Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Imnovid

Utökad övervakningReceptstatusFörmånsstatus
Celgene

Kapsel, hård 1 mg
(Mörkblå opak överdel och gul opak underdel, präglad med ”POML” i vitt bläck och ”1 mg” i svart bläck, storlek 4, hård gelatinkapsel.)

Immunmodulerande medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AX06
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Celgene omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Imnovid kapsel, hård 1 mg, 2 mg, 3 mg och 4 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-05-13.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Imnovid i kombination med bortezomid och dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingsregim, inkluderande lenalidomid.


Imnovid i kombination med dexametason är indicerat vid behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingsregimer, inkluderande både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen.

Kontraindikationer

  • Graviditet.

  • Fertila kvinnor, såvida inte alla villkor för graviditetspreventionsprogrammet har uppfyllts (se Varningar och försiktighet och Graviditet).

  • Manliga patienter som inte kan följa eller uppfylla de erforderliga åtgärderna avseende graviditetsprevention (se Varningar och försiktighet).

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

För information om andra läkemedel som ges i kombination med Imnovid hänvisas till respektive aktuell produktesumé.

Dosering

Behandlingen måste inledas och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom.


Doseringen fortsätter eller ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosering

  • Pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

Den rekommenderade startdosen för Imnovid är 4 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 14 i upprepade 21-dagars behandlingscykler.


Pomalidomid administreras i kombination med bortezomib och dexametason enligt tabell 1. Den rekommenderade startdosen för bortezomib är 1,3 mg/m2 intravenöst eller subkutant en gång per dag på behandlingsdagar enligt schema i tabell 1. Den rekommenderade dosen av dexametason är 20 mg oralt en gång per dag på behandlingsdagar enligt schema i tabell 1.


Behandling med pomalidomid kombinerat med bortezomib och dexametason bör ges tills sjukdomen progredierar eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.


Tabell 1. Rekommenderat doseringsschema för Imnovid i kombination med bortezomib och dexametason

Tabell 1

Pomalidomid dosmodifiering eller avbrott: För att påbörja en ny cykel med pomalidomid måste neutrofilantalet vara ≥ 1 x 109/l och trombocytantalet ≥ 50 x 109/l.


Anvisningar för dosavbrott eller dosminskningar för pomalidomid-relaterade biverkningar beskrivs i tabell 2 och dosnivåer specificeras i tabell 3 nedan:


Tabell 2. Anvisningar för pomalidomid dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

Neutropeni* 

ANC** < 0,5 x 109/l eller febril neutropeni (feber ≥ 38,5 °C och ANC < 1 x 109/l)

Avbryt pomalidomidbehandlingen för återstående del av cykeln. Följ CBC*** varje vecka.

ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

För varje påföljande sänkning < 0,5 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen.


ANC återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

Trombocytopeni

Trombocytantal < 25 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen för återstående del av cykeln. Följ CBC*** varje vecka.

Trombocytantalet återgår till ≥ 50 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

För varje påföljande sänkning < 25 x 109/l

Avbryt pomalidomidbehandlingen.

Trombocytantalet återgår till ≥ 50 x 109/l

Återuppta pomalidomidbehandling på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

Utslag

Utslag = Grad 2-3

Uppehåll eller avslutande av behandling med pomalidomid ska övervägas.

Utslag = Grad 4 eller blåsbildning (inklusive angioödem, exfoliativa eller bullösa utslag, eller om man misstänker Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) eller läkemedelsbiverkning med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Sätt ut läkemedlet permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Övrigt:

Övriga ≥ Grad 3 pomalidomid-relaterade biverkningar

Avbryt pomalidomidbehandlingen för återstoden av cykeln. Återuppta vid en dosnivå som är en nivå lägre än den föregående dosen vid nästa cykel (biverkning måste ha läkt ut eller förbättrats till ≤ grad 2 innan doseringen startas igen).

Anvisningar för dosmodifieringar i denna tabell gäller för pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason och för pomalidomid i kombination med dexametason.

*Vid neutropeni bör läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer. **Absolut neutrofilantal (ANC); ***Fullständig blodstatus (CBC).


Tabell 3. Anvisningar för pomalidomid dosminskning

Dosnivå

Oral pomalidomiddos

Startdos

4 mg

Dosnivå -1

3 mg

Dosnivå -2

2 mg

Dosnivå -3

1 mg

Anvisningar för dosminskning i denna tabell gäller för pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason och för pomalidomid i kombination med dexametason.


Om det uppstår biverkningar efter dosminskningar till 1 mg ska läkemedlet sättas ut.


Starka CYP1A2-hämmare

Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 % (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


Bortezomib dosmodifiering eller avbrott : För anvisningar för dosavbrott eller dosminskningar på grund av bortezomib-relaterade biverkningar hänvisas läkare till produktresumén för bortezomib.


Dexametason dosmodifiering eller avbrott: Anvisningar för dosavbrott eller dosminskningar på grund av biverkningar relaterade till lågdos av dexametason ges i tabell 4 och 5 nedan. Beslut om dosavbrott eller återupptagande sker dock enligt produktresumén på läkarens ansvar.


Tabell 4. Anvisningar för dexametason dosmodifiering

Toxicitet

Dosmodifiering

Dyspepsi = grad 1–2

Upprätthåll dosen och behandla med histamin- (H2) blockerare eller motsvarande. Sänk med en dosnivå om symtom kvarstår. 

Dyspepsi ≥ grad 3

Avbryt dosen tills symtomen är under kontroll. Lägg till H2-blockerare eller motsvarande och återuppta på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

Ödem ≥ grad 3

Använd diuretika efter behov och sänk dosen med en dosnivå.

Förvirring eller förändrad sinnesstämning ≥ grad 2

Avbryt dosen till symtomen försvinner. Återuppta på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

Muskelsvaghet ≥ grad 2

Avbryt dosen tills muskelsvagheten är ≤ grad 1. Återuppta på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

Hyperglykemi ≥ grad 3

Sänk dosen med en dosnivå. Behandla med insulin eller orala hypoglykemiska medel efter behov.

Akut pankreatit

Avsluta dexametason i behandlingsregimen.

Övriga dexametasonrelaterade biverkningar ≥ grad 3

Stoppa dexametasondosering tills biverkningen går ner till ≤ grad 2. Återuppta på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.

Om återhämtningen från toxiciteter är längre än 14 dagar, ska dexametasondosen återupptas på en dosnivå som är en nivå lägre än föregående dos.


Tabell 5. Anvisningar för dexametason dosminskning

Dosnivå

≤ 75 år
Dos (cykel 1-8: Dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 i en 21-dagarscykel
Cykel ≥ 9: Dag 1, 2, 8, 9 i en 21-dagarscykel)

> 75 år
Dos (cykel 1-8: Dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 i en 21-dagarscykel
Cykel ≥ 9: Dag 1, 2, 8, 9 i en 21-dagarscykel)

Startdos

20 mg

10 mg

Dosnivå -1

12 mg

6 mg

Dosnivå -2

8 mg

4 mg

Dexametasonbehandling ska sättas ut om patienten inte tolererar 8 mg om ≤ 75 år eller 4 mg om > 75 år.


I händelse av att någon komponent i behandlingsregimen sätts ut permanent sker fortsatt behandling med de återstående läkemedlen på läkarens ansvar.


  • Pomalidomid i kombination med dexametason 

Den rekommenderade startdosen för Imnovid är 4 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler.


Den rekommenderade dosen av dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel.


Behandling med pomalidomid kombinerat med dexametason bör ges tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.


Pomalidomid dosmodifiering eller avbrott: Anvisningar för dosavbrott eller dosminskningar på grund av biverkningar relaterade till pomalidomid beskrivs i tabell 2 och 3.


Dexametason dosmodifiering eller avbrott: Anvisningar för dosmodifiering på grund av biverkningar relaterade till dexametason beskrivs i tabell 4. Anvisningar för dosminskning på grund av biverkningar relaterade till dexametason beskrivs i tabell 6 nedan. Beslut om dosavbrott eller återupptagande sker dock enligt den aktuella produktresumén på läkarens ansvar.


Tabell 6. Anvisningar för dexametason dosminskning

Dosnivå

≤ 75 år
Dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28‑dagarscykel

> 75 år
Dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28‑dagarscykel

Startdos

40 mg

20 mg

Dosnivå -1

20 mg

12 mg

Dosnivå -2

10 mg

8 mg

Dexametasonbehandling ska sättas ut om patienten inte tolererar 10 mg om ≤ 75 år eller 8 mg om > 75 år.


Särskilda populationer

Äldre

  • Pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

Det behövs inga dosjusteringar för pomalidomid.


