Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Esmya

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Gedeon Richter

Tablett 5 mg
(vit till benvit, rund och bikonvex tablett på 7 mm med ”ES5” tryckt på en sida)

Oralt aktiv, syntetisk och selektiv progesteronreceptormodulator

Aktiv substans:
ATC-kod: G03XB02
Läkemedel från Gedeon Richter omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Läkemedlet distribueras också av företag som inte omfattas av Läkemedelsförsäkringen, se Förpackningar, förmån och priser.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-08-06: Viktig säkerhetsinformation
Ny kontraindikation, krav på kontroll av leverfunktionen och begränsad indikation för Esmya
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Esmya 5 mg tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 5 mg ulipristalacetat.


Den fullständiga förteckningen över hjälpämnen finns i avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vit till benvit, rund och bikonvex tablett på 7 mm med ”ES5” tryckt på en sida.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ulipristalacetat indiceras för en behandlingskur vid preoperativ behandling av måttliga till svåra symtom från myom i livmodern hos kvinnor i fertil ålder.


Ulipristalacetat indiceras för intermittent behandling av måttliga till svåra symtom från myom i livmodern hos kvinnor i fertil ålder som inte är aktuella för kirurgi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Esmya ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av myom i livmodern.


Dosering

Behandlingen består av en tablett på 5 mg som ska tas en gång om dagen i behandlingskurer på upp till 3 månader vardera. Tabletter kan tas med eller utan föda.

Behandling ska endast initieras vid menstruation:

  • Den första behandlingskuren ska alltid påbörjas under den första menstruationsveckan.

  • Upprepade behandlingsomgångar ska påbörjas tidigast under den andra menstruationens första vecka, efter slutförandet av den föregående behandlingskuren.

Den behandlande läkaren ska informera patienten om behovet av behandlingsfria intervaller.

Upprepad intermittent behandling har studerats under upp till 4 intermittenta behandlingskuren.


Om en patient missar en dos ska patienten ta ulipristalacetat snarast möjligt. Om dosen har missats med mer än 12 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Speciella populationer

Njursvikt

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrig eller måttlig njursvikt. Då specifika studier saknas rekommenderas inte ulipristalacetat för patienter med svår njursvikt, såvida inte patienten övervakas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av ulipristalacetat för en pediatrisk population. Säkerheten och effekten av ulipristalacetat har endast fastställts för kvinnor som är 18 år och äldre.


Administreringssätt

Oral användning. Tabletter ska sväljas med vatten.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Graviditet och amning.

Genital blödning av okänd etiologi eller av andra orsaker än myom i livmodern.

Cancer i livmodern, livmoderhalsen, äggstockar eller bröst.

Leversjukdom.

4.4 Varningar och försiktighet

Ulipristalacetat ska endast ordineras efter noggrann diagnos. Graviditet ska uteslutas före behandling.

Om graviditet misstänks innan en ny behandlingskur inleds, ska ett graviditetstest göras.


Preventivmedel

Samtidig användning av minipiller, ett gestagen-frisättande intrauterint preventivmedel eller kombinations-p-piller rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). En icke-hormonell preventivmedelsmetod rekommenderas under behandling, även om en majoritet av kvinnor som tar en terapeutisk dos av ulipristalacetat har anovulation.


Endometrieförändringar

Ulipristalacetat har en specifik farmakodynamisk verkan på livmoderslemhinnan:

Förändringar i histologin för livmoderslemhinnan kan observeras hos patienter som behandlas med ulipristalacetat. Dessa förändringar är reversibla efter behandlingens slut.

Dessa histologiska förändringar anges som ”progesteronreceptormodulator-associerade endometrieförändringar” (PAEC) och ska inte misstolkas som endometriehyperplasi (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Dessutom kan reversibel ökning av tjockleken av livmoderslemhinnan inträffa under behandling.


Vid fall av upprepad intermittent behandling, rekommenderas regelbundna kontroller av livmoderslemhinnan. Detta innefattar årlig ultraljudsundersökning efter återkomst av menstruationen under behandlingsfri period.


Om förtjockning av livmoderslemhinnan noteras, vilket kvarstår efter att menstruationen har kommit tillbaka under behandlingsfria perioder och 3 månader efter behandlingskurens slut och/eller förändrat blödningsmönster (se avsnittet ”Blödningsmönster” nedan), ska undersökningar utföras, inklusive biopsi av livmoderslemhinnan, för att utesluta andra underliggande tillstånd, inklusive endometriemalignitet.


