Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

INTELENCE

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Janssen

Tablett 200 mg
(Vit till benvit, bikonvex, avlång tablett med "T200" präglat på ena sidan.)

Antivirala läkemedel för systemiskt bruk, icke-nukleosidanaloger, omvänt transkriptas-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AG04
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
INTELENCE tablett 25 mg, 100 mg och 200 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 10/2018.

Indikationer

INTELENCE, i kombination med en boostrad proteashämmare och andra antiretrovirala läkemedel, är indicerat för behandling av infektion med humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) hos vuxna patienter med antiretroviral behandlingserfarenhet och hos pediatriska patienter från 6 års ålder med antiretroviral behandlingserfarenhet (se Varningar och försiktighet, Interaktioner samt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.


Samtidig administrering med elbasvir/grazoprevir (se Interaktioner).

Dosering

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.


Dosering

INTELENCE ska alltid ges i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.


Vuxna

Den rekommenderade dosen av etravirin för vuxna är 200 mg (en 200 mg tablett eller två 100 mg tabletter) att intas oralt två gånger dagligen efter måltid (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population (6 år upp till och med 17 års ålder)

Den rekommenderade dosen av etravirin för pediatriska patienter (6 år upp till och med 17 års ålder och som väger minst 16 kg) baseras på kroppsvikt (se tabell nedan). INTELENCE tablett(er) ska intas oralt efter en måltid (se Farmakokinetik).


Rekommenderad dos av etravirin för pediatriska patienter från 6 år upp till och med 17 års ålder

Kroppsvikt

Dos

Tabletter

≥ 16 till < 20 kg

100 mg två gånger dagligen

4 x 25 mg tabletter två gånger dagligen eller

en 100 mg tablett två gånger dagligen

≥ 20 till < 25 kg

125 mg två gånger dagligen

5 x 25 mg tabletter två gånger dagligen eller

en 100 mg tablett och en 25 mg tablett två gånger dagligen

≥ 25 till < 30 kg

150 mg två gånger dagligen

6 x 25 mg tabletter två gånger dagligen eller

en 100 mg tablett och 2 x 25 mg tabletter två gånger dagligen

≥ 30 kg

200 mg två gånger dagligen

8 x 25 mg tabletter två gånger dagligen eller

2 x 100 mg tabletter två gånger dagligen eller

en 200 mg tablett två gånger dagligen


Missad dos

Om en patient missat att ta en dos av INTELENCE, och det gått mindre än 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten ta dosen så snart som möjligt efter en måltid och därefter ta nästa dos vid den ordinarie tidpunkten. Om en patient missat att ta en dos, och det gått mer än 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.


Om en patient kräks inom 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet, ska ytterligare en tablett INTELENCE tas så snart som möjligt efter en måltid. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet, behöver patienten inte ta en ny dos förrän vid nästa ordinarie tidpunkt.


Äldre

Informationen gällande användning av INTELENCE till patienter > 65 år är begränsad (se Farmakokinetik), varför försiktighet ska iakttas för denna population.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering föreslås för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B); INTELENCE ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för etravirin har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Därför rekommenderas inte INTELENCE till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se Farmakokinetik).


Pediatrisk population (under 6 års ålder)

Säkerhet och effekt för etravirin för barn i åldern < 6 år och som väger mindre än 16 kg har ännu inte fastställts (se Farmakokinetik). Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


Oral användning.

Patienter ska bli instruerade att svälja tabletten/tabletterna hela tillsammans med vätska såsom vatten. Patienter som inte kan svälja tabletten (tabletterna) hela kan lösa upp den (dem) i ett glas vatten. Anvisningar om upplösning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


För optimal verkan ska INTELENCE kombineras med andra antiretrovirala medel som uppvisar aktivitet mot patientens virus (se Farmakodynamik).


Minskat virologiskt svar på etravirin observerades hos patienter med virusstammar innehållande 3 eller fler av följande mutationer: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V och G190A/S (se Farmakodynamik).


Slutsatser i fråga om relevansen av särskilda mutationer eller mutationsmönster kan förändras när nya data tillkommer, och det rekommenderas att man alltid använder sig av aktuella tolkningssystem för att analysera resultaten av resistenstest.


Inga data utöver läkemedelsinteraktionsdata (se Interaktioner) finns att tillgå när etravirin kombineras med raltegravir eller maravirok.


Svåra hud- och överkänslighetsreaktioner


Svåra hudbiverkningar har rapporterats vid användning av etravirin; Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme har rapporterats i sällsynta fall (< 0,1 %). Behandlingen med INTELENCE ska avbrytas om en allvarlig hudreaktion utvecklas.


Kliniska data är begränsade och en ökad risk för hudreaktioner kan inte uteslutas hos patienter som tidigare haft NNRTI-associerade hudreaktioner. Försiktighet ska iakttas i fråga om sådana patienter, i synnerhet om de tidigare har haft en allvarlig hudbiverkan.


Fall med svåra överkänslighetssyndrom, inklusive DRESS (läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom) och TEN (toxisk epidermal nekrolys), ibland dödliga, har rapporterats vid användning av etravirin (se Biverkningar). DRESS-syndromet kännetecknas av utslag, feber, eosinofili och systemiskt engagemang (inklusive, men inte begränsat till, svåra utslag eller utslag förenat med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, hepatit och eosinofili). Tid till debut är vanligen cirka 3-6 veckor och utgången är i de flesta fall god efter avbrytande av behandling och insättning av behandling med kortikosteroider.


Patienter ska informeras om att kontakta sjukvård om svåra hudutslag eller överkänslighetsreaktioner uppstår. Patienter som under behandlingen med INTELENCE diagnosticeras med en överkänslighetsreaktion måste avbryta behandlingen omedelbart.


Fördröjning av avbrytande av behandling med INTELENCE efter debut av svåra hudutslag kan resultera i en livshotande reaktion.

Patienter som har avbrutit behandlingen på grund av överkänslighetsreaktioner får inte återuppta behandling med INTELENCE.


Hudutslag


Hudutslag har rapporterats vid användning av etravirin. Hudutslagen var oftast lindriga till måttliga, uppträdde under andra behandlingsveckan och förekom sällan efter vecka 4. Hudutslagen var mestadels självbegränsande och gick i allmänhet över efter 1–2 veckors fortsatt behandling. Vid förskrivning av INTELENCE till kvinnliga patienter bör förskrivaren beakta att incidensen av hudutslag var högre hos kvinnor (se Biverkningar).


Äldre


Erfarenhet från geriatriska patienter är begränsad: i fas III-studierna var det 6 patienter i åldern 65 år och äldre, och 53 patienter i åldern 56–64 år, som fick etravirin. Typen och förekomsten av biverkningar hos patienter > 55 år liknade dem man ser hos yngre patienter (se Dosering och Farmakokinetik).


Graviditet


Med tanke på den ökade exponeringen för etravirin under graviditet ska försiktighet iakttas för gravida patienter som kräver samtidigt administrerade läkemedel eller har komorbiditeter som ytterligare ökar exponeringen för etravirin.


Patienter med andra samtidiga sjukdomar


Nedsatt leverfunktion

Etravirin metaboliseras och elimineras primärt via levern och är i hög grad bundet till plasmaproteiner. Effekter på obunden exponering skulle kunna förväntas (har inte studerats), varför försiktighet förordas hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Etravirin har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), och användning rekommenderas därför inte till denna patientgrupp (se Dosering och Farmakokinetik).


Co infektion med HBV (hepatit B-virus) eller HCV (hepatit C-virus)

Försiktighet ska iakttas i fråga om patienter co infekterade med hepatit B- eller C-virus, på grund av den begränsade mängd data som för närvarande finns att tillgå. En potentiellt ökad risk för leverenzymstegring kan inte uteslutas.


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Immunrekonstitutionssyndrom


Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci. Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov.


Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Biverkningar).


Osteonekros


Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Läkemedelsinteraktioner


Kombination av etravirin och tipranavir/ritonavir rekommenderas inte, beroende på uttalad farmakokinetisk interaktion (76 % minskning av AUC för etravirin), vilket signifikant skulle kunna försämra det virologiska svaret på etravirin.


Kombination av etravirin och simeprevir, daklatasvir, atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat rekommenderas inte (se Interaktioner).


För ytterligare information om interaktioner med andra läkemedel, se avsnitt Interaktioner.


Laktosintolerans och laktasbrist


INTELENCE 25 mg tabletter

Varje tablett innehåller 40 mg laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


INTELENCE 100 mg tabletter

Varje tablett innehåller 160 mg laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Läkemedel som påverkar exponeringen för etravirin


Etravirin metaboliseras via CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19, varefter följer glukuronidering av metaboliterna med uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT). Läkemedel som inducerar CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 kan öka clearance av etravirin, vilket leder till sänkta plasmakoncentrationer av etravirin.