För information om bortezomib som ges i kombination med Imnovid hänvisas till aktuell produktresumé för dessa läkemedel.


För patienter > 75 år är startdosen för dexametason:

  • För cykel 1 till 8: 10 mg en gång dagligen på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i varje 21-dagarscykel.

  • För cykel 9 och vidare: 10 mg en gång dagligen på dag 1, 2, 8 och 9 i varje 21-dagarscykel.


  • Pomalidomid i kombination med dexametason

Det behövs inga dosjusteringar för pomalidomid.


För patienter > 75 år är startdosen för dexametason:

  • 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.


Nedsatt leverfunktion

Patienter med totalt serumbilirubin > 1,5 x ULN (övre referensnivå) uteslöts från kliniska studier. Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på farmokokinetiken för pomalidomid (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen justering av begynnelsedosen av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt leverfunktion som definierats enligt Child-Pugh-kriterierna. Patienter med nedsatt leverfunktion ska emellertid övervakas noga avseende biverkningar och dosreducering eller avbrott av pomalidomid ska utföras vid behov.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av pomalidomid krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. På hemodialysdagar ska patienter ta sin pomalidomiddos efter hemodialysen.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av pomalidomid för barn i åldern 0–17 år för indikationen multipelt myelom.


Administreringssätt


Oral användning.

Imnovid hårda kapslar ska tas oralt vid samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas (se Hållbarhet, förvaring och hantering). Kapslarna ska sväljas helt, helst med vatten, med eller utan mat. Om patienten har glömt att ta en dos av pomalidomid den ena dagen, ska patienten ta den normala, ordinerade dosen enligt schemat nästa dag. Patienter får inte justera dosen för att kompensera för glömd dos föregående dagar.


För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistern ska man endast trycka på ena änden av kapseln.


För information om andra läkemedel som ges i kombination med Imnovid hänvisas till respektive aktuell produktesumé.

Varningar och försiktighet

Teratogenicitet

Pomalidomid får inte tas under graviditet eftersom en teratogen effekt förväntas. Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se Prekliniska uppgifter).


Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.


Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara infertil om hon uppfyller minst ett av följande kriterier:

  • Ålder ≥ 50 år och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år (amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet)

  • Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

  • Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

  • Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

Rådgivning

Pomalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

  • Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

  • Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda effektiv preventivmetod i minst 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och i minst 4 veckor efter behandlingens slut.

  • Även om en fertil kvinna är amenorreisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

  • Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

  • Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

  • Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som pomalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

  • Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest minst var 4:e vecka förutom ifall en tubarsterilisering har bekräftats.

  • Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med pomalidomid.


Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

  • Patienten uppfyller villkoren i graviditetspreventionsprogrammet och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

  • Patienten bekräftar ovanstående villkor


Vad avser manliga patienter som tar pomalidomid har farmakokinetiska data visat att pomalidomid förekommer i human sädesvätska under behandling. Som ett försiktighetsmått och med hänsyn till populationer med potentiell förlängd elimineringstid, såsom nedsatt leverfunktion, måste alla manliga patienter som tar pomalidomid uppfylla följande villkor:

  • Han förstår de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid eller fertil kvinna.

  • Han förstår nödvändigheten av att använda en kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna som inte använder ett effektivt preventivmedel, under hela behandlingstiden, under dosavbrott och 7 dagar efter dosavbrott och/eller avslutad behandling.

  • Detta omfattar steriliserade män, som ska använda kondom i samband med sexuell aktivitet med en gravid eller fertil kvinna eftersom sädesvätska fortfarande kan innehålla pomalidomid, även i frånvaro av sperma.

  • Han förstår att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar pomalidomid eller 7 dagar efter avslutad behandling med pomalidomid, måste han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att hans kvinnliga partner remitteras för utvärdering och rådgivning till en läkare som är specialiserad inom eller har erfarenhet av teratologi.


Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda minst en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor före behandling, under behandling och under minst 4 veckor efter behandling med pomalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.


Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

  • Implantat

  • Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system

  • Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

  • Tubarsterilisering

  • Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

  • Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)


På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar pomalidomid och dexametason, rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även Interaktioner). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se Interaktioner).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Insättning av kopparavgivande spiraler rekommenderas inte på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med svår neutropeni eller svår trombocytopeni.


Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar från förskrivningsdagen.


Före inledning av behandling : Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då pomalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, om patienten dessförinnan har använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar behandlingen med pomalidomid.


Uppföljning och behandlingens slut : Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas minst var 4:e vecka och även minst 4 veckor efter behandlingens slut, förutom i de fall en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.


Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen.

Patienter får inte ge blod, sädesvätska eller sperma under behandlingen (inklusive under dosavbrott) och i 7 dagar efter det att behandlingen med pomalidomid har avslutats.


Utbildningsmaterial och restriktioner vid förskrivning och utlämning av läkemedel

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för pomalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om pomalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera patienten om de förväntade teratogena riskerna och de strikta åtgärderna för graviditetsprevention som ingår i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller motsvarande verktyg i enlighet med det nationella implementerade patientkortsystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionsystem har införts i samarbete med respektive nationell läkemedelsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller motsvarande verktyg för förskrivnings- och/eller utlämningskontroller, och insamling av detaljerade data som är relaterade till indikationen för att övervaka användningen utanför indikationen inom det nationella territoriet. Helst ska graviditetstestning, förskrivning och utlämning ske samma dag. Utlämning av pomalidomid till fertila kvinnor ska göras inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett negativt resultat på ett graviditetstest som utförts under medicinsk övervakning. Recept till fertila kvinnor kan gälla för högst 4 veckor och recept till alla övriga patienter kan gälla för högst 12 veckor.


Hematologiska händelser

Neutropeni var den mest frekvent rapporterade hematologiska biverkningen av grad 3 eller 4 hos patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom följt av anemi och trombocytopeni. Patienter ska övervakas avseende hematologiska biverkningar, i synnerhet neutropeni. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber. Läkare ska observera patienter avseende tecken på blödning, inklusive näsblod, särskilt vid samtidig användning av läkemedel som har konstaterats öka risken för blödning. Kompletta blodstatus ska övervakas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna och därefter varje månad. Det kan krävas en dosmodifiering (se Dosering). Patienter kan behöva använda stöd i form av blodprodukter och/eller tillväxtfaktorer.


Tromboemboliska händelser

Patienter som får pomalidomid antingen i kombination med bortezomib och dexametason eller i kombination med dexametason har utvecklat venösa tromboemboliska händelser (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och arteriella tromboshändelser (hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). Patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism – inklusive tidigare trombos – ska övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla modifierbara risker (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Patienter och läkare tillråds att vara observanta på tecken och symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka medicinsk vård om de får symtom som andfåddhet, bröstmärta, svullnad i arm eller ben. Antikoagulationsbehandling (om det inte är kontraindicerat) rekommenderas, (t.ex. acetylsalicylsyra, warfarin, heparin eller klopidogrel), särskilt till patienter med ytterligare riskfaktorer för trombos. Ett beslut att vidta profylaktiska åtgärder ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer. I kliniska studier fick patienter profylaktisk acetylsalicylsyra eller alternativ antitrombosbehandling. Användningen av erytropoetiska medel medför en risk för tromboshändelser inklusive tromboembolism. Därför ska erytropoetiska medel, liksom andra medel som kan öka risken för tromboembolihändelser, användas med försiktighet.


Perifer neuropati

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 uteslöts från kliniska studier med pomalidomid. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid.


Signifikant hjärtdysfunktion

Patienter med signifikant hjärtdysfunktion (kongestiv hjärtsvikt [NY Heart Association klass III eller IV]; myokardinfarkt inom 12 månader före studiestarten; instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris) exkluderades från kliniska studier med pomalidomid. Hjärthändelser, inklusive kongestiv hjärtsvikt, lungödem och förmaksflimmer (se avsnitt Biverkningar) har rapporterats, huvudsakligen hos patienter med befintlig hjärtsjukdom eller kardiella riskfaktorer. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när man överväger att behandla sådana patienter med pomalidomid, inklusive regelbunden kontroll av tecken eller symtom på hjärthändelser.


Tumörlyssyndrom

Patienter som löper störst risk att få tumörlyssyndrom är patienter med hög tumörbörda före behandling. Dessa patienter ska övervakas noga och vederbörliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.


Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, såsom icke-melanom hudcancer har observerats hos patienter som fått pomalidomid (se avsnitt Biverkningar). Läkare ska bedöma patienter noga före och under behandling med användning av sedvanlig cancer screening avseende uppkomsten av nya primära maligniteter och sätta in relevant behandling.


