Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Tybost

ReceptstatusFörmånsstatus
Gilead

Filmdragerad tablett 150 mg
(Orange, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med diametern 10,3 mm, präglad med ”GSI” på ena sidan av tabletten och med slät yta på andra sidan.)

Övriga terapeutiska produkter

Aktiv substans:
ATC-kod: V03AX03
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2018 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Indikationer

Tybost är avsett som farmakokinetisk förstärkare av atazanavir 300 mg en gång dagligen eller darunavir 800 mg en gång dagligen som del av antiretroviral kombinationsbehandling av vuxna infekterade med humant immunbristvirus-1 (hiv-1). Se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Förteckning över hjälpämnen.


Samtidig administrering av läkemedel som är höggradigt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad. Därför ska Tybost inte administreras samtidigt med läkemedel såsom följande (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

  • alfa 1-adrenoreceptorantagonister: alfuzosin

  • antiarytmika: amiodaron, kinidin

  • ergotderivat: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

  • HMG-CoA-reduktashämmare: lovastatin, simvastatin

  • neuroleptika/antipsykotika: pimozid, lurasidon

  • PDE-5-hämmare: sildenafil för behandlingen av pulmonell arteriell hypertension

  • sedativa/hypnotika: oralt administrerat midazolam, triazolam

Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A är kontraindicerad på grund av risken för förlust av terapeutisk effekt. Därför ska Tybost inte administreras samtidigt med läkemedel såsom följande (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

  • antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • antimykobakteriella läkemedel: rifampicin

  • naturläkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig administrering med dabigatranetexilat, ett P-glykoprotein (P-gp)-substrat, är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


Dosering

Tybost används i kombination med atazanavir eller darunavir. Produktresumén för atazanavir eller darunavir ska därför konsulteras.


Tybost måste tas oralt en gång dagligen med föda.

Doserna av Tybost och den samtidigt administrerade proteashämmaren, atazanavir eller darunavir, visas i tabell 1.


Tabell 1: Dosregimer

Dos av Tybost

Dos av hiv-1 proteashämmare

150 mg en gång dagligen

Atazanavir 300 mg en gång dagligen

Darunavir 800 mg en gång dagligen

Om en patient missar en dos av Tybost inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ska patienten ta Tybost tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt sitt normala doseringsschema i kombination med atazanavir eller darunavir. Om en patient missar en dos av Tybost med mer än 12 timmar, ska patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Särskilda populationer

Äldre

Inga data finns tillgängliga för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Kobicistat kan ges utan dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive dem med gravt nedsatt njurfunktion. Kobicistat har inte studerats hos patienter som står på dialys och därför kan ingen rekommendation ges för dessa patienter.


Kobicistat har visat sig sänka beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Kobicistat ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance mindre än 70 ml/min om något samtidigt administrerat preparat (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir) kräver dosjustering baserat på kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik.


Nedsatt leverfunktion

Kobicistat kan ges utan dosjustering hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Kobicistat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning av Tybost rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kobicistat för barn i åldern 0 till under 18 år har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Tybost ska tas oralt en gång dagligen, tillsammans med föda (se avsnitt Farmakokinetik). Den filmdragerade tabletten får inte tuggas eller krossas.

Varningar och försiktighet

Samtidig administrering med andra läkemedel

Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat.


Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir och darunavir) observeras vid samtidig administrering med kobicistat. Högre plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel kan leda till ökade eller förlängda terapeutiska effekter eller biverkningar. För läkemedel som metaboliseras av CYP3A kan dessa högre plasmakoncentrationer potentiellt leda till allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som inducerar CYP3A är kontraindicerad eller rekommenderas inte (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner) eftersom minskade plasmakoncentrationer av kobicistat, kan resultera i plasmanivåer som är otillräckliga för att uppnå adekvat farmakokinetisk förstärkning av atazanavir eller darunavir.


Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som hämmar CYP3A kan sänka clearance av kobicistat vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av kobicistat (se avsnitt Interaktioner).


Kobicistat är en svag CYP2D6-hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. Samtidig administrering med kobicistat kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Kobicistat hämmar transportörerna P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av kobicistat till patienter som får läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Interaktioner).


Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med kobicistat, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under det att ritonavir använts som farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Interaktioner).


Krav på preventivmedel

Plasmakoncentrationer av etinylöstradiol minskar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras samtidigt med darunavir/kobicistat.


Plasmakoncentrationer av drospirenon ökar efter administrering av drospirenon/etinylöstradiol med atazanavir/kobicistat eller med darunavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat eller med darunavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.


Inga data finns tillgängliga för att lämna rekommendationer om användningen av atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat med andra orala preventivmedel. Alternativa preventivmetoder bör övervägas (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig administrering av Tybost och antiretrovirala läkemedel

Tybost måste administreras samtidigt med antingen atazanavir 300 mg en gång dagligen eller med darunavir 800 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Säkerhet och effekt har inte fastställts för användning av kobicistat med antingen atazanavir eller darunavir använda i någon annan dosregim. Data avseende antiviral effekt från randomiserade kontrollerade studier är tillgängliga för kobicistat-boostad atazanavir men inte för kobicistat-boostad darunavir (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Kobicistat får inte användas som en farmakokinetisk förstärkare av någon annan hiv-1-proteashämmare eller något annat antiretroviralt läkemedel som kräver boosting eftersom dosrekommendationer för sådan samtidig administrering inte har fastställts och kan leda till otillräckliga plasmanivåer av det antiretrovirala läkemedlet med förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling som följd (se avsnitt Dosering).


