FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kalydeco

Vertex Pharmaceuticals Ireland

Filmdragerad tablett 150 mg
(Ljusblå, kapselformade filmdragerade tabletter, präglade med ”V 150” i svart bläck på ena sidan och omärkta på den andra (16,5 mm x 8,4 mm i form av en modifierad tablett).)

Medel mot cystisk fibros

Aktiv substans:
ATC-kod: R07AX02
Läkemedel från Vertex Pharmaceuticals Ireland omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 11/2020.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

  • Som monoterapi för behandling av vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre, som väger 25 kg eller mer, med cystisk fibros (CF) och som har en R117H‑CFTRmutation eller en av följande regleringsmutationer (klass III) i CFTR‑genen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R.

  • I en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor tabletter för behandling av vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre med cystisk fibros (CF) som är homozygota för F508delmutationen eller är heterozygota för F508delmutationen och har en av följande mutationer i CFTR‑genen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G och 3849+10kbC→T.


  • I en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tabletter för behandling av vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre med cystisk fibros (CF) som är homozygota för F508del-mutationen i CFTR genen eller är heterozygota för F508del-mutationen med en minimal funktionsmutation (MF) i CFTR-genen.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Dosering

Kalydeco ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas innan behandling inleds för att bekräfta förekomsten av en av ovan angivna mutationer i CFTR-genen. Den fas av poly-T-varianten som identifieras med R117H-mutationen ska bestämmas i enlighet med lokala kliniska rekommendationer.


Dosering

Vuxna, ungdomar och barn som är 6 år och äldre ska doseras enligt tabell 1.


Tabell 1: Doseringsrekommendationer


Morgon

Kväll

Ivakaftor som monoterapi

6 år och äldre, ≥ 25 kg

En tablett ivakaftor 150 mg

En tablett ivakaftor 150 mg

Ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor

6 år till < 12 år, < 30 kg

En tablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg

En tablett ivakaftor 75 mg

6 år till < 12 år, ≥ 30 kg

En tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg

En tablett ivakaftor 150 mg

12 år och äldre

En tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg

En tablett ivakaftor 150 mg

Ivakaftor i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

12 år och äldre

Två tabletter ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/elexakaftor 100 mg

En tablett ivakaftor 150 mg

Morgon- och kvällsdosen ska tas med cirka 12 timmars mellanrum tillsammans med mat som innehåller fett (se Administreringssätt).


Glömd dos


Om 6 timmar eller mindre har passerat sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten rekommenderas att ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga planerade tiden. Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den vanligen tas, ska patienten rekommenderas att vänta till nästa planerade dos.


Patienter som får Kalydeco i en kombinationsregim ska informeras om att inte ta mer än en dos av vardera läkemedel samtidigt.


Samtidig användning av CYP3A-hämmare


Vid samtidig administrering med måttliga eller starka CYP3A-hämmare, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, ska dosen sänkas (se tabell 2 för rekommenderad dos). Dosintervallen ska modifieras i enlighet med kliniskt svar och tolerabilitet.


Tabell 2: Doseringsrekommendationer för samtidig användning med måttliga eller starka CYP3A‑hämmare


Måttliga CYP3A-hämmare

Starka CYP3A-hämmare

Ivakaftor som monoterapi

6 år och äldre,
≥25 kg

En morgontablett ivakaftor 150 mg en gång dagligen.


Ingen kvällsdos.

En morgontablett av ivakaftor 150 mg två gånger per vecka, med cirka 3-4 dagars mellanrum.


Ingen kvällsdos.

Ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

6 år till <12 år,
<30 kg

Alternera varje morgon:

  • en tablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg på den första dagen

  • en tablett ivakaftor 75 mg påföljande dag.

Fortsätt växla tabletter varje dag.


Ingen kvällsdos.

En morgontablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg två gånger per vecka, med cirka 3-4 dagars mellanrum.


Ingen kvällsdos.

6 år till <12 år,
≥30 kg

Alternera varje morgon:

  • en tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen på den första dagen

  • en tablett ivakaftor 150 mg påföljande dag.

Fortsätt växla tabletter varje dag.


Ingen kvällsdos.

En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg två gånger per vecka, med cirka 3-4 dagars mellanrum.


Ingen kvällsdos.

12 år och äldre

Alternera varje morgon:

  • en tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg på den första dagen

  • en tablett ivakaftor 150 mg påföljande dag

Fortsätt växla tabletter varje dag.


Ingen kvällsdos.

En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg två gånger per vecka, med cirka 3-4 dagars mellanrum.


Ingen kvällsdos.

Ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

12 år och äldre

Alternera varje morgon:

  • två tabletter ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/ elexakaftor 100 mg på den första dagen

  • en tablett of ivakaftor 150 mg påföljande dag

Fortsätt växla tabletter varje dag.


Ingen kvällsdos.

Två morgontabletter ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/elexakaftor 100 mg två gånger per vecka, med cirka 3-4 dagars mellanrum.


Ingen kvällsdos.

Särskilda patientgrupper


Äldre

Det finns mycket begränsade data tillgängliga för äldre patienter som behandlas med ivakaftor (administrerat som monoterapi eller i kombinationsregim). Ingen dosjustering krävs för denna specifika patientgrupp.


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för ivakaftor som monoterapi eller i en kombinationsregim hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A).


För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) ska dosen av ivakaftor som monoterapi reduceras till 150 mg en gång dagligen.


För patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) ska dosen av ivakaftor som monoterapi reduceras till 150 mg varannan dag eller mindre frekvent.


För användning som kvällsdos i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, se tabell 3 för rekommendationer om doseringsregimer.


Tabell 3: Doseringsrekommendationer för patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion


Måttlig (Child-Pugh klass B)

Svår (Child-Pugh klass C)

Ivakaftor som monoterapi

6 år och äldre,
≥25 kg

En morgontablett ivakaftor 150 mg en gång dagligen.


Ingen kvällsdos.

Användning rekommenderas inte såvida inte fördelarna förväntas överväga riskerna.


Vid användning ska en morgontablett ivakaftor 150 mg tas varannan dag eller mindre frekvent.


Dosintervallet ska modifieras i enlighet med kliniskt svar och tolerabilitet.


Ingen kvällsdos.

Ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor

6 år till <12 år,
<30 kg

En morgontablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg en gång dagligen.


Ingen kvällsdos.

Användning rekommenderas inte såvida inte fördelarna förväntas överväga riskerna.


Vid användning ska en morgontablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg tas en gång dagligen eller mindre frekvent.


Dosintervallet ska modifieras i enlighet med kliniskt svar och tolerabilitet.


Ingen kvällsdos.

6 år till <12 år,
≥30 kg

En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen.


Ingen kvällsdos.

Användning rekommenderas inte såvida inte fördelarna förväntas överväga riskerna.


Vid användning ska en morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg tas en gång dagligen eller mindre frekvent.


Dosintervallet ska modifieras i enlighet med kliniskt svar och tolerabilitet.


Ingen kvällsdos.

12 år och äldre

En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen.


Ingen kvällsdos.

Användning rekommenderas inte såvida inte fördelarna förväntas överväga riskerna.


Vid användning ska en morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg tas en gång dagligen dag eller mindre frekvent.


Dosintervallet ska modifieras i enlighet med kliniskt svar och tolerabilitet.


Ingen kvällsdos.

Ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

12 år och äldre

Användning rekommenderas inte.