Allergiska reaktioner och svåra hudreaktioner

Angioödem och svåra hudreaktioner, inklusive SJS, TEN och DRESS, har rapporterats vid användning av pomalidomid (se avsnitt Biverkningar). Förskrivaren ska informera patienterna om tecken och symtom på dessa reaktioner och uppmana dem att omedelbart söka vård om sådana symtom uppstår. Behandling med pomalidomid måste avbrytas vid exfoliativt eller bullöst hudutslag eller om man misstänker SJS, TEN eller DRESS, och ska inte återupptas efter avbrott på grund av dessa reaktioner. Patienter som tidigare haft allvarliga allergiska reaktioner i samband med talidomid eller lenalidomid uteslöts från kliniska studier. Sådana patienter kan ha en högre risk för överkänslighetsreaktioner och ska inte få pomalidomid. Uppehåll eller avbrytande av behandling med pomalidomid ska övervägas vid hudutslag av grad 2‑3. Behandling med pomalidomid måste avbrytas permanent vid angioödem.


Yrsel och förvirring

Yrsel och förvirringstillstånd har rapporterats med pomalidomid. Patienter måste undvika situationer där yrsel och förvirring kan vara ett problem samt avstå från att ta andra läkemedel som kan orsaka yrsel eller förvirring utan att först söka medicinsk rådgivning.


Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom och relaterade händelser, inklusive fall av pneumonit har observerats med pomalidomid. Noggrann utvärdering av patienter med akut eller oförklarlig försämring av lungsymtom ska ske för att utesluta interstitiell lungsjukdom. Pomalidomid ska avbrytas under utredning av dessa symtom och om interstitiell lungsjukdom bekräftas ska lämplig behandling sättas in. Behandling med pomalidomid ska endast återupptas efter noggrann utvärdering av fördelar och risker.


Leverstörningar

Markant förhöjda nivåer av alaninaminotransferas och bilirubin har observerats hos patienter som behandlats med pomalidomid (se Biverkningar). Det har också förekommit fall av hepatit som resulterade i att behandling med pomalidomid avbröts. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under de första sex månadernas behandling med pomalidomid och därefter när det är kliniskt indicerat.


Infektioner

Sällsynta fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter som får pomalidomid i kombination med dexametason och som tidigare infekterats med hepatit B-virus (HBV). Vissa av dessa fall har utvecklats till akut leversvikt, vilket medfört utsättning av pomalidomid. Status för hepatit B-virus bör fastställas innan behandling med pomalidomid påbörjas. Patienter som testar positivt för HBV-infektion rekommenderas konsultera en läkare med erfarenhet av behandling av hepatit B. Försiktighet ska också iakttas vid användning av pomalidomid i kombination med dexametason hos patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBcAg-negativa. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under behandlingen.


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.


För information om andra läkemedel som ges i kombination med Imnovid hänvisas till respektive aktuell produktesumé.

Interaktioner

Effekt av pomalidomid på andra läkemedel

Pomalidomid väntas inte orsaka några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner på grund av P450 isoenzymhämning eller -induktion eller transportörhämning när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer eller transportörer. Potentialen för sådana läkemedelsinteraktioner, inklusive den potentiella påverkan av pomalidomid på farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel, har inte utvärderats kliniskt, (se avsnitt Varningar och försiktighet, Teratogenicitet).


Effekter av andra läkemedel på pomalidomid

Pomalidomid metaboliseras delvis av CYP1A2 och CYP3A4/5. Det är även ett substrat för P-glykoprotein. Samtidig administrering av pomalidomid med den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2 -hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90-procentigt konfidensintervall (91 % till 124 %) jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %.


Dexametason

Samtidig administrering av flera doser på upp till 4 mg pomalidomid med 20 mg till 40 mg dexametason (en svag till måttlig inducerare av flera CYP-enzymer inklusive CYP3A) till patienter med multipelt myelom hade ingen effekt på farmakokinetiken för pomalidomid jämfört med när enbart pomalidomid administrerades.

Effekten av dexametason på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandling.


För information om andra läkemedel som ges i kombination med Imnovid hänvisas till respektive aktuell produktesumé.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder. Om en kvinna som behandlas med pomalidomid skulle bli gravid måste behandlingen stoppas och patienten ska remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av, teratologi för bedömning och rådgivning. Om partnern till en man som tar pomalidomid skulle bli gravid, rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialiserad inom, eller har erfarenhet av teratologi, för bedömning och rådgivning. Pomalidomid finns i human sädesvätska. Som en försiktighetsåtgärd ska alla manliga patienter som tar pomalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under dosavbrott och i 7 dagar efter avslutad behandling om deras partner är gravid eller fertil och inte använder preventivmedel (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


En teratogen effekt av pomalidomid hos människa är förväntad. Pomalidomid är kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor, utom när alla villkor för graviditetsprevention har uppfyllts, se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om pomalidomid utsöndras i bröstmjölk. Pomalidomid detekterades i mjölk från lakterande råttor efter administrering till modern. På grund av risken för biverkningar hos ammade spädbarn från pomalidomid, måste ett beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om läkemedelsbehandlingen ska avbrytas, med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och fördelarna med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Pomalidomid befanns ha en negativ påverkan på fertilitet och vara teratogent hos djur. Pomalidomid passerade placentan och påvisades i fosterblod efter administrering till dräktiga kaniner, se Prekliniska uppgifter.

Trafik

Pomalidomid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Trötthet, sänkt medvetandenivå, förvirring och yrsel har rapporterats vid användning av pomalidomid. Om en patient känner sig påverkad ska han/hon avstå från att köra bil, använda maskiner eller utföra riskfyllda uppgifter under behandlingen med pomalidomid.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


  • Pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

De oftast rapporterade rubbningarna i blodet och lymfsystemet var neutropeni (46,8 %), trombocytopeni (36,7 %) och anemi (28,4 %). Den oftast rapporterade biverkningen var perifer sensorisk neuropati (47,8 %). De oftast rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4 var rubbningar i blodet och lymfsystemet inklusive neutropeni (41,7 %), trombocytopeni (27,3 %) och anemi (14,0 %). Den oftast rapporterade allvarliga biverkningen var pneumoni (11,5 %). Övriga allvarliga biverkningar som har rapporterats innefattade pyrexi (4,0 %), nedre luftvägsinfektion (2,9 %), lungemboli (2,9 %), influensa (2,9 %) och akut njurskada (2,9 %).


  • Pomalidomid i kombination med dexametason

De oftast rapporterade biverkningarna i kliniska studier har varit rubbningar i blodet och lymfsystemet, inklusive anemi (45,7 %), neutropeni (45,3 %) och trombocytopeni (27 %); i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (28,3 %), pyrexi (21 %) och perifera ödem (13 %); och i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (10,7 %). Biverkningar i form av perifer neuropati har rapporterats hos 12,3 % av patienterna och venösa tromboemboliska (VTE) biverkningar har rapporterats hos 3,3 % av patienterna. De oftast rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4 återfanns i blodet och lymfsystemet inklusive neutropeni (41,7 %), anemi (27 %) och trombocytopeni (20,7 %); i infektioner och infestationer inklusive pneumoni (9 %); och i allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället inklusive trötthet (4,7 %), pyrexi (3 %) och perifera ödem (1,3 %). Den oftast rapporterade allvarliga biverkningen var pneumoni (9,3 %). Övriga allvarliga biverkningar som har rapporterats innefattade febril neutropeni (4,0 %), neutropeni (2,0 %), trombocytopeni (1,7 %) och VTE-biverkningar (1,7 %).


Biverkningar tenderade att uppkomma mer frekvent inom de första 2 behandlingscyklerna med pomalidomid.


Tabell över biverkningar

  • Pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

I den randomiserade studien CC-4047-MM-007 erhöll 278 patienter pomalidomid, bortezomib och dexametason (Pom+Btz+Dex-arm). Se avsnitt Dosering för information om dosering.


Biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason anges nedan i tabell 7 per organsystem (SOC) och frekvens för alla biverkningar (ADR) och för biverkningar av grad 3 eller 4.


Frekvenserna av biverkningar för Pom+Btz+Dex definieras i enlighet med nuvarande riktlinjer som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).


Tabell 7: Alla biverkningar (ADR-all adverse reactions) rapporterade i klinisk studie MM-007 hos patienter som behandlades med pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason.