Samtidig administrering av etravirin och läkemedel som hämmar CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 kan minska clearance av etravirin och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av etravirin.


Läkemedel som påverkas av användning av etravirin


Etravirin är en svag inducerare av CYP3A4. Samtidig administrering av etravirin och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP3A4 kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekter.

Etravirin är en svag hämmare av CYP2C9 och CYP2C19. Etravirin är också en svag hämmare av P-glykoprotein. Samtidig administrering av läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 eller CYP2C19 eller transporteras av P-glykoprotein kan leda till ökade plasmakoncentrationer av sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt eller förändra deras biverkningsprofil.


Kända och teoretiskt möjliga interaktioner med ett urval av antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel återfinns i tabell 1. Tabellen är inte heltäckande.


Interaktionstabell

Interaktioner mellan etravirin och andra samtidigt administrerade läkemedel återfinns i tabell 1 (ökning anges med ”↑”, minskning med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, inte utförd med ”ND”, konfidensintervall med ”CI”).


Tabell 1: Interaktioner och dosrekommendationer vid kombination med andra läkemedel

Läkemedel
indelade
efter
terapi-
område

Effekter på läkemedelsnivåer

Minsta kvadrat

medelvärde

(90 % CI; 1,00 = ingen effekt)

Rekommendationer avseende samtidig administrering

MEDEL MOT INFEKTIONSSJUKDOMAR

Antiretrovirala medel

NRTI

Didanosin

400 mg en gång dagligen

didanosin

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

Cmin ND

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

etravirin

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

Ingen signifikant effekt på farmakokinetiska parametrar för didanosin och etravirin har observerats. INTELENCE och didanosin kan användas utan dosjusteringar.

Tenofovirdisoproxil 245 mg en gång dagligenb

tenofovir

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

etravirin

AUC ↓ 0,81 (0,75 -0,88)

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

Ingen signifikant effekt på farmakokinetiska parametrar för tenofovir och etravirin har observerats. INTELENCE och tenofovir kan användas utan dosjusteringar.

Andra NRTI

Ej undersökt, men baserat på den primärt renala eliminationsvägen för andra NRTI-preparat (t.ex. abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin och zidovudin) förväntas inga interaktioner.

INTELENCE kan användas tillsammans med dessa NRTI utan dosjustering.

NNRTI

Efavirenz

Nevirapin

Rilpivirin

Kombination av två NNRTI har inte visat sig ge några fördelar. Samtidig användning av etravirin och efavirenz eller nevirapin kan ge upphov till en signifikant minskning av plasmakoncentrationen av etravirin och en förlust av behandlingseffekt för etravirin.

Samtidig användning av etravirin och rilpivirin kan ge upphov till en minskning av plasmakoncentrationen av rilpivirin och en förlust av behandlingseffekt för rilpivirin.

Samtidig administrering av INTELENCE och andra NNRTI rekommenderas inte.

HIV-proteashämmare – icke-boostrade (dvs. utan samadministrering med ritonavir i lågdos)

Indinavir

Samtidig användning av etravirin och indinavir kan ge upphov till en signifikant minskning av plasmakoncentrationen av indinavir och en förlust av behandlingseffekt för indinavir.

Samtidig administrering av INTELENCE och indinavir rekommenderas inte

Nelfinavir

Ej undersökt. Etravirin förväntas öka plasmakoncentrationen av nelfinavir.

Samtidig administrering av INTELENCE och nelfinavir rekommenderas inte.

HIV-proteashämmare – boostrade (med ritonavir i lågdos)

Atazanavir/ritonavir

300/100 mg en gång dagligen

atazanavir

AUC ↓ 0,86 (0,79 0,93)

Cmin ↓ 0,62 (0,55 0,71)

Cmax ↔ 0,97 (0,89 1,05)

etravirin

AUC ↑ 1,30 (1,18 1,44)

Cmin ↑ 1.26 (1,12 1,42)

Cmax ↑ 1.30 (1,17 1,44)

INTELENCE och atazanavir/ritonavir kan användas utan dosjustering.

Darunavir/
ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

darunavir

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

etravirin

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

INTELENCE och darunavir/ritonavir kan användas utan dosjusteringar (se också Farmakodynamik).

Fosamprenavir/
ritonavir

700/100 mg två gånger dagligen

amprenavir

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

etravirin

AUCa

Cmina

Cmaxa

Amprenavir/ritonavir och fosamprenavir/ritonavir kan kräva dosminskning när de administreras samtidigt med INTELENCE. Användning av oral lösning kan övervägas för dosminskning.

Lopinavir/
ritonavir

(tablett)

400/100 mg två gånger dagligen

lopinavir

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

etravirin

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

INTELENCE och lopinavir/ritonavir kan användas utan dosjusteringar.

Saquinavir/
ritonavir

1 000/100 mg två gånger dagligen

saquinavir

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

etravirin

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

INTELENCE och saquinavir/ritonavir kan användas utan dosjusteringar.

Tipranavir/
ritonavir

500/200 mg två gånger dagligen

tipranavir

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

etravirin

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

Cmin ↓ 0,18 (0,1- 0,25)

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

Samtidig administrering av tipranavir/ritonavir och INTELENCE rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet).

HIV-proteashämmare – boostrade med kobicistat

Atazanavir/kobicistat

Darunavir/kobicistat


Ej undersökt. Samtidig administrering av etravirin med atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat kan minska plasmakoncentrationerna av proteashämmaren och/eller kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling.

Samtidig administrering av INTELENCE med atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat rekommenderas inte.

CCR5-antagonister

Maravirok

300 mg två gånger dagligen





Maravirok/
darunavir/

ritonavir

150/600/100
mg två gånger dagligen

maravirok

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

etravirin

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

maravirok*

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

* jämfört med maraviroc 150 mg två gånger dagligen

Den rekommenderade dosen för maravirok i kombination med INTELENCE och en proteashämmare är 150 mg två gånger dagligen, utom för fosamprenavir/ritonavir vilka inte rekommenderas tillsammans med maravirok. Ingen dosjustering krävs för INTELENCE.

Se också Varningar och försiktighet.

Fusionshämmare

Enfuvirtid

90 mg två gånger dagligen

etravirin*

AUCa

C0ha

Enfuvirtidkoncentrationerna har inte undersökts, och ingen effekt förväntas.

* baserat på populationsfarmakokinetiska analyser

Ingen interaktion förväntas varken för INTELENCE eller enfuvirtid när medlen ges samtidigt.

Integrashämmare

Dolutegravir 50 mg en gång dagligen








Dolutegravir + darunavir/ritonavir

50 mg en gång dagligen + 600/100 mg två gånger dagligen





Dolutegravir + lopinavir/ritonavir

50 mg en gång dagligen + 400/100 mg två gånger dagligen

dolutegravir

AUC ↓ 0,29 (0,26 0,34)

Cmin ↓ 0,12 (0,09 0,16)

Cmax ↓ 0,48 (0,43 0,54)

etravirin

AUCa

Cmina

Cmaxa


dolutegravir

AUC ↓ 0,75 (0,69 0,81)

Cmin ↓ 0,63 (0,52 0,77)

Cmax ↓ 0,88 (0,78 1,00)

etravirin

AUCa

Cmina

Cmaxa


dolutegravir

AUC↔ 1,11(1,02 1,20)

Cmin ↑ 1,28 (1,13 1,45)

Cmax ↔ 1,07 (1,02 1,13)

etravirin

AUCa

Cmina

Cmaxa

Etravirin minskade signifikant dolutegravirs plasmakoncentration. Effekten av etravirin på dolutegravirs plasmakoncentration mildrades genom samtidig administrering av darunavir/ritonavir eller lopinavir/ritonavir och förväntas mildras med atazanavir/ritonavir.


INTELENCE ska endast användas med dolutegravir vid samtidig administrering med atazanavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir eller lopinavir/ritonavir. Denna kombination kan användas utan dosjustering.

Raltegravir

400 mg två gånger dagligen

raltegravir

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

etravirin

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

INTELENCE och raltegravir kan användas utan dosjusteringar.

ANTIARYTMIKA

Digoxin

0,5 mg enkeldos

digoxin

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

INTELENCE och digoxin kan användas utan dosjusteringar. Det rekommenderas att man kontrollerar digoxinnivåerna när digoxin kombineras med INTELENCE.

Amiodaron

Bepridil

Disopyramid

Flekainid

Lidokain

(systemiskt)

Mexiletin

Propafenon

Kinidin

Ej undersökt. INTELENCE förväntas minska plasmakoncentrationerna av dessa antiarytmika.

Försiktighet är påkallad och uppföljning av terapeutiska koncentrationer, om sådan är möjlig, rekommenderas när antiarytmika ges samtidigt med INTELENCE.

ANTIBIOTIKA

Azitromycin

Ej undersökt. Baserat på den biliära eliminationsvägen för azitromycin förväntas inga interaktioner mellan azitromycin och INTELENCE.