Vid fall av hyperplasi (utan atypi) rekommenderas övervakning enligt sedvanlig klinisk praxis (t.ex. en uppföljande kontroll 3 månader senare). I fall av atypisk hyperplasi ska undersökning och behandling enligt sedvanlig klinisk praxis sättas in.


Behandlingskurerna ska var för sig inte överskrida 3 månader, eftersom risken för negativ påverkan på livmoderslemhinnan om behandlingen fortsätter utan avbrott är okänd.


Blödningsmönster

Patienter ska informeras om att behandling med ulipristalacetat vanligtvis leder till en avsevärt minskad menstruationsblodförlust eller amenorré under de första 10 dagarna av behandling. Om överdriven blödning kvarstår ska patienterna kontakta läkare. Menstruationen återkommer vanligtvis inom 4 veckor efter varje avslutad behandlingskur.

Om det uppstår ett förändrat ihållande eller oväntat blödningsmönster under upprepad intermittent behandling, efter initial minskad blödning eller amenorré, t.ex. blödning mellan menstruationerna, kan man dessutom behöva göra en undersökning av livmoderslemhinnan inklusive biopsi av livmoderslemhinnan för att utesluta andra underliggande tillstånd, inklusive endometriemalignitet.


Upprepad intermittent behandling har studerats under upp till 4 intermittenta behandlingskurer.


Njursvikt

Njursvikt förväntas inte avsevärt ändra elimineringen av ulipristalacetat. Då specifika studier saknas rekommenderas inte ulipristalacetat för patienter med svår njursvikt, såvida inte patienten övervakas noggrant (se avsnitt 4.2).


Leverskada

Efter att Esmya godkänts för försäljning rapporterades fall av leverskada och leversvikt (se avsnitt 4.3). Leverfunktionsprover måste tas innan behandlingen påbörjas: Behandlingen får inte initieras om transaminaser (alanintransaminas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) överskrider 2 x det övre referensvärdet (ULN) (isolerat eller i kombination med bilirubin >2 x ULN)).
Under behandling måste leverfunktionsprover tas åtminstone varje månad under de första två behandlingskurerna. Vid fler behandlingskurer måste leverfunktionen testas en gång innan varje ny behandlingskur och när det är kliniskt indicerat.
Om en patient under behandlingen visar tecken eller symtom på leverskada (trötthet, asteni, illamående, kräkningar, smärtor i höger hypokondrium, anorexi, ikterus), ska behandlingen avbrytas och patienten ska omedelbart undersökas och leverprover tas.

Patienter som under behandlingen utvecklar transaminasnivåer (ALAT eller ASAT) >3 gånger det övre referensvärdet ska avbryta behandlingen och noggrant övervakas.
Dessutom ska leverprover tas 2–4 veckor efter avslutad behandling.


Samtidiga behandlingar

Samtidig administrering av måttliga (t.ex. erytromycin, grapefruktjuice, verapamil) eller potenta (t.ex. ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromycin, klaritromycin) CYP3A4-hämmare och ulipristalacetat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Samtidig användning av ulipristalacetat och potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, primidon, eller johannesört, efavirenz, nevirapin, långvarig användning av ritonavir) rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Astmapatienter

Användning för kvinnor med svår astma som inte kontrolleras tillräckligt väl av orala glukokortikoider rekommenderas inte.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedels potential att påverka ulipristalacetat:


Hormonpreventivmedel

Ulipristalacetat har en steroidstruktur och verkar som en selektiv progesteronreceptormodulator med övervägande hämmande effekter på progesteronreceptorn. Därför är det troligt att hormonpreventivmedel och gestagener minskar effekten av ulipristalacetat genom konkurrerande verkan på progesteronreceptorn. Det är därför samtidig administrering av läkemedel innehållande gestagen inte rekommenderas (se avsnitt 4.4 och 4.6).


CYP3A4-hämmare

Efter administrering av den måttliga CYP3A4-hämmaren erytromycinpropionat (500 mg två gånger dagligen i 9 dagar) till friska kvinnliga försökspersoner ökade Cmax och AUC för ulipristalacetat 1,2- respektive 2,9-faldigt. AUC för den aktiva metaboliten av ulipristalacetat ökade 1,5-faldigt medan Cmax för den aktiva metaboliten minskade (0,52-faldig ändring).


