Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Horisto

ReceptstatusFörmånsstatus
Sandoz AS

Filmdragerad tablett 62,5 mg/25 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (Rosa, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med ”H” präglat på ena sidan och ”175” på den andra sidan. Tablettens tjocklek är 11,10 mm (±0,20) och diametern 5,40 mm (±0,30).)

Malariamedel

Aktiva substanser:
ATC-kod: P01BB51
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Sandoz AS omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras inte vid malariaprofylax

Texten är baserad på produktresumé: 2013-06-27.

Indikationer

Profylax mot Plasmodium falciparum-malaria hos barn och vuxna som väger 11-40 kg.


Behandling av akut, okomplicerad Plasmodium falciparum-malaria hos barn som väger ≥5 kg och <11 kg.


Officiella riktlinjer och lokal information om allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel ska beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar vanligtvis WHO:s och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen


Horisto är kontraindicerat som profylax mot P. falciparum hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

Dosering

Dosering

Dosering vid profylax och behandling av akut okomplicerad P. falciparum-malaria hos barn baseras på kroppsvikten.


PROFYLAX

Dosering till barn och vuxna som väger 11-40 kg

Kroppsvikt (kg)

Dos/dygn

Antal tabletter

 

Atovakvon (mg)

Proguanil(mg)

 

11- 20

62,5

25

En tablett Horisto 62,5 mg/25 mg

21- 30

125

50

Två tabletter Horisto 62,5 mg/25 mg

31- 40

187,5

75

Tre tabletter Horisto 62,5 mg/25 mg

>40

250

100

Patienter som väger >40 kg ska ta EN tablett dagligen innehållande 250 mg atovakvon och 100 mg proguanilhydroklorid.


Säkerhet och effekt av atovakvon/proguanil som profylax mot malaria har inte fastställts för barn som väger under 11 kg.


Profylax ska

  • påbörjas 24 eller 48 timmar före ankomst till malariaendemiskt område

  • fortsätta under hela vistelsen

  • fortsätta i 7 dagar efter det att området lämnats.


Säkerhet och effekt av atovakvon/proguanil har fastställts i studier på upp till 12 veckor hos bofasta (semi-immuna) i endemiska områden (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).


Hos icke-immuna personer var den genomsnittliga exponeringstiden i kliniska studier 27 dagar.


BEHANDLING


Dosering till barn som väger 5-11 kg

Kroppsvikt (kg)

Dosering/dygn

Doseringsregim

 

Atovakvon (mg)

Proguanil(mg)

 

5–8

125

50

Två tabletter Horisto 62,5 mg/25 mg dagligen tre dagar i följd

9–10

187,5

75

Tre tabletter Horisto 62,5 mg/25 mg dagligen tre dagar i följd


Säkerhet och effekt av atovakvon/proguanil som behandling av malaria har inte fastställts för barn som väger under 5 kg.


Vid behandling av akut okomplicerad P. falciparum-malaria hos vuxna och barn som väger 11 kg eller mer är förstahandsvalet tabletter som innehåller 250 mg atovakvon och 100 mg proguanilhydroklorid. För rekommenderad dosering i detta viktintervall, se produktresumén för 250 mg/100 mg-tabletterna. Dessa alternativa tabletter är fyra gånger starkare än Horisto 62,5 mg/25 mg-tabletterna.


I de fall tillräckligt med tabletter innehållande 250 mg atovakvon och 100 mg proguanilhydroklorid inte finns tillgängliga kan Horisto 62,5 mg/25 mg användas.


Dosering vid nedsatt leverfunktion

Det finns inga studier på barn med nedsatt leverfunktion. En farmakokinetisk studie på vuxna indikerar emellertid att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Inga speciella försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar förväntas dock vara nödvändiga (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).


Dosering vid nedsatt njurfunktion

Det finns inga studier på barn med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiska studier på vuxna indikerar emellertid att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Eftersom information om lämplig dosering till vuxna och barn med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) saknas, är Horisto kontraindicerat som profylax mot malaria hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).