Tybost som administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir ska inte användas tillsammans med ett annat antiretroviralt preparat som kräver farmakokinetisk förstärkning genom samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare för att uppnå önskade terapeutiska plasmakoncentrationer (d.v.s. en annan proteashämmare). Dosrekommendationer för sådana kombinationer har inte fastställts och samtidig administrering kan leda till sänkta plasmanivåer av atazanavir, darunavir och/eller det andra antiretrovirala preparatet som kräver farmakokinetisk förstärkning med förlust av antiviral aktivitet och resistensutveckling som följd.


Tybost ska inte användas i kombination med andra läkemedel som innehåller kobicistat eller med ritonavir eftersom kobicistat och ritonavir har likartade effekter på CYP3A.


Effekter på beräknad kreatininclearance

Kobicistat har visat sig sänka beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Denna effekt på serumkreatinin, som leder till en minskning av beräknad kreatininclearance, ska tas i beaktande när kobicistat administreras till patienter för vilka beräknad kreatininclearance används för att vägleda aspekter av deras kliniska vård, inklusive justering av doser av samtidigt administrerade läkemedel.


Tybost ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance mindre än 70 ml/min om ett eller flera samtidigt administrerade preparat kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir). Se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik.


Data är för närvarande otillräckliga för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förknippas med en högre risk för renala biverkningar jämfört med regimer som omfattar tenofovirdisoproxil utan kobicistat.


Leversjukdom

Kobicistat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning av Tybost rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).


Hjälpämnen

Tybost innehåller azofärgämnet para orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner.

Interaktioner

Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat. Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir och darunavir) observeras vid samtidig administrering med kobicistat.


Kobicistat är en svag CYP2D6-hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. Samtidig administrering med kobicistat kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Kobicistat hämmar transportörerna P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19.


Kobicistat förväntas inte inducera CYP3A4 eller P-gp (MDR1).


Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med Tybost, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under det att ritonavir använts som farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kontraindicerad samtidig användning

Läkemedel som i hög grad metaboliseras av CYP3A och som har hög första-passage-metabolism förefaller vara de som är känsligast för stora ökningar av exponeringen vid samtidig administrering med kobicistat. Samtidig administrering av Tybost med läkemedel som dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin, midazolam (oralt administrerat), triazolam, amiodaron, kinidin, pimozid, lurasidon, alfuzosin, simvastatin, lovastatin och sildenafil, som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka ökade plasmakoncentrationer är förenade med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (som johannesört (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan leda till minskade plasmakoncentrationer av kobicistat och följaktligen av boostrat atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer).


Samtidig användning rekommenderas inte

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är måttliga till svaga CYP3A-inducerare kan leda till sänkt plasmakoncentration av kobicistat och följaktligen av boostrat atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling. Några exempel är, men är inte begränsade till, etravirin, efavirenz, nevirapin, boceprevir och bosentan (se tabell 2).


Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som hämmar CYP3A kan leda till ökad plasmakoncentration av kobicistat. Några exempel är, men är inte begränsade till, itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol (se tabell 2).


Kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir ska inte användas tillsammans med ett annat antiretroviralt preparat som kräver farmakokinetisk förstärkning genom samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare för att uppnå önskade terapeutiska plasmakoncentrationer (d.v.s. en annan proteashämmare). Dosrekommendationer för sådana kombinationer inte har fastställts och samtidig administrering kan leda till sänkta plasmanivåer av atazanavir, darunavir och/eller det andra antiretrovirala preparatet som kräver farmokinetisk förstärkning med förlust av antiviral aktivitet och resistensutveckling som följd.


Övriga interaktioner

Interaktioner mellan kobicistat och eventuella läkemedel som administreras samtidigt visas i tabell 2 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som “↔”). Dessa interaktioner är baserade antingen på läkemedelsinteraktionsstudier eller förutsedda interaktioner på grund av den förväntade omfattningen av interaktionen och potentialen för allvarliga och/eller livshotande händelser eller förlust av effekt.


För ytterligare läkemedelsinteraktioner med atazanavir eller darunavir, se respektive produktresumé vid användning av Tybost.


Tabell 2: Interaktioner mellan kobicistat och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde

Påverkan på läkemedels¬koncentrationer

Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin

Rekommendation avseende samtidig administrering av kobicistat 150 mg och atazanavir eller darunavir

ANTIRETROVIRALA MEDEL

Nukleosida omvänt transkriptashämmare (NRTI)

Tenofovirdisoproxil

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förväntas öka plasmakoncentrationen av tenofovir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 23 %

Cmax: ↑ 55 %

Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant och nödvändiggör inte dosjustering av tenofovirdisoproxil.