INTELENCE och azitromycin kan användas utan dosjusteringar.

Klaritromycin

500 mg två gånger dagligen

klaritromycin

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

14-OH klaritromycin

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

etravirin

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

Klaritromycinexponeringen minskade av etravirin; dock ökade koncentrationerna av den aktiva metaboliten, 14 OH-klaritromycin. Eftersom 14 OH-klaritromycin har minskad aktivitet mot Mycobacterium avium-komplexet (MAC) kan den sammantagna effekten mot denna patogen ändras. Alternativ till klaritromycin ska därför övervägas för behandling av MAC.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin

Ej undersökt. Etravirin förväntas öka plasmakoncentrationerna av warfarin.

Det rekommenderas att INR (international normalised ratio) kontrolleras när warfarin kombineras med INTELENCE.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

Fenobarbital

Fenytoin

Ej undersökt. Karbamazepin, fenobarbital och fenytoin förväntas minska plasmakoncentrationerna av etravirin.

Kombination rekommenderas inte.

ANTIMYKOTIKA

Flukonazol

200 mg en gång på morgonen

flukonazol

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

etravirin

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

INTELENCE och flukonazol kan användas utan dosjusteringar.

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Ej undersökt. Posakonazol en potent hämmare av CYP3A4, kan öka plasmakoncentra-
tionerna av etravirin. Itrakonazol och ketokonazol är både potenta hämmare av och substrat för CYP3A4. Samtidig systemisk användning av itrakonazol eller ketokonazol och etravirin kan öka plasmakoncentrationerna av etravirin. Samtidigt kan plasmakoncentrationerna av itrakonazol eller ketokonazol minska på grund av etravirin.

INTELENCE och dessa antimykotika kan användas utan dosjusteringar.

Vorikonazol

200 mg två gånger dagligen

vorikonazol

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

etravirin

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

INTELENCE och vorikonazol kan användas utan dosjusteringar.

ANTIMALARIAMEDEL

Artemeter/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser vid 0, 8, 24, 36, 48 och 60 timmar

artemeter

AUC ↓ 0,62 (0,48 0,80)

Cmin ↓ 0,82 (0,67 1,01)

Cmax ↓ 0,72 (0,55 0,94)

dihydroartemisinin

AUC ↓ 0,85 (0,75 0,97)

Cmin ↓ 0,83 (0,71 0,97)

Cmax ↓ 0,84 (0,71 0,99)

lumefantrin

AUC ↓ 0,87 (0,77 0,98)

Cmin ↔ 0,97 (0,83 1,15)

Cmax ↔ 1,07 (0,94 1,23)

etravirin

AUC ↔ 1,10 (1,06 1,15)

Cmin ↔ 1,08 (1,04 1,14)

Cmax ↔ 1,11 (1,06 1,17)

Noggrann övervakning av antimalariasvar är befogad vid samtidig administrering av INTELENCE och artemeter/lumefantrin, eftersom den observerade minskade exponeringen för artemeter och/eller dess aktiva metabolit, dihydroartemesinin, kan resultera i minskad antimalariaeffekt. Det behövs ingen dosjustering för INTELENCE.

MEDEL MOT MYKOBAKTERIER

Rifampicin

Rifapentin

Ej undersökt. Rifampicin och rifapentin förväntas minska plasmakoncentrationerna av etravirin.

INTELENCE ska användas i kombination med en boostrad proteashämmare. Rifampicin är kontraindicerat i kombination med boostrade proteashämmare.

Kombination rekommenderas inte.

Rifabutin

300 mg en gång dagligen

Med samtidig användning av en boostrad proteashämmare:

Ingen interaktionsstudie har utförts. Baserat på historiska data kan en minskning av exponeringen för etravirin förväntas. Exponeringen för rifabutin, och särskilt för 25–O-desacetylrifabutin, kan däremot förväntas öka.

Utan samtidig användning av en boostrad proteashämmare (utanför rekommenderad indikation för etravirin):

rifabutin

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

25-O-desacetyl-rifabutin

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

etravirin

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

Kombinationen av INTELENCE och en boostrad proteashämmare och rifabutin ska användas med försiktighet på grund av risken för minskning av exponeringen för etravirin och risken för ökning av exponeringen för rifabutin och 25-O-desacetylrifabutin. Noggrann övervakning av virologiskt svar och rifabutin-relaterade biverkningar rekommenderas. Se produktinfomationen för den samtidigt använda boostrade proteashämmaren (PI) för vilken dosjustering som ska göras för rifabutin.

BENSODIAZEPINER

Diazepam

Ej undersökt. Etravirin förväntas öka plasmakoncentrationerna av diazepam.

Alternativ till diazepam ska övervägas.

KORTIKOSTEROIDER

Dexametason (systemiskt)

Ej undersökt. Dexametason förväntas minska plasmakoncentrationerna av etravirin.

Systemiskt dexametason ska användas med försiktighet, eller så ska alternativ övervägas, i synnerhet för kronisk användning.

ÖSTROGENBASERADE ANTIKONCEPTIONELLA MEDEL

Etinylestradiol

0,035 mg en gång dagligen

Noretindron

1 mg en gång dagligen

etinylestradiol

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

noretindron

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

etravirin

AUCa

Cmina

Cmaxa

Kombinationen av östrogen och/eller progesteronbaserade preventivmedel och INTELENCE kan användas utan dosjustering.

DIREKTVERKANDE VIRUSHÄMMANDE MEDEL MOT HEPATIT C VIRUS (HCV)

Ribavirin

Ej undersökt, men baserat på den renala elimationsvägen för ribavirin förväntas inga interaktioner.

Kombinationen INTELENCE och ribavirin kan användas utan dosjusteringar.

Boceprevir 800 mg 3 gånger dagligen + etravirin 200 mg var 12:e timme

boceprevir

AUC ↑ 1,10 (0,94 1,28)

Cmax ↑ 1,10 (0,94 1,29)

Cmin ↓ 0,88 (0,66 1,17)

etravirin

AUC ↓ 0,77 (0,66 0,91)

Cmax ↓ 0,76 (0,68 0,85)

Cmin ↓ 0,71 (0,54 0,95)

Den kliniska betydelsen av minskningar hos etravirins farmakokinetiska parametrar och Cmin hos boceprevir i samband med kombinationsbehandling med HIV- antiretrovirala läkemedel som också påverkar farmakokinetiken hos etravirin och/eller boceprevir har inte specifikt utvärderats. Ökad klinisk och laborativ övervakning av HIV- och HCV-suppression rekommenderas.

Daklatasvir

Ej undersökt. Samtidig administrering av etravirin med daklatasvir kan minska koncentrationerna av daklatasvir.

Samtidig administrering av INTELENCE och daklatasvir rekommenderas inte.

Elbasvir/grazoprevir

Ej undersökt. Samtidig administrering av etravirin med elbasvir/grazoprevir kan minska koncentrationerna av elbasvir och grazoprevir och leda till minskad terapeutisk effekt för elbasvir/grazoprevir.

Samtidig administrering är kontraindicerat (se Kontraindikationer). 

Simeprevir

Ej undersökt. Samtidig användning av etravirin med simeprevir kan minska  plasmakoncentrationerna av simeprevir.

Samtidig administrering av INTELENCE och simeprevir rekommenderas inte

VÄXTBASERADE MEDEL

Johannesört

(Hypericum perforatum)

Ej undersökt. Johannesört förväntas minska plasmakoncentrationerna av etravirin.

Kombination rekommenderas inte.

HMG CO-A-REDUKTASHÄMMARE

Atorvastatin

40 mg en gång dagligen

atorvastatin

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

2-OH atorvastatin

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

etravirin

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

Kombinationen av INTELENCE och atorvastatin kan ges utan några dosjusteringar; dock kan dosen av atorvastatin behöva ändras mot bakgrund av det kliniska svaret.

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Ej undersökt. Ingen interaktion förväntas mellan pravastatin och etravirin.

Lovastatin, rosuvastatin och simvastatin är CYP3A4-substrat, och samtidig administrering med etravirin kan medföra lägre plasmakoncentrationer av HMG Co-A-reduktashämmaren. Fluvastatin och rosuvastatin metaboliseras via CYP2C9, och samtidig administrering med etravirin kan medföra högre plasmakoncentrationer av HMG Co-A-reduktashämmaren.

Dosjustering kan krävas för dessa HMG Co-A-reduktashämmare.

H2-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg två gånger dagligen

etravirin

AUC ↓ 0,86 (0,76 0,97)

Cmin ND

Cmax ↓ 0,94 (0,75 1,17)

INTELENCE kan administreras samtidigt med H2-receptorantagonister utan dosjusteringar.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Ej undersökt. Etravirin förväntas minska plasmakoncentrationerna av ciklosporin, sirolimus och takrolimus.