Administreringssätt

Dosen ska tas vid samma tidpunkt en gång om dagen tillsammans med föda eller mjölk (för att säkerställa maximal absorption).


Om patienten inte tolererar föda ska Horisto ändå ges, men den systemiska exponeringen av atovakvon kommer att minska. Dosen ska upprepas om kräkning inträffar inom en timme efter intaget.


Horisto ska helst sväljas hela. Om svårigheter uppstår vid dosering till små barn kan tabletterna krossas och blandas med mat eller mjölkdryck precis före intag.

Varningar och försiktighet

Personer som tar Horisto som profylax eller behandling av malaria ska upprepa dosen om kräkning inträffar inom 1 timme efter intaget. Vid diarré ska normal dosering fortsätta. Absorptionen av atovakvon kan reduceras hos patienter med diarré eller kräkningar, men i kliniska prövningar av atokvanon/proguanil som malariaprofylax sågs inget samband mellan diarré eller kräkningar och minskad effekt. Liksom vid behandling med andra malariamedel rekommenderas dock personer med diarré eller kräkningar att fortsätta med egna malariaförebyggande skyddsåtgärder (myggmedel, myggnät).


Hos patienter med akut malaria som lider av diarré eller kräkningar ska alternativ behandling övervägas. Om Horisto används för behandling av malaria hos dessa patienter ska parasitemin och patientens kliniska tillstånd noggrant övervakas.


Atovakvon/proguanil har inte studerats som behandling av cerebral malaria eller andra allvarliga manifestationer av komplicerad malaria såsom hyperparasitemi, lungödem eller njursvikt.


Enstaka fall av allvarliga allergiska reaktioner (inkluderande anafylaxi) har rapporterats hos patienter som tar atovakvon/proguanil. Om patienten drabbas av en allergisk reaktion (se avsnitt Biverkningar) ska Horisto sättas ut omgående och lämplig behandling inledas.


Atovakvon/proguanil har ingen effekt på Plasmodium vivax-hypnozoiter eftersom återfall av parasiten var vanligt när P. vivax-malaria behandlades med enbart atovakvon/proguanil. Resenärer som utsätts för kraftig exponering för P. vivax eller P. ovale, samt de som utvecklar malaria orsakad av någon av dessa parasiter, behöver tilläggsbehandling med ett läkemedel som är verksamt mot hypnozoiter.


I händelse av förnyade utbrott av P. falciparum-infektion efter behandling med atovakvon/proguanil, eller vid behandlingssvikt på kemoprofylax med atovakvon/proguanil, ska patienten behandlas med ett annat medel mot schizonter eftersom detta kan tyda på resistens hos parasiten.


Parasitemin ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt behandlas med tetracyklin (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).


Samtidig administrering av Horisto och efavirenz eller boostrade proteashämmare ska om möjligt undvikas (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).


Samtidig administrering av Horisto och rifampicin eller rifabutin rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).


Samtidig användning av metoklopramid rekommenderas ej. Annan antiemetisk behandling bör ges (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).


Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller behandling med Horisto påbörjas och avslutas hos patienter som står på kontinuerlig behandling med warfarin eller andra kumarinbaserade antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).


Atovakvon kan öka nivåerna av etoposid och dess metabolit (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).


Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) rekommenderas, när så är möjligt, alternativ till atovakvon/proguanil för behandling av akut P. falciparum-malaria (se avsnitt Dosering och administrationssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).


Säkerhet och effekt av atovakvon 62,5 mg/proguanilhydroklorid 25 mg som malariaprofylax för barn som väger under 11 kg och som behandling av malaria för barn som väger under 5 kg har inte fastställts.


Horisto är inte indicerat för behandling av akut okomplicerad P. falciparum-malaria hos patienter som väger 11-40 kg. Tabletter innehållande atovakvon 250 mg/proguanilhydroklorid 100 mg per tablett bör då användas (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Interaktioner

Samtidig administrering av rifampicin eller rifabutin rekommenderas inte eftersom det reducerar plasmanivån av atovakvon med ca 50 % respektive 34 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig behandling med metoklopramid har satts i samband med signifikant lägre (ca 50 %) plasmakoncentration av atovakvon (se avsnitt Varningar och försiktighet). Annan antiemetisk behandling bör ges.