Användning rekommenderas endast när ett tydligt medicinskt behov och fördelarna förväntas överväga riskerna.


Om det används: alternera varje dag mellan två tabletter ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/elexakaftor 100 mg tabletter och en ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/ elexakaftor 100 mg.


Ingen kvällsdos.

Ska inte användas.

Pediatrisk population


Säkerhet och effekt för ivakaftor har inte fastställts som monoterapi för barn under 4 månader, eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor till barn under 6 år eller i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor till barn under 12 år. Inga data finns tillgängliga.


Det finns begränsade data för patienter yngre än 6 år med en R117Hmutation i CFTR‑genen.


Administreringssätt


För oral användning.


Patienterna ska instrueras att svälja tabletterna hela. Tabletterna får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs ner eftersom tillgängliga kliniska data saknas till stöd för andra administreringssätt.


Ivakaftor tabletter ska tas tillsammans med mat som innehåller fett.


Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen.

Varningar och försiktighet

Endast CF-patienter som hade en G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-regleringsmutation (klass III), G970R- eller R117H-mutation i minst en allel av CFTR-genen inkluderades i studie 1, 2, 5 och 6.


I studie 5 inkluderades fyra patienter med G970R-mutationen. Hos tre av fyra patienter var förändringen i svettkloridtestet <5 mmol/l och denna grupp visade inte någon kliniskt relevant förbättring av FEV1 efter 8 veckors behandling. Klinisk effekt hos patienter med G970R-mutationen i CFTR-genen kunde inte fastställas.


Effektresultat från en fas 2-studie på CF-patienter som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen visade ingen statistiskt signifikant skillnad i FEV1 under 16 veckors behandling med ivakaftor jämfört med placebo. Därför rekommenderas inte användning av ivakaftor monoterapi för dessa patienter.


Mindre bevis på en positiv effekt av ivakaftor har visats i studie 6 för patienter med en R117H-7T-mutation i samband med mindre svår sjukdom.


Ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor får inte ordineras till patienter med CF som är heterozygota för F508delmutationen och har en andra CFTR-mutation som inte anges i avsnitt om indikationer.


Effekt på leverfunktionstester

Måttliga förhöjningar av transaminaser (alaninaminotransaminas [ALAT] eller aspartataminotransaminas [ASAT]) är vanliga hos CF-patienter. Transaminasförhöjningar har observerats hos vissa patienter som behandlats med ivakaftor som monoterapi och i kombinationsregimer med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Därför rekommenderas leverfunktionsprover för alla patienter innan ivakaftor sätts in, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För alla patienter med en anamnes på förhöjda transaminaser ska mer frekvent övervakning av leverfunktionsprover övervägas. I händelse av betydande transaminasförhöjningar (t.ex. patienter med ALAT eller ASAT på >5 x den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT på >3 x ULN med bilirubin på >2 x ULN) ska doseringen avbrytas och laboratorieprover följas noga tills avvikelserna försvinner. När transaminasnivåerna har normaliserats ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas.


Nedsatt leverfunktion

Användning av ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor, rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion såvida inte nyttan väntas uppväga riskerna. Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (se tabell 3).


För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte användning av ivakaftor i kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Behandling ska endast övervägas när ett tydligt medicinskt behov och fördelarna förväntas överväga riskerna. Om det används ska det användas med försiktighet med en reducerad dos (se tabell 3).


Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas under behandling med ivakaftor, antingen som monoterapi eller i kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.


Patienter efter organtransplantation

Ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, har inte undersökts för CF-patienter som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning på transplanterade patienter.


Händelser med hudutslag

Förekomsten av händelser med hudutslag i samband med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor var högre hos kvinnor än hos män, i synnerhet hos kvinnor som använder hormonella preventivmedel. Sambandet mellan hormonella preventivmedel och förekomsten av hudutslag kan inte uteslutas. För patienter som använder hormonella preventivmedel som utvecklar hudutslag, ska avbrytande av behandlingen med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och hormonella preventivmedel övervägas. När utslagen gått över ska man överväga om det är lämpligt att återuppta ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor utan hormonella preventivmedel. Om hudutslagen inte återkommer kan återupptagande av hormonella preventivmedel övervägas.


Läkemedelsinteraktioner


CYP3A-inducerare

Exponeringen för ivakaftor minskar signifikant och exponering för elexakaftor och tezakaftor förväntas minska av samtidig användning av CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till att effekten av ivakaftor går förlorad. Samtidig administrering av ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) med starka CYP3A-inducerare rekommenderas därför inte.

CYP3A-hämmare

Exponeringen för ivakaftor, tezakaftor och elexakaftor ökar vid samtidig administrering med starka eller måttliga CYP3A-hämmare. Dosen av ivakaftor (som monoterapi eller i kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) måste justeras vid samtidig användning av starka och måttliga hämmare av CYP3A (se tabell 2).


Pediatrisk population

Fall av icke medfödda linsgrumlingar/katarakter utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med ivakaftor och regimer där ivakaftor ingår. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk hänförbar till behandlingen med ivakaftor inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar före och under behandling rekommenderas hos pediatriska patienter som påbörjar behandling med ivakaftor, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor.


Laktosinnehåll

Kalydeco innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Ivakaftor är ett substrat för CYP3A4 och CYP3A5. Det är en svag hämmare av CYP3A och P-gp och en potentiell hämmare av CYP2C9. Studier in vitro visade att ivakaftor inte är ett substrat för P‑gp.


Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för för ivakaftor


CYP3A-inducerare

När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen (AUC) med 89 % och minskade hydroxymetyl-ivakaftor (M1)-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. Samtidig administrering av ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) med starka CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte.


Dosjustering rekommenderas inte när ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) används samtidigt som måttliga eller svaga CYP3A-inducerare.


CYP3A-hämmare

Ivakaftor är ett känsligt CYP3A-substrat. Samtidig administrering med ketokonazol, en stark CYP3A-hämmare, ökade ivakaftor-exponeringen (uppmätt som area under kurvan [AUC]) 8,5-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av ivakaftor-dosen (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) rekommenderas vid samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin (se tabell 2).


Samtidig administrering med flukonazol, en måttlig hämmare av CYP3A, ökade ivakaftor-exponeringen 3-faldigt och ökade M1-exponeringen i mindre utsträckning än ivakaftor-exponeringen. En reduktion av ivakaftor-dosen (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) rekommenderas för patienter som samtidigt tar måttliga CYP3A-hämmare, t.ex. flukonazol, erytromycin och verapamil (se tabell 2).


Om ivakaftor administreras samtidigt med grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan ivakaftor-exponeringen öka. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandling med ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor).


Ivakaftors potential att interagera med transporterare

In vitro studier visade att ivakaftor inte är ett substrat för OATP1B1 eller OATP1B3. Ivakaftor och dess metaboliter är BCRP substrat in vitro. Till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt förväntas samtidig administrering av BCRP hämmare inte påverka exponeringen för ivakaftor och M1 IVA, och potentiella förändringar i M6 IVA exponeringar förväntas inte vara kliniskt relevanta.


Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin och ivakaftor påverkade inte exponeringen för ivakaftor. Ingen dosjustering krävs när ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) administreras samtidigt med ciprofloxacin.


Läkemedel som påverkas av ivakaftor


Administrering av ivakaftor kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga substrat för CYP2C9 och/eller P-gp och/eller CYP3A, vilket kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.