Efter administrering av den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg en gång dagligen i 7 dagar) till friska kvinnliga försökspersoner ökade Cmax och AUC för ulipristalacetat 2- respektive 5,9-faldigt. AUC för den aktiva metaboliten av ulipristalacetat ökade 2,4-faldigt medan Cmax för den aktiva metaboliten minskade (0,53-faldig förändring).


Ingen dosjustering anses nödvändig för administrering av ulipristalacetat till patienter som samtidigt tar lindriga CYP3A4-hämmare. Samtidig administrering av måttliga eller potenta CYP3A4-hämmare och ulipristalacetat rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).


CYP3A4-inducerare

Administrering av den potenta CYP3A4-induceraren rifampicin (300 mg två gånger dagligen i nio dagar) till friska kvinnliga försökspersoner minskade markant Cmax och AUC för ulipristalacetat och dess aktiva metabolit med 90 % eller mer och minskade halveringstiden för ulipristalacetat 2,2-faldigt motsvarande en cirka 10-faldig minskning av ulipristalacetatexponering. Samtidig användning av ulipristalacetat och potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, primidon, eller johannesört, efavirenz, nevirapin, långvarig användning av ritonavir) rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).


Läkemedel som påverkar pH i magsäcken

Administrering av ulipristalacetat (10 mg tablett) tillsammans med protonpumpshämmaren esomeprazol (20 mg dagligen i 6 dagar) resulterade i ett cirka 65 % lägre medelvärde för Cmax, ett fördröjt tmax (från en median på 0,75 timmar till 1,0 timmar) och 13 % högre medelvärde för AUC. Denna effekt av läkemedel som ökar pH i magsäcken förväntas inte vara kliniskt relevant vid daglig administrering av ulipristalacetattabletter.


Ulipristalacetats potential att påverka andra läkemedel:


Hormonpreventivmedel

Ulipristalacetat kan störa verkan av hormonpreventivläkemedel (minipiller, gestagen-frisättande preventivmedel eller kombinations-p-piller) och progestagen som administreras av andra orsaker. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av läkemedel innehållande gestagen (se avsnitt 4.4 och 4.6). Läkemedel innehållande gestagen ska inte tas inom 12 dagar efter avslutad behandling med ulipristalacetat.


P-gp-substrat

Data in vitro anger att ulipristalacetat kan vara en hämmare av p-gp vid kliniskt relevanta koncentrationer i magtarmkanalväggen under absorption. Samtidig administrering av ulipristalacetat och ett p-gp-substrat har inte studerats och en interaktion kan inte uteslutas. In vivo-resultat visar att ulipristalacetat (administrerat som en enda 10 mg-tablett) 1,5 timmar före administrering av p-gp-substratet fexofenadin (60  mg) inte har någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för fexofenadin. Därför rekommenderas att samtidig administrering av ulipristalacetat och p-gp-substrat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, fexofenadin) ska göras med minst 1,5 timmars mellanrum.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmedel för kvinnor

Ulipristalacetat interagerar troligtvis på ett negativt sätt med minipiller, gestagen frisättande preventivmedel eller kombinations-p-piller och samtidig användning rekommenderas därför inte. En icke-hormonell preventivmedelsmetod rekommenderas under behandling, även om en majoritet av kvinnor som tar en terapeutisk dos av ulipristalacetat har anovulation (se avsnitt 4.4 och 4.5).


Graviditet

Ulipristalacetat är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Det finns inga, eller begränsad mängd, data från användning av ulipristalacetat i gravida kvinnor.

Även om ingen teratogen potential observerades är data från djurförsök otillräckliga avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).


Amning

Toxikologiska djurdata har visat att ulipristalacetat utsöndras i mjölk (för detaljer, se avsnitt 5.3). Ulipristalacetat utsöndras i bröstmjölk. Effekten på nyfödda barn/spädbarn har inte studerats. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ulipristalacetat är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3 och 5.2).