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Pneumoni

Bronkit

Övre luftvägsinfektion

Viral övre luftvägsinfektion


Vanliga

Sepsis

Septisk chock

Clostridium dificcile kolit

Luftvägsinfektion

Nedre luftvägsinfektion

Lunginfektion

Influensa

Bronkiolit

Urinvägsinfektion

Mycket vanliga

Pneumoni


Vanliga

Sepsis

Septisk chock

Clostridium dificcile kolit

Bronkit

Övre luftvägsinfektion

Luftvägsinfektion

Nedre luftvägsinfektion

Lunginfektion

Influensa

Bronkiolit

Urinvägsinfektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga

Basalcellscancer


Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni

Trombocytopeni

Leukopeni

Anemi


Vanliga

Febril neutropeni

Lymfopeni

Mycket vanliga

Neutropeni

Trombocytopeni

Anemi


Vanliga

Febril neutropeni

Leukopeni

Lymfopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Hypokalemi

Hyperglykemi


Vanliga

Hypomagnesemi

Hypokalcemi

Hypofosfatemi

Hyperkalemi

Hyperkalcemi

Vanliga

Hypokalemi

Hyperglykemi

Hypomagnesemi

Hypokalcemi

Hypofosfatemi

Hyperkalemi

Hyperkalcemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Insomni


Vanliga

Depression

Vanliga

Depression

Insomni

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Perifer sensorisk neuropati

Yrsel

Tremor


Vanliga

Synkope

Perifer sensorimotorisk neuropati

Parestesi

Dysgeusi

Vanliga

Synkope

Perifer sensorisk neuropati

Perifer sensorimotorisk neuropati


Mindre vanliga

Yrsel

Tremor

Ögon

Vanliga

Katarakt

Vanliga

Katarakt

Hjärtat

Vanliga

Förmaksflimmer

Vanliga

Förmaksflimmer

Blodkärl

Vanliga

Djup ventrombos

Hypotension

Hypertension

Vanliga

Hypotension

Hypertension


Mindre vanliga

Djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Dyspné

Hosta


Vanliga

Lungemboli

Vanliga

Lungemboli

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré

Kräkning

Illamående

Förstoppning


Vanliga

Buksmärta 

Buksmärta i övre delen av buken

Stomatit

Muntorrhet

Bukdistension

Vanliga

Diarré

Kräkning

Buksmärta

Förstoppning


Mindre vanliga

Buksmärta i övre delen av buken

Stomatit

Illamående

Bukdistension

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag

Vanliga

Utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Muskelsvaghet

Ryggsmärta


Vanliga

Skelettsmärta,

Muskelkramper

Vanliga

Muskelsvaghet

Ryggsmärta


Mindre vanliga

Skelettsmärta

Njurar och urinvägar

Vanliga

Akut njurskada

Kronisk njurskada

Urinretention

Vanliga

Akut njurskada

Kronisk njurskada

Urinretention

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet

Pyrexi

Perifera ödem


Vanliga

Icke hjärtrelaterad bröstsmärta

Ödem

Vanliga

Trötthet

Pyrexi

Icke hjärtrelaterad bröstsmärta

Perifera ödem

Ödem

Undersökningar

Vanliga

Förhöjtalaninaminotransferas

Viktminskning

Vanliga

Viktminskning


Mindre vanliga

Förhöjtalaninaminotransferas

Skador och förgiftningar och behandlings­komplikationer

Vanliga

Fall

Mindre vanliga

Fall


Tabell över biverkningar

  • Pomalidomid i kombination med dexametason 

I den randomiserade studien CC-4047-MM-003 fick 302 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom 4 mg pomalidomid en gång dagligen i 21 dagar av varje 28‑dagarscykel, i kombination med en låg veckodos av dexametason.


Biverkningarna som observerades hos patienter som behandlades med pomalidomid plus dexametason anges nedan i tabell 8 per organsystem (SOC) och frekvens för alla (ADR) biverkningar och för biverkningar av grad 3 eller 4.


Frekvenserna av biverkningar är de som rapporterades i pomalidomid plus dexametason-armen i studien CC-4047-MM-003 (n = 302). Inom varje organsystem och frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras i enlighet med nuvarande riktlinjer, som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).


Tabell 8. Biverkningar rapporterade i klinisk studie MM-003 hos patienter som behandlas med pomalidomid i kombination med dexametason

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Pneumoni (bakterie-, virus- och svampinfektioner, inklusive opportunistiska infektioner)


Vanliga

Neutropen sepsis 

Bronkopneumoni

Bronkit

Luftvägsinfektion

Övre luftvägsinfektion 

Nasofaryngit

Herpes zoster

Vanliga

Neutropen sepsis 

Pneumoni (bakterie-, virus- och svampinfektioner, inklusive opportunistiska infektioner) Bronkopneumoni Luftvägsinfektion

Övre luftvägsinfektion


Mindre vanliga

Bronkit 

Herpes zoster

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mindre vanliga

Basalcellscancer i huden

Skivepitelcancer i huden

Mindre vanliga

Basalcellscancer i huden 

Skivepitelcancer i huden

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni

Trombocytopeni

Leukopeni

Anemi


Vanliga

Febril neutropeni

Mycket vanliga

Neutropeni

Trombocytopeni

Anemi



Vanliga

Febril neutropeni 

Leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Nedsatt aptit


Vanliga

Hyperkalemi

Hyponatremi

Vanliga

Hyperkalemi

Hyponatremi


Mindre vanliga

Nedsatt aptit

Psykiska störningar

Vanliga

Förvirringstillstånd

Vanliga

Förvirringstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Nedsatt medvetandegrad 

Perifer sensorisk neuropati

Yrsel

Tremor

Vanliga

Nedsatt medvetandegrad


Mindre vanliga

Perifer sensorisk neuropati 

Yrsel

Tremor

Öron och balansorgan

Vanliga

Vertigo

Vanliga

Vertigo

Blodkärl

Vanliga

Djup ventrombos

Mindre vanliga

Djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Dyspné

Hosta


Vanliga

Lungemboli

Vanliga

Dyspné


Mindre vanliga

Lungemboli

Hosta

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré

Illamående

Förstoppning


Vanliga

Kräkning 

Blödning i magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

Kräkning

Förstoppning


Mindre vanliga

Illamående 

Blödning i magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag

Klåda

Vanliga

Utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Skelettsmärta 

Muskelkramper

Vanliga

Skelettsmärta


Mindre vanliga

Muskelkramper

Njurar och urinvägar

Vanliga

Njursvikt 

Urinretention

Vanliga

Njursvikt


Mindre vanliga

Urinretention

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Bäckensmärtor

Vanliga

Bäckensmärtor

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet 

Pyrexi

Perifera ödem

Vanliga

Trötthet 

Pyrexi

Perifera ödem

Undersökningar

Vanliga

Minskat neutrofilantal 

Minskat antal vita blodceller 

Minskat antal trombocyter 

Förhöjt alaninaminotransferas

Vanliga

Minskat neutrofilantal 

Minskat antal vita blodceller 

Minskat antal trombocyter 

Förhöjt alaninaminotransferas

Tabell över biverkningar efter godkännande för försäljning

I tillägg till ovan identifierade biverkningar från de avgörande kliniska prövningarna härrör Tabell 9 nedan från data insamlade under övervakning efter godkännande för försäljning.


Tabell 9: Biverkningar rapporterade efter godkännande för försäljning hos patienter som behandlas med pomalidomid

Organsystem

Alla biverkningar/Frekvens

Biverkningar av grad 3‑4/Frekvens

Infektioner och infestationer

Ingen känd frekvens

Reaktivering av hepatit B

Ingen känd frekvens

Reaktivering av hepatit B

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Pancytopeni

Vanliga

Pancytopeni

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hyperurikemi


Mindre vanliga

Tumörlyssyndrom

Vanliga

Hyperurikemi


Mindre vanliga

Tumörlyssyndrom

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Intrakraniell blödning


Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse

Intrakraniell blödning

Hjärtat

Vanliga

Hjärtsvikt

Förmaksflimmer

Hjärtinfarkt

Vanliga

Hjärtsvikt

Förmaksflimmer


Mindre vanliga

Hjärtinfarkt

Immunsystemet

Vanliga

Angioödem

Urtikaria

Mindre vanliga

Angioödem

Urtikaria

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Epistaxis

Interstitiell lungsjukdom

Mindre vanliga

Epistaxis

Interstitiell lungsjukdom

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Hepatit


Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens

Läkemedelsbiverkning med eosinofili och systemiska symptom

Toxisk epidermal nekrolys

Steven-Johnsons syndrom

Ingen känd frekvens

Läkemedelsbiverkning med eosinofili och systemiska symptom

Toxisk epidermal nekrolys

Steven-Johnsons syndrom

Undersökningar

Vanliga

Förhöjd urinsyranivå i blodet

Mindre vanliga

Förhöjd urinsyranivå i blodet


Beskrivning av särskilda biverkningar

Teratogenicitet

Pomalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en substans som har en känd, aktiv teratogen effekt hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden med betydande organogenes (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Om pomalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt av pomalidomid hos människa (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Neutropeni och trombocytopeni

I kliniska studier uppkom neutropeni hos upp till 46,8 % av patienterna som fick kombinationsbehandling med pomalidomid (41,7 % grad 3 eller 4). Neutropeni ledde inte till att pomalidomid sattes ut hos någon patient och var sällan allvarlig.


