Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Xarelto®

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bayer

Filmdragerad tablett 2,5 mg
(Ljusgula, runda, bikonvexa (6 mm diameter, 9 mm krökningsradie) märkta med BAYER-korset på en sida och ”2,5” och en triangel på den andra sidan.)

Direkta faktor Xa-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AF01
Läkemedel från Bayer omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2019-05-20: Viktig säkerhetsinformation
Apixaban (Eliquis), dabigatranetexilat (Pradaxa), edoxaban (Lixiana/Roteas) och rivaroxaban (Xarelto) rekommenderas inte till patienter med antifosfolipidsyndrom på grund av en möjlig förhöjd risk för återkommande trombotiska händelser.
2018-10-03: Viktig säkerhetsinformation
Ökad incidens av dödsfall, tromboemboliska händelser och blödningar hos patienter som genomgått kateterburen aortaklaffimplantation i klinisk studie som avbrutits i förtid.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2019


Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu och på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Xarelto, i kombination med enbart acetylsalicylsyra eller med acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin, är avsett för att förebygga aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter efter ett akut koronarsyndrom (AKS) med förhöjda hjärtmarkörer (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Xarelto, i kombination med acetylsalicylsyra, är avsett för att förebygga aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter med kranskärlssjukdom eller symtomatisk perifer kärlsjukdom med hög risk för ischemiska händelser.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Hjälpämnen.


Aktiv, kliniskt signifikant blödning.


Organskada eller tillstånd, som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.


Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc), förutom vid byte av antikoagulationsbehandling under speciella omständigheter (se avsnitt Dosering och administreringssätt) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig behandling av AKS i kombination med trombocytaggregationshämmande behandling hos patienter med tidigare stroke eller en transitorisk ischemisk attack (TIA) (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Samtidig behandling av kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom med acetylsalicylsyra hos patienter med tidigare hemorragisk eller lakunär stroke, eller någon form av stroke inom en månad (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Farmakokinetik).


Graviditet och amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Dosering

Dosering
Den rekommenderade dosen är 2,5 mg två gånger dagligen.


  • AKS

Patienter som tar Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen ska också ta en daglig dos om 75–100 mg acetylsalicylsyra eller en daglig dos om 75–100 mg acetylsalicylsyra i tillägg till antingen en daglig dos om 75 mg klopidogrel eller en vanlig daglig dos av tiklopidin.


Behandlingen ska regelbundet utvärderas för varje enskild patient och risken för ischemiska händelser vägas mot blödningsrisken. Förlängning av behandlingen längre än 12 månader ska göras efter individuell bedömning av varje patient, eftersom erfarenheten av mer än 24 månaders behandling är begränsad (se avsnitt Farmakodynamik).


Behandling med Xarelto 2,5 mg ska påbörjas så snart som möjligt efter stabilisering av AKS-händelsen (inklusive revaskulariseringsingrepp); tidigast 24 timmar efter inläggning på sjukhus och vid den tidpunkt då parenteral antikoagulationsbehandling normalt skulle avslutas.


  • Kranskärlssjukdom/ perifer kärlsjukdom

Patienter som tar Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen ska också ta en daglig dos om 75–100 mg acetylsalicylsyra.


Behandlingslängden ska fastställas för varje enskild patient baserat på regelbundna utvärderingar med hänsyn tagen till risken för trombotiska händelser kontra blödningsrisk.


Hos patienter med en akut trombotisk händelse eller genomgången kärlprocedur och behov av dubbel trombocytaggregationshämmande behandling, ska fortsatt behandling med Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen utvärderas beroende på typen av händelse eller procedur och trombocytaggregationshämmande behandling. Säkerhet och effekt för Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen i kombination med acetylsalicylsyra plus klopidogrel/tiklopidin har endast studerats hos patienter med nyligen genomgången AKS (se avsnitt Terapeutiska indikationer). Dubbel trombocytaggregationshämmande behandling har inte studerats i kombination med Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen hos patienter med kranskärlssjukdom / perifer kärlsjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Om en dos glöms ska patienten fortsätta med den rekommenderade dosen vid nästa planerade tidpunkt. Dosen ska inte fördubblas för att kompensera för en glömd dos.


Byte från vitamin K-antagonister (VKA) till Xarelto 2,5 mg

Då patienter byter från VKA till Xarelto 2,5 mg kan INR-värdet (internationellt normaliserat ratio) vara falskt förhöjt efter intag av Xarelto 2,5 mg. INR är inte en valid metod för att bestämma den antikoagulativa effekten av Xarelto 2,5 mg och ska därför inte användas (se avsnitt Interaktioner).


Byte från Xarelto 2,5 mg till vitamin K-antagonister (VKA)

Det finns en risk för otillräcklig antikoagulation vid byte från Xarelto 2,5 mg till VKA. Kontinuerlig adekvat antikoagulation måste säkerställas vid varje byte till ett alternativt antikoagulantium. Det bör noteras att Xarelto 2,5 mg kan bidra till ett förhöjt INR-värde.

Hos patienter som byter från Xarelto 2,5 mg till VKA ska VKA ges samtidigt tills INR är ≥2,0. Under de två första dagarna av övergångsperioden ska vanlig startdosering av VKA ges, följd av VKA-dosering baserat på INR-bestämning. Så länge patienten står på både Xarelto 2,5 mg och VKA bör INR inte testas tidigare än 24 timmar efter den föregående dosen av Xarelto 2,5 mg, men före nästa dos. När behandling med Xarelto 2,5 mg har avslutats kan INR bestämmas med tillförlitlighet minst 24 timmar efter den sista dosen (se avsnitt Interaktioner och 5.2).


Byte från parenterala antikoagulantia till Xarelto 2,5 mg

För patienter som står på parenterala antikoagulantia, upphör med parenterala antikoagulantia och börja med Xarelto 2,5 mg 0-2 timmar före nästa planerade dos av det parenterala läkemedlet (t.ex. lågmolekylärt heparin), eller samtidigt som en kontinuerlig administrering av parenteralt läkemedel sätts ut (t.ex. intravenöst ofraktionerat heparin).


Byte från Xarelto 2,5 mg till parenterala antikoagulantia

Den första dosen av parenteralt antikoagulantium ges vid den tidpunkt då nästa dos Xarelto 2,5 mg skulle ha tagits.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion
Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15 - 29 ml/min) tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd. Xarelto 2,5 mg ska således användas med försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt (kreatininclearance 50 - 80 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 - 49 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion
Xarelto 2,5 mg är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk , inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Äldre
Ingen dosjustering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Risken för blödning ökar med stigande ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet ).


Kroppsvikt
Ingen dosjustering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Kön
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Xarelto 2,5 mg för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Xarelto 2,5 mg rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.


Administreringssätt

Xarelto används för oralt bruk.

Tabletterna kan tas med eller utan mat (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Xarelto 2,5 mg- tabletten krossas och blandas med vatten eller äppelmos precis före användning och administreras oralt.

Den krossade Xarelto-tabletten kan också ges via magsond efter att man försäkrat sig om att sondens placering i magsäcken är korrekt. Den krossade tabletten ska administreras i en liten mängd vatten via en magsond varefter sonden ska spolas med vatten (se avsnitt Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Hos patienter med AKS har effekt och säkerhet för Xarelto 2,5 mg undersökts i kombination med de trombocytaggregationshämmande substanserna acetylsalicylsyra enbart eller acetylsalicylsyra plus klopidogrel/tiklopidin. Behandling i kombination med andra trombocytaggregationshämmande substanser, t.ex. prasugrel eller tikagrelor har inte undersökts och rekommenderas ej.

Hos patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom med hög risk för ischemiska händelser har effekt och säkerhet för Xarelto 2,5 mg endast undersökts i kombination med acetylsalicylsyra.