Fertilitet

En majoritet av kvinnor som tar en terapeutisk dos av ulipristalacetat har anovulation, men fertilitetsnivån vid intag av flera doser av ulipristalacetat har inte studerats.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ulipristalacetat kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom lindrig yrsel har observerats efter intag av ulipristalacetat.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Säkerheten av ulipristalacetat har utvärderats hos 1 053 kvinnor med myom i livmodern som behandlades med 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat under fas III-studier. Det vanligaste resultatet i kliniska prövningar var amenorré (79,2 %) vilket anses som ett önskvärt resultat för patienterna (se avsnitt 4.4).

Den vanligaste biverkningen var blodvallning. Majoriteten av biverkningarna var lindriga och måttliga (95,0 %), ledde inte till utsättning av läkemedlet (98,0 %) och försvann spontant.

Bland dessa 1 053 kvinnor har säkerheten för upprepade intermittenta behandlingskurer (var och en begränsad till 3 månader) utvärderats på 551 kvinnor med myom i livmodern som behandlades med 5 eller 10 mg ulipristalacetat i två fas III-studier (inklusive 446 kvinnor som exponerades för fyra intermittenta behandlingskurer av vilka 53 exponerades för åtta intermittenta behandlingskurer) och uppvisade en likartad säkerhetsprofil som den som sågs för en behandlingskur.


Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats baserat på poolade data från fyra fas III-studier på patienter med myom i livmodern som behandlats under 3 månader. Biverkningarna anges nedan efter frekvens och organsystem. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Organsystem

Biverkningar under behandlingskur 1


Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Immunsystemet



Läkemedels-överkänslighet*



Psykiska störningar


 

Ångest

Emotionell störning

 

Centrala och perifera nervsystemet


 

Huvudvärk*

Yrsel

 

Öron och balansorgan


 

Vertigo

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


  

Epistaxis


Magtarmkanalen

 

Buksmärta

Illamående

Muntorrhet


Förstoppning


Dyspepsi

Gasbildning


Lever och gallvägar





Leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

Akne



Alopecia**

Torr hud

Hyperhidros

 

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv


 

Muskuloskeletal smärta

Ryggsmärta

 

Njurar och urinvägar


  

Urininkontinens

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorré

Endometrieförtjockning*


Blodvallning*

Bäckensmärta

Äggstockscysta*

Bröstömhet/-smärta

Livmoderblödning*

Metrorragi

Genitala flytningar

Bröstobehag

Brusten äggstockscysta*

Bröstsvullnad


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


 

Trötthet

Ödem

Asteni

 

Undersökningar

 

Viktökning


Ökad kolesterolnivå i blodet

Ökad triglyceridnivå i blodet

 

* Se avsnitt "Beskrivning av vissa valda biverkningar"

** Den ordagranna termen ”lindrigt håravfall” kodades som termen ”alopeci”.


Vid jämförelse av upprepade behandlingskurer var den totala biverkningsfrekvensen mindre frekvent i påföljande behandlingskurer än i den första, och varje biverkning var mindre frekvent eller var kvar i samma frekvenskategori (utom dyspepsi som klassificerades som mindre vanlig i behandlingskur 3 baserat på förekomst hos en enstaka patient).


Beskrivning av vissa valda biverkningar


Endometrieförtjockning

Hos 10–15 % av patienterna observerades endometrieförtjockning (> 16 mm med ultraljud eller MRT i slutet av behandlingen) med ulipristalacetat i slutet av den första 3 månader långa behandlingskuren. I påföljande behandlingskurer observerades endometrieförtjockning mindre frekvent (hos 4,9 % och 3,5 % av patienterna i slutet av den andra respektive fjärde behandlingskuren). Endometrieförtjockningen försvinner när behandlingen avslutas och menstruationsperioderna återkommer.


Dessutom benämns reversibla förändringar av livmoderslemhinnan PAEC och skiljer sig från endometriehyperplasi. Om vävnadsprover från hysterektomi eller endometriebiopsi skickas för histologianalys ska patologen informeras om att patienten har tagit ulipristalacetat (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Blodvallning

Blodvallningar rapporterades av 8,1 % av patienterna men frekvensen varierade över de olika prövningarna. I den aktiv komparator-kontrollerade studien var frekvenserna 24 % (10,5 % måttlig eller svår) för ulipristalacetat och 60,4 % (39,6 % måttlig eller svår) för leuprorelin-behandlade patienter. I den placebo-kontrollerade studien var frekvensen av blodvallning 1,0 % för ulipristalacetat och 0 % för placebo.