Samtidig administrering med systemiska immunsuppressiva medel måste ske med försiktighet, eftersom plasmakoncentrationerna av ciklosporin, sirolimus och takrolimus kan påverkas när de administreras samtidigt med INTELENCE.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Metadon

individuell
dosering
mellan 60 mg och
130 mg en gång dagligen

R(-)metadon

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

S(+)metadon

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

etravirin

AUCa

Cmina

Cmaxa

Inga ändringar av metadondoseringen krävdes med utgångspunkt från kliniskt status under eller efter perioden med samtidig administrering av INTELENCE.

PDE5-HÄMMARE

Sildenafil 50 mg enkeldos

Tadalafil

Vardenafil

sildenafil

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

Cmin ND

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

N-desmetyl-sildenafil

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

Cmin ND

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

Vid samtidig användning av PDE5-hämmare och INTELENCE kan krävas dosjustering av PDE5-hämmaren för att önskad klinisk effekt ska uppnås.

TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

Klopidogrel

In vitro-data visar att etravirin har en hämmande verkan på CYP2C19. Det är därför möjligt att etravirin kan hämma metabolismen av klopidogrel till dess aktiva metabolit genom sådan hämning via CYP2C19 in vivo. Den kliniska relevansen av denna interaktion har inte visats.

Som en försiktighetsåtgärd är det rekommenderat att samtidig användning av etravirin och klopidogrel ska undvikas.

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

40 mg en gång dagligen

etravirin

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

Cmin ND

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

INTELENCE kan administreras samtidigt med protonpumpshämmare utan dosjusteringar.

SELEKTIVA SEROTONINÅTERUPPTAGSHÄMMARE (SSRI)

Paroxetin

20 mg en gång dagligen

paroxetin

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

etravirin

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

INTELENCE kan administreras samtidigt med paroxetin utan dosjusteringar.

a Jämförelse baserad på historiska kontroller.

Observera: I läkemedelsinteraktionsstudierna användes olika formuleringar och/eller doser av etravirin, vilket ledde till liknande exponeringar. Interaktioner relevanta för en formulering är därför relevanta också för den andra.

b Studien genomfördes med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen.


Pediatrisk population


Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

För att definiera säkerheten för fostret när det beslutas om användandet av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-infekterade gravida kvinnor, bör det som generell regel tas hänsyn till både data från djurstudier, samt klinisk erfarenhet av gravida kvinnor. Därmed minskas risken för vertikal överföring av hiv till det nyfödda barnet.


Överföring via placenta har observerats hos dräktiga råttor, men det är inte känt huruvida överföring av etravirin via placenta också sker hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se Prekliniska uppgifter). Baserat på djurdata är risken för missbildningar inte sannolik hos människa. Befintlig klinisk data är mycket begränsad men visar inte på högre säkerhetsrisk.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Etravirin utsöndras i bröstmjölk. En generell rekommendation är att hiv-infekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina barn, för att undvika hiv-överföring.

Fertilitet

Data rörande effekten av etravirin på fertilitet hos människa saknas. Hos råtta observerades ingen effekt på parning eller fertilitet vid behandling med etravirin (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

INTELENCE har liten påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Inga studier gällande läkemedlets effekt på förmågan att framföra fordon och hantera maskiner har utförts. Biverkningar i form av sömnighet och yrsel har rapporterats för patienter behandlade med etravirin och detta ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon eller hantera maskiner (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De mest frekventa (incidens ≥ 10 %) biverkningarna av etravirin, alla intensiteter inkluderade, var hudutslag, diarré, illamående och huvudvärk. I fas III-studierna var andelen behandlingsavbrott som berodde på någon biverkning 7,2 % hos patienter som fick etravirin. Den vanligaste biverkningen som ledde till behandlingsavbrott var hudutslag.


Biverkningstabell

Biverkningar rapporterade för etravirinbehandlade patienter sammanfattas i tabell 2. Biverkningarna anges enligt organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).


Tabell 2: Biverkningar observerade med etravirin i kliniska studier och efter marknadsintroduktion

Klassificering av organsystem

Frekvens-kategori

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

vanliga

trombocytopeni, anemi, minskning av neutrofiler

mindre vanliga

minskning av antalet vita blodkroppar

Immunsystemet

vanliga

läkemedelsöverkänslighet

mindre vanliga

immunrekonstitutionssyndrom

Metabolism och nutrition

vanliga

diabetes mellitus, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, ökat LDL (low density lipoprotein), hypertriglyceridemi, hyperlipidemi, dyslipidemi, anorexi

Psykiska störningar

vanliga

ångest, sömnlöshet, sömnstörningar

mindre vanliga

förvirringstillstånd, desorientering, mardrömmar, nervositet, onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga

huvudvärk

vanliga

perifer neuropati, parestesier, hypestesi, amnesi, somnolens

mindre vanliga

kramper, synkope, tremor, hypersomni, uppmärksamhetsstörning

Ögon

vanliga

dimsyn

Öron och balansorgan

mindre vanliga

yrsel

Hjärtat

vanliga

hjärtinfarkt

mindre

vanliga

förmaksflimmer, angina pectoris

Blodkärl

vanliga

hypertoni

sällsynta

hemorragisk strokea

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

vanliga

ansträngningsdyspné

mindre vanliga

bronkospasm

Magtarmkanalen

mycket vanliga

diarré, illamående

vanliga

gastroesofageal refluxsjukdom, kräkningar, buksmärta, utspänd buk, gasbildning, gastrit, förstoppning, muntorrhet, stomatit, ökat lipas, ökat blodamylas

mindre vanliga

pankreatit, hematemes, kväljning

Lever och gallvägar

vanliga

ökat alaninaminotransferas (ALAT), ökat aspartataminotransferas (ASAT)

mindre vanliga

hepatit, leversteatos, cytolytisk hepatit, leverförstoring

Hud och subkutan vävnad

mycket vanliga

hudutslag

vanliga

nattliga svettningar, torr hud, prurigo

mindre vanliga

angioneurotiskt ödema, ansiktssvullnad, hyperhidros

sällsynta

Stevens-Johnsons syndroma, erythema multiformea

mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolysa, DRESSb

Njurar och urinvägar

vanliga

njursvikt, ökat blodkreatinin

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

trötthet

mindre vanliga

tröghet

a Dessa biverkningar observerades i andra kliniska prövningar än DUET-1 och DUET-2.

b Dessa biverkningar har identifierats genom erfarenhet efter marknadsintroduktionen av etravirin.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Hudutslag

Hudutslag var oftast lindriga till måttliga, vanligtvis makulära till makulopapulösa eller erytematösa, förekom för det mesta under den andra behandlingsveckan och var ovanliga efter vecka 4. Hudutslag var för det mesta självbegränsande och försvann vanligtvis inom 1-2 veckor vid fortsatt behandling (se Varningar och försiktighet). Incidensen av hudsutslag var högre hos kvinnor än hos män i etravirin-armen i DUET-studierna (hudutslag ≥ grad 2 rapporterades hos 9/60 [15,0 %] kvinnor jämfört med 51/539 [9,5 %] hos män, och utsättande p.g.a. hudutslag rapporterades hos 3/60 [5,0 %] kvinnor jämfört med 10/539 [1,9 %] hos män) (se Varningar och försiktighet). Det var ingen könsskillnad i allvarlighetsgrad eller utsättande av behandling p.g.a. hudutslag. Kliniska data är begränsade och en ökad risk för hudreaktioner hos patienter med tidigare hudreaktioner förknippade med NNRTI kan inte uteslutas (se Varningar och försiktighet)


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se Varningar och försiktighet).


Immunrekonstitutionssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Varningar och försiktighet).


Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Frekvensen av detta är okänd (se Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population (6 år upp till och med 17 års ålder)


Frekvensen, typen och allvarlighetsgraden av biverkningar i pediatriska patienter var jämförbara med dem som observerats hos vuxna. Hudreaktioner rapporterades oftare hos kvinnliga patienter än hos manliga patienter (hudutslag ≥ grad 2 rapporterades hos 13/64 [20,3 %] kvinnor jämfört med 2/37 [5,4 %] män; utsättande p.g.a hudutslag rapporterades hos 4/64 [6,3 %] kvinnor jämfört med 0/37 [0 %] män) (se Varningar och försiktighet). Oftast var hudutslagen milda till måttliga, av makulär/papulös typ, och inträffade under den andra veckan av behandlingen. Hudutslagen var mestadels självbegränsande och försvann i allmänhet inom en vecka vid fortsatt behandling.