CYP2C9‑substrat

Ivakaftor kan hämma CYP2C9. Övervakning av INR (international normalised ratio) rekommenderas därför under samtidig administrering av warfarin och ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor). Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka omfattar glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.


Digoxin‑ och andra P-gp‑substrat

Samtidig administrering med digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3 faldigt, vilket är förenligt med svag hämning av P-gp av ivakaftor. Administrering av ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) kan öka den systemiska exponeringen för läkemedel som är känsliga för P-gp substrat, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningsreaktioner. Vid samtidig användning med digoxin- eller andra P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus eller takrolimus, ska försiktighet och lämplig övervakning användas.


CYP3A‑substrat

Vid samtidig administrering med (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A-substrat, ökade midazolam-exponeringen 1,5-faldigt, förenligt med svag hämning av CYP3A av ivakaftor. Ingen dosjustering av CYP3A substrat såsom midazolam, alprazolam, diazepam eller triazolam krävs vid samtidig administrering med ivakaftor (som monoterapi eller i kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor).


P‑piller

Ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor) har studerats tillsammans med ett p-piller med östrogen/progesteron men man kunde inte se någon signifikant effekt på exponeringarna för p-pillret. Därför behövs ingen dosjustering av p-piller.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Kalydeco under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om ivakaftor och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att ivakaftor utsöndras i mjölk från lakterande honråttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Kalydeco efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data om effekten av ivakaftor på fertiliteten hos människa. Ivakaftor hade en effekt på fertiliteten hos råttor.

Trafik

Kalydeco har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel och patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avklingat.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter i åldern 6 år och äldre som fick ivakaftor är huvudvärk (23,9 %), orofaryngeal smärta (22,0 %), övre luftvägsinfektion (22,0 %), nästäppa (20,2 %), buksmärta (15,6 %), nasofaryngit (14,7 %), diarré (12,8 %), yrsel (9,2 %), utslag (12,8 %) och bakterier i upphostningar (12,8 %). Transaminasförhöjningar förekom hos 12,8 % av ivakaftor-behandlade patienter mot 11,5 % av placebobehandlade patienter.


Hos patienter i åldern 2 upp till 6 år var de vanligaste biverkningarna nästäppa (26,5 %), övre luftvägsinfektion (23,5 %), transaminasförhöjningar (14,7 %), utslag (11,8 %) och bakterier i upphostningar (11,8 %).


Allvarliga biverkningar hos patienter som fick ivakaftor omfattade buksmärta och transaminasförhöjningar.


Lista i tabellform över biverkningar

Tabell 4 visar biverkningar som observerades med ivakaftor monoterapi i kliniska prövningar (placebokontrollerade och okontrollerade studier) i vilka längden på exponeringen för ivakaftor varierade från 16 veckor till 144 veckor. Ytterligare biverkningar som observerades med ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor och/eller i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor anges också i tabell 4. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 4: Biverkningar


Organsystem

Läkemedelsbiverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

mycket vanliga

Nasofaryngit

mycket vanliga

Influensa ­^

vanliga

Rinit

vanliga

Metabolism och nutrition

Hypoglykemi ­^

vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

mycket vanliga

Yrsel

mycket vanliga

Öron och balansorgan

Öronvärk

vanliga

Öronbesvär

vanliga

Tinnitus

vanliga

Hyperemi i trumhinnan

vanliga

Vestibulära besvär

vanliga

Täppta öron/lock för öronen

mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Orofaryngeal smärta

mycket vanliga

Nästäppa

mycket vanliga

Onormal andning ­^

vanliga

Snuva ­^

vanliga

Täppta bihålor

vanliga

Svalgrodnad

vanliga

Pipande ljud ­^

mindre vanliga

Magtarmkanalen

Buksmärta

mycket vanliga

Diarré

mycket vanliga

Smärta i övre delen av buken ­^

vanliga

Flatulens ­^

vanliga

Illamående*

vanliga

Lever och gallvägar

Transaminasförhöjningar

mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas ­

vanliga

Förhöjt aspartataminotransferas ­^

vanliga

Hud och subkutan vävnad

Utslag

mycket vanliga

Akne ­^

vanliga

Klåda ­^

vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Knöl i bröstet

vanliga

Bröstkörtelinflammation

mindre vanliga

Gynekomasti

mindre vanliga

Bröstvårtsbesvär

mindre vanliga

Smärta i bröstvårtan

mindre vanliga

Undersökningar

Bakterier i upphostningar

mycket vanliga

Förhöjt kreatinfosfokinas ^ ­

vanliga

Förhöjt blodtryck ^ ­

mindre vanliga

* Biverkning och frekvens rapporterades i kliniska studier med ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor.

^­ Biverkning och frekvens rapporterades i kliniska studier med ivakaftor i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor


Beskrivning av selekterade biverkningar


Transaminasförhöjningar

Under de 48 veckor långa placebokontrollerade studierna 1 och 2 av ivakaftor som monoterapi på patienter i åldern 6 år och äldre var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN 3,7 %, 3,7 % respektive 8,3 % hos ivakaftor-behandlade patienter och 1,0 %, 1,9 % respektive 8,7 % hos patienter som fått placebo. Två patienter, en som fick placebo och en som fick ivakaftor avbröt behandlingen permanent på grund av förhöjda transaminaser, var och en > 8 x ULN. Inga ivakaftor-behandlade patienter fick någon transaminasförhöjning > 3 x ULN i samband med förhöjt totalt bilirubin > 1,5 x ULN. Hos ivakaftor-behandlade patienter avtog de flesta transaminasförhöjningarna upp till 5 x ULN utan något behandlingsavbrott. Ivakaftor-dosering avbröts för de flesta patienterna med transaminasförhöjningar > 5 x ULN. I samtliga fall där dosering avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde ivakaftor-doseringen återupptas med framgång.


Under placebokontrollerade studier i fas 3 (upp till 24 veckor) på tezakaftor/ivakaftor var förekomsten av maximala transaminaser (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 eller > 3 x ULN, 0,2 %, 1,0 % och 3,4 % hos patienter som behandlades med tezakaftor/ivakaftor och 0,4 %, 1,0 % och 3,4 % hos placebokontrollerade patienter. En patient (0,2 %) som fick behandling och 2 patienter (0,4 %) som fick placebo avbröt behandlingen permanent till följd av förhöjda transaminaser. Inga patienter som behandlades tezakaftor/ivakaftor fick en transaminasförhöjning > 3 x ULN förknippad med förhöjt totalt bilirubin > 2 x ULN.


Under placebokontrollerade studier i fas 3 under 24 veckor på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor var dessa siffror 1,5 %, 2,5 % och 7,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och 1,0 %, 1,5 % och 5,5 % hos patienter som behandlades med placebo. Förekomsten av biverkningar av transaminasförhöjningar var 10,9 % hos patienter som behandlades med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och 4,0 % hos placebobehandlade patienter.


Händelser med hudutslag

Händelser med hudutslag, vanligen lindriga till måttliga i svårighetsgrad har observerats vid användning av ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och inträffade mer frekvent hos behandlade kvinnor (16,3 %) och hos de som tar hormonella preventivmedel (20,5 %).


Förhöjt kreatinfosfokinas

Vanligen övergående och asymtomatiska förhöjningar av kreatinfosfokinas observerades hos patienter som behandlades med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor vilket inte ledde till att behandlingen avbröts.