I den första 3 månader långa behandlingskuren av de två långvariga fas III- prövningarna var frekvensen 5,3 % respektive 5,8 % för ulipristalacetat.


Läkemedelsöverkänslighet

Symtom på läkemedelsöverkänslighet såsom generaliserat ödem, klåda, utslag, ansiktssvullnad eller urtikaria rapporterades av 0,4 % av patienterna i fas III-prövningar.


Huvudvärk

Lindrig eller måttlig huvudvärk rapporterades hos 5,8 % av patienterna.


Äggstockscysta

Funktionella äggstockscystor observerades under och efter behandling hos 1,0 % av patienterna och i de flesta fall försvann dessa spontant inom några veckor.


Livmoderblödning

Patienter med kraftig menstruationsblödning på grund av myom i livmodern löper risk för stor blödning som kan kräva ett kirurgiskt ingrepp. Några få fall har rapporterats under behandling med ulipristalacetat eller inom 2–3 månader efter att behandlingen med ulipristalacetat har avslutats.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Erfarenheten av överdosering av ulipristalacetat är begränsad.

Enskilda doser på upp till 200 mg och dagliga doser på 50 mg under 10 dagar i följd administrerades till ett begränsat antal försökspersoner och inga svåra eller allvarliga biverkningar rapporterades.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner och modulatorer av det genitala systemet, progesteronreceptormodulatorer. ATC-kod: G03XB02.


Ulipristalacetat är en oralt aktiv, syntetisk och selektiv progesteronreceptormodulator som kännetecknas av en vävnadsspecifik och partiell progesteronantagonisteffekt.


Verkningsmekanism

Ulipristalacetat utövar en direkt effekt på livmoderslemhinnan.


Ulipristalacetat utövar en direkt verkan på myom och minskar deras storlek genom att hämma cellproliferation och inducera apoptos.


Farmakodynamisk effekt


Livmoderslemhinna

De flesta försökspersoner (inklusive patienter med myom) genomgår sin första menstruation när en daglig administrering av en dos på 5 mg påbörjas under en menstruationscykel men kommer inte att menstruera igen förrän behandlingen har avslutats. När behandlingen med ulipristalacetat har avslutats återkommer menstruationscyklerna vanligtvis inom 4 veckor.


Den direkta verkan på livmoderslemhinnan resulterar i klasspecifika förändringar av histologi som benämns PAEC. Vanligtvis är det histologiska utseendet ett inaktivt och svagt prolifererande epitel förknippat med asymmetri för stromal tillväxt och epiteltillväxt vilket resulterar i prominenta cystiskt dilaterade körtlar med blandade epiteleffekter gällande östrogen (mitotisk) och gestagen (sekretorisk). Sådant mönster har observerats hos cirka 60 % av patienterna som behandlades med ulipristalacetat i 3 månader. Dessa förändringar är reversibla efter att behandlingen avslutats. Dessa förändringar ska inte förväxlas med endometriehyperplasi.


Cirka 5 % av patienterna i reproduktiv ålder med kraftig menstruationsblödning har en tjocklek av livmoderslemhinnan på över 16 mm. Hos cirka 10–15 % av patienterna som behandlades med ulipristalacetat kan livmoderslemhinnan förtjockas (> 16 mm) under den första 3 månader långa behandlingskuren. Vid fall av upprepade behandlingskurer observerades förtjockning av livmoderslemhinnan mindre frekvent (hos 4,9 % av patienterna efter den andra behandlingskuren och 3,5 % efter den fjärde behandlingskuren). Denna förtjockning försvinner efter att behandlingen avslutats och menstruationen inträffar. Det kan krävas en vanlig klinisk vidare undersökning om livmoderslemhinnans tjocklek kvarstår efter återkomst av menstruationen under perioder utan behandling eller mer än 3 månader efter att behandlingen avslutats för att utesluta andra underliggande tillstånd.


Hypofys

En daglig dos av ulipristalacetat på 5 mg hämmar ägglossning hos majoriteten av patienterna vilket påvisas med bibehållna progesteronnivåer på cirka 0,3 ng/ml.


En daglig dos av ulipristalacetat på 5 mg undertrycker delvis FSH-nivåer men serumöstradiolnivåer bibehålls i det mittfollikulära intervallet hos en majoritet av patienterna och liknar nivåerna hos patienter som fick placebo.