Icke-nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI)

Efavirenz (600 mg engångsdos)

Samtidig administrering av efavirenz och kobicistat förväntas sänka plasmakoncentrationerna av kobicistat.

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 13 %

Cmin: ej fastställd

Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Etravirin

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering av etravirin och kobicistat förväntas sänka plasmakoncentrationerna av kobicistat.

Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nevirapin

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering av nevirapin och kobicistat förväntas sänka plasmakoncentrationerna av kobicistat.

Plasmakoncentrationerna av nevirapin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rilpivirin

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering av rilpivirin och kobicistat förväntas öka plasmakoncentrationen av rilpivirin.

Rilpivirin förväntas inte påverka plasmakoncentrationen av kobicistat.

Ingen dosjustering av rilpivirin krävs när atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat används samtidigt med rilpivirin.

CCR5-antagonister

Maravirok

Interaktion har inte studerats.


Maravirok är ett substrat för CYP3A och dess plasmakoncentration ökar vid samtidig administrering med potenta CYP3A-hämmare.

Vid samtidig administrering av maravirok och Tybost ska patienterna få maravirok 150 mg två gånger dagligen. Se produktresumén för maravirok för mer information.

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Antimykotika

Ketokonazol

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av ketokonazol och/eller kobicistat kan vara förhöjda vid samtidig administrering av kobicistat.

Vid administrering av ketokonazol tillsammans med kobicistat ska den maximala dagliga dosen ketokonazol inte överstiga 200 mg per dag.

Försiktighet är befogad och klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering.

Itrakonazol

Vorikonazol

Posakonazol

Flukonazol

Koncentrationerna av itrakonazol, flukonazol och posakonazol kan öka vid samtidig administrering av kobicistat.

Koncentrationerna av vorikonazol kan öka eller minska vid samtidig administrering av kobicistat.

Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering med Tybost.

Vid administrering med Tybost ska den maximala dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg per dag.

Vorikonazol bör inte användas om inte den eventuella nyttan överväger de risker som är förenade med den oförutsebara effekten på plasmakoncentrationer.

HCV-proteashämmare

Boceprevir

Interaktion har inte studerats.

Plasmakoncentrationerna av atazanavir, darunavir eller boceprevir kan minska vid samtidig administrering.

Samtidig administrering med Tybost rekommenderas inte.

Antimykobakteriella medel

Rifabutin (150 mg varannan dag)/Elvitegravir (150 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)

Samtidig administrering av rifabutin, en potent CYP3A inducerare, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av kobicistat.

Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 66 %


Rifabutin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


25-O-desacetyl rifabutin:

AUC: ↑ 525 %

Cmax: ↑ 384 %

Cmin: ↑ 394 %

Samtidig administrering av kobicistat och rifabutin rekommenderas inte. Om kombinationen är nödvändig, är den rekommenderade dosen rifabutin 150 mg 3 gånger i veckan på bestämda dagar (t.ex. måndag-onsdag-fredag).

Ökad kontroll av biverkningar som förknippas med rifabutin, t.ex. neutropeni och uveit, är befogad på grund av en väntad ökning av exponering för desacetyl-rifabutin. Ytterligare dosreduktion av rifabutin har inte studerats. Kom ihåg att dosen 150 mg två gånger i veckan kanske inte ger en optimal exponering för rifabutin och således kan leda till en risk för rifabutinresistens och behandlingssvikt.

Makrolidantibiotika

Klaritromycin

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av klaritromycin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Koncentrationerna av klaritromycin kan öka vid samtidig administrering av kobicistat. Alternativa antibiotika bör övervägas för samtidig administrering med atazanavir/kobicistat. Se prdouktresumén för atazanavir för dosrekommendationer.

När klaritromycin administreras samtidigt med darunavir/kobicistat, se produktresumén för darunavir för dosrekommendationer.

ANTINEOPLASTISKA MEDEL

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av dessa läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Koncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering med Tybost med risk för ökade biverkningar som vanligen är förknippade med dessa cancerläkemedel.

GLUKOKORTIKOIDER

Alla kortikosteroider utom kutana produkter

Kortikosteroider som främst metaboliseras av CYP3A (inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamkinolon).

Interaktion har inte studerats.


Plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan öka när de administreras samtidigt med kobicistat, vilket leder till minskade serumkoncentrationer av kortisol.

Samtidig användning av kobicistat och kortikosteroider som metaboliseras av CYP3A (t.ex. flutikasonpropionat eller andra inhalerade eller nasala kortikosteroider) kan öka risken för uppkomst av systemiska kortikosteroideffekter, inklusive Cushings syndrom och binjurehämning.


Samtidig administrering med CYP3A-metaboliserade kortikosteroider rekommenderas inte såvida inte den möjliga nyttan för patienten uppväger risken och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska kortikosteroideffekter. Alternativa kortikosteroider som är mindre beroende av CYP3A-metabolism, t.ex. beklometason för intranasal eller inhalationsanvändning, ska beaktas, särskilt vid långvarig användning.

ORALA ANTIDIABETIKA

Metformin

Interaktion har inte studerats.