Förhöjt blodtryck

En höjning från baslinjen i genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck på 3,5 mmHg respektive 1,9 mmHg observerades hos patienter som behandlades med ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor.


Pediatrisk population

Säkerhetsdata för ivakaftor som monoterapi utvärderades hos 6 patienter mellan 4 månader och upp till 6 månader, 11 patienter mellan 6 månader och upp till 12 månader, 19 patienter mellan 12 månader och upp till 24 månader, 34 patienter mellan 2 och upp till 6 år, 61 patienter mellan 6 och upp till 12 år och 94 patienter mellan 12 och upp till 18 år.


Säkerhetsprofilen för ivakaftor (som monoterapi eller i en kombinationsregim) är i allmänhet överensstämmande mellan pediatriska patienter och är också överensstämmande med vuxna patienter.


Incidensen för transaminasförhöjningar (ALAT eller ASAT) observerades i studierna 2, 5 och 6 (patienter i åldern 6 upp till 12 år), studie 7 (patienter i åldern 2 upp till 6 år) och studie 8 (patienter i åldern 6 upp till 24 månader) beskrivs i tabell 5. I placebokontrollerade studier var incidensen för transaminasförhöjningar likvärdiga mellan behandling med ivakaftor (15,0 %) och placebo (14,6 %). Maximala ökningar på leverfunktionstester var generellt högre hos pediatriska patienter än hos äldre patienter. Bland alla populationerna återgick de största förhöjningarna i leverfunktionstester till baslinjenivåerna efter ett avbrott och i nästan samtliga fall där doseringen avbröts på grund av förhöjda transaminaser och därefter återupptogs kunde doseringen av ivakaftor återupptas med framgång. Fall som tydde på återkommande reaktioner observerades.

I studie 7 avbröts ivakaftor permanent hos en patient. I studie 8 hade inga patienter förhöjt totalt bilirubin eller avbröt behandlingen med ivakaftor till följd av transaminasförhöjningar i någon av ålderskohorterna.


Tabell 5: Transaminasförhöjningar hos patienter i åldern 4 månader upp till 12 år som behandlades med ivakaftor som monoterapi



n

% av patienterna > 3 x ULN

% av patienterna >5 x ULN

% av patienterna > 8 x ULN

6 upp till 12 år

40

15,0 % (6)

2,5 % (1)

2,5 % (1)

2 upp till 6 år

34

14,7 % (5)

14,7 % (5)

14,7 % (5)

12 upp till 24 månader

18

27,8 % (5)

11,1 % (2)

11,1 % (2)

6 upp till 12 månader

11

9,1 % (1)

0,0 % (0)

0,0 % (0)

4 upp till 6 månader

6

0,0 %

0,0 %

0,0 %



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar, leverfunktionstester och observation av patientens kliniska status.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Ivakaftor är en förstärkare av CFTR-proteinet, dvs. ivakaftor in vitro ökar CFTR-kanalregleringen för att förbättra kloridtransporten vid specificerade regleringsmutationer med minskad sannolikhet för öppen kanal jämfört med normalt CFTR. Ivakaftor ökade också sannolikheten för öppen kanal hos R117H CFTR, som både har låg sannolikhet för öppen kanal (grind) och minskad strömamplitud (konduktans) i kanalen. G970R mutationen ger upphov till en splitsningsdefekt som leder till marginellt till inget CFTR protein på cellytan, vilket kan förklara de resultat som setts hos försökspersoner i studie 5 (se data under Farmakodynamisk effekt och Klinisk effekt).


In vitro-svar vid ”patch clamp”-experiment på en kanal där man använder membranbitar från gnagar-celler som uttrycker mutanta CFTR-former överensstämmer inte nödvändigtvis med farmakodynamiska svar in vivo (t.ex. svettklorid) eller klinisk nytta. Den exakta mekanismen som leder till att ivakaftor potentierar regleringsaktiviteten för normala och vissa mutanta CFTR-former har inte klarlagts helt.


Farmakodynamisk effekt


Ivakaftor som monoterapi


I studie 1 och 2 på patienter med G551D-mutation i en allel i CFTR-genen ledde ivakaftor till snabb (15 dagar), avsevärd (medelförändringen i svettklorid från utgångsvärdet till och med vecka 24 var −48 mmol/l [95 % KI −51, −45] respektive −54 mmol/l [95 % KI −62, −47]), och bevarade (till och med 48 veckor) reduktionerna av svettkloridkoncentration.


I studie 5, del 1 på patienter som hade en icke-G551D-mutation i CFTR-genen ledde behandling med ivakaftor till en snabb (15 dagar) och avsevärd genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för svettklorid på −49 mmol/l (95 % KI −57; −41) efter 8 veckors behandling. Hos patienter med G970R-CFTR-mutationen var medelvärdet (SD) för absolut förändring av svettklorid vid vecka 8 −6,25 (6,55) mmol/l. Liknande resultat som i del 1 sågs i del 2 av studien. Vid uppföljningsbesöket vid 4 veckor (4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor avslutats) tenderade de genomsnittliga svettkloridvärdena för varje grupp att nå nivåerna före behandling.


I studie 6 på patienter i åldern 6 år eller äldre med CF som hade en R117H-mutation i CFTR-genen var behandlingsskillnaden i genomsnittlig förändring i svettkloridvärden från studiestart till och med vecka 24 −24 mmol/l (95 % KI −28, −20). I subgruppsanalyser efter ålder var behandlingsskillnaden −21,87 mmol/l (95 % KI: −26,46, −17,28) hos patienter i åldern 18 år eller äldre, och −27,63 mmol/l (95 % KI: −37,16, −18,10) hos patienter i åldern 6–11 år. Två patienter i åldern 12–17 år rekryterades till denna studie.


Ivakaftor i kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor


Hos patienter som var homozygota för F508del-mutationen var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor i kombination med tezakaftor/ivakaftor och placebo i genomsnittlig absolut förändring från baslinjen i svettklorid till och med vecka 24 −10,1 mmol/l (95 % KI: −11,4, −8,8).


Hos patienter som var heterozygota för F508del-mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR-aktivitet var behandlingsskillnaden i genomsnittlig absolut förändring från baslinjen i svettklorid till och med vecka 8, −9,5 mmol/l (95 % KI: −11,7, −7,3) mellan tezakaftor/ivakaftor och placebo, och −4,5 mmol/l (95 % KI: −6,7, −2,3) mellan ivakaftor och placebo.


Hos patienter i åldern 6 år upp till 12 år som var homozygota eller heterozygota för F508del-mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR-aktivitet var den genomsnittliga absoluta förändringen i svettklorid inom gruppen från baslinjen till vecka 8 −12,3 mmol/l (95 % KI: ‑15,3; ‑9,3) i tezakaftor/ivakaftor-gruppen.


Ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor


Hos patienter med en F508del-mutation på en allel och en mutation på den andra allelen som predikterar antingen ingen produktion av CFTR-protein eller ett CFTR-protein som inte svarar på ivakaftor och tezakaftor/ivakaftor var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och placebo för absolut medelförändring i svettklorid från baslinjen under vecka 24 var -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4, -39,3).


Hos patienter som var homozygota för F508del-mutationen, var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och tezakaftor/ivakaftor för absolut medelförändring i svettklorid från baslinjen från vecka 4 var -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1, -40,1).