Febril neutropeni (FN) rapporterades hos 3,2-6,7 % av patienterna och var allvarlig hos 1,8-4,0 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


I kliniska studier uppkom trombocytopeni hos 27,0-36,7 % av patienterna som fick kombinationsbehandling med pomalidomid. Trombocytopeni var av grad 3 eller 4 hos 20,7-27,3 % av patienterna, ledde till att pomalidomid sattes ut hos 0,7 % av patienterna och var allvarlig hos 0,4-1,7 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Neutropeni och trombocytopeni tenderade att uppkomma mer frekvent under de första två behandlingscyklerna med pomalidomid.


Infektion

Infektion var den vanligaste icke-hematologiska biverkningen. 


I kliniska studier uppkom infektion hos 55,0-80,2 % av patienterna som fick kombinationsbehandling med pomalidomid (24,0-30,9 % grad 3 eller 4). Övre luftvägsinfektion och pneumoni var de infektioner som uppkom mest frekvent. Dödliga infektioner (grad 5) uppkom hos 2,7-4,0 % av patienterna. Infektioner ledde till att pomalidomid sattes ut hos 2,0-2,9 % av patienterna.


Tromboemboliska händelser

Profylax med acetylsalicylsyra (och andra antikoagulanter till högriskpatienter) var obligatoriskt för alla patienter i kliniska studier. Antikoagulationsbehandling (såvida den inte är kontraindicerad) rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


I kliniska studier uppkom venösa emboli- eller tromboshändelser (VTE) hos 3,3-11,5 % av patienterna som fick kombinationsbehandling med pomalidomid (1,3-5,4 % grad 3 eller 4). VTE rapporterades som allvarliga hos 1,7-4,3 % av patienterna, inga dödliga reaktioner rapporterades och VTE associerades med utsättning av pomalidomid hos upp till 1,8 % av patienterna.


Perifer neuropati

  • Pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason 

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 med smärta inom 14 dagar före randomiseringen uteslöts från kliniska prövningar. Perifer neuropati uppkom hos 55,4 % av patienterna (10,8 % grad 3; 0,7 % grad 4). Exponeringsjusterade värden var jämförbara mellan behandlingsarmarna. Ungefär 30 % av patienterna som upplevde perifer neuropati hade en historik av neuropati vid baseline. Perifer neuropati ledde till utsättande av bortezomib hos ungefär 12,9 % av patienterna, pomalidomid hos 1,8 % och dexametason hos 2,2-8,9 % av patienterna. Se även produktresumén för bortezomib.


  • Pomalidomid i kombination med dexametason

Patienter med pågående perifer neuropati ≥ grad 2 exkluderades från kliniska studier. Perifer neuropati uppkom hos 12,3 % (1,0 % grad 3 eller 4). Inga reaktioner i form av perifer neuropati rapporterades som allvarliga och perifer neuropati ledde till utsättande av behandling hos 0,3 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Blödning

Blödningstillstånd har rapporterats i samband med behandling med pomalidomid, i synnerhet hos patienter med riskfaktorer såsom samtidig behandling med läkemedel som ökar känslighet för blödning. Blödningshändelser har omfattat näsblod, intrakraniell blödning och magtarmblödning.


Allergiska reaktioner och svåra hudreaktioner

Angioödem och svåra kutana reaktioner, inklusive SJS, TEN och DRESS, har rapporterats vid användning av pomalidomid. Pomalidomid ska inte ges till patienter som tidigare haft svåra utslag i samband med lenalidomid eller talidomid (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Så höga doser av pomalidomid som 50 mg som en engångsdos till friska försökspersoner, och 10 mg som flergångsdoser en gång dagligen till patienter med multipelt myelom har studerats utan rapporterade allvarliga biverkningar relaterade till överdosering. I studier har pomalidomid visat sig avlägsnas av hemodialys.


Vid överdosering rekommenderas stödjande vård.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Pomalidomid har direkt anti-myelomtumördödande aktivitet, immunmodulerande aktiviteter samt hämmar stromalt cellstöd för tillväxt av tumörceller vid multipelt myelom. Närmare bestämt hämmar pomalidomid proliferationen och inducerar apoptos av hematopoetiska tumörceller. Dessutom hämmar pomalidomid proliferationen av lenalidomidresistenta cellinjer vid multipelt myelom och samverkar med dexametason i både lenalidomidkänsliga och lenalidomidresistenta cellinjer för att inducera tumörcellsapoptos. Pomalidomid förstärker T- och mördarcells(NK)-medierad immunitet och hämmar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL-6) via monocyter. Pomalidomid hämmar dessutom angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller.


Pomalidomid binder direkt till proteinet cereblon (CRBN), vilket är del av ett E3-ligaskomplex som innefattar deoxiribonukleinsyra (DNA)-damage binding protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) och regulator of cullins 1 (Roc1), och kan hämma auto-ubikvitineringen av CRBN inom komplexet. E3 ubikvitinligaser är ansvariga för poly-ubikvitineringen av ett antal olika substratproteiner, och kan delvis förklara de pleiotropiska cellulära effekter som observerats vid pomalidomidbehandling. 


I närvaron av pomalidomid in vitro leder ubikvitinering av substratproteinerna Aiolos och Ikaros till påföljande nedbrytning av desamma, vilket leder till direkta cytotoxiska och immunmodulerande effekter. In vivo ledde pomalidomidbehandling till sänkning av Ikaros-nivåerna hos patienter med lenalidomid-refraktärt recidiverande multipelt myelom.


Klinisk effekt och säkerhet

  • Pomalidomid i kombination med bortezomib och dexametason

Pomalidomids effekt och säkerhet i kombination med bortezomib och lågdos dexametason (Pom+Btz+LD-Dex) jämfördes med bortezomib och lågdos dexametason (Btz+LD-Dex) i en fas III multicenter, randomiserad, öppen studie (CC-4047-MM-007), hos tidigare behandlade vuxna patienter med multipelt myelom vilka hade fått minst en tidigare behandling, inklusive lenalidomid och har uppvisat sjukdomsprogression under eller efter den senaste behandlingen. Totalt 559 patienter rekryterades och randomiserades till studien: 281 till Pom+Btz+LD-Dex-armen och 278 till Btz+LD-Dex-armen. 54 % av patienterna var män och medianåldern för den totala populationen var 68 år (min, max: 27, 89 år). Ungefär 70 % av patienterna var refraktära mot lenalidomid (71,2 % i Pom+Btz+LD-Dex, 68,7 % i Btz+LD-Dex). Ungefär 40 % av patienterna var i sitt första recidiv och ungefär 73 % av patienterna hade fått bortezomib i tidigare behandling.


Patienter i Pom+Btz+LD-Dex-armen gavs 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 till 14 i varje 21-dagarscykel. Bortezomib (1,3 mg/m2/dos) gavs till patienter i båda studiearmarna på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagarscykel i cykel 1-8; och på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel i cykel 9 och vidare. Lågdos dexametason (20 mg/dag [≤ 75 år] eller 10 mg/dag [> 75 år]) gavs till patienter i båda studiearmarna på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i en 21-dagarscykel i cykel 1-8 och på dag 1, 2, 8 och 9 i varje påföljande 21-dagarscykel från cykel 9 och vidare. Doser minskades och behandlingen avbröts tillfälligt eller permanent vid behov för att hantera toxicitet (se avsnitt Dosering).


Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) enligt kriterier från IMWG (International Myeloma Working Group), vilket bedömdes av IRAC (Independent Review Adjudication Committee) med användning av ITT-populationen (intention to treat). Efter en medianuppföljningstid på 15,9 månader var mediantiden för PFS 11,20 månader (95 % CI: 9,66, 13,73) i Pom+Btz+LD-Dex-armen. I Btz+LD-Dex-armen, var mediantiden för PFS 7,1 månader (95 % CI: 5,88, 8,48).


Sammanfattning av övergripande effektivitetsdata presenteras i tabell 10 med cut-off för dataanalys 26 oktober 2017. Kaplan-Meier-kurva för PFS för ITT-populationen tillhandahålls i figur 1.