Ulipristalacetat påverkar inte serumnivåer av TSH, ACTH eller prolaktin.


Klinisk effekt och säkerhet


Användning före operation:

Effekten av fasta doser av ulipristalacetat 5 mg och 10 mg en gång dagligen utvärderades i två randomiserade och dubbelblinda fas III-studier under 13 veckor där man rekryterade patienter med mycket kraftig menstruationsblödning förknippad med myom i livmodern. Studie 1 var dubbelblind och placebo-kontrollerad. Patienter i denna studie skulle vara anemiska vid studiens början (Hb < 10,2 g/dl) och alla patienter fick oralt järntillskott 80 mg Fe++ utöver studieläkemedlet. Studie 2 inbegrep det aktiva jämförande ämnet, leuprorelin 3,75 mg, som gavs en gång i månaden via intramuskulär injektion. I studie 2 användes en dubbelplacebo-metod för att bibehålla blindningsfunktionen. I båda studier bedömdes förlust av menstruationsblod med användning av Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC). Ett PBAC-värde > 100 inom de första 8 menstruationsdagarna anses representera en för stor menstruationsblodförlust.


I studie 1 observerades en statistiskt signifikant skillnad gällande minskning av menstruationsblodförlust med fördel för patienter behandlade med ulipristalacetat jämfört med placebo (se tabell 1 nedan), vilket resulterar i snabbare och effektivare korrigering av anemi än bara järntillskott. På samma sätt hade patienter behandlade med ulipristalacetat en större minskning av myomstorlek enligt bedömning med MRT-undersökning.


I studie 2 var minskningen av menstruationsblodförlust jämförbar för patienter behandlade med ulipristalacetat och gonadotropinfrisättande hormon-agonist (leuprorelin). De flesta patienterna som behandlades med ulipristalacetat slutade att blöda inom den första behandlingsveckan (amenorré).

Storleken av de tre största myom bedömdes med ultraljud i slutet av behandlingen (vecka 13) och sedan i ytterligare 25 veckor utan behandling hos patienter som inte genomgick hysterektomi eller myomektomi. Minskningen av myomstorlek bibehölls vanligtvis under denna uppföljningsperiod hos patienter som ursprungligen behandlades med ulipristalacetat men en viss återtillväxt inträffade hos patienter som behandlades med leuprorelin.



Tabell 1: Resultat av primära och valda sekundära bedömningar av effekten i fas III-studier

Parameter

Studie 1

Studie 2

Placebo

N = 48

Ulipristalacetat 5 mg/dag

N = 95

Ulipristalacetat 10 mg/dag

N = 94

Leuprorelin 3,75 mg/månad

N = 93

Ulipristalacetat5 mg/dag

N = 93

Ulipristalacetat10 mg/dag

N = 95

Menstruations-blödning


      

Median-PBAC vid baslinjen


Medianändring vid vecka 13

376





-59

386





-329

330





-326

297





-274

286





-268

271





-268

Patienter med amenorré vid vecka 13

3 (6,3 %)

69 (73,4 %)1

76 (81,7 %)2

74 (80,4 %)

70 (75,3 %)

85 (89,5 %)

Patienter vars menstruationsblödning blev normal (PBAC < 75) vid vecka 13


9 (18,8 %)

86 (91,5 %)1

86 (92,5 %)1

82 (89,1 %)

84 (90,3 %)

93 (97,9 %)

Medianändring av myomvolym från baslinjen till vecka 13a

+3,0 %

-21,2 %3

-12,3 %4

-53,5 %

-35,6 %

-42,1 %

a I studie 1 mättes ändringen från baslinjen gällande total myomvolym med MRT. I studie 2 mättes ändringen av volymen av de tre största myom med ultraljud. Värden i fetstil i skuggade rutor anger att det fanns en signifikant skillnad i jämförelserna mellan ulipristalacetat och kontrollen. Dessa var alltid till fördel för ulipristalacetat.

P-värden: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.