Kobicistat hämmar reversibelt MATE1 och koncentrationerna av metformin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Noggrann patientövervakning och dosjustering av metformin rekommenderas hos patienter som tar Tybost.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Metadon

Metadon:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ingen dosjustering krävs för metadon.

Buprenorfin/Naloxon

Buprenorfin:

AUC: ↑ 35 %

Cmax: ↑ 12 %

Cmin: ↑ 66 %


Naloxon:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 28 %

Ingen dosjustering krävs för kobicistat.

ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

Drospirenon/Etinylöstradiol (3 mg/0,02 mg enkel dos)/Darunavir (800 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)

Drospirenon:

AUC: ↑ 58 %

Cmax: ↔

Cmin: NC


Etinylöstradiol:

AUC: ↓ 30 %

Cmax: ↔

Cmin: NC

Plasmakoncentrationerna av etinylöstradiol minskar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras samtidigt med darunavir/kobicistat.


Drospirenons plasmakoncentrationer ökar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med darunavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.

Drospirenon/etinylöstradiol (3 mg/0,02 mg enkel dos)/Atazanavir (300 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)

Drospirenon:

AUC: ↑ 130 %

Cmax: ↔

Cmin: NC


Etinylöstradiol:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: NC

Drospirenons plasmakoncentrationer ökar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och atazanavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.

Norgestimat/Etinylöstradiol

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationer av norgestimat kan påverkas vid samtidig administrering med kobicistat.

Inga data finns tillgängliga för att lämna rekommendationer om användningen av darunavir/kobicistat eller atazanavir/kobicistat med andra orala antikonceptionsmedel än drospirenon/etinylöstradiol.


Alternativa former av antikonception bör användas.

ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Systemiskt lidokain

Mexilitin

Propafenon

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av dessa antiarytmiska läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Försiktighet är befogad och klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av dessa antiarytmiska läkemedel med Tybost.

Digoxin (0,5 mg enkel dos)/Kobicistat (150 mg flera doser)

Plasmakoncentrationerna av digoxin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.


Digoxin:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 41 %

Cmin: ej fastställd

Den maximala koncentrationen av digoxin ökar vid samtidig administrering med Tybost. Den lägsta dosen av digoxin ska förskrivas initialt. Serumkoncentrationerna av digoxin ska övervakas och användas för titrering av digoxindosen för att nå önskade kliniska effekter.

ANTIHYPERTENSIVA

Metoprolol

Timolol

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av betablockare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Klinisk övervakning rekommenderas och en dosminskning kan vara nödvändigt när dessa betablockerare administreras samtidigt med Tybost.

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av kalciumkanalblockerare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras samtidigt med Tybost.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering av bosentan med kobicistat kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av kobicistat.

Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.

Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatran


Interaktion har inte studerats.

Samtidig administrering med Tybost kan leda till ökad plasmakoncentration av dabigatran med liknande effekter som kan ses med andra starka P-gp-hämmare.

Samtidig administrering av Tybost och dabigatran rekommenderas inte.

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering med kobicistat kan leda till ökad plasmakoncentration avdirektverkande orala antikoagulantia, vilket kan leda till ökad blödningsrisk

Samtidig administrering av apixaban, rivaroxaban eller edoxaban med Tybost rekommenderas inte.

Warfarin

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av warfarin kan påverkas vid samtidig administrering med kobicistat.

INR (international normalised ratio) bör kontrolleras vid samtidig administrering med Tybost.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin (200 mg två gånger dagligen) /Elvitegravir (150 mg en gång dagligen) /Kobicistat (150 mg en gång dagligen)

Samtidig administrering av karbamazepin, en potent

CYP3A-inducerare, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av kobicistat.


Kobicistat:

AUC: ↓ 84 %

Cmax: ↓ 72 %

Cmin: ↓ 90 %

Karbamazepin:

AUC: ↑ 43 %

Cmax: ↑ 40 %

Cmin: ↑ 51 %

Karbamazepin-10,11-epoxid:

AUC: ↓ 35 %

Cmax: ↓ 27 %

Cmin: ↓ 41 %

Karbamazepin, en potent CYP3A-inducerare, sänker plasmakoncentrationerna av kobicistat samt atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering av kobicistat med karbamazepin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

INHALERAD BETAAGONIST

Salmeterol

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering av salmeterol med kobicistat kan leda till ökade plasmakoncentrationer av salmeterol.

Ökade plasmakoncentrationer av salmeterol förknippas med risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner.

Samtidig administrering av salmeterol och Tybost rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

HMG CO-A-REDUKTASHÄMMARE


Fluvastatin

Pitavastatin

Pravastatin

Interaktion har inte studerats.


Plasmakoncentrationerna av HMG Co-A-reduktashämmare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Plasmakoncentrationerna av pitavastatin, fluvastatin eller pravastatin förväntas öka vid samtidig administrering med atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat.


Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av kobicistat med pitavastatin.


Se produktresumén för atazanavir eller darunavir för mer information om användning i kombination med dessa läkemedel.

Rosuvastatin (10 mg enkel dos)/Atazanavir (300 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)


Rosuvastatin:

AUC: ↑ 242 %

Cmax: ↑ 958 %

Cmin: NC


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rosuvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat.