Särskilda patientgrupper


Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

I den sammanslagna analysen för DUET-1 och DUET-2 tenderade förekomsten av hepatiska händelser att vara högre hos co-infekterade patienter som behandlats med etravirin jämfört med co-infekterade patienter i placebogruppen. INTELENCE ska användas med försiktighet till dessa patienter (se också Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns inga data avseende symtom vid överdosering med etravirin, men det är möjligt att de vanligaste biverkningarna av etravirin, dvs. hudutslag, diarré, illamående och huvudvärk, skulle vara de vanligaste observerade symtomen. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering med INTELENCE. Behandling av överdosering med etravirin utgörs av allmänna stödjande åtgärder inklusive kontroll av vitaltecken och observation av patientens kliniska status. Eftersom etravirin i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Etravirin är en NNRTI som fungerar som hämmare av humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1). Etravirin binder direkt till omvänt transkriptas (RT) och blockerar RNA beroende och DNA beroende DNA-polymerasaktivitet genom att förstöra enzymets katalytiska centrum.


Antiviral aktivitet in vitro


Etravirin uppvisar aktivitet mot HIV-1 av vildtyp i T-cellslinjer och primärceller med medianvärden för EC50 på mellan 0,9 och 5,5 nM. Etravirin uppvisar aktivitet mot primära isolat av HIV-1 grupp M (subtyper A, B, C, D, E, F, och G) och HIV-1 grupp O med EC50-värden mellan 0,3 och 1,7 nM respektive 11,5 och 21,7 nM. Även om etravirin uppvisar in vitro-aktivitet mot HIV-2 av vildtyp, med medianvärden för EC50 på mellan 5,7 och 7,2 µM, rekommenderas inte behandling av HIV 2-infektion med etravirin, då kliniska data saknas. Etravirin har bibehållen aktivitet mot HIV-1-virusstammar som är resistenta mot nukleosidanaloga omvända transkriptashämmare och/eller proteashämmare. Dessutom uppvisar etravirin fold change (FC) EC50 ≤ 3 mot 60 % av 6 171 NNRTI resistenta kliniska isolat.


Resistens


Etravirins effekt i förhållande till NNRTI-resistens vid baslinjen har främst analyserats med etravirin givet i kombination med darunavir/ritonavir (DUET-1 och DUET-2). Boostrade proteashämmare, som darunavir/ritonavir, uppvisar en högre resistensbarriär jämfört med andra klasser av antiretrovirala läkemedel. Brytpunkterna för minskad effekt med etravirin (> 2 etravirinassocierade mutationer vid baslinjen, se avsnittet med kliniska resultat) gäller när etravirin ges i kombination med en boostrad proteashämmare. Denna brytpunkt kan vara lägre vid antiretroviral kombinationsbehandling där en boostrad proteashämmare inte ingår.


I fas III-studierna DUET-1 och DUET-2 var de vanligaste mutationerna som utvecklades hos patienter med virologisk svikt mot den etravirininnehållande regimen V108I, V179F, V179I, Y181C och Y181I, vilka vanligen uppträdde mot en bakgrund av ett flertal andra NNRTI-resistensassocierade mutationer (RAM). I samtliga övriga studier utförda med etravirin på HIV-1-infekterade patienter var följande mutationer vanligast: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C och H221Y.


Korsresistens


För patienter med virologisk svikt på en etravirininnehållande regim rekommenderas inte behandling med efavirenz och/eller nevirapin.


Klinisk effekt och säkerhet


Behandlingserfarna vuxna patienter

Pivotala studier

Evidens för effekten av etravirin baseras på 48-veckorsdata från de 2 fas III-studierna DUET-1 och DUET-2. Dessa studier hade identisk design, och i stort sett samma effekt av etravirin framkom i båda. Resultaten nedan utgörs av sammanslagna data från de båda studierna.


Studiekarakteristika

  • Design: randomiserad (1:1), dubbelblind, placebokontrollerad.

  • Behandling: etravirin mot placebo, som tillägg till en bakgrundsregim (BR) omfattande darunavir/ritonavir (DRV/rtv), av prövaren valda N(t)RTI-preparat och enfuvirtid (ENF) som möjligt tillval.

  • Huvudsakliga inklusionskriterier:

    • HIV-1 virusmängd i plasma > 5 000 HIV-1 RNA kopior/ml vid screening

    • 1 eller flera NNRTI-resistensassocierade mutationer (RAM) vid screening eller i tidigare utförd genotypisk analys (dvs. ”arkiverad” (archived) resistens)

    • 3 eller fler primära proteashämmarmutationer vid screening

    • stabil antiretroviral behandlingsregim sedan minst 8 veckor.

  • Stratifiering: randomiseringen stratifierades avseende användningen av ENF i bakgrundsregimen, tidigare användning av darunavir och virusmängden vid screening.

  • Virologiskt svar definierades som uppnående av en bekräftad odetekterbar virusmängd (< 50 kopior/ml av HIV-1 RNA).


Sammanfattning av effektresultat

Tabell 3: Sammanslagna 48-veckorsdata från studierna DUET-1 och DUET-2

 

Etravirin + BR

N=599

Placebo + BR

N=604

Behandlings-skillnad

(95 % CI)

Baslinjekarakteristika

Medianvärde HIV-1 RNA i plasma

4,8 log10 kopior/ml

4,8 log10 kopior/ml

 

CD4-cellantal (median)

99 x 106 celler/l

109 x 106 celler/l

 

Resultat

Bekräftad odetekterbar virusmängd (HIV-1 RNA <  50 kopior/ml)a n (%)

   

Totalt

363 (60,6 %)

240 (39,7 %)

20,9 %

(15,3 %; 26,4 %)d

de novo ENF

109 (71,2 %)

93 (58,5 %)

12,8 %

(2,3 %; 23,2 %)f

Ej de novo ENF

254 (57,0 %)

147 (33,0 %)

23,9 %

(17,6 %; 30,3 %) f

HIV-1 RNA < 400 kopior/mla n (%)

428 (71.5 %)

286 (47,4 %)

24,1 %

(18,7 %; 29,5 %)d

HIV-1 RNA log10 medelförändring från baslinjen (log10 kopior/ml)b

- 2,25

-1,49

-0,6

(-0,8; -0,5)c

CD4-cellantal medelförändring från baslinjen (x 106/l)b

+98,2

+72,9

+24,4

(10,4; 38,5)c

Någon AIDS-definierande sjukdom och/eller död n (%)

35 (5,8 %)

59 (9,8 %)

-3,9 %

(-6,9 %; -0,9 %)e

a Beräkning enligt algoritmen TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

b ”Non-completer” räknas som svikt (NC = F).

c Behandlingsskillnader baseras på genomsnittliga minsta kvadratvärden från en ANCOVA-modell som inkluderar stratifieringsfaktorerna. P-värde < 0,0001 för genomsnittlig minskning av HIV-1 RNA; P-värde = 0,0006 för genomsnittlig förändring av CD4-cellantal.

d Konfidensintervall för observerade skillnader i responsfrekvens; P-värde < 0,0001 från logistisk regressionsmodell, inklusive stratifieringsfaktorer.

e Konfidensintervall för observerade skillnader i responsfrekvens; P-värde = 0,0408.

f Konfidensintervall för observerade skillnader i responsfrekvens; P-värde från CMH-test med kontroll av stratifieringsfaktorer = 0,0199 för de novo och < 0,0001 för ej de novo.


Eftersom det förelåg en signifikant interaktionseffekt mellan behandling och ENF, gjordes primäranalysen för 2 ENF-strata (patienter som återanvände eller inte använde ENF, mot patienter som använde ENF de novo). Sammanslagna 48-veckorsdata från studierna DUET-1 och DUET-2 visade att etravirinarmen var överlägsen placeboarmen oavsett om ENF användes de novo (p=0,0199) eller inte (p <0,0001). Resultaten av denna analys (48-veckorsdata) uppdelat per ENF-stratum framgår av tabell 3.


Signifikant färre patienter i etravirin-armen nådde en klinisk ändpunkt (AIDS-definierande sjukdom och/eller död) jämfört med i placeboarmen (p = 0,0408).


En subgruppsanalys av det virologiska svaret (definierat som virusmängd < 50 HIV-1 RNA kopior/ml vecka 48 i förhållande till baslinjevärden för virusmängd och CD4-antal (sammanslagna DUET-data) presenteras i tabell 4.


Tabell 4: Sammanslagna data från studierna DUET-1 och DUET-2

Subgrupper

Andel patienter med < 50 HIV-1 RNA kopior/ml vecka 48

Etravirin + BR

N = 599

Placebo + BR

N = 604

Baslinjevärde HIV-1 RNA

< 30 000 kopior/ml

≥ 30 000 och < 100 000 kopior/ml

≥ 100 000 kopior/ml


75,8 %

61,2 %


49,1 %


55,7 %

38,5 %


28,1 %

Baslinjevärde för CD4-antal (x 106/l)

< 50

≥ 50 och < 200

≥ 200 och < 350

≥ 350



45,1 %

65,4 %

73,9 %

72,4 %



21,5 %

47,6 %

52,0 %

50,8 %

Observera: Beräkning enligt algoritmen TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).