Även om somliga barn i kliniska prövningar fått atovakvon/proguanil och metoklopramid samtidigt utan tecken på minskat skydd mot malaria, kan en risk för interaktion mellan läkemedlen ej uteslutas.


Man har observerat att koncentrationen av atovakvon sänktes med så mycket som 75 % när det gavs samtidigt som efavirenz eller boostrade proteashämmare. Kombinationen bör om möjligt undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av atovakvon och indinavir resulterade inte i någon förändring av AUC och Cmax vid steady state för indinavir, men minskade Cmin för indinavir (minskning med 23 %, 90 % KI 8-35 %). Försiktighet ska iakttas när atovakvon förskrivs tillsammans med indinavir på grund av de sänkta dalvärdena för indinavir.


Proguanil kan potentiera den antikoagulerande effekten av warfarin och andra kumarinbaserade antikoagulantia, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Mekanismen för denna potentiella läkemedelsinteraktion har inte fastställts. Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller behandling påbörjas och avslutas med atovakvon/proguanil hos patienter som står på kontinuerlig behandling med orala antikoagulantia. Baserat på INR-värdet kan dosen orala antikoagulantia eventuellt behöva justeras under pågående eller efter avslutad behandling med atovakvon/proguanil.


Samtidig behandling med tetracyklin har satts i samband med lägre plasmakoncentration av atovakvon.


Samtidig administrering av atovakvon i doser om 45 mg/kg/dag vid profylax mot PCP till barn (n=9) med akut lymfoblastisk leukemi ökade plasmakoncentrationerna (AUC) av etoposid och dess metabolit etoposid-katekol med i median 8,6 % (P=0,055) och 28,4 % (P=0,031) (i jämförelse med samtidig administrering av etoposid respektive sulfametoxazol/trimetoprim). Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med etoposid (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Proguanil metaboliseras huvudsakligen av CYP2C19. Eventuella farmakokinetiska interaktioner med andra substrat, hämmare (t ex moklobenid, fluvoxamin) eller inducerare (t ex artemisinin, karbamazepin) av CYP2C19 är emellertid okända (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Graviditet

Säkerheten hos atovakvon och proguanilhydroklorid vid samtidig administrering till gravida kvinnor har inte fastställts och den potentiella risken är okänd.


Kombinationen visade inga tecken på teratogenicitet i djurstudier.


De enskilda komponenterna har inte visat någon effekt på partus eller pre- och postnatal utveckling. Hos dräktiga kaniner som behandlades med atovakvon sågs embryotoxicitet endast vid toxicitet hos moderdjuret (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).


Horisto ska endast ges till gravida kvinnor där man bedömer att fördelen av behandling av modern överväger den eventuella risken för fostret.


Proguanilkomponenten i Horisto verkar genom inhibering av parasitärt dihydrofolatreduktas.


Det finns inga kliniska data som tyder på att tillägg av folat minskar effekten av läkemedlet. Kvinnor i fertil ålder som får folat för att förhindra neuralrörsdefekter ska fortsätta med detta tillägg under behandlingen med Horisto.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

I en studie på råtta uppmättes atovakvonkoncentrationen i mjölk till 30 % av plasma-koncentrationen hos moderdjuret. Det är inte känt om atovakvon utsöndras i bröstmjölk.


Proguanil utsöndras i bröstmjölk i små mängder.


Horisto ska inte användas av ammande kvinnor.

Fertilitet

Det finns inga data om effekten av kombinationen på fertiliteten, men djurstudier av de enskilda komponenterna atovakvon och proguanil har inte visat några effekter på fertiliteten.

Trafik

Studier för att undersöka effekten av atovakvon/proguanil på förmågan att framföra fordon eller hantera maskiner har inte utförts. Med hänsyn till substansernas farmakologiska egenskaper är det dock osannolikt att de ingående läkemedlen skulle ha någon negativ effekt.

Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar av atovakvon/proguanil för behandling av malaria var magsmärtor, huvudvärk, anorexi, illamående, kräkningar, diarré och hosta.


De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar av atovakvon/proguanil för malariaprofylax var huvudvärk, magsmärtor och diarré.


Följande tabell är en sammanfattning av biverkningar som har rapporterats ha ett misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandling med atovakvon eller proguanil i kliniska prövningar och spontanrapportering efter godkännandet för försäljning. Följande frekvensindelning har använts: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).



Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens2

Blodet och lymfsystemet

 

Anemi

Neutropeni1

 

Pancytopeni

Immunsystemet

 

Allergiska reaktioner

 

Angiödem3

Anafylaxi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Vaskulit3

Metabolism och nutrition

 

Hyponatremi1

Anorexi

Förhöjda amylas-nivåer1

 

Psykiska störningar

 

Onormala drömmar

Depression

Ångest

Panikattacker

Gråt

Hallucinationer

Mardrömmar

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Insomni

Yrsel

 

Kramper

Hjärtat

  

Hjärtklappning

Takykardi

Magtarmkanalen

Illamående1

Kräkningar

Diarré

Magsmärtor

 

Stomatit

Gastrointestinal intolerans3

Sår i munhålan3

Lever och gallvägar

 

Förhöjda leverenzym-nivåer1

 

Hepatit

Kolestas3

Hud och subkutan vävnad

 

Klåda

Utslag

Håravfall

Urtikaria

Stevens-Johnsons syndrom

Erythema multiforme

Blåsor

Hudexfoliation

Fotosensitivitets-reaktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Feber

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Hosta

  
  1. Frekvens är tagen från märkningen för atovakvon. Patienter som har deltagit i kliniska prövningar av atovakvon har fått högre doser och har ofta fått komplikationer av avancerad HIV-sjukdom. I kliniska prövningar av atovakvon-proguanil kan dessa händelser ha förekommit med en lägre frekvens eller inte alls.

  2. Observerats från spontanrapportering efter godkännandet för försäljning och frekvensen är därför inte känd.

  3. Observerats med proguanil.


Pediatrisk population

I kliniska prövningar med tabletter innehållande atovakvon 62,5 mg/proguanilhydroklorid 25 mg som profylax mot malaria fick 357 barn eller ungdomar, som vägde mellan 11 och 40 kg, atovakvon/proguanil. De flesta av dessa var bosatta i endemiska områden och tog atovakvon/proguanil-tabletter i cirka 12 veckor. Övriga reste till endemiska områden och de flesta tog atovakvon/proguanil i 2-4 veckor.


Öppna kliniska studier där man undersökt behandling av barn som väger ≥5 kg och <11 kg visar att säkerhetsprofilen liknar den för barn som väger mellan 11 och 40 kg, liksom den för vuxna.


Det finns begränsade långtidsdata avseende säkerheten hos barn. Särskilt långtidseffekterna av atovakvon/proguanil på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Överdosering

Det finns otillräckligt med erfarenhet för att kunna förutsäga konsekvenserna eller föreslå särskild hantering vid överdosering med atovakvon/proguanil. Emellertid var de observerade effekter som rapporterats vid överdosering med atovakvon i överensstämmelse med läkemedlets kända biverkningar. Vid fall av överdosering ska patienten övervakas och gängse understödjande behandling ges.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Horisto är en kombination av atovakvon och proguanilhydroklorid i fasta doser, som verkar som en blodschizonticid och även är verksam mot schizonter av Plasmodium falciparum i leverstadiet. Atovakvon och proguanilhydroklorid ingriper i två olika steg i pyrimidinsyntesen som krävs för replikation av nukleinsyra. Atovakvon utövar sin effekt mot P. falciparum genom att hämma den mitokondriella elektrontransporten på cytokrom bc1-komplex-nivå och utjämna mitokondriernas membranpotential. En verkningsmekanism för proguanil, via dess metabolit cykloguanil, är hämning av dihydrofolatreduktas vilket avbryter deoxitymidylatsyntesen.Proguanil har också antimalariaaktivitet som är oberoende av metaboliten cykloguanil. Proguanil, men inte cykloguanil, kan potentiera atovakvons förmåga att eliminera malariaparasitens mitokondriella membranpotential. Den sistnämnda mekanismen kan bidra till synergieffekten mot malaria som ses när atovakvon och proguanil används i kombination.


