interkvartil spridning 2 027-6 302 ng/ml). Man fann inget positivt samband mellan den genomsnittliga, maximala eller minimala plasmakoncentrationen av vorikonazol och effekt i terapeutiska prövningar och detta samband har inte undersökts i profylaktiska studier.


Farmakokinetiska-farmakodynamiska analyser av data från kliniska prövningar identifierade positiva samband mellan plasmakoncentrationer av vorikonazol och såväl onormala leverfunktionstester som

synstörningar. Dosjusteringar i profylaktiska studier har inte undersökts.


Klinisk effekt och säkerhet
In vitro uppvisar vorikonazol bredspektrumaktivitet med antimykotisk aktivitet mot Candida-species (inklusive flukonazolresistenta C. krusei och resistenta stammar av C. glabrata och C. albicans) samt fungicid aktivitet mot alla Aspergillus-species som testats. Vorikonazol visar också fungicid aktivitet in vitro mot uppseglande svamppatogener, inklusive t ex Scedosporium eller Fusarium, vilka har begränsad känslighet mot existerande antimykotiska medel.


Klinisk effekt definierat som partiellt eller fullständigt svar har visats för infektioner orsakade av Aspergillus spp inklusive A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp inkluderande C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis och C. tropicalis och ett begränsat antal, C. dubliniensis, C. inconspicua, och C. guilliermondi, Scedosporium spp inkluderande S. apiospermum, S. prolificans och Fusarium spp.


Andra behandlade svampinfektioner (ofta med antingen partiellt eller fullständigt svar) inkluderade enstaka fall av infektioner med Alternaria spp, Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophalia spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. inklusive P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, och Trichosporon spp inklusive T. beigelii.


Aktivitet in vitro mot kliniska isolat har observerats för Acremonium spp, Alternaria spp, Bipolaris spp, Cladophialophora spp och Histoplasma capsulatum, där de flesta stammarna hämmades av koncentrationer av vorikonazol i området 0,05 – 2 μg/ml.


Aktivitet in vitro har visats mot följande patogener, men den kliniska signifikansen är inte känd: Curvularia spp och Sporothrix spp.


Brytpunkter
Prover för svampkultur och andra relevanta laboratorieundersökningar (serologi, histopatologi) bör tas innan behandling, för att isolera och identifiera de organismer som orsakar infektionen. Behandling kan påbörjas innan resultaten av kulturer och andra laboratorieundersökningar är kända, men så snart dessa resultat finns tillgängliga bör behandlingen mot infektionen anpassas därefter.


Species mest förekommande vid humana infektioner innefattar C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata och C. krusei vilka alla vanligtvis uppvisar minsta inhibitoriska koncentration (MIC) mindre än 1 mg/l för vorikonazol.


Dock är aktiviteten in vitro för vorikonazol mot Candida-species inte konstant. Exempelvis för C. glabrata är minsta inhibitoriska koncentration (MIC) för vorikonazol hos flukonazol-resistenta isolat proportionellt högre än för flukonazol-känsliga isolat. Därför ska alltid försök göras att identifiera Candida på artnivå. Om antimykotiskt känslighetstest finns tillgängligt kan MIC-resultatet tolkas genom att använda brytpunktskriterier fastställda av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).


EUCAST-brytpunkter


Candida-species

MIC-brytpunkt (mg/l)


≤S (Känslighet)

>R (Resistens)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Otillräcklig evidens

Candida krusei3

Otillräcklig evidens

Other Candida spp.4

Otillräcklig evidens

1 Stammar med MIC-värden över brytpunkter för känslighet (S) är ovanliga eller har ännu ej rapporterats. Identifikation och antimikrobiellt känslighetstest av ett sådant isolat måste upprepas och om resultatet bekräftas måste det skickas till ett referenslaboratorium.
2 I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling 21 % lägre för patienter infekterade med C glabrata jämfört med C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. In vitro-data visade en något ökad resistens för C. glabrata gentemot vorikonazol.
3 I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling likvärdigt vid infektioner med C. krusei som vid C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. Dock, var endast 9 fall tillgängliga för EUCAST-analys vilket för närvarande är otillräcklig evidens för att bestämma kliniska brytpunkter för C. krusei.
4 EUCAST har inte fastställt icke artrelaterade brytpunkter för vorikonazol.



Klinisk erfarenhet
Klinisk utläkning i detta avsnitt definieras som fullständig eller partiell utläkning.