Analyser av baslinjegenotyp eller -fenotyp och virologiskt behandlingssvar

I DUET-1 och DUET-2 var förekomsten vid baslinjen av 3 eller fler av följande mutationer: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A samt G190S, (etravirin-RAM) associerade med ett minskat virologiskt svar på etravirin (se tabell 5). Dessa enskilda mutationer uppträdde i närvaro av andra NNRTI-RAM. V179F förekom aldrig utan Y181C.


Slutsatser i fråga om relevansen av särskilda mutationer eller mutationsmönster kan förändras när nya data tillkommer, och det rekommenderas att man alltid använder sig av aktuella tolkningssystem för att analysera resultaten av resistenstest.


Tabell 5: Andel patienter med < 50 HIV-1 RNA kopior/ml vecka 48, i förhållande till antal etravirin-RAM vid baslinjen, DUET- 1+2 sammanslagna. Patienter med behandlingsavbrott av andra orsaker än virologisk svikt är exkluderade.

Antal etravirin -RAM* vid baslinjen

Etravirinarmarna

N = 549

 

Återanvändning/ingen användning av ENF

de novo ENF

Totalt

63,3 % (254/401)

78,4 % (109/139)

0

74,1 % (117/158)

91,3 % (42/46)

1

61,3 % (73/119)

80,4 % (41/51)

2

64,1 % (41/64)

66,7 % (18/27)

≥ 3

38,3 % (23/60)

53,3 % (8/15)

 

Placeboarmarna

N = 569

Totalt

37,1 % (147/396)

64,1 % (93/145)

* Etravirin-RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Observera: samtliga patienter i DUET-studierna fick en bakgrundsdregim bestående av darunavir/rtv, av prövaren valda NRTI och enfuvirtid som möjligt tillägg.


Förekomsten av enbart K103N, vilket var den vanligast förekommande NNRTI-mutationen i DUET-1 och DUET-2 vid baslinjen, identifierades inte som en mutation associerad med resistens mot etravirin. Dessutom påverkade förekomsten av endast denna mutation inte behandlingssvaret i etravirin-armen. Ytterligare data krävs för att slutsatser ska kunna dras om påverkan av K103N i association med andra NNRTI-mutationer.


Data från DUET-studierna tyder på att baslinjevärdet för fold change (FC) vid EC50 för etravirin var en prediktiv faktor för virologiskt utfall, där gradvis minskande behandlingssvar observerades över FC 3 och FC 13.

FC-subgrupperna baseras på de utvalda patientpopulationerna i DUET-1 och DUET-2 och är inte avsedda att representera de definitiva brytpunkterna för klinisk känslighet för etravirin.


Explorativ head-to-head-jämförelse med proteashämmare hos proteashämmarnaiva patienter (prövning TMC125-C227)

TMC125-C227 var en explorativ, randomiserad, öppen prövning med aktiv kontroll, där man studerade effekt och säkerhet för etravirin i en behandlingsregim som inte är godkänd enligt den aktuella indikationen. I TMC125-C227-studien administrerades etravirin (N = 59) med 2 av prövaren utvalda NRTI-preparat (dvs. utan ritonavir-boostrad proteashämmare) och jämfördes med en av prövaren utvald kombination av en proteashämmare och 2 NRTI (N = 57). I prövningspopulationen ingick proteashämmarnaiva, NNRTI-erfarna patienter med dokumenterad NNRTI-resistens.


Vecka 12 var det virologiska svaret större i proteashämmarkontrollarmen (-2,2 log10 kopior/ml från baslinjen; n = 53) jämfört med etravirinarmen (-1,4 log10 kopior/ml från baslinjen; n = 40). Denna skillnad mellan behandlingsarmarna var statistiskt signifikant.


Mot bakgrund av dessa prövningsresultat rekommenderas inte etravirin för användning i kombination med enbart N(t)RTI-preparat hos patienter som har haft virologisk svikt på en regim där NNRTI- och N(t)RTI-preparat ingått.


Pediatrisk population


Behandlingserfarna pediatriska patienter (6 år upp till och med 17 års ålder)

PIANO är en enarmad fas-II studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt av etravirin hos 101 HIV-1 infekterade antiretroviralt behandlingserfarna pediatriska patienter från 6 år upp till och med 17 års ålder som väger minst 16 kg. I studien deltog patienter på en stabil men virologiskt sviktande antiretroviral behandlingsregim med en bekräftad HIV-1 RNA virusmängd i plasma ≥ 500 kopior/ml. Det var krav på att viruset var känsligt för etravirin vid screening.


Medianvärdet för plasma HIV-1 RNA vid baslinjen var 3,9 log10 kopior/ml, och medianantalet CD4-celler vid baselinjen var 385 x 106 celler/l.


Tabell 6: Virologiskt svar (ITT TLOVR), ändring från baslinjen i log10 virusmängd (NC = F), och ändring från baslinjen i CD4-procent och cellantal (NC = F) vid vecka 24 i de sammanslagna studierna TMC125 C213 och DUET

Studie

Ålder vid screening

Behandlingsgrupp

TMC125-C213

6 till < 12 år

ETR

N=41

TMC125-C213

12 till < 18 år

ETR

N=60

TMC125-C213

6 till < 18 år

ETR

N=101

Sammanslagna DUET studier

≥ 18 år

ETR

N=599

Virologiska parametrar

Virusmängd < 50 kopior/ml vid vecka 24, n (%)

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

Virusmängd < 400 kopior/ml vid vecka 24, n (%)

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

≥ 1 log10 minskning från baslinjen vid vecka 24, n (%)

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

Ändring från baslinjen i log10 virusmängd (kopior/ml) vid vecka 24, medelvärde (standardfel) och median (intervall)

-1,62 (0,21)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,44 (0,17)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,51 (0,13)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,37 (0,05)

-2,78 ( -4,6; 1,4)

Immunologiska parametrar

Ändring från baslinjen CD4 cellantal (x 106 celler/l), medelvärde (standardfel) och median (intervall)

125 (33,0)

124 (-410; 718)

104 (17,5)

81 (-243; 472)

112 (16,9)

108 (-410; 718)

83,5 (3,64)

77,5 (-331; 517)

Ändring från baslinjen CD4- procent, median (intervall)

4 %

(-9; 20)

3 %

(-4; 14)

4 %

(-9; 20)

3 %

(-7; 23)

N = antal patienter med data; n = antal observationer


Vid vecka 48 hade 53,5 % av alla pediatriska patienter en konfirmerad odetekterbar virusmängd < 50 HIV-1 RNA kopior/ml enligt TLOVR-alogritmen. Andelen barn med < 400 HIV 1 RNA kopior/ml var 63,4 %. Den genomsnittliga förändringen i HIV-1 RNA från baslinjen till vecka 48 var 1,53 log10 kopior/ml och medelvärdet för ökningen av CD4-cellstalen från baslinjen var 156 x 106 celler/l.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för INTELENCE som definieras i gällande Paediatric Investigation Plan (PIP), för godkänd indikation för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för human immunbristvirusinfektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Graviditet och postpartum


Etravirin (200 mg två gånger dagligen) utvärderat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel i en studie med 15 gravida kvinnor under graviditetens andra och tredje trimester och postpartum, visade att exponeringen för totalt etravirin generellt var högre under graviditet jämfört med postpartum, och i mindre utsträckning för obundet etravirin (se Farmakokinetik). Inga nya kliniskt relevanta säkerhetsresultat framkom hos mödrarna eller de nyfödda barnen i den här studien.

Farmakokinetik

Etravirins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats på friska vuxna försökspersoner och vuxna och pediatriska behandlingserfarna HIV-1-infekterade patienter. Exponeringen för etravirin var lägre (35–50 %) hos HIV-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner.


Tabell 7: Farmakokinetiska populationsestimat för etravirin 200 mg två gånger dagligen hos HIV-1 infekterade vuxna patienter (integrerade data från fas-III studier i vecka 48)*

Parameter

Etravirin 200 mg två gånger dagligen

N­ = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometriskt medelvärde ± standardavvikelse

4,522 ± 4,710

Median (intervall)

4,380 (458-59,084)

C0h (ng/ml)

 

Geometriskt medelvärde ± standardavvikelse

297 ± 391

Median (intervall)

298 (2-4,852)

* Alla infekterade HIV-1 patienter som inkluderades i fas-III studierna fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen som en del i deras bakgrundsregim. Därför står de farmakokinetiska beräkningarna som visas i tabellen för minskningar i farmakokinetiska parametrar för etravirin vid samtidig administrering av etravirin och darunavir/ritonavir.

Observera: Medianen för proteinbindning justerad EC50 för MT4-celler infekterade med HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.


Absorption


Det finns ingen intravenös formulering av etravirin, varför den absoluta biotillgängligheten för etravirin inte är känd. Efter oral administrering tillsammans med mat uppnås maximal plasmakoncentration för etravirin i allmänhet inom 4 timmar.