Upprepad intermittent användning:

Effekten av upprepade behandlingskurer med fasta doser av ulipristalacetat 5 mg eller 10 mg en gång dagligen utvärderades i två fas III-studier där man bedömde upp till 4 intermittenta 3 månader långa behandlingskurer hos patienter med kraftiga menstruationsblödningar i samband med myom i livmodern. Studie 3 var en öppen studie där man bedömde ulipristalacetat 10 mg, där var och en av de 3 månader långa behandlingskurerna följdes av 10 dagars dubbelblind behandling med gestagen eller placebo. Studie 4 var en randomiserad, dubbelblind, klinisk studie där man bedömde ulipristalacetat 5 eller 10 mg.


Studie 3 och 4 visade effekt när det gällde att kontrollera symtom på myom i livmodern (t.ex. livmoderblödning) och minska storleken på myomen efter 2 respektive 4 behandlingskurer.

I studie 3 har behandlingseffekt visats under > 18 månaders upprepad intermittent behandling (4 perioder med 10 mg en gång dagligen), där 89,7 % av patienterna hade amenorré i slutet av behandlingskur 4.

I studie 4 hade 61,9 % och 72,7 % av patienterna amenorré i slutet av både behandlingskur 1 och 2 kombinerat (dos om 5 mg respektive dos om 10 mg, p=0,032); 48,7 % och 60,5 % hade amenorré i slutet av alla fyra behandlingskurerna kombinerat (dos om 5 mg respektive dos om 10 mg, p=0,027). I slutet av behandlingskur 4 bedömdes det att 158 (69,6 %) respektive 164 (74,5 %) av patienterna hade amenorré med doserna 5 mg respektive 10 mg (p=0,290).


Tabell 2: Resultat av primära och utvalda sekundära effektbedömningar i långsiktiga fas III-studier

Parameter

Efter behandlingskur 2

(behandling i två gånger 3 månader)

Efter behandlingskur 4

(behandling i fyra gånger 3 månader)


 

Studie 3a

Studie 4

Studie 3

Studie 4

Patienter som startar behandlingskur 2 eller 4

10 mg/dag

N=132

5 mg/dag

N=213

10 mg/dag

N=207

10 mg/dag

N=107

5 mg/dag

N=178

10 mg/dag

N=176

Patienter i amenorréb,c

N=131

N=205

N=197

N=107

N=227

N=220

116

(88,5 %)

152

(74,1 %)

162

(82,2 %)

96

(89,7 %)

158 (69,6 %)

164 (74,5 %)

Patient med kontrollerad blödningb,c, d

Ej relevant

N=199

N=191

Ej relevant

N=202

N=192

175 (87,9 %)

168 (88,0 %)

148 (73,3 %)

144 (75,0 %)

Medianförändring i myomvolym från baslinjen

–63,2 %

–54,1 %

–58,0 %

–72,1 %

–71,8 %

–72,7 %

a Behandlingskur 2-bedömning motsvarar behandlingskur 2 plus en menstruationsblödning.

b Patienter med saknade värden exkluderades från analysen.

c N och % inkluderar patienter som slutat delta i studien.

d Kontrollerad blödning definierades som inga episoder med kraftig blödning och högst 8 dagars blödning (ej inräknat dagar med stänkblödning) under de sista 2 månaderna i en behandlingskur.


I alla fas III-studier inklusive studier med upprepad intermittent behandling, observerades totalt 7 fall av hyperplasi hos 789 patienter med adekvata biopsier (0,89 %). En stor majoritet återgick spontant till normal livmoderslemhinna efter återkomst av menstruation under den behandlingsfria perioden. Incidensen av hyperplasi ökade inte vid upprepade behandlingskurer med data från 340 kvinnor som fick upp till 4 omgångar med ulipristalacetat 5 eller 10 mg och begränsade data från 43 kvinnor som fick upp till 8 omgångar med ulipristalacetat 10 mg. Den observerade frekvensen överensstämmer med kontrollgrupperna och prevalensen som rapporterats i litteratur för symtomatiska premenopausala kvinnor i denna åldersgrupp (medelålder på 40 år).


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för Esmyaför alla grupper av den pediatriska populationen för leiomyom i livmodern (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering av en enskild dos på 5 eller 10 mg absorberas ulipristalacetat snabbt med ett Cmax-värde på 23,5 ± 14,2 ng/ml och 50,0 ± 34,4 ng/ml ungefär 1 timme efter förtäring och med AUC0-∞ på 61,3 ± 31,7 ng.t/ml respektive 134,0± 83,8 ng.t/ml. Ulipristalacetat omvandlas snabbt till en farmakologiskt aktiv metabolit med ett Cmax-värde på 9,0 ± 4,4 ng/ml och 20,6 ± 10,9 ng/ml vilket också inträffar ungefär 1 timme efter förtäring och med AUC0-∞ på 26,0 ± 12,0 ng.t/ml respektive 63,6 ± 30,1 ng.t/ml.