Klinisk uppföljning i enlighet med praxis för antikoagulantiabehandling rekommenderas under hela behandlingsperioden.


Blödningsrisk

Liksom för andra antikoagulantia bör patienter som tar Xarelto observeras noggrant med avseende på tecken på blödning. Vid tillstånd med ökad blödningsrisk bör Xarelto användas med försiktighet. Administrering av Xarelto bör avbrytas om svår blödning uppstår.


I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar, inklusive onormal vaginal blödning eller kraftigare menstruationsblödning) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban i kombination med enkel eller dubbel trombocytaggregationshämmande behandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning och kvantifiera den kliniska relevansen av overt blödning, då detta bedöms vara lämpligt.


Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Således ska användning av Xarelto i kombination med dubbel trombocytaggregationshämmande behandling hos patienter med känd ökad risk för blödning vägas mot nyttan av att förebygga aterotrombotiska händelser. Dessutom ska dessa patienter övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att behandlingen inletts (se avsnitt Biverkningar).
En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett blödningsställe.


Även om behandling med rivaroxaban inte kräver rutinmässig kontroll av exponeringen, kan bestämning av rivaroxaban-nivåer med ett kalibrerat kvantitativt test för faktor Xa vara användbart i exceptionella situationer då kännedom om exponeringen för rivaroxaban kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut, t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) kan plasmanivåerna av rivaroxaban öka signifikant (i genomsnitt 1,6-faldigt) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15- 29 ml/min. Användning av Xarelto hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetik).
För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30- 49 ml/min) som samtidigt får andra läkemedel som ökar plasmakoncentrationerna av rivaroxaban ska Xarelto användas med försiktighet (se avsnitt Interaktioner).


Interaktion med andra läkemedel
Användning av Xarelto hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp, och kan därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant grad (i genomsnitt 2,6-faldig ökning) vilket kan medföra en ökad risk för blödning (se avsnitt Interaktioner).


Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, till exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra eller trombocytaggregationshämmare eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). För patienter i riskzonen för ulcerös gastrointestinal sjukdom kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Patienter som får behandling med Xarelto och acetylsalicylsyra eller med Xarelto och acetylsalicylsyra plus klopidogrel/tiklopidin bör endast få samtidig behandling med NSAID om nyttan överväger blödningsrisken.


Andra riskfaktorer för blödning
Liksom andra antikoagulantia rekommenderas rivaroxaban inte till patienter som har en ökad blödningsrisk, exempelvis:

  • medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar

  • okontrollerad svår arteriell hypertoni

  • andra gastrointestinala sjukdomar utan aktiv ulceration som kan leda till blödningskomplikationer (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, esofagit, gastrit och gastroesofageal refluxsjukdom)

  • vaskulär retinopati

  • bronkiektasi eller anamnespulmonell blödning.

Xarelto bör användas med försiktighet hos patienter med AKS och patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom:

  • som är ≥ 75 år och samtidigt tar enbart acetylsalicylsyra eller acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin. Nyttan och risken med behandlingen ska regelbundet utvärderas för varje enskild individ

  • som har låg kroppsvikt (<60 kg) och samtidigt tar enbart acetylsalicylsyra eller acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin

  • Patienter med kranskärlssjukdom som har svår symtomatisk hjärtsvikt. Studiedata tyder på att dessa patienter kan ha mindre nytta av behandling med rivaroxaban (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Patienter med hjärtklaffsprotes

Rivaroxaban bör inte användas för att förebygga tromboemboliska händelser hos patienter som nyligen genomgått kateterburen aortaklaffimplantation (TAVI). Säkerhet och effekt hos Xarelto har inte studerats hos patienter med hjärtklaffsprotes. Det finns därför inga data som stödjer att Xarelto ger tillräcklig antikoagulation hos denna patientgrupp. Användning av Xarelto rekommenderas inte hos dessa patienter.


Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) inräknat rivaroxaban rekommenderas inte till patienter med befintlig eller tidigare trombos som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom. Särskilt hos patienter som är trippelpositiva (för lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2-glykoprotein I‑antikroppar) kan behandling med DOAK vara förknippad med ökad förekomst av nya trombotiska händelser jämfört med behandling med vitamin K-antagonister.


Patienter med stroke och/eller TIA

Patienter med AKS

Xarelto 2,5 mg är kontraindicerat för behandling av AKS hos patienter med en tidigare stroke eller TIA (se avsnitt Kontraindikationer). Ett fåtal patienter med AKS med en tidigare stroke eller TIA har studerats men de begränsade effektdata som är tillgängliga indikerar att dessa patienter inte har någon nytta av behandlingen.


Patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom

Patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom som tidigare haft en hemorragisk eller lakunär stroke, eller en ischemisk, icke lakunär stroke under den senaste månaden, har inte studerats (se avsnitt Kontraindikationer).


Spinal/epiduralanestesi eller punktion

När neuroaxial anestesi (spinal/epiduralanestesi) eller spinal/epiduralpunktion används löper patienter som behandlas med antikoagulantia för förebyggande av tromboemboliska komplikationer en ökad risk att utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent förlamning. Risken för dessa händelser kan öka genom postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Risken kan också öka till följd av traumatisk eller upprepade epidural- eller spinalpunktioner. Patienten bör frekvent kontrolleras avseende tecken och symtom på neurologisk försämring (t.ex. domningar eller svaghet i benen, tarm- eller blåsdysfunktion). Om neurologisk försämring noteras är det nödvändigt med snabb diagnos och behandling. Innan en neuroaxial intervention påbörjas ska läkaren överväga fördelen kontra risken hos de patienter som har en pågående behandling med antikoagulantia, liksom hos de patienter som kommer att ges antikoagulantia som trombosprofylax. Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av Xarelto 2,5 mg i kombination med enbart acetylsalicylsyra eller med acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin i dessa situationer.
För att minska potentiella risker för blödning i samband med användning av rivaroxaban under neuroxial spinal/epiduralanestesi eller punktion, bör den farmakokinetiska profilen för rivaroxaban beaktas. Placering eller borttagning av en epiduralkateter eller lumbalpunktion lämpar sig bäst när den antikoagulerande effekten av rivaroxaban är beräknad som låg (se avsnitt Farmakokinetik). Den exakta tidpunkten för att nå tillräckligt låg antikoagulerande effekt för enskild patient är inte känd. Trombocytaggregationshämmare ska sättas ut i enlighet med tillverkarens förskrivningsinformation.


Doseringsrekommendationer före och efter invasiva procedurer och kirurgiska ingrepp

Om en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp blir nödvändigt ska Xarelto 2,5 mg sättas ut minst 12 timmar innan ingreppet, om så är möjligt och baserat på läkarens kliniska bedömning. Om en patient ska genomgå elektiv kirurgi och om en trombocytaggregationshämmande effekt inte är önskvärd, ska behandling med trombocytaggregationshämmare sättas ut enligt tillverkarens förskrivningsinformation. Om ingreppet inte kan senareläggas bör den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att genomföra ett akut ingrepp.

Xarelto bör sättas in så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen så tillåter och adekvat hemostas har uppnåtts enligt beslut av behandlande läkare (se avsnitt Farmakokinetik).


Äldre

Blödningsrisken kan öka med stigande ålder (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Hudreaktioner

Allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys och DRESS-syndrom, har rapporterats i samband med användning av rivaroxaban efter godkännandet för försäljning (se avsnitt Biverkningar). Störst risk för patienterna att utveckla dessa reaktioner tycks vara i ett tidigt skede av behandlingen. I de flesta fallen har reaktionerna inträffat under de första behandlingsveckorna. Behandling med rivaroxaban bör avbrytas om allvarliga hudutslag uppträder (t.ex. kraftiga utslag som sprider sig, med eller utan blåsbildning), eller vid något annat tecken på överkänslighet i samband med mukosala lesioner.