Tabell 10. Sammanfattning av övergripande effektivitetsdata


Pom+Btz+LD-Dex
(N = 281)

Btz+LD-Dex
(N = 278)

PFS (månader)


Mediantida (95 % CI) b

11,20 (9,66, 13,73)

7,10 (5,88, 8,48)

HRc (95 % CI), p-värded

0,61 (0,49, 0,77), <0,0001

ORR, n (%)

82,2 %

50,0 %

sCR

9 (3,2)

2 (0,7)

CR

35 (12,5)

9 (3,2)

VGPR

104 (37,0)

40 (14,4)

PR

83 (29,5)

88 (31,7)

OR (95% CI)e, p-värdef

5,02 (3,35, 7,52), < 0,001

DoR (månader)


Mediantida (95 % CI) b

13,7 (10,94, 18,10)

10,94 (8,11, 14,78)

HRc (95 % CI)

0,76 (0,56, 1,02)

Btz = bortezomib; CI = Konfidensintervall; CR = Komplett respons (Complete response); DoR = Varaktighet av respons (Duration of response); HR = Hazard Ratio; LD‑Dex = lågdos dexametason; OR = Odds ratio; ORR = Total svarsfrekvens (Overall response rate); PFS = Progressionsfri överlevnad; POM = pomalidomid; PR = Partiell respons; sCR = Stringent komplett respons VGPR = Mycket bra partiell respons.

a Medianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b 95 % CI kring medianen.

c Baserat på Cox proportionella riskmodell.

d P-värdet baseras på ett stratifierat log-rank-test.

e Odds ratio är för Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex.

f P-värdet är baserat på ett CMH-test, stratifierat enligt ålder (<=75 vs >75), tidigare antal antimyelom-terapier (1 vs >1), och Beta-2 mikroglobulin vid screening (< 3,5 mg/l kontra ≥ 3.5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l kontra > 5,5 mg/l).


Median för behandlingstid var 8,8 månader (12 behandlingscykler) i Pom+Btz+LD-Dex-armen och 4,9 månader (7 behandlingscykler) i Btz+LD-Dex-armen.


Fördelen i PFS var mer uttalad hos de patienter som erhållit enbart en tidigare behandlingslinje. Hos patienter som erhållit 1 tidigare anti-myelomlinje var medianvärdet för PFS-tid 20,73 månader (95 % CI: 15,11, 27,99) i Pom + Btz + LD-Dex-armen och 11,63 månader (95 % CI: 7,52, 15,74) i Btz + LD-Dex-armen. En riskreduktion på 46 % observerades med Pom + Btz + LD-Dex-behandling (HR = 0,54, 95 % CI: 0,36, 0,82).


Figur 1. Progressionsfri överlevnad baserad på IRAC-granskning av svar enligt IMWG-kriterier (stratifierat log-rank-test) (ITT-population)

figur 1

Enligt en interimsanalys för total överlevnad (OS) med cut-off för dataanalys 15 september 2018 (median uppföljningsperiod på 26,2 månader), var mediantiden för OS beräknad med Kaplan-Meier metoden 40,5 månader för Pom + Btz + LD-Dex-armen och 30,5 månader för Btz + LD-Dex-armen; HR=0,91, 95 % CI: 0,7, 1,18, med en total händelsefrekvens (event rate) på 43 %.


  • Pomalidomid i kombination med dexametason

Pomalidomids effekt och säkerhet i kombination med dexametason utvärderades i en öppen, randomiserad, fas III-multicenterstudie (CC-4047-MM-003) där behandling med pomalidomid plus dexametason i låg dos (Pom + LD-Dex) jämfördes med enbart dexametason i hög dos (HD-Dex) hos tidigare behandlade vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade fått minst två tidigare behandlingar, inklusive både lenalidomid och bortezomib, och hade uppvisat sjukdomsprogression på den senaste terapin. Totalt 455 patienter rekryterades till studien: 302 till Pom+LD-Dex-armen och 153 till HD-Dex-armen. De flesta av patienterna var män (59 %) och vita (79 %); medianåldern för den totala populationen var 64 år (min, max: 35, 87 år).


Patienter i Pom+LD-Dex-armen gavs 4 mg pomalidomid oralt på dag 1 till 21 i varje 28-dagarscykel. LD-Dex (40 mg) gavs en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i en 28‑dagarscykel. För HD-Dex-armen gavs dexametason (40 mg) en gång dagligen på dag 1 till och med 4, 9 till och med 12 och 17 till och med 20 i en 28-dagarscykel. Patienter > 75 år startade behandlingen med 20 mg dexametason. Behandlingen fortsatte tills patienterna fick sjukdomsprogression.


Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt kriterier från IMWG (International Myeloma Working Group). För ITT-populationen (intention to treat) var mediantiden för PFS enligt granskningen av IRAC (Independent Review Adjudication Committee) baserad på IMWG-kriterier 15,7 veckor (95 % KI: 13,0; 20,1) i armen Pom + LD-Dex; den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var 35,99 % (± 3,46 %). I armen HD-Dex var mediantiden för PFS 8,0 veckor (95 % KI: 7,0; 9,0); den beräknade 26-veckors händelsefria överlevnadsfrekvensen var 12,15 % (± 3,63 %).


Progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderades i flera relevanta delgrupper: kön, etnisk tillhörighet, ECOG-funktionsstatus, stratifieringsfaktorer (ålder, sjukdomspopulation, tidigare anti-myelomterapier [2, > 2]), selekterade parametrar för prognostisk signifikans (beta-2-mikroglobulinnivå vid baslinjen, albuminnivåer vid baslinjen, nedsatt njurfunktion vid baslinjen och cytogenetisk risk), och exponering och refraktäritet för tidigare anti-myelomterapier. Oavsett vilken delgrupp som utvärderades var PFS i allmänhet förenlig med den som observerades i ITT-populationen för båda behandlingsgrupperna.


Progessionsfri överlevnad (PFS) sammanfattas i tabell 11 för ITT-populationen. Kaplan-Meier-kurva för PFS för ITT-populationen tillhandahålls i figur 2.


Tabell 11. Progressionsfri överlevnadstid enligt IRAC-granskning baserat på IMWG-kriterier (stratifierat log rank-test) (ITT-population)

 

Pom+LD‑Dex

(N = 302)

HD-Dex

(N = 153)

Progressionsfri överlevnad (PFS), N

302 (100,0)

153 (100,0)

Granskade, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

Progredierade/avlidna, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

Progressionsfri överlevnadstid (veckor)

Mediana

15,7

8,0

Tvåsidigt 95 % KIb

[13,0; 20,1]

[7,0; 9,0]

Riskkvot (Pom+LD-Dex: HD-Dex) 2-sidigt 95 % KIc

0,45 [0,35; 0,59]

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

< 0,001

Obs: KI= konfidensintervall; IRAC=Independent Review Adjudicated Committee; NE=Not Estimable (kan inte beräknas).

a Medianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b 95 % konfidensintervall om mediantiden för progressionsfri överlevnad.

c Baserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupperna, stratifierade enligt ålder (≤ 75 mot > 75), sjukdomspopulation (refraktär mot både lenalidomid och bortezomib jämfört med icke-refraktär mot båda aktiva substanserna) och föregående antal anti-myelomterapier (=2 mot > 2).

d P-värdet baseras på ett stratiferat log-rank-test med samma strafieringsfaktorer som för ovanstående Cox-modell.

Databrytpunkt: 7 sept 2012.


Figur 2. Progressionsfri överlevnad baserad på IRAC-granskning av svar enligt IMWG-kriterier (stratifierat log-rank-test) (ITT-population)

figur 2

Databrytpunkt: 7 sept 2012


Total överlevnad var det viktigaste sekundära effektmåttet i studien. Totalt 226 (74,8 %) av Pom + LD-Dex-patienterna och 95 (62,1 %) av HD-Dex-patienterna var i livet vid brytdatumet (7 sept 2012). Mediantiden för total överlevnad från Kaplan-Meier-beräkningar har inte uppnåtts för Pom + LD-Dex, men skulle väntas vara minst 48 veckor, vilket är den nedre gränsen för 95 % KI. Mediantiden för total överlevnad för armen HD-Dex var 34 veckor (95 % KI: 23,4; 39,9). Den 1-åriga händelsefria frekvensen var 52,6 % (± 5,72 %) för armen Pom + LD-Dex och 28,4 % (± 7,51 %) för armen HD-Dex. Skillnaden i total överlevnad mellan de två behandlingarna var statistiskt signifikant (p < 0,001).