Aspergillusinfektioner – effekt hos aspergilluspatienter med dålig prognos
Vorikonazol har fungicid aktivitet mot Aspergillus spp. in vitro. Förbättrad effekt och överlevnad visades för vorikonazol i förhållande till konventionellt amfotericin B vid primär behandling av akut invasiv aspergillos i en öppen, randomiserad multicenterstudie av 277 immunsupprimerade patienter vid behandling i 12 veckor.
Vorikonazol administrerades intravenöst med en laddningsdos på 6 mg/kg var 12: e timme under de första 24 timmarna följt av en underhållsdos på 4 mg/kg var 12: e timme i minst 7 dagar. Behandlingen kunde sedan överföras till den orala formuleringen med en dos på 200 mg var 12: e timme. Mediantiden för iv-behandlingen med vorikonazol var 10 dagar (intervall 2-85 dagar). Efter iv-behandling med vorikonazol var mediandurationen av oral behandling med vorikonazol 76 dagar (intervall 2-232 dagar).


Ett tillfredsställande globalt svar (fullständig eller partiell resolution av alla tillhörande symtom, röntgenologiska / bronkoskopiska avvikelser som förekom vid randomisering) sågs hos 53% av de vorikonazolbehandlade patienterna jämfört med 31% av patienterna behandlade med jämförelsepreparatet. Överlevnadsfrekvensen mer än 84 dagar var statistiskt signifikant högre för patienter behandlade med vorikonazol i förhållande till jämförelsepreparatet och en kliniskt och statistiskt signifikant fördel för vorikonazol visades för både tid till död och tid till avbrytande av deltagande i studien beroende på toxiska effekter.


Denna studie bekräftade fynd från en tidigare prospektivt designad studie där man fick ett positivt utfall för försökspersoner med riskfaktorer som gav dålig prognos, inkluderande avstötningsreaktion hos transplanterade och framför allt cerebrala infektioner (normalt förenat med nära 100% mortalitet).


Studierna inkluderade cerebral-, sinus-, pulmonar- och disseminerad aspergillos hos patienter med benmärgs- och solida organtransplantat, hematologisk malignitet, cancer och AIDS.


Candidemi hos patienter utan neutropeni
Effekten av vorikonazol jämfört med en behandling med amfotericin B följt av flukonazol som primär behandling vid candidemi har undersökts i en öppen jämförande studie. 370 patienter (äldre än 12 år), utan neutropeni och med dokumenterad växt av candida i blodet inkluderades, och av dessa behandlades 248 med vorikonazol. 9 patienter i vorikonazolgruppen och 5 i gruppen som gavs amfotericin följt av flukonazol hade också laboratorieverifierad djup svampinfektion. Patienter med njurinsufficiens uteslöts ur studien. Medianbehandlingstiden var 15 dagar i båda behandlingsgrupperna. I den primära analysen bedömdes behandlingssvaret av en utvärderingsgrupp (Data review committee-DRC) utan kännedom om vilket läkemedel som givits. Positivt svar definierades som att samtliga kliniska infektionstecken försvunnit eller förbättrats och att Candida hade eradikerats från blodet och alla infekterade djupa vävnader 12 veckor efter behandlingens avslutande (End of treatment-EOT). Patienter som inte kunde följas upp efter 12 veckor bedömdes som behandlingsmisslyckanden. Vid denna analys sågs ett positivt svar hos 41% av patienterna, lika i båda behandlingsarmarna.


I en sekundäranalys som använde DRC-bedömningar vid sista tillgängliga tidpunkt i studien (EOT, eller 2,6 eller 12 veckor efter EOT) uppskattades ett positivt svar till 65 % resp. 71 % för vorikonazolgruppen och gruppen med amfotericin B följt av flukonazol. Den kliniska prövarens bedömning av lyckat utfall vid respektive tidpunkt visas i tabellen.


Tidpunkt

Vorikonazol

(N=248)

Amfotericin B →

flukonazol (N=122)




EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 veckor efter EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 veckor efter EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 veckor efter

EOT

104 (42%)

51 (42%)




Allvarliga behandlingsresistenta Candida-infektioner
Studien inkluderade 55 patienter med allvarliga behandlingsresistenta systemiska Candida infektioner (inklusive disseminerad candidemi och andra invasiva Candida-infektioner) där tidigare antimykotisk behandling framförallt med flukonazole, hade varit ineffektiv. Klinisk effekt sågs hos 24 patienter (15 fullständiga, 9 partiella svar). Vid infektioner av flukonazol resistenta non albicans arter, sågs klinisk effekt hos 3/3 C.krusei (3 fullständiga svar) och 6/8 C. glabrata (5 fullständiga, 1 partiellt svar). Dessa kliniska data stöds av inkomplett information om känsligheten.