När samtidig administrering är nödvändig, får dosen inte överskrida 10 mg rosuvastatin dagligen och klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati) rekommenderas.

Rosuvastatin (10 mg enkel dos)/Darunavir (800 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)


Rosuvastatin:

AUC: ↑ 93 %

Cmax: ↑ 277 %

Cmin: NC


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rosuvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med darunavir/kobicistat.


Det rekommenderas att starta med lägsta rekommenderade dos av rosuvastatin och titrera baserat på kliniskt svar under klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati).

Atorvastatin (10 mg enkel dos)/Atazanavir (300 mg)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)


Atorvastatin:

AUC: ↑ 822 %

Cmax: ↑ 1 785 %

Cmin: NC


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Atorvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat.


Samtidig administrering rekommenderas inte.


Atorvastatin (10 mg enkel dos)/Darunavir (800 mg)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)


Atorvastatin:

AUC: ↑ 290 %

Cmax: ↑ 319 %

Cmin: NC


Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Atorvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med darunavir/kobicistat.


När samtidig administrering är nödvändig, rekommenderas att starta med en dos på 10 mg atorvastastin och titrera baserat på kliniskt svar under klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati).

FOSFODIESTERAS TYP 5-(PDE-5)-HÄMMARE

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Interaktion har inte studerats.


PDE-5-hämmare metaboliseras primärt av CYP3A. Samtidig administrering med kobicistat kan leda till ökade plasmakoncentrationer av sildenafil, tadalafil och vardenafil, vilket kan leda till biverkningar som förknippas med PDE-5-hämmare.

Samtidig administrering av Tybost med sildenafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Försiktighet ska iakttas, t.ex. beaktande av dosreduktion, vid samtidig administrering av Tybost med tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension.

Vid behandling av erektil dysfunktion rekommenderas en enkel dos på max 25 mg sildenafil under 48 timmar, max 2,5 mg vardenafil under 72 timmar eller max 10 mg tadalafil under 72 timmar administreras samtidigt med Tybost.

ANTIDEPRESSIVA

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)

Trazodon

Interaktion har inte studerats.


Plasmakoncentrationerna av trazodon kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Dostitrering kan krävas för de flesta läkemedel i SSRI-gruppen vid samtidig administrering med Tybost.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av dessa immunsuppressiva kan vara ökade vid administrering med kobicistat.

Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering med Tybost.

NEUROLEPTIKA

Perfenazin

Risperidon

Tioridazin

Interaktion har inte studerats.


Samtidig administrering av neuroleptika med kobicistat kan leda till ökade plasmakoncentrationer av neuroleptika.

För dessa neuroleptika ska dossänkning övervägas vid samtidig administrering med Tybost.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Zolpidem

Interaktion har inte studerats.


Koncentrationerna av dessa sedativa/hypnotika kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

För dessa sedativa/hypnotika kan dosreduktion vara nödvändig, och kontroll av koncentrationerna rekommenderas.

MEDEL MOT GIKT

Kolchicin

Interaktion har inte studerats.


Plasmakoncentrationerna av kolchicin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.

Dosreduktioner av kolchicin kan bli nödvändigt. Kobicistat ska inte administreras med kolchicin till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

NC = Ej beräknat

1 Studien utfördes med tenofovirdisoproxilfumarat


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Det finns inga eller begränsad mängd kliniska data från användningen av kobicistat i gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av kobicistat (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tybost skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om kobicistat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att kobicistat/metaboliter utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Därför ska Tybost inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Inga data om effekten av kobicistat på människans fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier visar inga skadliga effekter av kobicistat på fertilitet.

Trafik

Tybost har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats vid behandlingar där kobicistat ingår.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir överensstämde med säkerhetsprofilen för ritonavirboostat atazanavir. De mest frekvent rapporterade biverkningarna av kobicistat-boostat atazanavir var förknippade med förhöjda bilirubinnivåer (se tabell 3).


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Säkerhetsprofilen för kobicistat är baserad på 144-veckorsdata från en randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk fas 3-studie (GS-US-216-0114), i vilken 692 behandlingsnaiva patienter fick minst en dos kobicistat-boostat atazanavir (n=344) eller ritonavirboostat atazanavir (n=348) administrerat med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination. Av dessa 692 patienter fick 613 (300 atazanavir/kobicistat och 313 atazanavir/ritonavir) och 496 (250 atazanavir/kobicistat och 246 atazanavir/ritonavir) minst 48 respektive 144 veckors behandling.

Biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir under 144 veckors klinisk studieerfarenhet från studie GS-US-216-0114 anges i tabell 3, nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1 /100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 3: Sammanfattning i tabellform av biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir baserat på 144 veckors erfarenhet från fas 3-studien GS-US-216-0114

Frekvens

Biverkningar

Metabolism och nutrition:

Vanliga:

Hyperglykemi, ökad aptit

Psykiska störningar:

Vanliga:

Insomnia, onormala drömmar

Mindre vanliga:

Depression, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga:

Huvudvärk, yrsel, somnolens, dysgeusi

Ögon:

Mycket vanliga:

Okulär ikterus

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

Illamående

Vanliga:

Kräkningar, diarré, dyspespi, buksmärta, utspänd buk, flatulens, muntorrhet

Lever och gallvägar

Mycket vanliga:

Gulsot

Vanliga:

Hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad:

Vanliga:

Utslag

Mindre vanliga:

Pruritus

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mindre vanliga:

Myalgi

Njurar och urinvägar:

Mindre vanliga:

Nefrolitiasis, hematuri, proteinuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga:

Trötthet

Mindre vanliga:

Pyrexi, asteni


Beskrivning av valda biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat har visat sig minska beräknad kreatininclearance till följd av hämning av renal tubulär sekretion av kreatinin. En ökning från baseline av serumkreatinin enbart på grund av den hämmande effekten hos kobicistat överstiger generellt inte 0,4 mg/dl.


I studie GS-US-216-0114 inträffade sänkningar av beräknad kreatininclearance tidigt under behandling med kobicistat, varefter de stabiliserades. Genomsnittlig (± SD) förändring av beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFRCG) enligt Cockcroft-Gault-metoden efter 144 veckors behandling var -15,1 ± 16,5 ml/min i gruppen som fick kobicistat-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination och -8,0 ± 16,8 ml/min i gruppen som fick ritonavirboostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.


Effekter på levern

I studie GS-US-216-0114 var hyperbilirubinemi (> 1 x ULN) vanligt: 97,7 % i gruppen som fick kobicistat boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination och 97,4 % i gruppen som fick ritonavir-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination under 144 veckors behandling. Emellertid hade en större procentandel av patienterna i den kobicistat-boostade gruppen ökningar av totalt bilirubin > 2 x ULN än av dem i den ritonavir-boostade gruppen (88,0 % mot 80,9%). Andelen utsättande av försöksläkemedel på grund av bilirubin-relaterade biverkningar var låg och likartad i båda grupperna (4,9 % i den kobicistat-boostade gruppen och 4,0% i den ritonavir-boostade gruppen). En ökning på > 3 x ULN i alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas rapporterades hos 12,8 % av patienter i den kobicistat-boostade gruppen och 9,0 % i den ritonavir-boostade gruppen.


Andra särskilda populationer


Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerheten för Tybost hos 73 hiv-1-infekterade, tidigare behandlade patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR enligt Cockcroft-Gault-metoden 50-89 ml/min) som bytte farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat utvärderades i en öppen klinisk studie (GS-US-236-0118) av kobicistat-boostat atazanavir eller darunavir plus två NRTI. Vecka 96 var den genomsnittliga förändringen i serumkreatinin 0,07 ± 0,15 mg/dl och den genomsnittliga förändringen i eGFR enligt Cockcroft-Gault-metoden var 6,2 ± 9,07 ml/min. Effekten av kobicistat på serumkreatinin och eGFR hos patienter som bytte från ritonavir till kobicistat i studie GS-US-236-0118 överensstämde med effekten hos behandlingsnaiva patienter i studie GS-US-216-0114.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet se avsnitt Biverkningar. Behandling av överdosering med kobicistat består av allmänna understödjande åtgärder inklusive övervakning av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status.


Det finns ingen specifik antidot mot kobicistat. Eftersom kobicistat i hög grad är bundet till plasmaproteiner är det inte sannolikt att det i signifikant omfattning försvinner med hemodialys eller peritonealdialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Kobicistat är en selektiv mekanismbaserad hämmare av subfamiljen CYP3A av cytokrom P450. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat ökar den systemiska exponeringen av CYP3A-substrat (t.ex. atazanavir eller darunavir) som har begränsad biotillgänglighet och en kort halveringstiden på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Effekten av kobicistat på farmakokinetiken för atazanavir visades i den farmakokinetiska delstudien (n=48) av fas 3-studien GS-US-216-0114 i vilken hiv-1-infekterade patienter fick atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg eller atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, båda i kombination med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för atazanavir var jämförbara vid boosting med kobicistat jämfört med ritonavir (se tabell 4).


Tabell 4: Farmakokinetiska parametrar [genomsnitt ± SD (%CV)] för atazanavir i den farmakokinetiska delstudien av fas 3-studien GS-US-216-0114

Farmakokinetiska parametrar för atazanavir

Atazanavir + kobicistata

(n = 22)

Atazanavir + ritonavira

(n = 26)

AUCtau (µg•h/ml)

46,13 ± 26,18 (56,8)

47,59 ± 24,39 (51,2)

Cmax (µg/ml)

3,91 ± 1,94 (49,6)

4,76 ± 1,94 (40,8)

Ctau (µg/ml)

0,80 ± 0,72 (90,3)

0,85 ± 0,72 (84,7)

a Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination


Kobicistats farmakokinetiskt förstärkande effekt på darunavir utvärderades i den kliniska fas 1-studien GS-US-216-0115 på 31 friska frivilliga som fick darunavir 800 mg i kombination med kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg, samtliga en gång dagligen, i 10 dagar. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara vid boosting med kobicistat jämfört med ritonavir (se tabell 5).