Information om hjälpämnen
Xarelto innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Interaktioner

CYP3A4 och P-gp-hämmare
Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir (600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av Cmax för rivaroxaban med signifikanta ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Användning av Xarelto rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller HIV-proteashämmare. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen CYP3A4 eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre utsträckning. Exempelvis gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig hämmare av CYP3A4 och måttlig hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av Cmax. Interaktionen med klaritromycin är sannolikt inte kliniskt relevant hos de flesta patienter, men kan hos högriskpatienter potentiellt bli signifikant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Varningar och försiktighet).


Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-faldig ökning av genomsnittligt AUC och Cmax för rivaroxaban.

Interaktionen med erytromycin är sannolikt inte kliniskt relevant hos de flesta patienter, men kan hos högriskpatienter potentiellt bli signifikant.

Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen) till en 1,8-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av Cmax jämfört med patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin till en 2,0-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av Cmax jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av erytromycin är additativ till nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Flukonazol (400 mg en gång dagligen), som anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4, gav en 1,4-faldig ökning av genomsnittligt AUC och en 1,3-faldig ökning av Cmax för rivaroxaban. Interaktionen med flukonazol är sannolikt inte kliniskt relevant hos de flesta patienter, men kan hos högriskpatienter potentiellt bli signifikant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Varningar och försiktighet).


Baserat på de begränsade kliniska data som finns tillgängliga för dronedaron bör samtidig administrering med rivaroxaban undvikas.


Antikoagulantia
Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos) observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban.
På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med andra antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


NSAID/trombocytaggregationshämmare
Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av rivaroxaban (15 mg) och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat farmakodynamiskt svar.
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra.
Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk interaktion med rivaroxaban (15 mg) men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en subpopulation av patienterna, utan att samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-selektin- eller GPIIb-/IIIa-receptorer.
Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet).


SSRI/SNRI

Liksom med andra antikoagulantia kan en ökad blödningsrisk föreligga vid samtidig användning av SSRI och SNRI på grund av deras rapporterade effekt på trombocyter. Vid samtidig användning i det kliniska programmet för rivaroxaban observerades numeriskt högre incidenser av större allvarlig samt icke-allvarlig kliniskt relevant blödning i alla behandlingsgrupper.


Warfarin

Vid byte av medicinering av patienter från vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0 – 3,0) till rivaroxaban (20 mg) eller från rivaroxaban (20 mg) till warfarin (INR 2,0 – 3,0) ökade protrombintiden/INR (Neoplastin) mer än additivt (INR-värden upp till 12 kan ses hos enskilda individer), medan effekten på aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och endogen trombinpotential var additiva.

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban under pågående byte av medicinering kan anti-faktor Xa-aktivitet, PiCT och Heptest användas eftersom dessa tester inte påverkas av warfarin. På den fjärde dagen efter den sista warfarindosen visade alla tester (inklusive PT, aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och ETP) enbart effekten av rivaroxaban.


Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av warfarin under pågående byte av medicinering kan bestämning av INR göras vid dalnivå (Ctrough) av rivaroxaban (24 timmar efter föregående intag av rivaroxaban), eftersom detta test vid denna tidpunkt påverkas minimalt av rivaroxaban.

Ingen farmakokinetisk interaktion mellan warfarin och rivaroxaban har observerats.


CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50% för rivaroxaban och parallellt en minskning av den farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört [Hypericum perforatum]) kan också leda till reducerade plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Därför ska samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare undvikas om inte patienten kontrolleras noggrant för tecken och symtom på trombos.


Andra samtidigt pågående behandlingar
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-gp), atorvastatin (substrat av CYP3A4 och P-gp) eller omeprazol (protonpumpshämmare). Rivaroxaban vare sig hämmar eller inducerar några viktiga CYP-isoformer såsom CYP3A4.
Ingen kliniskt relevant interaktion med föda iakttogs (se avsnitt Dosering och administreringssätt).


Laboratorieparametrar
Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans verkningsmekanism (se avsnitt Farmakodynamik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Säkerhet och effekt av Xarelto hos gravida kvinnor har inte fastställts. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, risken för blödning och evidens för att rivaroxaban passerar placenta, är Xarelto kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under pågående behandling med rivaroxaban.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Säkerhet och effekt av Xarelto hos ammande kvinnor har inte fastställts. Uppgifter från djur indikerar att rivaroxaban utsöndras i modersmjölk. Xarelto är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Fertilitet

Inga specifika studier med rivaroxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på fertilitet. I en studie på manlig och kvinnlig fertilitet hos råtta sågs inga effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Xarelto har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar såsom synkope (frekvens: mindre vanlig) och yrsel (frekvens: vanlig) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Patienter som upplever dessa biverkningar ska inte framföra fordon eller använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för rivaroxaban har utvärderats i tretton fas III-studier med 53 103 rivaroxaban-exponerade patienter (se tabell 1).


Tabell 1: Antal patienter, total dygnsdos och maximal behandlingstid i fas III-studier

Indikation

Antal patienter*

Total dygnsdos

Maximal behand­lingstid

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

6 097

10 mg

39 dagar

Förebyggande av VTE hos medicinskt sjuka patienter

3 997

10 mg

39 dagar

Behandling av djup ventrombos (DVT), lungemboli (LE) och förebyggande av återkommande händelser

6 790

Dag 1-21: 30 mg

Dag 22 och framåt: 20 mg

Efter minst 6 månader: 10 mg eller 20 mg

21 månader

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer

7 750

20 mg

41 månader

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter efter AKS

10 225

5 mg respektive 10 mg vid samtidig administrering med acetylsalicylsyra eller acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin

31 månader

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom

18 244

5 mg vid samtidig administrering med acetylsalicylsyra eller enbart 10 mg

47 månader

*Patienter som fått minst en dos rivaroxaban

De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fick rivaroxaban var blödning (tabell 2) (se också avsnitt Varningar och försiktighet och ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan). De vanligast rapporterade blödningarna var näsblödning (4,5 %) och blödning i mag-tarmkanalen (3,8 %).


Tabell 2: Blödning* och anemi hos patienter exponerade för rivaroxaban i de avslutade fas III-studierna

Indikation

Blödning av alla slag

Anemi

Förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

6,8 % av patienter

5,9 % av patienter

Förebyggande av VTE hos medicinskt sjuka patienter

12,6 % av patienter

2,1 % av patienter

Behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser

23 % av patienter

1,6 % av patienter

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke‑valvulärt förmaksflimmer

28 per 100 patientår

2,5 per 100 patientår

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter efter AKS

22 per 100 patientår

1,4 per 100 patientår

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom

6,7 per 100 patientår

0,15 per 100 patientår **

* Alla blödningshändelser samlas in, rapporteras och bedöms i alla rivaroxabanstudier.

** I COMPASS-studien är anemiincidensen låg på grund av att en selektiv metod att samla in biverkningar användes


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Frekvenserna av biverkningar rapporterade med Xarelto sammanfattas i tabell 3 nedan enligt klassificering av organsystem (i MedDRA) och frekvens.