Scedosporium- och Fusarium-infektioner

Vorikonazol visades ha effekt mot följande sällsynta svamppatogener:


Scedosporium spp. – Positivt svar på vorikonazolbehandling sågs hos 16 (6 fullständiga, 10 partiella svar) av 28 patienter infekterade med S. apiospermum och hos 2 (båda partiella svar) av 7 patienter infekterade med S. prolificans. Dessutom sågs ett positivt svar hos 1 av 3 patienter med infektioner orsakade av mer än en organism, inklusive Scedosporium spp.


Fusarium spp. – 7 (3 fullständiga, 4 partiella svar) av 17 patienter behandlades framgångsrikt med vorikonazol. Av dessa 7 patienter hade 3 en ögoninfektion, en hade en sinuit och 3 hade disseminerad infektion. Ytterligare 4 patienter med fusarios hade en infektion som orsakats av flera organismer, 2 av dessa patienter uppnådde klinisk utläkning.


Majoriteten av patienterna som fått vorikonazolbehandling mot de ovan nämnda sällsynta infektionerna var intoleranta eller refraktära mot tidigare antimykotisk behandling.


Primärprofylax av invasiva svampinfektioner – Effekt hos mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI
Vorikonazol jämfördes med itrakonazol som primärprofylax i en öppen, jämförande multicenterstudie av vuxna och tonåriga mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI. Framgångsrik profylax definierades som förmåga att fortsätta profylaktisk användning av studieläkemedlet i 100 dagar efter HSCT (utan avbrott >14 dagar) och överlevnad utan belagd eller trolig IFI i 180 dagar efter HSCT. Den modifierade intent-to-treat-(MITT)-gruppen omfattade 465 mottagare av allogent HSCT varav 45 % hade AML. 58 % av samtliga patienter genomgick myeloablativa konditioneringsregimer. Profylax med studieläkemedlet sattes in omedelbart efter HSCT: 224 fick vorikonazol och 241 fick itrakonazol. Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 96 dagar för vorikonazol och 68 dagar för itrakonazol i MITT-gruppen.


Framgångsfrekvens och sekundära effektmått visas i tabellen nedan:


Studiens effektmått

Vorikonazol N=224

Itrakonazol N=241

Skillnad i andelar och 95 % konfidensintervall (KI)

P-värde

Framgång dag 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Framgång dag 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Slutfört minst 100 dagars profylax med studieläkemedlet

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Överlevde till dag 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Utvecklade belagd eller trolig IFI under profylax med studieläkemedlet

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Primärt effektmått i studien
** Skillnad i andelar, 95 % KI och p-värden beräknade efter justering för randomisering


Frekvensen av genombrotts-IFI dag 180 och det primära effektmåttet i studien, som är framgång dag 180 för patienter med AML respektive myeloablativa konditioneringsregimer, visas i tabellen nedan:


AML



Studiens effektmått

Vorikonazol


(N=98)

Itrakonazol


(N=109)

Skillnad i andelar och 95 % konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0.8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Framgång dag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Studiens primära effektmått
** Användning av en marginal på 5 %, ”non-inferiority” visas.
***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering


Myeloablativa konditioneringsregimer



Studiens effektmått

Vorikonazol


(N=125)

Itrakonazol


(N=143)

Skillnad i andelar och 95 % konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Framgång dag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Studiens primära effektmått
** Användning av en marginal på 5 %, ”non-inferiority” visas.
***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering


Sekundärprofylax av IFI – Effekt hos HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI
Vorikonazol undersöktes som sekundärprofylax i en öppen, icke-jämförande multicenterstudie på vuxna HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI. Det primära effektmåttet var frekvens av belagd eller trolig IFI under det första året efter HSCT. MITT-gruppen omfattade 40 patienter med tidigare IFI, varav 31 med aspergillos, 5 med candidiasis och 4 med andra IFI. Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 95,5 dagar i MITT-gruppen.