Mikrobiologi

Atovakvon har effekt mot Plasmodium spp (in vitro IC50 mot P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml).


Resistens

I in vitro-studier av mer än 30 P. falciparum-isolat har resistens upptäckts mot klorokin (41 % av isolaten), kinin (32 % av isolaten), meflokin (29 % av isolaten) och halofantrin (48 % av isolaten) men inte mot atovakvon (0 % av isolaten).


När det gäller in vivo-data har emellertid fall med behandlingssvikt med atovakvon/proguanil vid resistenta P. falciparum-stammar publicerats. Resistensmekanismen har inte klarlagts helt. Det kan handla om punktmutationer i målgenen för atovakvon, P. falciparums mitokondriella cytokrom-b-gen.


Resistensprevalensen kan variera geografiskt och över tid.

Information om resistens kan erhållas från officiella riktlinjer t.ex. riktlinjer från hälsovårdsmyndigheter och WHO.


Klinisk effekt

Profylax

Effekten hos icke-immuna barnresenärer har inte kunnat påvisas direkt, men kan uppskattas genom extrapolering av resultaten avseende säkerhet och effekt i studier upp till 12 veckor på barn bosatta (semi-immuna) i endemiska områden samt från resultat avseende säkerhet och effekt hos både semi-immuna och icke-immuna vuxna.


Data för den pediatriska populationen finns från två prövningar där man primärt undersökte säkerheten hos atovakvon/proguanil-tabletter för barn till (icke-immuna) resenärer till endemiska områden. I dessa studier fick totalt 93 resenärer som vägde <40 kg atovakvon/proguanil och 93 fick annan profylaktisk malariabehandling (81 fick klorokin/proguanil och 12 fick meflokin). Majoriteten av resenärerna åkte till Afrika och vistelsen varade i genomsnitt 2-3 veckor. Inga fall av malaria registrerades hos några av försökspersonerna i dessa studier.


Behandling

En öppen randomiserad parallellgruppsstudie genomfördes i Gabon på 200 barn med bekräftad okomplicerad P. falciparum-malaria, som vägde ≥5 och <11 kg. Dessa behandlades med atovakvon/proguanil tabletter för barn eller amodiakin suspension. I ITT(intent-to-treat)-populationen var frekvensen tillfrisknande 87 % i atovakvon/proguanil-gruppen (87/100 individer) vid dag 28. I PP (per-protocol)-populationen var frekvensen tillfrisknande 95 % i atovakvon/proguanil-gruppen (87/92 individer) vid dag 28. Den parasitologiska frekvensen tillfrisknande i atovakvon/proguanil-gruppen var 88 % i ITT-populationen respektive 95 % i PP-populationen.

Farmakokinetik

Det föreligger inga farmakokinetiska interaktioner mellan atovakvon och proguanil vid de rekommenderade doserna.


I kliniska prövningar där barn, som profylax, fått atovakvon/proguanil doserat efter kroppsvikt ligger dalvärdet för atovakvon, proguanil och cykloguanil hos barn vanligtvis inom det intervall som observerats hos vuxna (se följande tabell).