Frekvenser definieras som:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga ≥1/100 till <1/10
Mindre vanliga ≥1/1 000 till <1/100
Sällsynta ≥1/10 000 till <1/1 000

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Tabell 3: Alla biverkningar som rapporterats i samband med behandling i fas III-studier eller efter godkännande för försäljning

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

Anemi (inkl. respektive laboratorieparameter)

Trombocytos (inkl. förhöjt trombocytvärde)A, trombocytopeni




Immunsystemet


Allergisk reaktion, allergisk dermatit, angioödem och allergiskt ödem


Anafylaktiska reaktioner inkl. anafylaktisk chock


Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk

Cerebral och intrakraniell blödning, synkope




Ögon

Blödning från ögat (inkl. konjunktivalblödning)





Hjärtat


Takykardi




Blodkärl 

Hypotoni, hematom





Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis, hemoptys





Magtarmkanalen

Gingivalblödning, blödning i magtarmkanalen (inkl. rektalblödning), gastrointestinal- och buksmärta, dyspepsi, illamående, konstipationA, diarré, kräkningA

Muntorrhet




Lever och gallvägar

Förhöjning av transaminaser

Nedsatt leverfunktion, förhöjt bilirubin, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodA, förhöjt GGTA

Gulsot, förhöjning av konjugerat bilirubin (med eller utan samtidig ALAT- förhöjning), gallstas, hepatit (inkl. hepatocellulär skada)



Hud och subkutan vävnad 

Klåda (inkl. sällsynta fall av generaliserad klåda), hudutslag, ekkymos, kutan och subkutan blödning

Urtikaria


Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, DRESS- syndrom


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Smärta i extremitetA

Hemartros

Muskelblödning


Kompartment-syndrom sekundärt till blödning

Njurar och urinvägar 

Urogenitala blödningar (inkl. hematuri och menorragiB), försämrad njurfunktion (inkl. förhöjning av blodkreatinin, förhöjning av blodurea)




Njursvikt/akut njursvikt sekundärt till blödning tillräcklig för att orsaka hypoperfusion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

FeberA, perifert ödem, minskad allmän kraft och energi (inkl. trötthet, asteni)

Sjukdomskänsla (inkl. malaise)

Lokalt ödemA



Undersökningar


Förhöjt LDHA, förhöjt lipasA, förhöjt amylasA




Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Blödning efter ingrepp (inkl. postoperativ anemi och sårblödning), kontusion, sårsekretA


Vaskulärt pseudoaneurysmC



A: observerad vid förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

B: observerad vid behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser som mycket vanlig hos kvinnor <55 år

C: observerad som mindre vanlig vid förebyggande av aterotrombotiska händelser efter akut koronarsyndrom (efter perkutan koronarintervention)

* En prespecificerad selektiv metod att samla in biverkningar användes. Eftersom incidensen av biverkningar inte ökade och inga nya biverkningar identifierades, inkluderades inte data från COMPASS-studien i frekvensberäkningen i denna tabell.


Beskrivning av utvalda biverkningar

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Xarelto medföra en ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång) varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin (se avsnitt Överdosering, Åtgärder vid blödning). I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar, inklusive onormal vaginal blödning eller kraftigare menstruationsblödning) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning och kvantifiera den kliniska relevansen av overt blödning, om detta bedöms vara lämpligt. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling som påverkar hemostasen (se avsnitt Varningar och försiktighet, "Blödningsrisk"). Menstruationsblödningar kan intensifieras och/eller förlängas. Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. I vissa fall, som konsekvens av anemi, har symtom på kardiell ischemi som bröstsmärta eller angina pectoris förekommit. Kända sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på grund av hypoperfusion har rapporterats för Xarelto. Risken för en blödning ska därför övervägas vid utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Sällsynta fall av överdosering upp till 600 mg har rapporterats utan några blödningskomplikationer eller andra biverkningar. På grund av begränsad absorption förväntas en maximal effekt utan ytterligare ökning av den genomsnittliga exponeringen i plasma uppnås vid supraterapeutiska doser om 50 mg rivaroxaban eller mer.

Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban.

Administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av rivaroxaban.


Åtgärder vid blödning

Om blödning inträffar hos en patient som får rivaroxaban bör nästa dos senareläggas eller behandlingen sättas ut efter behov. Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5‑13 timmar (se avsnitt Farmakokinetik). Åtgärderna ska anpassas efter blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Lämplig symtomatisk behandling kan ges efter behov, såsom mekanisk kompression (t.ex. för svår epistaxis), kirurgisk hemostas med procedurer för blödningskontroll, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd, blodprodukter (packade röda blodkroppar eller färskfrusen plasma, beroende på den associerade anemin eller koagulopatin) eller trombocyter.

Om blödning inte kan kontrolleras med ovanstående åtgärder kan tillförsel av ett specifikt prokoagulativt medel övervägas, såsom protrombinkomplexkoncentrat (PCC), aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Det finns dock för närvarande mycket begränsad erfarenhet av användning av dessa läkemedel hos personer som erhåller rivaroxaban. Rekommendationen är också baserad på begränsade icke-kliniska data. På grundval av det kliniska förloppet får avgöras om upprepade doser av faktor VIIa bör ges. Beroende på lokal tillgänglighet, bör konsultation av koagulationsexpert övervägas vid större blödningar (se avsnitt Farmakodynamik).


Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos rivaroxaban. Det finns begränsad erfarenhet av tranexamsyra och ingen erfarenhet av aminokapronsyra och aprotinin hos personer som erhåller rivaroxaban . Det finns varken någon vetenskaplig grund för fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemisk hemostatika desmopressin hos personer som erhåller rivaroxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Rivaroxaban är en ytterst selektiv direkt faktor Xa-hämmare med oral biotillgänglighet. Hämning av faktor Xa avbryter den inre och yttre vägen för blodkoagulationskaskaden, vilket hämmar både bildning av trombin och bildandet av trombi. Rivaroxaban hämmar inte trombin (aktiverad faktor II) och ingen effekt på trombocyterna har påvisats.


Farmakodynamiska effekter

Dosberoende hämning av faktor Xa-aktivitet har iakttagits hos människa. Protrombintiden (PT) påverkas av rivaroxaban på ett dosberoende sätt och har nära samband med plasmakoncentrationer (r-värde lika med 0,98) om Neoplastin används för analysen. Andra reagens ger andra resultat. PT-avläsningen ska göras i sekunder eftersom INR endast är kalibrerat och validerat för kumariner och inte kan användas för någon annan antikoagulant.

I en klinisk farmakologistudie av farmakodynamiken för rivaroxaban på friska, vuxna försökspersoner (n=22), utvärderades effekten av en dos (50 IU/kg) av två olika typer av PCC, en PCC med tre faktorer (faktor II, IX och X) och en PCC med fyra faktorer (faktor II, VII, IX och X). PCC med tre faktorer minskade medelvärdet av Neoplastin PT-värdet med cirka 1,0 sekund inom 30 minuter, jämfört med en minskning på cirka 3,5 sekunder hos PCC med fyra faktorer. I jämförelse hade PCC med tre faktorer totalt en kraftigare och snabbare effekt på förändringarna i den endogena trombingenereringen än PCC med fyra faktorer (se avsnitt 4.9).

Den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT) och HepTest förlängs också dosberoende. De rekommenderas dock inte för bedömning av den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban.

I klinisk praxis finns det inget behov av att monitorera koagulationsparametrar under behandling med rivaroxaban. Mätning kan dock ske med för rivaroxaban kalibrerade kvantitativa anti-faktor-Xa-tester om detta är kliniskt indicerat (se avsnitt Farmakokinetik).