Hos friska försökspersoner påverkas inte absorptionen av etravirin av samtidig administrering av oralt ranitidin eller omeprazol, läkemedel som är kända för att höja pH-värdet i magsäcken.


Hur födointag påverkar absorptionen

Den systemiska exponeringen (AUC) för etravirin minskade med omkring 50 % när etravirin gavs under fastande betingelser, jämfört med när det gavs efter måltid. Därför ska INTELENCE tas efter måltid.


Distribution


Etravirin är till cirka 99,9 % bundet till plasmaproteiner, primärt till albumin (99,6 %) och surt alfa-1-glykoprotein (97,66 %–99,02 %) in vitro. Distributionen av etravirin till andra kompartment än plasma (t.ex. cerebrospinalvätska, genitalsekret) har inte utvärderats hos människa.


Metabolism


In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att etravirin primärt genomgår oxidativ metabolism via det hepatiska cytokrom CYP450-systemet (CYP3A), och i mindre utsträckning via CYP2C-familjen, med efterföljande glukuronidering.


Eliminering


Efter administrering av en radioaktivt märkt dos av 14C-etravirin kunde 93,7 % av den tillförda dosen 14C-etravirin återfinnas i feces och 1,2 % i urinen. Oförändrat etravirin stod för 81,2 % till 86,4 % av den tillförda dosen i feces. Det är sannolikt att oförändrat etravirin i feces utgörs av icke-absorberat läkemedel. Något oförändrat etravirin kunde inte påvisas i urin. Den terminala eliminationshalveringstiden för etravirin var cirka 30–40 timmar.


Särskilda patientgrupper


Pediatrisk population (6 år upp till och med 17 års ålder)

Farmakokinetiken hos etravirin i 101 behandlingserfarna HIV-1 infekterade pediatriska patienter 6 år upp till och med 17 års ålder som vägde minst 16 kg visade att de administrerade viktbaserade doserna resulterade i en etravirinexponering jämförbar med den hos vuxna som fick etravirin 200  mg två gånger dagligen (se Dosering och Farmakokinetik) vid administrering av en dos motsvarande 5,2 mg/kg två gånger dagligen. De populationsfarmakokinetiska estimaten för etravirin AUC12h och Coh finns summerade i tabellen nedan.


Tabell 8: Farmakokinetiska populationsestimat för etravirin (alla doser kombinerade) hos behandlingserfarna HIV-1 infekterade pediatriska patienter 6 år upp till och med 17 års ålder(PIANO 48 veckors analys)

Parameter

Etravirin

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometriskt medelvärde ± standardavvikelse

3,729 ± 4,305

Median (intervall)

4,560 (62-28,865)

C0h (ng/ml)

 

Geometriskt medelvärde ± standardavvikelse

205 ± 342

Median (intervall)

287 (2 - 2,276)


Pediatrisk population (under 6 år)

Farmakokinetiken för etravirin hos barn under 6 år är under utredning. För närvarande finns inte tillräckligt med data för att en dosrekommendation ska kunna ges till barn yngre än 6 år eller som väger mindre än 16 kg (se Dosering).


Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för etravirin inte avsevärt skiljer sig inom det utvärderade åldersintervallet (18 till 77 år), där det fanns 6 patienter som var 65 år eller äldre (se Dosering samt Varningar och försiktighet).


Kön

Inga signifikanta farmakokinetiska skillnader mellan män och kvinnor har observerats. Ett begränsat antal kvinnor ingick i studierna.


Etnicitet

En populationsfarmakokinetisk analys av etravirin hos hiv-infekterade patienter visade ingen påtaglig skillnad i exponering för etravirin mellan kaukasiska, latinamerikanska och svarta patienter. Farmakokinetiken för andra etniska grupper har inte undersökts i tillräcklig omfattning.


Nedsatt leverfunktion

Etravirin metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en studie, där 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) jämfördes med 8 matchade kontroller, och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) jämfördes med 8 matchade kontroller, ändrades inte den farmakokinetiska dispositionen efter upprepade doser av etravirin hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Obundna koncentrationer har dock inte fastställts. Ökad obunden exponering skulle kunna förväntas. Ingen dosjustering föreslås men försiktighet rekommenderas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. INTELENCE har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och rekommenderas därför inte (se Dosering samt Varningar och försiktighet).


Co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Populationsfarmakokinetisk analys av DUET-1- och DUET-2-prövningarna visade minskad clearance (vilket potentiellt kan leda till ökad exponering och förändrad säkerhetsprofil) av etravirin hos HIV-1-infekterade patienter med co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus. Med hänsyn till de begränsade data som finns att tillgå för patienter co-infekterade med hepatit B och/eller C, ska särskild försiktighet iakttas när INTELENCE används till dessa patienter (se Varningar och försiktighet samt Biverkningar).


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för etravirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Resultaten från en massbalansstudie med radioaktivt märkt 14C-etravirin visade att < 1,2 % av den administrerade dosen etravirin utsöndras i urinen. Inget läkemedel i oförändrad form kunde påvisas i urinen, varför påverkan av nedsatt njurfunktion på eliminationen av etravirin kan förväntas vara ytterst liten. Eftersom etravirin i hög grad är bundet till plasmaproteiner är det osannolikt att det kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys (se Dosering).


Graviditet och postpartum

I studie TMC114HIV3015 utvärderades etravirin 200 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel hos 15 gravida kvinnor under graviditetens andra och tredje trimester och postpartum. Den totala etravirinexponeringen efter intag av etravirin 200 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim var generellt högre under graviditet jämfört med postpartum (se tabell 9). Skillnaderna var mindre uttalade för exponering för obundet etravirin.

Hos kvinnor som fick etravirin 200 mg två gånger dagligen observerades högre medelvärden för Cmax, AUC12h och Cmin under graviditet jämfört med postpartum. Under graviditetens andra och tredje trimester var medelvärden för dessa parametrar jämförbara.


Tabell 9: Farmakokinetiska resultat för totalt etravirin efter administrering av etravirin 200 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum.

Farmakokinetik för etravirin

Medelvärde ± SD,  (median)

Etravirin 200 mg två gånger dagligen postpartum

N = 10

Etravirin 200 mg två gånger dagligen andra trimestern

N = 13

Etravirin 200 mg två gånger dagligen tredje trimestern

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182

(284)

383 ± 210

(346)

349 ± 103

(371)

Cmax, ng/ml

AUC12h, h*ng /ml

569 ± 261

(528)

5 004 ± 2 521

(5 246)

774 ± 300

(828)

6 617 ± 2 766

(6 836)

785 ± 238

(694)

6 846 ± 1 482

(6 028)

a n = 9 för AUC12h


Varje patient fungerade som sin egen kontroll och med en intrainviduell jämförelse var totala etravirinvärden för Cmin, Cmax och AUC12h 1,2, 1,4 respektive 1,4 gånger högre under graviditetens andra trimester jämfört med postpartum, och 1,1, 1,4 respektive 1,2 gånger högre under graviditetens tredje trimester jämfört med postpartum.

Prekliniska uppgifter

Toxikologiska djurstudier har utförts med etravirin på mus, råtta, kanin och hund. Hos mus identifierades de viktigaste målorganen vara levern och koagulationssystemet. Hemorragisk kardiomyopati observerades endast hos hanmöss och bedömdes som sekundär till svår koagulopati medierad via vitamin K-systemet. Hos råtta identifierades de viktigaste målorganen vara levern, tyreoidea och koagulationssystemet. Exponeringen hos mus var ekvivalent med den hos människa, medan den hos råtta låg under den kliniska exponeringen vid den rekommenderade dosen. Hos hund observerades förändringar i lever och gallblåsa vid exponeringar omkring 8 gånger högre än den exponering som observerats hos människa vid den rekommenderade dosen (200 mg två gånger dagligen).


I en studie utförd på råtta fann man inga effekter på parning eller fertilitet vid exponeringsnivåer motsvarande dem hos människa vid den kliniskt rekommenderade dosen. Det förekom ingen teratogenicitet för etravirin hos råtta och kanin vid exponeringar motsvarande dem som observerats hos människa vid den kliniskt rekommenderade dosen. Etravirin hade ingen effekt på avkommans utveckling under laktation eller efter avvänjning vid maternella exponeringar motsvarande dem som observerats vid den kliniskt rekommenderade dosen.


Etravirin var inte karcinogent hos råttor eller hanmöss. Hos honmöss observerades en ökning av incidensen av hepatocellulära adenom och karcinom. De observerade hepatocellulära fynden hos honmöss bedöms generellt vara gnagarspecifika och relaterade till induktion av leverenzym, och har begränsad relevans hos människa. Vid de högsta testade doserna var den systemiska exponeringen (baserad på AUC) för etravirin 0,6-faldig (mus), och mellan 0,2- och 0,7-faldig (råtta) jämfört med exponeringen hos människa vid rekommenderad terapeutisk dos (200 mg två gånger dagligen).
I in vitro- och in vivo-studier med etravirin framkom ingen evidens för någon mutagen potential.