Klinisk effekt och säkerhet


Ivakaftor som monoterapi


Studie 1 och 2: studier hos patienter med CF med G551D-mutationer


Effekten av ivakaftor har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 på kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutationen i CFTR-genen i minst 1 allel och en predikterad FEV1 ≥ 40 %.


Patienter i båda studierna randomiserades 1:1 till att i 48 veckor få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med mat som innehåller fett som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar (t.ex. tobramycin, dornas alfa). Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton natriumklorid.


I studie 1 utvärderades 161 patienter i åldern 12 år och äldre; 122 (75,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början använde patienterna i placebogruppen vissa läkemedel mer frekvent än i ivakaftor-gruppen. I dessa läkemedel ingick dornas alfa (73,1 % mot 65,1 %), salbutamol (53,8 % mot 42,2 %), tobramycin (44,9 % mot 33,7 %) och salmeterol/flutikason (41,0 % mot 27,7 %). Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 63,6 % (intervall: 31,6 % till 98,2 %), och genomsnittlig ålder var 26 år (intervall: 12 till 53 år).


I studie 2 utvärderades 52 patienter i åldern 6 till 11 år vid screening; medelvikt (SD) var 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) patienter hade F508del-mutationen i den andra allelen. Vid studiens början var predikterad genomsnittlig FEV1 84,2 % (intervall: 44,0 % till 133,8 %) och genomsnittlig ålder var 9 år (intervall: 6 till 12 år); 8 (30,8 %) patienter i placebogruppen och 4 (15,4 %) patienter i ivakaftor-gruppen hade en FEV1 som var lägre än 70 % av den som predikterades vid studiens början.


Det primära effektmåttet i båda studierna var den genomsnittliga absoluta förändringen från utgångsvärdet i procent predikterad FEV1 under 24 veckors behandling.


Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 10,6 procentenheter (8,6; 12,6) i studie 1 och 12,5 procentenheter (6,6; 18,3) i studie 2. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga relativa förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 var 17,1 % (13,9; 20,2) i studie 1 och 15,8 % (8,4; 23,2) i studie 2. Den genomsnittliga förändringen från studiens början till och med vecka 24 i FEV1 (liter) var 0,37 liter i ivakaftor-gruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studie 1, och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07 liter i placebogruppen i studie 2. I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt (dag 15) och höll i sig under 48 veckor. Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter i åldern 12 till 17 år i studie 1 var 11,9 procentenheter (5,9; 17,9).


Behandlingsdifferensen mellan ivakaftor och placebo avseende den genomsnittliga absoluta förändringen (95 % KI) i procent predikterad FEV1 från studiens början till och med vecka 24 för patienter med en vid studiens början predikterad FEV1 på mer än 90 % i studie 2 var 6,9 procentenheter (–3,8; 17,6).


Resultaten för de kliniskt relevanta sekundära effektmåtten visas i tabell 6.


Tabell 6: Effekt av ivakaftor på andra effektmått i studie 1 och 2


Studie 1

Studie 2

Effektmått

Behandlings-differensa

(95 % KI)

P-värde

Behandlings-differensa

(95 % KI)

P-värde

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början i CFQ-Rb respiratorisk domän (poäng)c

Till och med vecka 24

8,1

(4,7; 11,4)

< 0,0001

6,1

(–1,4; 13,5)

0,1092

Till och med vecka 48

8,6

(5,3; 11,9)

< 0,0001

5,1

(–1,6; 11,8)

0,1354

Relativ risk för lungexacerbation

Till och med vecka 24

0,40d

0,0016

Ej relevant

Ej relevant

Till och med vecka 48

0,46d

0,0012

Ej relevant

Ej relevant

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av kroppsvikt (kg)

Vid vecka 24

2,8

(1,8; 3,7)

< 0,0001

1,9

(0,9; 2,9)

0,0004

Vid vecka 48

2,7

(1,3; 4,1)

0,0001

2,8

(1,3; 4,2)

0,0002

Genomsnittlig absolut förändring från studiens början av BMI (kg/m2)

Vid vecka 24

0,94

(0,62; 1,26)

< 0,0001

0,81

(0,34; 1,28)

0,0008

Vid vecka 48

0,93

(0,48; 1,38)

< 0,0001

1,09

(0,51; 1,67)

0,0003

Genomsnittlig förändring från studiens början av z-värde

Vikt för åldern, z-värde vid vecka 48e

0,33

(0,04; 0,62)

0,0260

0,39

(0,24; 0,53)

< 0,0001

BMI för åldern, z-värde vid vecka 48e

0,33

(0,002; 0,65)

0,0490

0,45

(0,26; 0,65)

< 0,0001

KI: konfidensintervall; Ej relevant: ej analyserat på grund av låg incidens av händelser

a Behandlingsdifferens = effekt av ivakaftor – effekt av placebo

b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised är ett sjukdomsspecifikt, hälsorelaterat mätverktyg för livskvalitet vid CF.

c Data för studie 1 sammanställdes från CFQ-R för vuxna/ungdomar och CFQ-R för barn i åldern 12 till 13 år. Data för studie 2 erhölls från CFQ-R för barn i åldern 6 till 11 år.

d Riskkvot för tid fram till första lungexacerbation

e För patienter under 20 år (CDC-tillväxttabeller)

Studie 5: studie på patienter med CF med icke-G551D-mutationer


Studie 5 var en tvådelad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie i fas 3 (del 1), följd av en 16‑veckors öppen förlängningsperiod (del 2) för att utvärdera effekt och säkerhet för ivakaftor hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre som hade en G970R- eller icke-G551D-mutation i CFTR-genen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P eller G1349D).


I del 1 randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen 150 mg ivakaftor eller placebo var tolfte timme tillsammans med fettinnehållande mat i 8 veckor som tillägg till deras förskrivna CF-behandlingar och de gick över till den andra behandlingen under de andra 8 veckorna efter en 4- till 8-veckors behandlingsfri (washout) period. Det var inte tillåtet att använda inhalerad hyperton koksaltlösning. I del 2 fick alla patienter ivakaftor såsom anges i del 1 i ytterligare 16 veckor. Durationen av kontinuerlig ivakaftor-behandling var 24 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen placebo/ivakaftor och 16 veckor för patienter som randomiserades till del 1 med behandlingssekvensen ivakaftor/placebo.


Trettionio patienter (genomsnittlig ålder 23 år) med utgångsvärde för predikterad FEV1 ≥ 40 % (genomsnittlig predikterad FEV1 78 % [spridning: 43 % till 119 %]) rekryterades. Sextiotvå procent (24/39) av dem hade F508del-CFTR-mutationen i den andra allelen. Totalt 36 patienter fortsatte i del 2 (18 per behandlingssekvens).


I del 1 av studie 5 var genomsnittlig procentuell predikterad FEV1 vid studiestart hos placebobehandlade patienter 79,3 %, medan detta värde var 76,4 % hos ivakaftor-behandlade patienter Det genomsnittliga totala värdet efter studiestart var 76,0 % respektive 83,7 %. Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 8 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 7,5 % under ivakaftor-perioden och −3,2 % under placeboperioden. Den observerade behandlingsdifferensen (95 % KI) mellan ivakaftor och placebo var 10,7 % (7,3; 14,1) (p<0,0001).