Klinisk effekt och säkerhet
AKS

Det kliniska programmet för rivaroxaban utformades för att visa effekt av Xarelto för att förebygga kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke hos patienter med en nylig AKS (hjärtinfarkt med ST höjning [STEMI], hjärtinfarkt utan ST-höjning [NSTEMI] eller instabil angina [UA]). I den pivotala dubbelblinda studien ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiserades 15 526 patienter i en 1:1:1-modell till en av tre behandlingsgrupper: Xarelto 2,5 mg oralt två gånger dagligen, 5 mg oralt två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen, administrerat i kombination med enbart acetylsalicylsyra eller med acetylsalicylsyra och en tienopyridin (klopidogrel eller tiklopidin). Patienter under 55 års ålder med AKS måste samtidigt ha antingen diabetes mellitus eller tidigare hjärtinfarkt. Mediantiden för behandling var 13 månader och den totala behandlingstiden var upp till nästan 3 år. 93,2 % av patienterna fick acetylsalicylsyra plus tienopyridin och 6,8 % fick enbart acetylsalicylsyra. Bland patienterna som fick dubbel trombocytaggregationshämmande behandling fick 98,8 % klopidogrel, 0,9 % tiklopidin och 0,3 % prasugrel. Patienterna fick den första dosen Xarelto efter minst 24 timmar och upp till 7 dagar (medel 4,7 dagar) efter inläggning på sjukhus, men så snart som möjligt efter stabilisering av AKS-händelsen, inklusive revaskulariseringsingrepp, och då antikoagulationsbehandling normalt skulle avslutas.


Både behandling med 2,5 mg två gånger dagligen respektive 5 mg två gånger dagligen var effektiva för att ytterligare minska förekomsten av kardiovaskulära händelser mot en bakgrund av vanlig trombocytaggregationshämmande behandling. Behandling med 2,5 mg två gånger dagligen minskade mortaliteten, och det finns bevis för att den lägre dosen medför lägre blödningsrisk. Därför rekommenderas behandling med rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen samtidigt med enbart acetylsalicylsyra eller med acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin för att förebygga aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter efter AKS med förhöjda hjärtmarkörer.


I förhållande till placebo minskar Xarelto signifikant det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär döds, hjärtinfarkt eller stroke. Effekten drevs av en minskning av kardiovaskulär död och hjärtinfarkt, och observerades tidigt med konstant behandlingseffekt över hela behandlingsperioden (se tabell 4 och figur 1). Även det första sekundära effektmåttet (alla dödsorsaker, hjärtinfarkt eller stroke) minskade signifikant. En ytterligare retrospektiv analys visade en nominell signifikant minskning av incidensen för stenttrombos jämfört med placebo (se tabell 4). Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (icke-CABG-relaterad större blödning enligt TIMI) var högre hos patienter behandlade med Xarelto än hos patienter som fick placebo (se tabell 6). Incidensen var likvärdig mellan Xarelto och placebo för komponenterna blödning med dödlig utgång, hypotension som kräver behandling med intravenösa inotropa medel och kirurgisk intervention p g a pågående blödning.


Tabell 5 visar effektresultaten hos patienter som genomgått perkutan koronarintervention (PCI). Säkerhetsresultaten i denna undergrupp av patienter som genomgått PCI var jämförbara med säkerhetsresultaten i studien som helhet.


Patienter med förhöjda hjärtmarkörer (troponin eller CK-MB) och utan tidigare stroke/TIA utgjorde ca. 80 % av studiepopulationen. Resultaten i denna patientpopulation var också i överensstämmelse med effekt- och säkerhetsresultaten i studien som helhet.


Tabell 4: Effektresultat från fas III-studien ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studiepopulation

Patienter med nyligt akut koronarsyndroma)

Behandlingsdos

Xarelto 2,5 mg, två gånger dagligen, N=5 114

n (%)

Riskkvot (95% KI) p-värdeb)

Placebo

N=5 113

n (%)

Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke

313 (6,1 %)

0,84 (0,72;0,97) p=0,020*

376 (7,4%)

Alla dödsorsaker, hjärtinfarkt eller stroke

320 (6,3 %)

0,83 (0,72;0,97) p=0,016*

386 (7,5%)

Kardiovaskulär död

94 (1,8%)

0,66 (0,51;0,86) p=0,002**

143 (2,8%)

Alla dödsorsaker

103 (2,0%)

0,68 (0,53;0,87) p=0,002**

153 (3,0%)

Hjärtinfarkt

205 (4,0%)

0,90 (0,75;1,09) p=0,270

229 (4,5%)

Stroke

46 (0,9%)

1,13 (0,74;1,73) p=0,562

41 (0,8%)

Stenttrombos

61 (1,2%)

0,70 (0,51;0,97) p=0,033**

87 (1,7%)

a) analysgrypp för modifierad intent to treat (analysgrupp för total inent to treat för stenttrombos)

b) jämfört med placebo; Log-Rank p-värde

* statistiskt överlägsen

** nominellt signifikant


Tabell 5: Effektresultat från fas III-studien ATLAS ACS 2 TIMI 51 hos patienter som genomgått PCI

Studiepopulation

Patienter med nyligt akut koronarsyndrom som genomgått PCIa)

Behandlingsdos

Xarelto 2,5 mg, två gånger dagligen, N=3 114

n(%)

Riskkvot (95% KI) p-värdeb

Placebo

N=3 096

n (%)

Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke

153 (4,9%)

0,94 (0,75; 1,17) p=0,572

165 (5,3%)

Kardiovaskulär död

24 (0,8%)

0,54 (0,33; 0,89) p=0,013**

45 (1,5%)

Alla dödsorsaker

31 (1,0%)

0,64 (0,41;1,01) p=0,053

49 (1,6%)

Hjärtinfarkt

115 (3,7%)

1,03 (0,79; 1,33) p=0,829

113 (3,6%)

Stroke

27 (0,9%)

1,30 (0,74; 2,31) p=0,360

21 (0,7%)

Stenttrombos

47 (1,5%)

0,66 (0,46; 0,95) p=0,026**

71 (2,3%)

a) analysgrupp för modifierad intent to treat (analysgrupp för total intent to treat för stenttrombos)

b) jämfört med placebo; Log-Rank p-värde

** nominellt signifikant


Tabell 6: Säkerhetsresultat från fas III-studien ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studiepopulation

Patienter med nyligt koronarsyndroma

Behandlingsdos

Xarelto 2,5 mg, två gånger dagligen, N=5 115

n (%)

Riskkvot (95 % KI) p värdeb

Placebo

N=5 125

n(%)

Icke-CABG-relaterad strörre blödning enligt TIMI

65 (1,3 %)

3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*

19 (0,4 %)

Blödning med dödlig utgång

6 (0,1 %)

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

9 (0,2 %)

Symtomatisk intrakraniell blödning

14 (0,3 %)

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

5 (0,1 %)

Hypotension som kräver behandling med intravenösa inotropa medel

3 (0,1 %)

3 (0,1 %)

Kirurgiskt ingrepp p g a pågående blödning

7 (0,1 %)

9 (0,2 %)

Transfusion av 4 eller fler enheter blod under en 48-timmarsperiod

19 (0,4 %)

6 (0,1 %)

a)säkerhetspopulation som fått behandling

b)jämfört med placebo; Log-Rank p-värde

*statistiskt signifikant


Figur 1: Tid till första primära effektmått (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke)


Figur 1: Tid till första primära effektmått (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke)

Kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom

Fas III-studien COMPASS (27 395 patienter, 78,0 % män, 22,0 % kvinnor) visade effekt och säkerhet vid användning av Xarelto för att förebygga det sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke hos patienter med kranskärlssjukdom eller symptomatisk perifer kärlsjukdom med hög risk för ischemiska händelser. Patienterna följdes under 23 månader i median och som längst under 3,9 år.


Försökspersoner utan behov av fortsatt behandling med en protonpumpshämmare randomiserades till pantoprazol eller placebo. Alla patienter randomiserades därefter 1:1:1 till rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen/acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen, till rivaroxaban 5 mg två gånger dagligen eller till enbart acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen och deras matchande placebo.

Kranskärlspatienterna uppvisade flerkärlssjukdom och/eller tidigare hjärtinfarkt. För patienter < 65 år krävdes ateroskleros i minst två kärlbäddar eller minst två ytterligare kardiovaskulära riskfaktorer.