Dalvärden för plasmakoncentrationen (Mean ±SD,(range)) för atovakvon, proguanil och cykloguanil vid profylaxbehandling med atovakvon/proguanil till barn* och vuxna




62,5 mg/25 mg

125 mg/50 mg

187,5 mg/75 mg

250 mg/100 mg

Viktklass

11-20 kg

21-30 kg

31-40 kg

Vuxna (>40 kg)

Atovakvon (μg/ml)

Antal deltagare

2,2 ± 1,1

(0,2-5,8)

n=87

3,2 ± 1,8

(0,2-10,9)

n=88

4,1 ± 1,8

(0,7-8,8)

n=76

2,1 ± 1,2

(0,1-5,7)

n=100

Proguanil

(ng/ml)

Antal deltagare

12,3 ± 14,4

(<5,0-14,3)

n=72

18,8 ± 11,2

(<5,0-87,0)

n=83

26,8 ± 17,1

(5,1-55,9)

n=75

26,8 ± 14,0

(5,2–73,2)

n=95

Cykloguanil

(ng/ml)

Antal deltagare

7,7 ± 7,2

(<5,0-43,5)

n=58

8,1 ± 6,3

(<5,0- 44,1)

n=69

8,7± 7,3

(6,4-17,0)

n=66

10,9 ± 5,6

(5,0-37,8)

n=95

* Poolade data från två studier


Absorption

Atovakvon är en höggradigt lipofil substans med låg vattenlöslighet. Det finns inga uppgifter om atovakvons biotillgänglighet hos friska personer, men hos HIV-infekterade patienter är den absoluta biotillgängligheten för en engångsdos på 750 mg atovakvontabletter intagna tillsammans med föda 21 % (90 % CI: 17 % - 27 %).


Om atovakvon intas tillsammans med fettrik föda ökar absorptionshastigheten och mängden som absorberas. AUC ökar med 2-3 gånger och Cmax med 5 gånger i förhållande till vid fasta. Patienterna rekommenderas ta Horisto-tabletterna med föda eller mjölk (se avsnitt Dosering och administrationssätt).


Proguanilhydroklorid absorberas snabbt och i hög grad, oberoende av födointag.


Distribution

Skenbar distributionsvolym för atovakvon och proguanil är beroende av kroppsvikten.


Atovakvon är höggradigt proteinbundet (>99 %) men konkurrerar inte in vitro med andra läkemedel med hög proteinbindning, vilket tyder på att signifikanta läkemedelsinteraktioner på grund av förändrad proteinbindningsgrad är osannolika.


Efter oralt intag är distributionsvolymen av atovakvon och proguanil ca 8,8 l/kg.


Proguanil är till 75 % proteinbundet. Efter oralt intag varierade distributionsvolymen av proguanil hos vuxna och barn (>5 kg) från 20 till 79 l/kg.


I human plasma påverkar inte atovakvon och proguanil varandras proteinbindning.


Metabolism

Det finns inget som tyder på att atovakvon metaboliseras. Mängden som utsöndras i urinen är försumbar, medan modersubstansen huvudsakligen (>90 %) utsöndras i oförändrad form i faeces.


Proguanilhydroklorid metaboliseras delvis, främst av det polymorfa cytokrom P450-isoenzymet 2C19. Mindre än 40 % utsöndras i oförändrad form i urinen. Även metaboliterna cykloguanil och 4-klorfenylbiguanid utsöndras i urinen.


Vid administrering av atovakvon/proguanil i rekommenderade doser tycks proguanilmetabolismen inte ha någon betydelse för behandling eller profylax av malaria.


Eliminering

Halveringstiden för atovakvon hos barn är 1-2 dygn.


Halveringstiden för proguanil och cykloguanil hos barn är cirka 12-15 timmar.


Oralt clearance för atovakvon och proguanil ökar med ökande kroppsvikt och är cirka 70 % högre hos en person som väger 40 kg jämfört med en som väger 20 kg. Medelvärdet för oralt clearance hos pediatriska och vuxna patienter som väger 5 till 40 kg varierade mellan 0,5 och 6,3 l/timme för atovakvon och mellan 8,7 och 64 l/timme för proguanil.


Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion

Inga studier har utförts på barn med nedsatt njurfunktion.


Hos vuxna patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ligger oralt clearance och/eller AUC för atovakvon, proguanil och cykloguanil inom samma intervall som hos patienter med normal njurfunktion.


Cmax och AUC för atovakvon är reducerad med 64 % respektive 54 % hos vuxna patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (<30 ml/min/1,73 m2).