Tabell 5: Farmakokinetiska parametrar [genomsnitt ± SD (%CV)] för darunavir 800 mg administrerat samtidigt med kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gång dagligen

Farmakokinetiska parametrar för darunavir

Darunavir 800 mg + kobicistat 150 mg en gång dagligen

(n = 31)

Darunavir 800 mg +

ritonavir 100 mg en gångdagligen

(n = 31)

AUCtau (µg•h/ml)

81,08 ± 25,15 (31,0)

79,99 ± 27,20 (34,0)

Cmax (µg/ml)

7,74 ± 1,69 (21,8)

7,46 ± 1,52 (20,3)

C0h (µg/ml)

2,40 ± 1,22 (50,7)

2,48 ± 0,85 (34,3)


Antiviral aktivitet in vitro

Kobicistat har ingen detekterbar antiviral aktivitet mot hiv-1, HBV eller HCV och motverkar inte de antivirala effekterna av hiv hämmare.


Klinisk erfarenhet

Data avseende antiviral effekt från randomiserade kontrollerade studier är tillgängliga för kobicistat-boostad atazanavir men inte för kobicistat-boostad darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter

Säkerheten och effekten för kobicistat med atazanavir hos hiv-1-infekterade patienter utvärderades i den randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3- studien GS-US-216-0114 på behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter med beräknad kreatininclearance över 70 ml/min vid start (n=692).


Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg en gång dagligen eller atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen, vardera administrerad med en fast bakgrundsregim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg och emtricitabin 200 mg administrerat som en fast doskombinationstablett. Randomiseringen stratifierades efter screeningnivå av hiv-1-RNA (≤100 000 kopior/ml eller >100 000 kopior/ml). Virologisk svarsfrekvens utvärderades i båda behandlingsarmarna och virologiskt svar definierades som uppnående av en icke detekterbar virusmängd (<50 hiv-1-RNA kopior/ml). Det var känt att viruset var känsligt för atazanavir, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat vid start.


Egenskaperna vid start och behandlingsresultaten vid vecka 48 och 144 för studie GS-US-216-0114 visas i tabell 6 respektive tabell 7.


Tabell 6: Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid start för hiv-1-infekterade vuxna behandlingsnaiva patienter i studie GS-US-216-0114

Atazanavir + kobicistata

(n = 344)

Atazanavir + ritonavira

(n = 348)

Demografiska karakteristika

Medianålder, år (min max)

36

(19-62)

37

(19-70)

Kön

  

Man

83,4%

82,5%

Kvinna

16,6%

17,5%

Etnicitet

  

Vit

57,6%

61,8%

Svart/afrikanskt ursprung

18,9%

18,1%

Asiatisk

12,8%

10,6%

Övriga

10,8%

9,5%

Sjukdomskarakteristika vid start

Medianvärde för hiv-1-RNA (intervall) log10 kopior/ml i plasma vid start

4,78

(3,22–6,43)

4,78

(3,22–6,43)

Procentandel patienter med virusbelastning > 100 000 kopior/ml

38,4 %

41,1 %

Medianvärde för antal CD4+-celler (intervall), celler/mm3 vid start

348

(1 1 075)

341

(10 1 455)

Procentandel patienter med CD4+ celltal ≤ 200 celler/mm3

17,4 %

16,4 %

aPlus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination


Tabell 7: Virologiska resultat av randomiserad behandling i studie GS-US-216-0114 vid vecka 48a och 144

Vecka 48a

Vecka 144b

 

Atazanavir + kobicistatf

(n = 344)

Atazanavir + ritonavirf

(n = 348)

Atazanavir + kobicistatf

(n = 344)

Atazanavir + ritonavirf

(n = 348)

Virologisk framgång

Hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

85 %

87 %

72 %

74%

Behandlingsskillnad

-2,2 % (95 % KI = -7,4 %, 3,0 %)

-2,1 % (95 % KI = -8,7 %, 4,5 %)

Virologisk sviktc

6 %

4 %

8 %

5 %

Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48 eller 144

9 %

9 %

20 %

21 %

Utsättande av försöksläkemedel på grund av biverkning eller dödsfalld

6 %

7 %

11 %

11 %

Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv-1-RNA < 50 kopior/mle

3 %

2 %

8 %

10 %

Avsaknad av data under fönsterperioden men på försöksläkemedel

0 %

0 %

< 1 %

< 1 %

aFönsterperioden vecka 48 omfattar dag 309 till och med 378.

bFönsterperioden vecka 144 omfattar dag 967 till och med 1 050.

cOmfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioderna vecka 48 eller 144, patienter som avbröt tidigt på grund avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

dOmfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till inga virologiska data om behandling under det specificerade fönsterperioden.

eOmfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning.

fPlus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination


Atazanavir + kobicistat + emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination var inte sämre vad avser uppnående av hiv-1-RNA <50 kopior/ml jämfört med atazanavir + ritonavir + emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.


Förändringar av CD4+ celltal till och med vecka 48 och 144 i studie GS-US-216-0114 visas i tabell 8.