Effekten av ivakaftor hos den totala populationen i studie 5 (inklusive de sekundära effektmåtten absolut förändring av BMI vid 8 veckors behandling och absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen av CFQ-R till och med 8 veckors behandling) och efter individuell mutation (absolut förändring av svettklorid och procentuell predikterad FEV1 vid vecka 8) visas i tabell 7. Baserat på kliniska (procentuell predikterad FEV1) och farmakodynamiska (svettklorid) svar på ivakaftor kunde effekt hos patienter med G970R-mutationen inte fastställas.


Tabell 7: Effekt av ivakaftor med avseende på effektvariabler i den totala populationen och på specifika CFTR-mutationer

Absolut förändring av procentuell predikterad FEV1

BMI

(kg/m2)

CFQ-R respiratorisk domän (poäng)

Till och med vecka 8

Vid vecka 8

Till och med vecka 8

Alla patienter (n=39)

Resultaten visas som genomsnittlig (95 % KI) förändring från studiestart, ivakaftor-behandlade jämfört med placebobehandlade patienter:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)


Patienter grupperade efter mutationstyp (n)

Resultaten visar genomsnittlig (minimal, maximal) förändring från studiestart för ivakaftor-behandlade patienter vid vecka 8*:

Mutation (n)

Absolut förändring av svettklorid
(mmol/l)

Absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 (procentenheter)

Vid vecka 8

Vid vecka 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R# (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

55 (−75; −34)

−80 (−82; −79)

−53 (−65; −35)

−68­

−6 (−16; −2)

−54 (−84; −7)

−78 (−82; −74)

−74 (−93; −53)

−61^^­­­ (−71; −54)

8 (−1; 18)

20 (3; 36)

8 (−1; 18)

3­^

3 (−1; 5)

9 (−20; 21)

3 (−1; 8)

11 (−2; 20)

5 (−3; 13)

* Statistisk analys gjordes inte på grund av litet antal individuella mutationer.

^ ­Visar resultat från den enda patienten med G551S-mutation med data vid tidpunkten 8 veckor.

^^­­ n=3 för analysen av absolut förändring av svettklorid.

# Ger upphov till en splitsningsdefekt som leder till marginellt till inget CFTR‑protein på cellytan.

I del 2 av studie 5 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 efter 16 veckor (patienter som randomiserades till behandlingssekvensen ivakaftor/placebo i del 1) med kontinuerlig ivakaftor-behandling 10,4 % (13,2 %). Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen i procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −5,9 % (9,4 %). Hos patienter som randomiserades till behandlingssekvensen placebo/ivakaftor i del 1 förekom ytterligare en genomsnittlig (SD) förändring på 3,3 % (9,3 %) av procentuell predikterad FEV1 efter ytterligare 16 veckors behandling med ivakaftor. Vid uppföljningsbesöket 4 veckor efter att behandlingen med ivakaftor hade avslutats var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 från del 2 vecka 16 −7,4 % (5,5 %).


Studie 3: studie på CF-patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen


Studie 3 (del A) var en 16 veckor lång, 4:1-randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie i fas 2 av ivakaftor (150 mg var tolfte timme) på 140 CF-patienter som var 12 år och äldre och var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen och hade en predikterad FEV1 ≥ 40 %.


Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiens början till och med vecka 16 i procent predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 1,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen och –0,2 procentenheter i placebogruppen. Den beräknade behandlingsdifferensen för ivakaftor jämfört med placebo var 1,7 procentenheter (95 % KI: –0,6; 4,1); denna differens var inte statistiskt signifikant (P = 0,15).


Studie 4: öppen förlängningsstudie


I studie 4 fick patienter som fullföljde behandling med placebo i studie 1 och 2 byta till ivakaftor, medan patienter med ivakaftor fortsatte att få det i minst 96 veckor, dvs. behandlingslängden med ivakaftor var minst 96 veckor för patienter i placebo/ivakaftor-gruppen och minst 144 veckor för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.


Etthundrafyrtiofyra (144) patienter från studie 1 överfördes till studie 4: 67 i placebo/ivakaftor-gruppen och 77 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen. Fyrtioåtta (48) patienter från studie 2 överfördes till studie 4: 22 i placebo/ivakaftor-gruppen och 26 i ivakaftor/ivakaftor-gruppen.


Tabell 8 visar resultaten för den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 för båda patientgrupperna. För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen är procentuell predikterad FEV1 vid studiestart densamma som i studie 4, medan för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen är värdet vid studiestart detsamma som i studie 1 och 2.


Tabell 8: Effekt av ivakaftor på procentuell predikterad FEV1 i studie 4

Ursprunglig studie och behandlingsgrupp

Duration av ivakaftor-behandling (veckor)

Absolut förändring från utgångsvärdet av procentuell predikterad FEV1 (procentenheter)



n

Medelvärde (SD)

Studie 1

Ivakaftor

48*

77

9,4 (8,3)


144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

−1,2 (7,8)­^


96

55

9,5 (11,2)

Studie 2

Ivakaftor

48*

26

10,2 (15,7)


144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

−0,6 (10,1)­^


96

21

10,5 (11,5)

* Behandling skedde under blind, kontrollerad, 48-veckors fas 3-studie.

^­ Förändring från tidigare studies utgångsvärde efter 48 veckors placebobehandling.

När den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 jämförs med utgångsvärdet i studie 4 för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=72) som överfördes från studie 1 var den genomsnittliga (SD) absoluta förändringen av procentuell predikterad FEV1 0,0 % (9,05), medan denna siffra för patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen (n=25) som överfördes från studie 2 var 0,6 % (9,1). Detta visar att patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen behöll den förbättring som sågs i vecka 48 i den första studien (dag 0 till och med vecka 48) av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 144. Det var inga ytterligare förbättringar i studie 4 (vecka 48 till och med vecka 144).


För patienter i placebo/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer högre i den första studien när patienterna fick placebo (1,34 händelser/år) än under den följande studie 4 när patienterna överfördes till ivakaftor (0,48 händelser/år dag 1 till vecka 48, och 0,67 händelser/år vecka 48 till 96). För patienter i ivakaftor/ivakaftor-gruppen från studie 1 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,57 händelser/år dag 1 till vecka 48 när patienterna fick ivakaftor. När de överfördes till studie 4 var den årliga frekvensen av pulmonella exacerbationer 0,91 händelser/år dag 1 till vecka 48 och 0,77 händelser/år vecka 48 till 96.


För patienter som överfördes från studie 2 var antalet händelser generellt lågt.


Studie 6: studie av patienter med CF med en R117H-mutation i CFTR-genen


Studie 6 utvärderade 69 patienter i åldern 6 år eller äldre, 53 (76,8 %) patienter hade F508delmutationen i den andra allelen. Den bekräftade R117H-poly-T-varianten var 5T hos 38 patienter och 7T hos 16 patienter. Vid studiestart var den genomsnittliga predikterade FEV1 73 % (spridning: 32,5 % till 105,5 %) och den genomsnittliga åldern var 31 år (spridning: 6 till 68 år). Den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 av procentuell predikterad FEV1 (primärt effektmått) var 2,57 procentenheter i ivakaftor-gruppen och 0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 2,1 procentenheter (95 % KI −1,1; 5,4).