Hos vuxna patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är halveringstiden för proguanil (t1/2 39 timmar) och cykloguanil (t1/2 37 timmar) förlängd, vilket resulterar i en möjlig ackumulering av läkemedel vid upprepad dosering (se avsnitt Dosering och administrationssätt och Varningar och försiktighet).


Farmakokinetik vid nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på barn med nedsatt leverfunktion.


Hos vuxna patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen för atovakvon jämfört med hos friska patienter.


Hos vuxna patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökar AUC för proguanil med 85 %, medan ingen skillnad ses i halveringstiden. Cmax och AUC för cykloguanil minskar med 65-68 %.


Data saknas för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administrationssätt).

Prekliniska uppgifter

Toxicitetsstudier med upprepad dosering

I toxicitetsstudier med upprepad dosering av kombinationen atovakvon/proguanilhydroklorid var fynden helt relaterade till proguanil och sågs vid doser som inte gav någon signifikant skillnad i exponeringsgrad jämfört med förväntad klinisk exponering. Eftersom proguanil har haft en omfattande och säker användning som behandling och profylax av malaria i doser motsvarande de som används i kombinationen, anses dessa fynd dock ha liten relevans i den kliniska situationen.


Reproduktionstoxikologiska studier

Hos råtta och kanin sågs inga tecken på teratogenicitet för kombinationen. Data saknas rörande effekten av kombinationen på fertilitet eller pre- och postnatal utveckling, men studier på de enskilda komponenterna har inte visat någon effekt på dessa parametrar. Hos kanin orsakade atovakvon toxicitet hos moderdjuret vid plasmakoncentrationer som var cirka 0,6 till 1,3 gånger högre än beräknad exponering hos människa vid behandling av malaria. Negativa effekter på kanin, såsom kortare fosterlängd, fler tidiga resorptioner och förluster efter implantationen, sågs endast vid samtidig toxicitet hos moderdjuret.

Hos kanin var inte kombinationen atovakvon och proguanilhydroklorid teratogen eller embryotoxisk vid plasmakoncentrationer som var upp till 0,34 respektive 0,82 gånger högre än beräknad exponering hos människa vid behandling av malaria.


Mutagenicitet

Ett stort antal mutagenicitetstester har inte visat några belägg för att atovakvon eller proguanil har mutagen aktivitet givet var för sig.

Inga mutagenicitetsstudier har utförts på atovakvon i kombination med proguanil.


Cykloguanil, den aktiva metaboliten av proguanil, gav också negativt utslag i Amestest men positivt utslag i lymfomtest och mikrokärntest på mus. De positiva testutslag som cykloguanil (en dihydrofolatantagonist) gav upphov till reducerades signifikant eller upphävdes med tillskott av folinsyra.


Karcinogenicitet

Onkogenicitetsstudier på mus med enbart atovakvon visade en ökad incidens av hepatocellulära adenom och karcinom. Inga sådana fynd observerades hos råtta och mutagenicitetsstudier var negativa. Fynden tycks vara orsakade av artspecifik känslighet för atovakvon hos mus och anses ej ha klinisk relevans.


Onkogenicitetsstudier med enbart proguanil gav inga belägg för karcinogenicitet hos råtta och mus.


Inga onkogenicitetsstudier av proguanil i kombination med atovakvon har utförts.

Innehåll

En tablett innehåller: 62,5 mg atovakvon och 25 mg proguanilhydroklorid.


Förteckning över hjälpämnen:

Tablettkärna:

Poloxamer, Mikrokristallin cellulosa , Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa , Povidon K30, Natriumstärkelseglykolat (Typ A), Magnesiumstearat , Kolloidal vattenfri kiseldioxid.


Tablettdragering:

Hypromellos, Titandioxid (E171), Makrogol, Röd järnoxid (E172).

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 62,5 mg/25 mg Rosa, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med ”H” präglat på ena sidan och ”175” på den andra sidan. Tablettens tjocklek är 11,10 mm (±0,20) och diametern 5,40 mm (±0,30).
12 tablett(er) blister, tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av