Tabell 8: Förändringar av CD4+ celltal till och med vecka 48 och 144 i studie GS-US-216-0114

Vecka 48

Vecka 144

 

Atazanavir + kobicistata

(n = 344)

Atazanavir + ritonavira

(n = 348)

Atazanavir + kobicistata

(n = 344)

Atazanavir + ritonavira

(n = 348)

Genomsnittlig ökning från baseline av CD4+ T-celltal (celler/mm3)b

213

219

310

332

a Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

b Saknas = exkluderad analys


I en analys av patienter med behandlingssvikt i studie GS-US-216-0114 till och med vecka 144, fanns utvärderbara gentypiska data från parade isolat vid start och behandlingssvikt tillgängliga för alla 21 med virologisk svikt i kobicistat gruppen. Av de 21 patienterna utvecklade 3 den emtricitabinassocierade resistenssubstitutionen M184V. Ingen studiedeltagare utvecklade de tenofovirassocierade resistenssubstitutionerna K65R eller K70E eller någon primär resistenssubstitution associerad med proteashämmare. I ritonavirgruppen fanns gentypiska data för samtliga 19 med virologisk svikt. Av de 19 patienterna utvecklade 1 den emtricitabinassocierade resistenssubstitutionen M184V utan tenofovirassocierade resistenssubstitutioner eller primära proteashämmarassocierade resistenssubstitutioner..


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för kobicistat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv 1 infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administrering av kobicistat med föda till hiv-1-infekterade patienter observerades maximala plasmakoncentrationer 4 timmar efter dosering för kobicistat. Genomsnittligt Cmax, AUCtau respektive Ctrough (genomsnitt ± SD) vid steady state efter flera doser av kobicistat till hiv-1-infekterade patienter (n=68), var 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml respektive 0,07 ± 0,07 μg/ml.


Ingen studie av effekten av föda utfördes för Tybost. I kliniska studier administrerades kobicistat samtidigt med atazanavir eller darunavir under icke fastande förhållanden, i enlighet med produktresumén för dessa preparat. Det rekommenderas att Tybost administreras med föda.


Distribution

Kobicistat är till 97-98 % bundet till humana plasmaproteiner och genomsnittlig plasma:blod-kvot för läkemedelskoncentrationen var 2.


Metabolism

Kobicistat metaboliseras via CYP3A-(huvudväg)- och CYP2D6- (minde väg)-medierad oxidering och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [14C]kobicistat var 99 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma oförändrat kobicistat. Låga nivåer av metaboliter observeras i urin och faeces och bidrar inte till kobicistats CYP3A-hämmande aktivitet.


Eliminering

Efter oral administrering av [14C]kobicistat återfanns 86 % och 8,2 % av dosen i faeces respektive urin. Medianvärdet för terminal halveringstid i plasma för kobicistat efter administrering av Tybost är cirka 3-4 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen av kobicistat är icke-linjär och större än dosproportionell över intervallet 50 mg till 400 mg, vilket överensstämmer med en mekanismbaserad CYP3A-hämmare.


Äldre

Kobicistats farmakokinetik har inte utvärderats fullt ut hos äldre (65 år och äldre).


Kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av kön har identifierats för kobicistat.


Etnicitet

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av etnicitet har identifierats för kobicistat.


Pediatrisk population

Kobicistats farmakokinetik hos pediatriska patienter är inte fastställd.


Nedsatt njurfunktion

En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-hiv-1-infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance under 30 ml/min). Inga betydelsefulla skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med gravt nedsatt njurfunktion och friska frivilliga, vilket överensstämmer med kobicistats låga njurclearance.


Nedsatt leverfunktion

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-hiv-1-infekterade patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med måttligt nedsatt funktion och friska frivilliga. Ingen dosjustering är nödvändig för kobicistat för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) på farmakokinetiken för kobicistat har inte studerats.


Samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Kobicistat farmakokinetik har inte helt utvärderats hos patienter med samtidig infektion med hepatit B- och/eller C-virus.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Inga teratogena effekter observerades hos råtta och kanin i studier av utvecklingstoxicitet. Hos råtta inträffade ossifikationsförändringar i ryggraden och sternebra hos foster vid doser som orsakade signifikant maternell toxicitet.


Ex vivo studier på kanin och in vivo-studier på hund tyder på att kobicistat har en liten potential för QT-förlängning, kan leda till en lätt förlängning av PR-intervallet och minska vänsterkammarfunktionen vid genomsnittliga koncentrationer som är minst 10 gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 150 mg dagligen.

En långvarig karcinogenictetsstudie av kobicistat på råtta visade tumorigen potential specifik för denna art som anses vara utan betydelse för människan. En långvarig karcinogenictetsstudie på mus visade ingen karcinogen potential.


Den aktiva substansen kobicistat är beständig i miljön.

Innehåll

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg kobicistat.

Tablettkärna: Silikondioxid, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa.

Filmdragering: Para-orange aluminiumlack (E110), makrogol 3350 (E1521), polyvinylalkhol (delvis hydrolyserad) (E1203), talk (E553B), titandioxid (E171), gul järnoxid (E172).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 150 mg Orange, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med diametern 10,3 mm, präglad med ”GSI” på ena sidan av tabletten och med slät yta på andra sidan.
30 tablett(er) burk (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av