Patienter med perifer kärlsjukdom hade tidigare genomgått interventioner som bypass-kirurgi eller perkutan transluminal angioplastik eller amputation av fot/extremitet på grund av arteriell kärlsjukdom eller cladiocatio intermittents med ankel-armindex < 0,90 och/eller signifikant perifer artärstenos eller tidigare karotisrevaskularisering eller asymtomatisk karotisstenos ≥ 50 %.


Exklusionskriterierna inkluderade behov av dubbel trombocytaggregationshämning eller annan icke-ASA-trombocytaggregationshämmande behandling eller oral koagulationshämmande behandling och patienter med blödningsrisk eller hjärtsvikt med ejektionsfraktion < 30 % eller New York Heart Association klass III eller IV, eller en ischemisk, icke-lakunär stroke inom 1 månad eller anamneshemorragisk eller lakunär stroke.


Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen kombinerat med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen var överlägset acetylsalicylsyra 100 mg avseende minskning av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke (se tabell 7 och figur 2).


En signifikant ökning av det primära säkerhetsmåttet (större blödningshändelser enligt modifierade ISTH-kriterier) förelåg hos patienter behandlade med Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen kombinerat med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen jämfört med patienter som fick acetylsalicylsyra 100 mg (se tabell 8).

För det primära effektmåttet var den observerade nyttan med Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen plus acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen HR 0,89 (95 % KI 0,7‑1,1) hos patienter 75 år (incidens: 6,3 % vs 7,0 %) och HR=0,70 (95 % KI 0,6‑0,8) hos patienter <75 år (3,6 % vs 5,0 %). För större blödningar enligt modifierade ISTH-kriterier var den observerade riskökningen HR 2,12 (95 % KI 1,5‑3,0) hos patienter 75 år (5,2 % vs 2,5 %) och HR=1,53 (95 % KI 1,2‑1,9) hos patienter <75 år (2,6 % vs 1,7 %).


Tabell 7: Effektresultat från fas III-studien COMPASS

Studie­population

Patienter med kranskärlssjukdom / perifer kärlsjukdom a)

Behandlings­­­dos

Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen kombinerat med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen

N=9152

Acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen


N=9126



Patienter med händelser

KM %

Patienter med händelser

KM %

HR
(95% KI)

p-värde b)


Stroke, hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död

379 (4,1 %)

5,20 %

496 (5,4 %)

7,17 %

0,76
(0,66;0,86)

p = 0,00004*

  • Stroke


83 (0,9 %)

1,17 %

142 (1,6 %)

2,23 %

0,58
(0,44;0,76)

p = 0,00006

  • Hjärtin­farkt


178 (1,9 %)

2,46 %

205 (2,2 %)

2,94 %

0,86
(0,70;1,05)

p = 0,14458

  • Kardio­vaskulär död


160 (1,7 %)

2,19 %

203 (2,2 %)

2,88 %

0,78
(0,64;0,96)

p = 0,02053


Alla dödsorsaker

313 (3,4 %)

4,50 %

378 (4,1 %)

5,57 %

0,82
(0,71;0,96)


Akut extremitets­ischemi

22 (0,2 %)

0,27 %

40 (0,4 %)

0,60 %

0,55 (0,35;0,92)


a) analysgrupp för intent to treat, primära analyser

b) jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg; Log-Rank p-värde

* Minskningen av det primära effektmåttet var statistiskt överlägset.

KI: konfidensintervall; KM %: Kaplan-Meier-skattning av kumulativ incidensrisk beräknad efter 900 dagar


Tabell 8: Säkerhetsresultat från fas III-studien COMPASS

Studiepopulation

Patienter med kranskärlssjukdom / perifer kärlsjukdom a)

Behandlingsdos

Xarelto 2,5 mg två gånger dagligen kombinerat med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen, N=9152
n (kum. risk %)

Acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen


N=9126
n (kum.risk %)

Riskkvot (95 % KI)

p-värde b)

Större blödning enligt modifierade ISTH-kriterier

288 (3,9 %)

170 (2,5 %)

1,70 (1,40;2,05)
p < 0,00001

  • Dödlig blödningshändelse


15 (0,2 %)

10 (0,2 %)

1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164

  • Symtomatisk blödning i kritiska organ (ej dödlig)


63 (0,9 %)

49 (0,7 %)

1,28 (0,88;1,86)
p = 0,19679

  • Blödning i operationsområdet som kräver reoperation (ej dödlig, ej i kritiskt organ)


10 (0,1 %)

8 (0,1 %)

1,24 (0,49;3,14)
p = 0,65119

  • Blödning som leder till sjukhusinläggning (ej dödlig, ej i kritiskt organ, utan behov av reoperation)


208 (2,9 %)

109 (1,6 %)

1,91 (1,51;2,41)
p < 0,00001

  • Med inläggning över natten


172 (2,3 %)

90 (1,3 %)

1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001

  • Utan inläggning över natten


36 (0,5 %)

21 (0,3 %)

1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983

Större gastrointestinal blödning

140 (2,0 %)

65 (1,1 %)

2,15 (1,60;2,89)
p < 0,00001

Större intrakraniell blödning

28 (0,4 %)

24 (0,3 %)

1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858

a) analysgrupp för intent to treat, primära analyser

b) jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg; Log-Rank p-värde

KI: konfidensintervall; kum.risk: kumulativ incidensrisk (Kaplan-Meier-skattningar) efter 30 månader; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis



Figur 2: Tid till första primära effektmått (stroke, hjärtinfarkt, kardiovaskulär död) i COMPASS

figur 2.2

KI: konfidensintervall

Kranskärlssjukdom med hjärtsvikt

COMMANDER HF-studien inkluderade 5022 patienter med hjärtsvikt och uttalad kranskärlssjukdom efter inläggning på sjukhus för dekompenserad hjärtsvikt. Patienterna blev slumpmässigt indelade i en av de två behandlingsgrupperna: rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen (N=2507) respektive matchande placebo (N=2515). Medianen för behandlingtiden i studien var 504 dagar.

Patienterna ska ha haft symtomatisk hjärtsvikt i minst 3 månader och vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) ≤40 % inom det första året efter inklusion i studien. Vid baslinjen var medianen för ejektionsfraktionen 34 % (IQR: 28 %-38 %) och 53 % av patienterna var NYHA klass III eller IV.

Den primära effektanalysen (d.v.s. dödsorsak oavsett orsak, hjärtinfarkt, eller stroke) visade ingen signifikant statistisk skillnad mellan gruppen som fick rivaroxaban 2,5 mg två gånger dagligen och placebo med riskkvot=0,94 (95 % KI 0,84 – 1,05), p=0.270. För dödsorsakoavsett orsak var det ingen skillnad mellan rivaroxaban och placebo i antal händelser (frekvensen av händelser per 100 patient-år; 11,41 jämfört med 11,63, riskkvot: 0,98; 95 % KI: 0,87 till 1,10; p=0.743). Frekvensen av händelser av hjärtinfarkter per 100 patient-år (rivaroxaban jämfört med placebo) var 2,08 jämfört med 2,52 (riskkvot 0,83; 95 % KI: 0,63 till 1,08; p=0.165) och för stroke var frekvensen av händelser per 100 patient-år 1,08 jämfört med 1,62 (riskkvot: 0,66; 95 % KI: 0,47 till 0,95; p=0,023). Det primära säkerhetsmåttet (d.v.s. blödning med dödlig utgång eller blödning i ett kritiskt organ med risk för permanent funktionsnedsättning), inträffade hos 18 (0,7 %) patienter i gruppen med rivaroxaban 2,5 mg två gånger daglien respektive 23 (0,9 %) av patienterna i placebogruppen (riskkvot=0,80; 95 % KI 0,43 – 1,49; p=0.484). Det var en statistisk signifikant ökning av allvarliga blödningar enligt ISTH-kriterier i rivaroxabangruppen jämfört med placebo (frekvensen av händelser per 100 patient-år: 2,04 jämfört med 1,21, riskkvot 1,68; 95 % KI: 1,18 to 2,39; p=0.003).