Total överlevnad sammanfattas i tabell 12 för ITT-populationen. Kaplan‑Meier-kurva för total överlevnad för ITT-populationen tillhandahålls i figur 3.


Baserat på resultaten för effektmåtten för både PFS och total överlevnad rekommenderade dataövervakningskommittén som upprättats för studien att studien skulle slutföras och att patienter i armen HD-Dex skulle överföras till armen Pom + LD-Dex.


Tabell 12. Total överlevnad: ITT-population

 

Statistik

Pom+LD-Dex(N=302)

HD-Dex(N=153)

 

N

302 (100,0)

153 (100,0)

Granskade

n (%)

226 ( 74,8)

95 ( 62,1)

Avlidna

n (%)

76 ( 25,2)

58 ( 37,9)

Överlevnadstid (veckor)

Mediana

NE

34,0

 

Tvåsidig 95 % KIb

[ 48,1; NE]

[ 23,4; 39,9]

Riskkvot (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Tvåsidig 95 % KIc]

0,53[ 0,37; 0,74]

Log-rank-test, tvåsidigt P-värded

< 0,001

Obs: KI=Konfidensintervall. NE = Not Estimable (kan inte beräknas).

a Medianen baseras på Kaplan-Meier-beräkning.

b 95 % konfidensintervall om mediantiden för total överlevnad.

c Baserat på Cox proportionella riskmodell med jämförelse av riskfunktionerna som associeras med behandlingsgrupper.

d P-värdet baseras på ett icke-stratifierat log-rank-test.

Databrytpunkt: 7 sept 2012.


Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (ITT-population)

figur 3

Brytpunkt: 7 sep 2012

Farmakokinetik

Absorption


Pomalidomid absorberas med en maximal plasmakoncentration (Cmax) som inträffar mellan 2 och 3 timmar och absorberas till minst 73 % efter administrering av en oral engångsdos. Den systemiska exponeringen (AUC) för pomalidomid ökar på ett ungefärligt linjärt och dosproportionellt sätt. Efter flera doser har pomalidomid en ackumuleringskvot på 27 till 31 % i AUC.


Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll saktar ned absorptionens hastighet, vilket sänker medel-Cmax i plasma med cirka 27 %, men har minimal effekt på den totala omfattningen av absorptionen med en minskning på 8 % av medel-AUC. Därför kan pomalidomid administreras oavsett födointag.


Distribution


Pomalidomid har en genomsnittlig uppenbar distributionsvolym (Vd/F) mellan 62 och 138 liter vid steady state. Pomalidomid distribueras i sädesvätska hos friska försökspersoner vid en koncentration på cirka 67 % av plasmanivån vid 4 timmar efter dosering (ungefärligt Tmax) efter 4 dagar med doseringen 2 mg en gång dagligen. In vitro-bindning av pomalidomid-enantiomerer till proteiner i human plasma varierar från 12 % till 44 % och är inte koncentrationsberoende.


Metabolism


Pomalidomid är den huvudsakliga cirkulerande komponenten (cirka 70 % av plasmaradioaktivitet) in vivo hos friska försökspersoner som fick en oral engångsdos av [14C]-pomalidomid (2 mg). Det fanns inga metaboliter vid > 10 % i relation till moderläkemedlet eller total radioaktivitet i plasma.


De dominerande metabola kanalerna för utsöndrad radioaktivitet är hydoxylering med påföljande glukuronisering, eller hydrolys. In vitro identifierades CYP1A2 och CYP3A4 som de primära enzymer som är involverade i den CYP-medierade hydroxyleringen av pomalidomid, med ytterligare mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2D6. Pomalidomid är dessutom ett substrat för P-glykoprotein in vitro. Samtidig administrering av pomalidomid och den starka CYP3A4/5- och P-gp-hämmaren ketokonazol eller den starka CYP3A4/5-induceraren karbamazepin, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pomalidomid. Samtidig administrering av den starka CYP1A2-hämmaren fluvoxamin med pomalidomid i närvaro av ketokonazol, ökade medelexponeringen för pomalidomid med 107 % med ett 90‑procentigt konfidensintervall [91 % till 124 %] jämfört med pomalidomid plus ketokonazol. I en andra studie för att utvärdera hur mycket enbart CYP1A2-hämmare bidrar till metabolismförändringar, ökade samtidig administrering av enbart fluvoxamin tillsammans med pomalidomid medelexponeringen för pomalidomid med 125 % med ett 90 %-konfidensintervall [98 % mot 157 %] jämfört med enbart pomalidomid. Om starka hämmare av CYP1A2 (t.ex. ciprofloxacin, enoxacin och fluvoxamin) administreras samtidigt med pomalidomid, ska pomalidomiddosen sänkas med 50 %. Administrering av pomalidomid till rökare som använder tobak som är känd att inducera CYP1A2-isoform hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av pomalidomid jämfört med den pomalidomid som observerades hos icke-rökare.


Baserat på in vitro-data är pomalidomid inte någon hämmare eller inducerare av cytokrom P-450-isozymer och hämmar inte några av de studerade läkemedelstransportörerna. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förutses inte när pomalidomid samtidigt administreras med substrat för dessa kanaler.


Eliminering


Pomalidomid elimineras med en median halveringstid i plasma på cirka 9,5 timmar hos friska försökspersoner och cirka 7,5 timmar hos patienter med multipelt myelom. Pomalidomid har en genomsnittlig total kroppsclearance (CL/F) på cirka 7 till 10 liter/timme.


Efter en oral engångsadministrering av [14C]-pomalidomid (2 mg) till friska försökspersoner eliminerades cirka 73 % och 15 % av den radioaktiva dosen i urin respektive feces, med cirka 2 % och 8 % av doserat radiokarbon eliminerat som pomalidomid i urin och feces.


Pomalidomid metaboliseras till stor del före eliminering, och de resulterande metaboliterna elimineras främst i urinen. De 3 predominanta metaboliterna i urin (bildas via hydrolys eller hydroxylering med påföljande glukuronisering) står för cirka 23 %, 17 % respektive 12 % av dosen i urinen.


CYP-beroende metaboliter står för cirka 43 % av den totala utsöndrade radioaktiviteten, medan icke-CYP-beroende hydrolytiska metaboliter står för 25 %, och utsöndring av oförändrat pomalidomid stod för 10 % (2 % i urin och 8 % i feces).


Populationsfarmakokinetik (PK)


Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik med användning av en två-kompartmentmodell, hade friska försökspersoner och MM-patienter jämförbar uppenbar clearance (CL/F) och uppenbar central distributionsvolym (V2/F). I perifera vävnader upptogs pomalidomid huvudsakligen av tumörer med uppenbar perifer distributionsclearance (Q/F) och uppenbar perifer distributionsvolym (V3/F) som var 3,7 respektive 8 gånger högre än den för friska försökspersoner.


Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data om administrering av pomalidomid till barn (< 18 år).


Äldre

Baserat på populationsbaserade farmakokinetiska analyser hos friska försökspersoner och flera patienter med myelom observerades ingen betydande ålderspåverkan (19-83 år) på oral clearance för pomalidom. I kliniska studier krävdes inga dosjusteringar till äldre (> 65 år) patienter som exponerades för pomalidomid (se avsnitt Dosering).


Nedsatt njurfunktion

Populationsbaserade farmakokinetiska analyser visade att de farmakokinetiska parametrarna för pomalidomid inte påverkades anmärkningsvärt hos patienter med nedsatt njurfunktion (definierades av kreatininclearance eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] jämfört med patienter med normal njurfunktion (KrCl ≥ 60 ml/minut). Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 98,2 % med 90 % konfidensintervall [77,4 % till 120,6 %] hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till ≤ 45 ml/minut/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid var 100,2 % med 90 % konfidensintervall [79,7 % till 127,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys (KrCl < 30 eller eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Genomsnittlig normaliserad AUC- exponering för pomalidomid ökade med 35,8 % med en 90 % Cl [7,5 % till 70,0 %] hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som krävde dialys (KrCl < 30 ml/minut som krävde dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. De genomsnittliga förändringarna i exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt njurfunktion är inte av en omfattning som kräver dosjusteringar.


Nedsatt leverfunktion

De farmakokinetiska parametrarna var måttligt förändrade hos patienter med nedsatt leverfunktion (definierade enligt Child-Pugh-kriterier) jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 51 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [9 % till 110 %] hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktiom jämfört med hos friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidomid ökade med 58 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [13 % till 119 %] hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Medelexponeringen för pomalidom ökade med 72 % med ett 90 %-igt konfidensintervall [24 % till 138 %] hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion. Medelökningarna för exponeringarna för pomalidomid i var och en av dessa grupper med nedsatt funktion är inte i en omfattning som kräver justeringar av schema eller dos (se avsnitt Dosering).