Belagd eller trolig IFI utvecklades hos 7,5 % (3/40) av patienterna under det första året efter HSCT, varav en candidemi, en scedosporios (båda recidiv av tidigare IFI) och en zygomykos. Överlevnadsfrekvensen dag 180 var 80,0 % (32/40) och var efter 1 år 70,0 % (28/40).


Behandlingsduration
I kliniska studier fick 705 patienter behandling med vorikonazol i mer än 12 veckor, varav 164 patienter fick vorikonazol i mer än 6 månader.


Pediatrisk population
53 barn i åldrarna 2 till < 18 år behandlades med vorikonazol i två prospektiva, öppna, icke-jämförande, kliniska multicenterprövningar. En studie rekryterade 31 patienter med möjlig, belagd eller trolig invasiv aspergillos (IA), varav 14 patienter hade belagd eller trolig IA och ingick i MITT-effektanalyserna. Den andra studien rekryterade 22 patienter med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC) och esofageal candidiasis (EC) som krävde antingen primär eller räddande behandling, varav 17 ingick i MITT-effektanalyserna. För patienterna med IA var den totala globala svarsfrekvensen 64,3 % (9/14) efter 6 veckor, den globala svarsfrekvensen var 40 % (2/5) för patienterna i åldrarna 2 till < 12 år och 77,8 % (7/9) för patienterna i åldrarna 12 till < 18 år. För patienterna med ICC var den globala svarsfrekvensen vid EOT 85,7 % (6/7) och för patienterna med EC var den globala svarsfrekvensen 70 % (7/10) vid EOT. Den totala svarsfrekvensen (ICC i kombination med EC) var 88,9 % (8/9) för patienterna i åldrarna 2 till <12 år och 62,5 % (5/8) för patienterna i åldrarna 12 till < 18 år.



Kliniska studier av QTc-intervall
En placebo kontrollerad, randomiserad, engångsdos, crossover studie utfördes på friska frivilliga för att studera effekt på QTc-intervallet efter tre orala doser av vorikonazol och ketoconazol. Efter administrering av 800, 1 200 och 1 600 mg vorikonazol var den i medeltal maximala ökningen av QTc, justerat för placebo, 5,1, 4,8 respektive 8,2 msek. För ketoconazol 800 mg var ökningen 7,0 msek. Ingen patient i någon grupp erhöll en ökning av QTc som var ≥ 60 msek från baslinjen. Ingen patient erhöll ett intervall som överskred den eventuellt kliniskt relevanta tröskeln på 500 msek.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiken hos vorikonazol har karaktäriserats hos friska frivilliga försökspersoner, specifika populationer och patienter. Vid oral administrering av 200 mg eller 300 mg två gånger dagligen i 14 dagar hos patienter med risk för aspergillos (framför allt patienter med maligna neoplasmer av lymfatisk eller hematopoetisk vävnad) överensstämde de observerade farmakokinetiska egenskaperna snabb och jämn absorption, ackumulering och icke-linjär farmakokinetik med de som setts hos friska försökspersoner.


Farmakokinetiken hos vorikonazol är icke-linjär beroende på mättnad av metabolismen. En proportionellt större ökning av exponering ses med ökande dos. Det beräknas att en ökning av den perorala dosen från 200 mg två gånger dagligen till 300 mg två gånger dagligen, i genomsnitt leder till en 2,5-faldig ökning i exponering (AUCτ). Den orala underhållsdosen på 200 mg (eller 100 mg för patienter under 40 kg) uppnår en liknande vorikonazol-exponering som intravenös vorikonazol 3 mg/kg. En 300 mg (eller 150 mg för patienter under 40 kg) oral underhållsdos ger en liknande vorikonazol-exponering som intravenös 4 mg/kg. När den rekommenderade intravenösa eller perorala doseringen administreras, uppnås plasmakoncentrationer nära steady-state inom de först 24 timmarna.
Vid en upprepad dosering två gånger dagligen, utan laddningsdos, sker en ackumulering med steady-state plasmakoncentrationer av vorikonazol uppnådda vid dag 6, hos större delen av försökspersonerna.


Absorption
Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås 1-2 timmar efter given dos. Den totala biotillgängligheten av vorikonazol uppskattas till 96% vid oral administrering. När upprepade doser av vorikonazol ges tillsammans med föda med ett högt fettinnehåll minskar Cmax och AUCτ med 34 % respektive 24 %.
Absorptionen av vorikonazol påverkas inte av förändringar i magsäckens pH.