Hos patienter med mild till måttlig hjärtsvikt var behandlingseffekten för denna undergrupp i COMPASS-studien jämförbar med hela studiepopulationen (see avsnitt Kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom).


Patienter med trippelpositivt antifosfolipidsyndrom av högrisktyp

I en randomiserad, av prövaren sponsrad, öppen multicenterstudie med blindad bedömning av effektmått jämfördes rivaroxaban med warfarin hos patienter med befintlig eller tidigare trombos, som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom och löper hög risk för tromboemboliska händelser (positiva för alla tre antifosfolipidtester: lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2-glykoprotein I-antikroppar). Prövningen avbröts i förtid efter registrering av 120 patienter, till följd av ett överskott av händelser bland patienterna i rivaroxaban-armen. Genomsnittlig uppföljning var 569 dagar. 59 patienter randomiserades till rivaroxaban 20 mg (15 mg för patienter med kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/min) och 61 till warfarin (INR 2,0–3,0). Tromboemboliska händelser uppträdde hos 12 procent av patienterna som randomiserades till rivaroxaban (4 ischemiska stroke och 3 hjärtinfarkter). Inga händelser rapporterades hos patienterna som randomiserades till warfarin. Större blödningar uppträdde hos 4 patienter (7 procent) i rivaroxaban-gruppen och 2 patienter (3 procent) i warfarin-gruppen.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Xarelto för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av tromboemboliska händelser. Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xarelto för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av tromboemboliska händelser (se avsnitt Dosering och administreringssätt för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Absorption
Rivaroxaban absorberas snabbt, varvid maximala koncentrationer (Cmax) uppnås 2–4 timmar efter tablettintag. Den orala absorptionen av rivaroxaban är nästan fullständig och den orala biotillgängligheten är hög (80–100%) för en dos på en tablett á 2,5 mg och 10 mg, oavsett om dosen intas på fastande mage eller i samband med föda. Intag tillsammans med föda påverkar inte AUC eller Cmax för rivaroxaban vid dosen 2,5 mg och 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg och 10 mg tabletter kan tas med eller utan mat.


Rivaroxabans farmakokinetik är i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång dagligen. Vid högre doser av rivaroxaban ses en upplösningsbegränsad absorption med minskad biotillgänglighet och minskad absorptionshastighet vid ökad dos. Detta är tydligare på fastande mage än vid intag med föda. Variabiliteten i farmakokinetiken för rivaroxaban är måttlig med en interindividuell variabilitet (CV%) som sträcker sig från 30% till 40%.

Absorptionen av rivaroxaban är beroende av platsen för dess frisättning i mag-tarmkanalen. En minskning på 29 % och 56 % av AUC och Cmax jämfört med tablett rapporterades när rivaroxabangranulat frisattes i den proximala tunntarmen. Exponeringen minskar ytterligare när rivaroxaban frisätts i den distala tunntarmen eller colon ascendens. Administrering av rivaroxaban distalt om magsäcken bör således undvikas eftersom det kan leda till nesatt absorption och tillhörande rivaroxabanexponering.

Biotillgängligheten (AUC och Cmax) var jämförbar för 20 mg rivaroxaban administrerat oralt som krossad tablett blandad med äppelmos eller upplöst i vatten, och administrering via magsond följt av en flytande måltid, jämfört med en hel tablett. Med tanke på den förutsägbara dosproportionerliga farmakokinetiska profilen för rivaroxaban kan resultaten för biotillgänglighet från den här studien troligtvis appliceras på lägre doser av rivaroxaban.


Distribution
Plasmaproteinbindningen hos människa är hög, cirka 92% till 95% med huvudsaklig bindning till serumalbumin. Distributionsvolymen är måttlig, varvid Vss är cirka 50 liter.


Metabolism och eliminering
Av tillförd dos rivaroxaban undergår ca två tredjedelar metabolisk nedbrytning, varav hälften därefter elimineras renalt och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via njurarna som oförändrad aktiv substans i urinen, huvudsakligen genom aktiv renal sekretion.
Rivaroxaban metaboliseras via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanismer. Oxidativ nedbrytning av morfolinondelen och hydrolys av amidbindningarna är de huvudsakliga ställena för biotransformation. Baserat på in vitro-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glycoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).
Oförändrat rivaroxaban är den viktigaste föreningen i human plasma utan att några viktigare eller aktiva cirkulerande metaboliter förekommer. Med ett systemiskt clearance på omkring 10 l/h kan rivaroxaban klassificeras som en substans med lågt clearance. Efter intravenös administrering av 1 mg är eliminationshalveringstiden ungefär 4,5 timmar. Efter oral administrering begränsas eliminationen av absorptionshastigheten. Rivaroxaban elimineras från plasma med genomsnittliga halveringstider på 5 till 9 timmar hos unga individer, och med terminala halveringstider på 11 till 13 timmar hos äldre.


Särskilda populationer

Kön
Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik mellan manliga och kvinnliga patienter.


Äldre
Äldre patienter visade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter med genomsnittliga AUC-värden omkring 1,5-faldigt högre, huvudsakligen på grund av reducerad total clearance och njurclearance. Ingen dosjustering är nödvändig.


Olika viktkategorier
Extrema kroppsvikter (<50 kg eller >120 kg) hade endast en liten inverkan på plasmakoncentrationer av rivaroxaban (mindre än 25 %). Ingen dosjustering är nödvändig.


Interetniska skillnader
Inga kliniskt relevanta interetniska skillnader bland kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter iakttogs beträffande farmakokinetiken och farmakodynamiken för rivaroxaban.


Nedsatt leverfunktion
Cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh A) uppvisade endast mindre förändringar i farmakokinetiken för rivaroxaban (1,2-faldig ökning av rivaroxaban AUC i genomsnitt), nästan jämförbara med deras matchade friska kontrollgrupp. Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för rivaroxaban signifikant 2,3-faldigt i jämförelse med friska frivilliga. Obundet AUC ökade 2,6-faldigt. Dessa patienter hade även en minskad renal elimination av rivaroxaban, i likhet med patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Hämningen av faktor Xa-aktivitet ökade med en faktor på 2,6 hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med friska frivilliga. Förlängning av PT ökade på samma sätt med en faktor på 2,1. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var känsligare för rivaroxaban vilket resulterade i ett brantare PK/PD-förhållande mellan koncentration och PT.
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och en kliniskt relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Kontraindikationer).