En förplanerad subgruppsanalys genomfördes på patienter som var 18 år och äldre (26 patienter som fick placebo och 24 patienter som fick ivakaftor). Behandling med ivakaftor resulterade i en genomsnittlig absolut förändring av procentuell predikterad FEV1 till och med vecka 24 på 4,5 procentenheter i ivakaftor-gruppen mot −0,46 procentenheter i placebogruppen. Den uppskattade behandlingsskillnaden för ivakaftor jämfört med placebo var 5,0 procentenheter (95 % KI 1,1; 8,8).


I en subgruppsanalys på patienter med en bekräftad genetisk R117H-5T-variant var skillnaden i den genomsnittliga absoluta förändringen från studiestart till och med vecka 24 i procent predikterad FEV1 mellan ivakaftor och placebo 5,3 % (95 % KI 1,3; 9,3). Hos patienter med en bekräftad genetisk R117H-7T-variant var behandlingsskillnaden mellan ivakaftor och placebo 0,2 % (95 % KI −8,1; 8,5).


För sekundära effektvariabler observerades inga behandlingsskillnader för ivakaftor jämfört med placebo i absolut förändring från studiestart av BMI vid vecka 24 eller tid till den första lungexacerbationen. Behandlingsskillnader observerades i absolut förändring av poängen i den respiratoriska domänen CFQ‑R till och med vecka 24 (behandlingsskillnaden med ivakaftor mot placebo var 8,4 [95 % KI 2,2; 14,6] poäng) och för den genomsnittliga förändringen från studiestart av svettkloridvärdet (se Farmakodynamisk effekt).


Ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor


Effekten och säkerheten av ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor hos patienter med CF i åldern 12 år och äldre bedömdes i två kliniska studier: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie under 24 veckor på 504 patienter som var homozygota för F508del‑mutationen; och en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad och ivakaftorkontrollerad överkorsningsstudie på 2 perioder och 3 behandlingar under 8 veckor på 244 patienter som var heterozygota för F508delmutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR‑aktivitet. Säkerhet och effekt på lång sikt för kombinationsregimen bedömdes även hos båda patientpopulationerna i en öppen övergångs-, långtids- och förlängningsstudie under 96 veckor. Se produktresumén för tezakaftor/ivakaftor för ytterligare data.


Effekten och säkerheten för ivakaftor i en kombinationsregim med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor hos patienter i åldern 12 år och äldre uppvisades i två studier i fas 3, randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie (heterozygota F508del-patienter, n=403) och aktivkontrollerade (homozygota F508del-patienter, n=107) under 24 och 4 veckor. Heterozygota F508del-patienter hade en minimal funktionsmutation på den andra allelen som definieras antingen som en som leder till att inget CFTR-protein bildas (t.ex. klass I) eller ett CFTR-protein som inte fungerar för att transportera klorid och sannolikt inte svarar på andra CFTR-modulatorer (tezakaftor, ivakaftor eller kombination med av båda). Homozygota F508del-patienter fick tezakaftor/ivakaftor- och ivakaftor-regim under en öppen inkörningsperiod på 4 veckor och randomiserades och doserades därefter till att få ivakaftor i kombination med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor under en dubbelblind behandlingsperiod på 4 veckor. Patienter från båda studierna var lämpliga att ingå i en öppen övergångsstudie under 96 veckor. Se Produktresumén för ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor för ytterligare data.


Pediatrisk population


Ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor


Effekten och säkerheten hos patienter i åldern 6 år upp till 12 år (genomsnittlig ålder 8,6 år) undersöktes i en dubbelblind fas 3-prövning under 8 veckor på 67 patienter som randomiserades 4:1 till antingen ivakaftor i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller en blindad grupp. 42 patienter var homozygota för F508delmutationen (F/F) och 12 var heterozygota för F508del-mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR‑aktivitet (F/RF). Se produktresumén för tezakaftor/ivakaftor för ytterligare data.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kalydeco för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF-patienter.


Efter oral administrering av en engångsdos på 150 mg till friska försökspersoner som ätit, var genomsnitt (± SD) för AUC och Cmax 10 600 (5 260) ng*timme/ml respektive 768 (233) ng/ml. Efter varje 12-timmarsdosering nåddes steady state-plasmakoncentrationer av ivakaftor vid dag 3 till 5, med en ackumuleringskvot som varierade mellan 2,2 och 2,9.


Absorption

Efter flera orala dosadministreringar av ivakaftor ökade exponeringen för ivakaftor generellt med dosering från 25 mg var tolfte timme till 450 mg var tolfte timme. När det gavs med mat som innehåller fett ökade exponeringen för ivakaftor ungefär 2,5- till 4-faldigt. Vid samtidig administrering med tezakaftor och elexakaftor var ökningen i AUC likvärdig (ungefär 3 faldig respektive 2,5- till 4-faldig). Ivakaftor, som administreras som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, ska därför administreras tillsammans med mat som innehåller fett. Medianen (intervallet) för tmax är cirka 4,0 (3,0; 6,0) timmar när patienten har ätit.


Ivakaftor granulat (2 x 75 mg dospåsar) hade liknande biotillgänglighet som 150 mg-tabletten när det gavs tillsammans med mat som innehåller fett till friska vuxna försökspersoner. Geometriska minstakvadratmedelvärden (90 % KI) för granulat i förhållande till tabletterna var 0,951 (0,839; 1,08) för AUC0-oo och 0,918 (0,750; 1,12) för Cmax. Effekten av kosten på ivakaftor-absorption är liknande för båda beredningarna, dvs. tabletter och granulat.


Distribution

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-surt glykoprotein och albumin. Ivakaftor binds inte till humana röda blodkroppar. Efter oral administrering av ivakaftor 150 mg var tolfte timme i 7 dagar till friska försökspersoner som hade ätit var genomsnittet (± SD) för skenbar distributionsvolym 353 (122) liter.


Metabolism

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av styrkan för ivakaftor och anses inte vara farmakologiskt aktiv.


Effekten av den heterozygota genotypen CYP3A4*22 på exponeringen för ivakaftor, tezakaftor och elexakaftor är överensstämmande med effekten för samtidig administrering av en svag CYP3A4-hämmare, vilket inte är kliniskt relevant. Ingen dosjustering för ivakaftor, tezakaftor eller elexakaftor anses nödvändig. Effekten hos patienter med den homozygota genotypen CYP3A4*22 förväntas vara starkare. Det saknas emellertid data för dessa patienter.


Eliminering

Efter oral administrering till friska försökspersoner eliminerades största delen av ivakaftor (87,8 %) i feces efter metabol omvandling. De främsta metaboliterna M1 och M6 står för cirka 65 % av den totala eliminerade dosen med 22 % som M1 och 43 % som M6. Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urinen som oförändrad modersubstans. Den skenbara terminala halveringstiden var cirka 12 timmar efter en engångsdos när patienten hade ätit. Skenbar clearance (CL/F) av ivakaftor var likartad för friska försökspersoner och CF-patienter. Genomsnittlig (± SD) CL/F för en engångsdos på 150 mg var 17,3 (8,4) liter/timme för friska försökspersoner.


Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för ivakaftor är i allmänhet linjär med avseende på tids- eller dosintervall från 25 mg till 250 mg.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos på 150 mg ivakaftor hade vuxna försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) likartad ivakaftor-Cmax (genomsnitt [± SD] på 735 [331] ng/ml), men en cirka tvåfaldig ökning av ivakaftor-AUC0-g (genomsnitt [± SD] på 16 800 [6 140] ng*timme/ml) jämfört med friska försökspersoner med motsvarande demografiska uppgifter. Simuleringar avseende prediktering av exponeringen för ivakaftor vid steady state visade att om dosen minskades från 150 mg var tolfte timme till 150 mg en gång per dag, skulle vuxna med måttligt nedsatt leverfunktion få värden för Cmin vid steady state som var jämförbara med värden som erhölls med en dos på 150 mg var tolfte timme hos vuxna utan nedsatt leverfunktion.


Hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9), ivakaftor-AUC. ökade med cirka 50 % flera doser under 10 dagar av antingen tezakaftor och ivakaftor eller ivakaftor, tezakaftor, elexakaftor.


Påverkan av svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15) på farmakokinetiken för ivakaftor som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor har inte studerats. Omfattningen av ökningen av exponeringen för dessa patienter är inte känd men väntas vara högre än vad som observerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.


För vägledning om lämplig användning och dosmodifiering, se tabell 3.


Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts med ivakaftor på patienter med nedsatt njurfunktion, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. I en human farmakokinetisk studie med ivakaftor monoterapi skedde en minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % av total radioaktivitet återfanns i urinen). Det skedde en försumbar utsöndring av ivakaftor i urin som oförändrad modersubstans (mindre än 0,01 % efter en oral engångsdos på 500 mg).


Inga dosjusteringar rekommenderas för lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas när ivakaftor administreras, antingen som monoterapi eller i en kombinationsregim med tezakaftor/ivakaftor eller med ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.


Etnicitet

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för ivakaftor hos vita (n=379) och icke-vita (n=29) patienter baserat på farmakokinetisk populationsanalys.


Kön

De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor, antingen som monoterapi eller i kombination med tezakaftor/ivakaftor eller ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, är jämförbara för män och kvinnor.


Äldre

Kliniska studier på ivakaftor som monoterapi inbegrep inte tillräckligt antal patienter över 65 års ålder för att fastställa huruvida de farmakokinetiska parametrarna motsvarar eller inte motsvarar de som gäller för yngre vuxna.


De farmakokinetiska parametrarna för ivakaftor i kombination med tezakaftor hos äldre (65‑72 år) är jämförbara med de hos yngre vuxna. Inga patienter i åldern 65 år och äldre ingick i de kliniska studierna på ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor och det kan därför inte fastställas huruvida farmakokinetiska parametrar är de samma eller inte för dessa jämfört med yngre vuxna.


Pediatrisk population

Predikterad exponering för ivakaftor baserat på observerade ivakaftor-koncentrationer i fas 2- och 3-studier som fastställts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys presenteras enligt åldersgrupp i tabell 9.


Tabell 9: Medelexponering (SD) för ivakaftor efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng*h/ml)

6 månader upp till 12 månader (5 kg till <7 kg)*

25 mg var 12:e timme

336

5410

6 månader upp till 12 månader (7 kg till < 14 kg)

50 mg var 12:e timme

508 (252)

9140 (4200)

12 månader upp till 24 månader (7 kg till <14 kg)

50 mg var 12:e timme

440 (212)

9050 (3050)

12 månader upp till 24 månader

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg var 12:e timme

451 (125)

9600 (1800)

2–5 år

(<14 kg)

50 mg var 12:e timme

577 (317)

10500 (4260)

2–5 år

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg var 12:e timme

629 (296)

11300 (3820)

6–11 år #

(≥14 kg till <25 kg)

75 mg var 12:e timme

641 (329)

10760 (4470)

6–11 år #

(≥25 kg)

150 mg var 12:e timme

958 (546)

15300 (7340)

12–17 år

150 mg var 12:e timme

564 (242)

9240 (3420)

Vuxna (≥18 år)

150 mg var 12:e timme

701 (317)

10700 (4100)

* Värden baserade på data från en patient; standardavvikelse inte rapporterad.

# Exponeringen hos 6–11-åringar är uppskattad baserat på simuleringar från den populationsfarmakokinetiska modellen med hjälp av data som erhållits för denna åldersgrupp.


Exponering för ivakaftor i kombination med tezakaftor och med tezakaftor/elexakaftor presenteras i tabell 10).


Tabell 10: Medelvärde (SD) för exponering för ivakaftor vid användning i kombination efter åldersgrupp

Åldersgrupp

Dos

Ivakaftor genomsnittlig (SD)

AUC0-12h,ss (ng*h/ml)

Barn (6 år upp till 12 år; <30 kg)

n=71

tezakaftor 50 mg en gång dagligen/ivakaftor 75 mg var 12:e timme

7 00 (1950)

Barn (6 år upp till 12 år; ≥30 kg)

n=51

tezakaftor 100 mg en gång dagligen/ivakaftor 150 mg var 12:e timme

11 800 (3890)

Ungdomar (12 år upp till 18 år) n=97

tezakaftor 100 mg en gång dagligen/ivakaftor 150 mg var 12:e timme

11 400 (5 500)

Vuxna (18 år och äldre)

n=389

11400 (4140)

Ungdomar (12 år upp till 18 år)

n=69

elexakaftor 200 mg en gång dagligen/tezakaftor 100 mg en gång dagligen/ivakaftor 150 mg var 12:e timme

10600 (3350)

Vuxna (18år och äldre)

n = 186

12100 (4170)

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Dräktighet och fertilitet


Ivakaftor förknippades med lätt sänkning av sädesblåsornas vikt, en sänkning av totalt fertilitetsindex och antalet dräktigheter hos honor som parats med behandlade hanar och markant reducerat antal corpora lutea och implantationsställen med påföljande reducerad genomsnittlig kullstorlek och genomsnittligt antal livskraftiga embryon per kull hos behandlade honor. Nivån av inga observerade biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) för fertilitetsfynd ger en exponeringsnivå på ungefär 4 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid maximal rekommenderad humandos (MRHD). Överföring av ivakaftor via placenta observerades hos dräktiga råttor och kaniner.


Peri- och postnatal utveckling


Ivakaftor sänkte index för överlevnad och laktation och orsakade en reducering av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 3 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi hos vuxna människor vid MRHD.


Studier på juvenila djur


Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till och med 35 vid exponeringsnivåer av ivakaftor på 0,22 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som ivakaftor monoterapi. Detta fynd har inte setts hos foster från råtthonor som behandlades med ivakaftor på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för ivakaftor via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor eller hos hundar som var 3,5 till 5 månader gamla som behandlades med ivakaftor. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har för människa.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Kalydeco 75 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg ivakaftor.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 83,6 mg laktosmonohydrat.


Kalydeco 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg ivakaftor.


Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 167,2 mg laktosmonohydrat.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin

Laktosmonohydrat

Hypromellosacetatsuccinat

Kroskarmellosnatrium

Natriumlaurylsulfat (E487)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat


Tablettdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol (PEG 3350)

Talk

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Karnaubavax


Tryckfärg

Schellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniaklösning, koncentrerad

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

4 år


Förvaring

Inga särskilda förvaringsanvisningar


Hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 150 mg Ljusblå, kapselformade filmdragerade tabletter, präglade med ”V 150” i svart bläck på ena sidan och omärkta på den andra (16,5 mm x 8,4 mm i form av en modifierad tablett).
28 styck blister (fri prissättning), EF
56 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
56 tablett(er) burk (fri prissättning), tillhandahålls ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 150 mg

Hitta direkt i texten
Av