Prekliniska uppgifter

Toxikologistudier med upprepad dos


Ständig administrering av pomalidomid med doser på 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag i 6 månader tolererades väl av råttor. Inga negativa fynd noterades upp till 1 000 mg/kg/dag (175-faldig exponeringskvot i relation till en klinisk dos på 4 mg).


Hos apor utvärderades pomalidomid i studier med upprepad dos som pågick i upp till 9 månader. I dessa studier uppvisade apor en större känslighet mot pomalidomideffekter än råttor. De primära toxiciteterna som sågs hos apor associerades med de hematopoetiska/lymforetikulära systemen. I 9-månadersstudien på apor med doser på 0,05, 0,1 och 1 mg/kg/dag, observerades morbiditet och tidig eutanasi hos 6 djur vid dosen 1 mg/kg/dag och ansågs bero på immunhämmande effekter (stafylokockinfektion, minskat antal lymfocyter i perifert blod, kronisk inflammation i tjocktarmen, histologisk lymfoid brist och hypocellularitet i benmärg) vid höga exponeringar för pomalidomid (15-faldig exponeringsfrekvens i relation till en klinisk dos på 4 mg). Dessa immunhämmande effekter ledde till tidig eutanasi hos 4 apor på grund av dåligt hälsotillstånd (vattnig avföring, aptitlöshet, minskat födointag och viktnedgång); histopatologisk bedömning av dessa djur visade kronisk inflammation i tjocktarmen och atrofierade villi i tunntarmen. Stafylokockinfektion sågs hos 4 apor; 3 av dessa djur svarade på antibiotikabehandling och 1 dog utan behandling. Dessutom ledde fynd som var förenliga med akut myelogen leukemi till eutanasi för 1 apa; kliniska observationer och klinisk patologi och/eller benmärgsförändringar som sågs hos detta djur var förenliga med immunhämning. Minimal eller lindrig gallgångsproliferation med associerade förhöjningar av ALP och GGT observerades också vid 1 mg/kg/dag. Utvärdering av tillfrisknade djur indikerade att alla behandlingsrelaterade fynd var reversibla när det gått 8 veckor efter dosavslutning, utom vad gällde proliferation av intrahepatiska gallgångar som observerades hos 1 djur i gruppen 1 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) var 0,1 mg/kg/dag (0,5-faldig exponeringskvot relaterat till en klinisk dos på 4 mg).


Genotoxicitet/karcinogenicitet


Pomalidomid var inte mutagent i mutationsanalsyer på bakterier och däggdjur, och inducerade inte några kromosomavvikelser i humana perifera blodlymfocyter eller bildande av mikrokärnor i polykromatiska erytrocyter i benmärg på råttor som fick doser på upp till 2 000 mg/kg/dag. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts.


Fertilitet och tidig embryoutveckling


I en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling på råttor, administrerades pomalidomid till hanar och honor vid doser på 25, 250 och 1 000 mg/kg/dag. Livmoderundersökningar på gestationsdag 13 visade en nedgång i det genomsnittliga antalet viabla embryon och en ökning av postimplantationsförlust vid alla dosnivåer. Därför var NOAEL för dessa observerade effekter < 25 mg/kg/dag (AUC 24 timmar var 39 960 ng•timme/ml [nanogram•timme/milliliter] vid den lägsta dosen som testades och exponeringskvoten var 99-faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). När behandlade hanar i denna studie parades med obehandlade honor, var alla livmoderparametrar jämförbara med kontrollerna. Baserat på dessa resultat relaterades de observerade effekterna till behandlingen av honor.


Embryofetal utveckling


Pomalidomid befanns vara teratogent hos både råttor och kaniner när det administrerades under perioden för huvudsaklig organogenes. I den embryofetala utvecklingstoxicitetsstudien på råttor observerades missbildningar i form av frånvaro av urinblåsa, frånvaro av sköldkörtel och sammanväxning och snedhet i länd- och bröstkotdelar (centrala och/eller neurala bågar) vid alla dosnivåer (25, 250 och 1 000 mg/kg/dag).


Ingen toxicitet hos mödrarna observerades i denna studie. Därför var NOAEL för mödrarna 1 000 mg/kg/dag och NOAEL för utvecklingstoxicitet var < 25 mg/kg/dag (AUC24 timmar var 34 340 ng•timme/ml på gestationsdag 17 vid den lägsta testade dosen och exponeringskvoten var 85-faldig i relation till en klinisk dos på 4 mg). Hos kaniner framkallade pomalidomid vid doser på mellan 10 och 250 mg/kg embryofetala utvecklingsmissbildningar. Ökade hjärtanomalier sågs vid alla doser med signifikanta ökningar vid 250 mg/kg/dag. Vid 100 och 250 mg/kg/dag sågs små ökningar i post-implantationsförlust och små sänkningar av fetala kroppsvikter. Vid 250 mg/kg/dag inkluderade fetala missbildningar extremitetsanomalier (böjda och/eller roterade fram- och/eller bakben, ej fastvuxen eller frånvarande tå) och associerade skelettmissbildningar (icke ossifierad metakarpal, sned falanx och metakarpal, saknad tå, icke ossifierad falanx och kort icke ossifierad eller böjd tibia); måttlig dilatation av den laterala ventrikeln i hjärnan; onormal placering av den högra nyckelbensartären; frånvaro av intermediär lob i lungorna; lågt placerad njure; förändrad levermorfologi; ofullständigt eller icke ossifierat bäcken; ett ökat genomsnitt för övertaliga torakala revben och ett reducerat genomsnitt för ossifierade tarsaler. Liten reduktion av moderns viktökning, signifikant reduktion av triglycerider och signifikant sänkning av absoluta och relativa mjältvikter observerades vid 100 och 250 mg/kg/dag. Moderns NOAEL var 10 mg/kg/dag och utvecklings-NOAEL var < 10 mg/kg/dag (AUC24 timmar var 418 ng•timme/ml på gestationsdag 19 vid den lägsta testade dosen, vilket var likartat med den som erhölls från en klinisk dos på 4 mg).

Innehåll

Imnovid 1 mg: Varje hård kapsel innehåller: 1 mg pomalidomid, mannitol (E421), stärkelse (pregelatiniserad), natriumstearylfumarat, gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132) och gul järnoxid (E172), shellack, simetikon, propylenglykol (E1520), ammoniumhydroxid (E527), svart järnoxid (E172).


Imnovid 2 mg: Varje hård kapsel innehåller: 2 mg pomalidomid, mannitol (E421), stärkelse (pregelatiniserad), natriumstearylfumarat, gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132), gul järnoxid (E172), erytrosin (E127), shellack, simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).


Imnovid 3 mg: Varje hård kapsel innehåller: 3 mg pomalidomid, mannitol (E421), stärkelse (pregelatiniserad), natriumstearylfumarat, gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132), gul järnoxid (E172), shellack, simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).


Imnovid 4 mg: Varje hård kapsel innehåller: 4 mg pomalidomid, mannitol (E421), stärkelse (pregelatiniserad), natriumstearylfumarat, gelatin, titandioxid (E171), indigotin (E132), briljantblått FCF (E133), shellack, simetikon, propylenglykol (E1520) och ammoniumhydroxid (E527).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Kapslar får inte öppnas eller krossas. Om pulver från pomalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om pomalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Överblivet läkemedel måste återlämnas till apoteket när behandlingen är avslutad.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 1 mg Mörkblå opak överdel och gul opak underdel, präglad med ”POML” i vitt bläck och ”1 mg” i svart bläck, storlek 4, hård gelatinkapsel.
21 kapsel/kapslar blister, 73669:25, F
Kapsel, hård 2 mg Mörkblå opak överdel och orange opak underdel, präglad med ”POML 2 mg” i vitt bläck, storlek 2, hård gelatinkapsel.
14 kapsel/kapslar blister, 50205:77, F
21 kapsel/kapslar blister, 74810:25, F
Kapsel, hård 3 mg Mörkblå opak överdel och grön opak underdel, präglad med ”POML 3 mg” i vitt bläck, storlek 2, hård gelatinkapsel.
14 kapsel/kapslar blister, 50980:97, F
21 kapsel/kapslar blister, 75950:25, F
Kapsel, hård 4 mg Mörkblå opak överdel och blå opak underdel, präglad med ”POML 4 mg” i vitt bläck, storlek 2, hård gelatinkapsel.
14 kapsel/kapslar blister, 51742:92, F
21 kapsel/kapslar blister, 77091:25, F

Hitta direkt i texten
Av