Distribution
Vorikonazols distributionsvolym vid steady-state uppskattas till 4,6 l/kg, vilket tyder på omfattande distribution till vävnad. Plasmaproteinbindningen uppskattas till 58%. Prover på cerebrospinalvätska från 8 patienter visade detekterbara koncentrationer av vorikonazol hos samtliga patienter.


Biotransformation
Studier in vitro visar att vorikonazol metaboliseras av leverns cytokrom P450-isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4.


Den interindividuella variabiliteten för vorikonazols farmakokinetik är hög.


Studier in vivo indikerar att CYP2C19 är signifikant involverat i metabolismen av vorikonazol. Detta enzym uppvisar genetisk polymorfism. Till exempel kan 15-20 % av den asiatiska befolkningen förväntas vara långsamma metaboliserare. För kaukasier och svarta är prevalensen av långsamma metaboliserare 3-5 %. Studier som har genomförts hos kaukasiska och japanska friska försökspersoner har visat att långsamma metaboliserare i genomsnitt har 4 gånger högre exponering av vorikonazol (AUCτ) än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare. Försökspersoner som är heterozygota snabba metaboliserare har i genomsnitt 2 gånger högre exponering av vorikonazol än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare. Den huvudsakliga metaboliten av vorikonazol är N-oxiden, som utgör 72 % av cirkulerande radioaktivt märkta metaboliter i plasma. Den här metaboliten har minimal antimykotisk aktivitet och förväntas inte bidra till den samlade effekten av vorikonazol.


Eliminering
Vorikonazol elimineras via hepatisk metabolism med mindre än 2 % av dosen oförändrat utsöndrad i urinen.


Efter administrering av en radioaktivt märkt dos av vorikonazol återfinns ca 80 % av radioaktiviteten i urinen efter upprepad intravenös dosering och 83% efter upprepad peroral dosering. Merparten (>94 %) av den totala radioaktiviteten utsöndras under de första 96 timmarna efter både oral och intravenös administrering.


Den terminala halveringstiden för vorikonazol är dosberoende och är ca 6 timmar vid 200 mg (peroralt). På grund av den icke-linjära farmakokinetiken, är den terminala halveringstiden inte användbar för att förutsäga ackumulering eller elimination av vorikonazol.


Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön
I en studie med upprepad peroral dosering var Cmax och AUCτ 83 % respektive 113 % högre hos friska unga kvinnor än hos friska unga män (18-45 år). I samma studie sågs inga signifikanta skillnader i Cmax och AUCτ mellan friska äldre män och friska äldre kvinnor (≥65 år).


I det kliniska programmet gjordes ingen dosjustering baserat på kön. Säkerhetsprofilen och plasmakoncentrationerna som sågs hos manliga och kvinnliga patienter var likartade. Ingen dosjustering baserat på kön är därför nödvändig.


Äldre

I samma studie med upprepad peroral dosering var Cmax och AUCτ hos friska äldre män (≥65 år) 61 % respektive 86 % högre än hos friska unga män (18-45 år). Inga signifikanta skillnader i Cmax och AUCτ sågs mellan friska äldre kvinnor (≥65 år) och friska unga kvinnor (18-45 år).


I de terapeutiska studierna gjordes ingen dosjustering baserat på ålder. Ett samband mellan plasmakoncentration och ålder observerades. Vorikonazols säkerhetsprofil hos unga och äldre patienter var likartad och därför behövs ingen dosjustering för äldre (se avsnitt 4.2).


Pediatrisk population


Den rekommenderade dosen till barn och ungdomar är baserad på en farmakokinetisk analys av data från 112 immunsupprimerade barn, 2 till <12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar i åldern 12 till < 17 år. Multipla intravenösa doser på 3, 4, 6, 7 och 8 mg/kg två gånger dagligen och upprepade orala doser (med pulver till oral suspension) på 4 mg/kg, 6 mg/kg och 200 mg två gånger dagligen har utvärderats i 3 pediatriska farmakokinetiska studier. Intravenös bolusdos av 6 mg/kg IV två gånger dagligen dag 1 följt av 4 mg/kg intravenös dos två gånger dagligen och 300 mg orala tabletter två gånger dagligen har utvärderats i en farmakokinetisk studie på ungdomar. Större variabilitet mellan individer observerades hos barn jämfört med vuxna.