Nedsatt njurfunktion
Det fanns en ökning av rivaroxabanexponeringen som motsvaras av minskningen i njurfunktion vid bedömning genom mätningar av kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min), måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) och svårt (kreatininclearance 15-29 ml/min) nedsatt njurfunktion var plasmakoncentrationerna för rivaroxaban (AUC) 1,4-, 1,5- respektive 1,6-faldigt förhöjda. Motsvarande ökningar av de farmakodynamiska effekterna var mera uttalade. Hos personer med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var den totala inhibitionen av faktor Xa-aktiviteten förhöjd med en faktor 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga. Förlängningen av PT ökade på liknande sätt med en faktor 1,3, 2,2 respektive 2,4. Det finns inga tillgängliga data från patienter med kreatininclearance <15 ml/min.
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.
Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Xarelto bör användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Farmakokinetiska data hos patienter

Hos patienter som fick 2,5 mg rivaroxaban två gånger dagligen för att förebygga aterotrombotiska händelser hos patienter med AKS var det geometriska medelvärdet av koncentrationen (90% prediktionsintervall) 2–4 timmar respektive ca. 12 timmar efter dosintag (vilket ungefärligen motsvarar maximala och minimala koncentrationer under doseringsintervallet) 47 (13–123) respektive 19,2 (4,4–18) mikroμg/ml.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Det farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) förhållandet mellan plasmakoncentrationen för rivaroxaban och flera farmakodynamiska parametrar (hämning av faktor Xa, PT, aPTT, Heptest) har utvärderats efter administrering av varierande doser (5–30 mg två gånger dagligen). Förhållandet mellan rivaroxabankoncentrationen och faktor Xa-aktiviteten beskrevs bäst av en Emax –modell. För PT beskrevs data generellt bättre av den linjära intercept-modellen. Beroende på de olika PT-reagens som använts varierade lutningen avsevärt. När Neoplastin PT användes var baslinjen för PT ungefär 13 s och lutningen var omkring 3 till 4 s/(100 mikroµg/l). Resultaten från PK/PD-analyserna från fas II och III överensstämde med de data som fastställts hos friska frivilliga.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt har inte fastställts för barn och ungdomar upp till 18 år.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet (enstaka dosering) fototoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och juvenil toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Effekten som observerats vid allmäntoxicitetsstudier (upprepad dosering) förklaras huvudsakligen av den uttalade farmakodynamiska aktiviteten hos rivaroxaban. Hos råtta har man vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer sett en ökning av plasmanivåerna IgG och IgA.
Hos råtta sågs inte några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen hos rivaroxaban (t.ex. blödningskomplikationer). Embryo-fetal toxicitet (post-implantal förlust, fördröjd/progressiv benbildning, multipla svagt färgade hepatiska fläckar) och en ökad förekomst av vanliga missbildningar och placentala förändringar har observerats vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. I pre- och postnatala studier på råtta sågs minskad livsduglighet hos avkomman vid doser som var toxiska för mödrarna.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg rivaroxaban.


Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 33,92 mg laktos (som monohydrat)


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Hypromellos 2910
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat


Filmdragering
Makrogol 3350
Hypromellos 2910
Titandioxid (E 171)
Gul järnoxid (E 172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Rivaroxaban

Miljörisk: Användning av rivaroxaban har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Rivaroxaban bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Rivaroxaban har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)
where A = amount sold (298.7096 kg)
R = Removal rate
P = number of inhabitants= 9*106
V = Volume of wastewater per capita/day = 200L (ECHA default)
D = dilution factor of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default)

Total amount in kg: 298.7096 kg (year 2018) (data from IQVIA)
PEC Sweden: 1.5*10-6*298.7096 kg (100-0) = 0.0448 µg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Desmodesmus subspicatus):

NOEC /72 h (growth rate) = 0.71 mg/L, LOEC /72h (growth rate) = 2.12 mg/L (guideline OECD 201) (1)


Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50/48h (Immobilization) >3.4 mg/L (saturated solution) (guideline OECD 202) (2)

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction) = 0.5 mg/L, LOEC /21 days = 3.9 mg/L (guideline OECD 211) (3)


Fish:

Chronic toxicity (fathead minnow Pimephales promelas)

NOEC 28 days post hatch (growth) ≥0.086 mg/L, LOEC / 28 days post hatch (growth) >0.086 mg/L (guideline OECD 210) (4)


Microorganisms

Activated sludge respiration inhibition

NOEC/0.5 h (respiration) >100000 µg/L (5)

PNEC: Lowest chronic NOEC 0.086 mg/L; assessment factor 10
0.1 x 0.086 mg = 0.0086 mg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio [µg/L]: 0.0448: 8.6 = 0.0052

The low PEC/PNEC ratio of <0.1 justifies the phrase: "Use of Rivaroxaban has been considered to result in insignificant environmental risk."


Degradation

Biotic degradation

Rivaroxaban is not ready biodegradable; OECD 301F (6). Rivaroxaban was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301F. Rivaroxaban was introduced into the test system at a concentrations of 200 mg/L as theoretical oxygen demand. There was only 0-1,6% degradation after 28 days. The reference substance (sodium diacetate) was degraded to more than 60 % within 14 days and the toxicity control did not indicate an inhibiting effect on microorganisms.


The transformation of rivaroxaban was studied a water-sediment system (OECD 308) (7). The transformation of [14C] rivaroxaban in sediments and natural water was assessed in two different aerobic sediment/water systems at a temperature of

19-23 °C over 100 days continuously in the dark. Radioactivity of [14C] rivaroxaban in sediment was quantified by combustion analysis and radioassay. The water fraction was measured by liquid scintillation counting (LSC). Hydrochloric acid was added to the soda lime fraction and evolving 14CO2 was absorbed in a scintillation cocktail and analysed by LSC. The distribution of [14C] rivaroxaban to the sediment compartment and the disappearance from the water fraction was determined by plotting the radioactivity over time. The total mass balance accumulated to 80% and 96.2% for both sampling locations, respectively. Ultimate biodegradation was observed in the test system. The accumulative amount of evolved 14CO2 for the both test systems was 64.6% and 83.6% of the applied radioactivity. The degradation half-life was estimated with 46.3 and 29.4 days, respectively. The remaining radioactivity (15 and 12%) was bound to sediments.

Since the compound mineralized in the system, no further extraction of sediments and water was made for identification of transformation products.


The overall degradation half-life (mineralization) from the system was >30 and <120 days. Therefore, the degradation half-life below 120 days justifies the phrase: Rivaroxaban is slowly degraded in the environment.


Abiotic degradation

Hydrolysis:

Hydrolytically stable (8)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Pow 1.5 [method unknown] (9)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

According to the log Pow of 1.5, rivaroxaban has a low potential for bioaccumulation.

Rivaroxaban is not PBT and not CMR.

The P criterion is not fulfilled since the degradation half-life is less than 120 days in aquatic sediments.


References


  1. Growth inhibition test of Rivaroxaban (BAY 59-7939) on the green algae Desmodesmus subspicatus Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TOXT0082460, report no. A53394 (2011)

  2. Acute immobilization test of Rivaroxaban (BAY 59-7939) with Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070065, report no. A37744 (2007)

  3. Reproduction study of Rivaroxaban (BAY 59-7939) in Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070044, report no. A37734 (2007)

  4. Rivaroxaban – Early-life stage toxicity test with zebrafish (Danio rerio) under flow-through conditions. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070043, report no. A49545 (2008)

  5. Rivaroxaban (BAY 59-7939: Respiration inhibition test. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. T6086065EXT, report no. A57871 (2011)

  6. Study on the biodegradability of Rivaroxaban in the manometric respiration test. . Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070045, report no. A38715 (2007)

  7. Aquatic-sediment study (aerobic) with Rivaroxaban (BAY 59-7939). Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070046, report no. A39996 (2008)

  8. Rivaroxaban / BAY 59-7939 / Report on Physicochemical Properties / Rate of Hydrolysis. Analytical development Physical Chemistry, Bayer Schering Pharma AG, study no. 07100123, report no. A39337 (2007)

  9. Environmental Risk Assessment Xarelto. Author: Reinhard Länge, Bayer AG, (2017) 


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 2,5 mg Ljusgula, runda, bikonvexa (6 mm diameter, 9 mm krökningsradie) märkta med BAYER-korset på en sida och ”2,5” och en triangel på den andra sidan.
100 x 1 tablett(er) blister, 970:37, F
56 tablett(er) blister, 563:92, F
168 tablett(er) blister, 1599:36, F
196 tablett(er) blister (fri prissättning), EF

Hitta direkt i texten
Av