Innehåll

INTELENCE 25 mg tabletter

Varje tablett innehåller 25 mg etravirin.


Hjälpämne med känd effekt: 

Varje tablett innehåller 40 mg laktos (som monohydrat).


INTELENCE 100 mg tabletter

Varje tablett innehåller 100 mg etravirin.


Hjälpämne med känd effekt: 

Varje tablett innehåller 160 mg laktos (som monohydrat).


INTELENCE 200 mg tabletter

Varje tablett innehåller 200 mg etravirin.


Förteckning över hjälpämnen


INTELENCE 25 mg tabletter

Hypromellos

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Laktosmonohydrat


INTELENCE 100 mg tabletter

Hypromellos

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Laktosmonohydrat


INTELENCE 200 mg tabletter

Hypromellos

Silicifierad mikrokristallin cellulosa

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Etravirin

Miljörisk: Användning av etravirin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Etravirin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Etravirin har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

1. PREDICTED ENVIRONMENTAL CONCENTRATION (PEC):


The Predicted Environmental Concentration is calculated according to the following formula:


PEC (µg/L) = A x 109 x (100 - R) / 365 x P x V x D x 100


Where:

A (kg/year)

=

16.572 kg (total sold amount API in the most recent sales data for Sweden (2016) was distributed by QuintilesIMS in summer 2017)

R (%)

=

removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

 

=

0% (worst-case scenario: no removal)

P

=

number of inhabitants in Sweden (9 x 106)

V (L/day)

=

volume of waste water per capita and day

 

=

200 (ECHA default) [10]

D

=

factor for dilution of waste water by surface water flow

 

=

10 (ECHA default) [10]

PEC (µg/L)

=

0.002522374 µg/L


2. PREDICTED NO EFFECT CONCENTRATION (PNEC)

2.1 Ecotoxilogical studies

2.1.1. Algae

Green algae (Scenedesmus subspicatus) (OECD 201): [1]

EC50 72 h > 4.9 µg/L

NOEC = 4.9 µg/L (inhibition of growth)


2.1.2. Crustacean


Acute

Not available


Chronic

Water-flea (Daphnia magna) reproduction test (OECD 211): [2]

NOEC 21 days = 9.1 µg/L (Survival)


2.1.3. Fish


Acute

Not available.


Chronic

Zebra fish (Brachydanio rerio) early life stage test (OECD 210) [3]

NOEC 35 days = 10 µg/L


2.1.4. Other ecotoxicity data

Activated sludge respiration inhibition test (OECD 209) [4]

EC50 3h > 1000 mg/kg


NOEC 3h ≥ 1000 mg/L


Earthworm Acute Toxicity (Eisenia fetida) in a 14-day test (OECD 207) [8]

NOEC 14 days >1000 mg/kg dry soil


Sediment-dwelling larva of Chironomus riparius in a water-sediment system (OECD 219) [9]

NOEC 28 days > 20 µg/L


2.2. Calculation of Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC (µg/L) = lowest NOEC from long-term ecotoxicity/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for algae (4.9 µg/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


PNEC = 4.9 µg/L/10 = 0.49 µg/L


2.3. Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.002522374 µg/L / 0.49 µg/L = 0.005147702 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1


Conclusion for environmental risk:

The calculated PEC/PNEC ratio is ≤ 0.1. Hence, risk assessment procedures would indicate that use of the medicine has been considered to result in insignificant environmental risk.


3. DEGRADATION

3.1. Biotic degradation

3.1.1. Simulation study: Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

Etravirine was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [5].The rates of dissipation (DT50 and DT90) of Etravirine from the water phase were calculated using first order kinetics:


System

Water


DT50

(Days)

DT90

(Days)

River

0.6

2.0

Pond

1.1

3.6


Etravirine is slowly degraded to form four minor degradation products in an aerobic transformation test in aquatic sediment systems (OECD 308). Consequently, Etravirine is not considered as readily biodegradable. The medicine is considered as potentially persistent.


Conclusion for degradation:

Etravirine is potentially persistent.


4. BIOACCUMULATION

4.1. Partition coefficient octanol/water

The partition coefficient octanol/water was determined according to OECD 117
log Dow = 3.4 [6]


4.2. Bioconcentration

The bioconcentration and depuration characteristics of Etravirine in the rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) in a flow through system were examined according to OECD 305. [7]


BCFlow dose = 370.3

BCFhigh dose = 476.9

These BCF values indicate that Etravirine does not have a significant bioaccumulation potential.


Conclusion for bioaccumulation:

Etravirine has no significant bioaccumulation potential


5. PBT-ASSESSMENT


PBT-criteria

Results for BDQ

Persistence

Half-life in freshwater: DT50 > 40 days
Half-life in sediment: DT50 > 120 days

DT50,river = 0.6 days
DT50,system = slowly degraded

Bioaccumulation

BCF > 2000

BCF = 370.3 (low dose) and476.9 (high dose)

Toxicity

Chronic NOEC < 10 µg/L

NOECalgae = 4.9 µg/L
NOECdaphnia = 9.1 µg/L
NOECfish = 10 µg/L


Conclusion for PBT-assessment:

According to the established EU-criteria Etravirine should not be regarded as a PBT substance.


6. REFERENCES

  1. Peither A., TMC 125 (R165335): Toxicity to Scenedesmus subspicatus in a 72-Hour Algal Growth Inhibition Test (OECD 201); RCC Ltd Study A59231; JNJ Study RMD771; March 20, 2007.

  2. Peither A., TMC 125 (R165335): Effect on Survival and Reproduction of Daphnia Magne in a Semi-Static Test Over Three Weeks (OECD 211); RCC Ltd study A59253; JNJ Study RMD772; March 20, 2007.

  3. Peither A., TMC 125 (R165335): Toxic Effects of Zebra Fish (Brachydanio rerio) in an Early-Life Stage Toxicity Test (OECD 210); RCC Ltd study A59275; JNJ Study RMD773; April 19, 2007.

  4. Seyfried B., TMC 125 (R165335): Toxicity to activated Sludge in a Respiration Inhibition test (OECD 209); RCC Ltd study A59297; JNJ Study RMD774; December 19, 2006.

  5. Völkel W., TMC 125 (R165335): Route and Rate of Degradation in aerobic Aquatic Sediment Systems (OECD 308); RCC Ltd study A59365; JNJ Study RMD778; February 15, 2007.

  6. Weiseenfeld M., Partition Coefficent (n-octanol/water) of TMC 125 (R165335) RCC study A59308; March 10, 2006.

  7. Burri R., Bioconcentration: Flow-Through Fish Test with [3H] –TMC125 in Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss); RCC Ltd Study A59332; JNJ Study RMD777; September 29, 2006.

  8. Schmidt T., TMC 125 (R165335): Acute Toxicity of the Earthworm Eisenia fetida in a 14 day test (OECD 207); RCC Study Number B14973; JNJ Study RMD905; July 4, 2007.

  9. Memmert U., Effects on the Development of Sediment-Dwelling Larvae of Chironomus riparius in a Water-Sediment System (OECD 219): RCC Study Number B67511: JNJ Study RMD983; August 4, 2008.

  10. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

Hållbarhet, förvaring och hantering

INTELENCE 25 mg tabletter

2 år.

8 veckor efter att burken har öppnats.


INTELENCE 100 mg tabletter

2 år.


INTELENCE 200 mg tabletter

2 år.

6 veckor efter att burken har öppnats.


Förvara i originalburken och tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Avlägsna inte torkmedlet.


Patienter som inte kan svälja tabletten (tabletterna) hela, kan lösa upp tabletten (tabletterna) i ett glas vatten. Patienten ska instrueras att göra följande:

  • placera tabletten (tabletterna) i 5 ml vatten (1 tesked), eller åtminstone tillräcklig mängd vätska för att täcka läkemedlet,

  • rör om väl tills vattnet ser mjölkaktigt ut,

  • om så önskas, tillsätt mer vatten eller alternativt apelsinjuice eller mjölk (patienten bör inte placera tabletterna i apelsinjuice eller mjölk utan att först tillsätta vatten),

  • drick omedelbart,

  • skölj glaset flera gånger med vatten, apelsinjuice eller mjölk och svälj all vätska efter varje sköljning för att säkerställa att patienten tar hela dosen.

Användning av varma (> 40 °C) eller kolsyrade drycker bör undvikas.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Tablett 100 mg Vit till benvit oval tablett med "T125" präglat på ena sidan och "100" på den andra.
120 tablett(er) burk, tillhandahålls för närvarande ej
Tablett 200 mg Vit till benvit, bikonvex, avlång tablett med "T200" präglat på ena sidan.
60 tablett(er) burk (fri prissättning), EF

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Tablett  200 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av