Administrering av ulipristalacetat (30 mg tablett) tillsammans med en frukost med högt fettinnehåll gav ett cirka 45 % lägre medelvärde för Cmax, ett fördröjt tmax (från en median på 0,75 timmar till 3 timmar) och 25 % högre medelvärde för AUC0-∞ jämfört med vid administrering i fastande tillstånd. Liknande resultat erhölls för den aktiva mono-N-demetylerade metaboliten. Denna kinetiska effekt av föda förväntas inte vara kliniskt relevant vid daglig administrering av ulipristalacetattabletter.


Distribution

Ulipristalacetat uppvisar en hög bindning (> 98 %) till plasmaproteiner, inklusive albumin, surt alfa-1-glykoprotein och lipoproteiner med hög och låg täthet.


Ulipristalacetat och dess aktiva mono-N-demetylerade metabolit utsöndras i bröstmjölk med en genomsnittlig AUCt-kvot för mjölk/plasma på 0,74 ± 0,32 för ulipristalacetat.


Biotransformation/Eliminering

Ulipristalacetat omvandlas snabbt till dess mono-N-demetylerade metabolit och därefter till dess di-N-demetylerade metabolit. Data in vitro anger att detta huvudsakligen medieras av cytokrom P450 3A4-isoformen (CYP3A4). Den huvudsakliga elimineringsvägen är via faeces och mindre än 10 % utsöndras i urin. Den terminala halveringstiden för ulipristalacetat i plasma efter en enskild dos på 5 eller 10 mg beräknas vara 38 timmar med en genomsnittlig oral clearance (CL/F) på cirka 100 l/timme.


Data in vitro anger att ulipristalacetat och dess aktiva metabolit inte hämmar CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 eller inducerar CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Därför är det inte troligt att administrering av ulipristalacetat ändrar elimineringen av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer.


Data in vitro anger att ulipristalacetat och dess aktiva metabolit inte är p-gp (ABCB1)-substrater.


Speciella populationer

Inga farmakokinetiska studier av ulipristalacetat har utförts hos kvinnor med nedsatt njur- eller leverfunktion. Leversvikt förväntas ändra elimineringen av ulipristalacetat på grund av den CYP-medierade metabolismen, vilket kan resultera i ökad exponering. Esmya är kontraindicerat hos patienter med leversjukdomar (se avsnitt 4.3 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.


I allmäntoxikologiska studier hade de flesta fynden samband med ulipristalacetats verkningsmekanism för progesteronreceptorer (och vid högre koncentrationer för glukokortikoidreceptorer) och antiprogesteronaktivitet observerades vid exponeringar motsvarande terapeutiska nivåer. En studie under 39 veckor på makaker påvisade histologiska förändringar som liknade PAEC vid låga doser.


På grund av sin verkningsmekanism har ulipristalacetat embryoletal effekt på råtta, kanin (vid upprepade doser över 1 mg/kg), marsvin och apa. Säkerheten för mänskliga foster är inte känd. Vid doser som var tillräckligt låga för att upprätthålla gestationen hos djurarterna observerades ingen teratogen potential.


Reproduktionsstudier som utfördes på råttor vid doser för exponering i samma intervall som dosen för människa har inte uppvisat något tecken på försämrad fertilitet på grund av ulipristalacetat hos behandlade djur eller avkomman för behandlade honor.


Karcinogenicitetsstudier (på råtta och mus) visade att ulipristalacetat inte är cancerframkallande.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Mannitol

Kroskarmellosnatrium

Talk

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara blisterförpackningar i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Al/PVC/PE/PVDC-eller Al/PVC/PVDC-blister.

Förpackning med 28, 30 och 84 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Ungern

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/750/001
EU/1/12/750/002
EU/1/12/750/003
EU/1/12/750/004
EU/1/12/750/005

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 23 februari 2012

Förnyat godkännande: 14 november 2016

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

26/07/2018
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av