En jämförelse av barns respektive vuxnas farmakokinetiska data indikerar att den förväntade totala exponeringen (AUCτ )hos barn efter administrering med en 9 mg/kg IV bolusdos var jämförbar med den hos vuxna efter en 6 mg/kg IV bolusdos. Den förväntade totala exponeringen i barn efter intravenösa underhållsdoser på 4 och 8 mg/kg två gånger dagligen var jämförbar med de hos vuxna efter 3 och 4 mg/kg IV två gånger dagligen, respektive. Den förutspådda totala exponeringen hos barn efter en oral underhållsdos på 9 mg/kg (maximalt 350 mg) två gånger dagligen var jämförbar med den hos vuxna efter 200 mg oralt två gånger dagligen. En 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.


Den högre intravenösa underhållsdosen till barn i förhållande till vuxna reflekterar den högre elimineringskapaciteten hos barn på grund av en större kvot levermassa förhållande till kroppsmassa. Oral biotillgänglighet kan dock vara begränsad hos barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.


Exponeringar av vorikonazol hos majoriteten av de unga patienterna var jämförbar med de hos vuxna som fått samma dosering. Dock har en lägre exponering av vorikonazol observerats hos vissa unga ungdomar med låg kroppsvikt jämfört med vuxna. Det är troligt att dessa patienter kan metabolisera vorikonazol på ett liknande sätt som barn än som vuxna. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys bör 12 - till 14-åriga ungdomar som vägde mindre än 50 kg, få barndoser (se avsnitt 4.2).


Nedsatt njurfunktion
I en studie med en peroral engångsdos (200 mg) till försökspersoner med normal njurfunktion och lätt (kreatininclearance 41-60 ml/min) till kraftig (kreatininclearance <20 ml/min) njurfunktionsnedsättning, påverkades farmakokinetiken hos vorikonazol inte signifikant av nedsatt njurfunktion. Plasmaproteinbindningen av vorikonazol var likartad hos försökspersoner med olika grad av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Nedsatt leverfunktion
Efter en peroral engångsdos (200 mg) var AUC 233 % högre hos försökspersoner med lätt till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Proteinbindningen av vorikonazol påverkades inte av nedsatt leverfunktion.


I en studie med upprepade perorala doser var AUCτ likartad hos försökspersoner med måttlig levercirros (Child-Pugh B) som fick 100 mg två gånger dagligen och försökspersoner med normal
leverfunktion som fick 200 mg två gånger dagligen. Farmakokinetiska data för patienter med kraftig levercirros (Child-Pugh C) saknas (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepad dosering av vorikonazol tyder på att levern är målorganet. Levertoxicitet inträffade vid plasmaexponering liknande den som uppnås vid terapeutiska doser hos människa, liksom för andra antimykotiska preparat. I råtta, mus och hund inducerade vorikonazol små binjureförändringar. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet eller carcinogen potential visade inga särskilda risker för människa.


I reproduktionsstudier visades vorikonazol vara teratogen hos råtta och embryotoxisk hos kanin vid systemisk exponering jämförbar med den erhållen hos människa vid terapeutiska doser. I den pre- och postnatala utvecklingsstudien i råtta vid exponering lägre än den erhållen hos människa med terapeutiska doser, förlängde vorikonazol tiden för dräktighet och förlossningsarbete, och gav dystoki med maternal mortalitet och reducerad perinatal överlevnad av ungarna som konsekvens. Effekterna på förlossningen är troligen medierade av speciesspecifika mekanismer, omfattande reduktion av östradiolnivåer, och är överensstämmande med de som observerats för andra azolantimykotiska preparat. Administrering av vorikonazol medförde ingen försämring avseende fertilitet hos han- och honråttor vid exponering liknande den som uppnås vid terapeutiska doser hos människa.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:
laktosmonohydrat
pregelatinerad stärkelse
kroskarmellosnatrium
povidone
magnesiumstearat


Filmdragering:
hypromellos
titandioxid (E171)

laktosmonohydrat
triacetin

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/aluminiumblister i kartonger om 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 respektive 100 filmdragerade tabletter eller endos PVC/aluminiumblister i förpackningar om 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 respektive 100 x 1 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien


8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Voriconazole Accord 50 mg filmdragerade tabletter
EU/1/13/835/001-009
EU/1/13/835/019-024
Voriconazole Accord 200 mg filmdragerade tabletter
EU/1/13/835/010-018,
EU/1/13/835/025-030

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 16/05/2013

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

07/03/2019

Hitta direkt i texten
Av