Komboglyze är avsett för vuxna med diabetes mellitus typ 2 som tillägg till kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll:

• för patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med enbart maximal tolererbar dos av metformin

• i kombination med andra läkemedel för behandling av diabetes, inklusive insulin, för patienter som inte uppnår tillräcklig kontroll med metformin och dessa läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik för tillgängliga data om olika kombinationer)

• för patienter som redan behandlas med kombinationen av saxagliptin och metformin som separata tabletter.

Komboglyze är kontraindicerat till patienter med:

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll, eller anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem, mot någon dipeptidylpeptidas-4 (DPP4)-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

• Alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos)

• Diabetisk prekoma

• Svårt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik)

• Akuta tillstånd som kan förändra njurfunktionen, såsom:

  • dehydrering

  • svår infektion

  • chock

• Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi, såsom:

  • hjärt- eller andningssvikt

  • nyligen genomgången myokardinfarkt

  • chock

• Nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Interaktioner)

• Akut alkoholförgiftning, alkoholism (se avsnitt Interaktioner)

• Amning (se avsnitt Amning).

Dosering

Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med maximal tolererad dos av metformin som monoterapi

Patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med enbart metformin bör få en dos av detta läkemedel motsvarande den totala dagliga dosen av saxagliptin 5 mg, givet som 2,5 mg två gånger dagligen, plus den dos av metformin som de redan tar.

För patienter som byter från separata tabletter med saxagliptin och metformin

Patienter som byter från separata tabletter med saxagliptin och metformin bör få de doser av saxagliptin och metformin som de redan tar.

För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsbehandling med insulin och metformin eller för patienter som uppnår glykemisk kontroll med trippelkombinationsbehandling med insulin och metformin plus saxagliptin som separata tabletter

Dosen av detta läkemedel bör ge 2,5 mg saxagliptin två gånger dagligen (5 mg total daglig dos) och en dos av metformin liknande den dos som redan tas. När detta läkemedel används i kombination med insulin, kan det krävas en lägre dos av insulin för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsbehandling med en sulfonureid och metformin eller för patienter som byter från trippelkombinationsbehandling med saxagliptin, metformin och en sulfonureid som separata tabletter

Dosen av detta läkemedel bör ge 2,5 mg saxagliptin två gånger dagligen (5 mg total daglig dos) och en dos av metformin liknande den dos som redan tas. När detta läkemedel används i kombination med en sulfonureid, kan det krävas en lägre dos av sulfonureiden för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För patienter som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll med dubbelkombinationsbehandling med dapagliflozin och metformin, eller för patienter som byter från trippelkombinationsbehandling med saxagliptin, metformin och dapagliflozin som separata tabletter

Dosen av detta läkemedel bör ge 2,5 mg saxagliptin två gånger dagligen (5 mg total daglig dos) och en dos av metformin liknande den dos som redan tas.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (GFR 60-89 ml/min).

GFR bör bedömas innan behandling med metformininnehållande läkemedel inleds och minst varje år därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad. Den maximala dygnsdosen av metformin ska helst delas upp i 2‑3 dagliga doser. Faktorer som kan öka risken för laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet) ska bedömas innan behandlingsstart med metformin hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Om ingen lämplig styrka av Komboglyze finns tillgänglig ska enskilda monokomponenter användas i stället för den fasta doskombinationen.

Tabell 1 Dosering för patienter med nedsatt njurfunktion

Nedsatt leverfunktion

Detta läkemedel får inte användas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Äldre (≥65 år)

Eftersom metformin och saxagliptin utsöndras via njurarna, ska detta läkemedel användas med försiktighet hos äldre. Övervakning av njurfunktionen är nödvändig för att förhindra metforminassocierad laktatacidos, särskilt hos äldre (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn och ungdomar från födseln till <18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Komboglyze ska ges två gånger dagligen i samband med måltider för att minska de gastrointestinala biverkningar som är förknippade med metformin.

Allmänt

Komboglyze ska inte användas av patienter med diabetes mellitus typ 1 eller för behandling av diabetisk ketoacidos.

Akut pankreatit

Användning av DPP-4-hämmare har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår magsmärta. Om pankreatit misstänks ska behandlingen med detta läkemedel avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med detta läkemedel inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Vid erfarenhet efter lansering av saxagliptin har det förekommit spontant rapporterade biverkningar i form av akut pankreatit.

Laktatacidos

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.

Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska metforminbehandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.

Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och NSAID) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat‑pyruvatkvot.

Njurfunktion

Eftersom metformin utsöndras via njurarna ska njurfunktionen bedömas:

• Innan behandling inleds och regelbundet därefter (se avsnitt Dosering, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik)

• Avseende njurfunktion med GFR-nivåer som närmar sig måttligt nedsatt njurfunktion och hos äldre patienter, minst två till fyra gånger per år.

• För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, vars GFR ≥ 30 till <45 ml/min utan andra tillstånd som skulle kunna öka risken för laktatacidos, är dosen 2,5 mg/1 000 mg eller 2,5 mg/850 mg en gång dagligen. Behandling bör inte sättas in för dessa patienter. Behandling kan fortgå för välinformerade patienter under noggrann övervakning.

• Metformin är kontraindicerat för patienter med GFR < 30 ml/min och ska avbrytas tillfälligt vid tillstånd som förändrar njurfunktionen, se avsnitt Kontraindikationer.

Nedsatt njurfunktion hos äldre patienter är vanligt och asymtomatiskt. Särskild försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel när blodtryckssänkande eller diuretisk behandling påbörjas eller när behandling med NSAID påbörjas.

Kirurgi

Metformin måste sättas ut vid kirurgiska ingrepp under narkos, spinalanestesi eller epiduralanestesi. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Komboglyze ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och Interaktioner.

Hudbesvär

Ulcerösa och nekrotiska hudlesioner har rapporterats på extremiteter hos apa i icke-kliniska toxikologiska studier på saxagliptin (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ingen ökad förekomst av hudlesioner observerades i kliniska prövningar. I rapporter efter godkännandet har hudutslag beskrivits i klassen DPP-4-hämmare. Hudutslag är också känt som en biverkning av saxagliptin (se avsnitt Biverkningar). I enlighet med rutinvård av diabetespatienter rekommenderas därför övervakning av hudbesvär såsom blåsor, sår eller utslag.

Bullös pemfigoid

Fall av bullös pemfigoid som krävt sjukhusvistelse vid användning av DPP-4-hämmare, inklusive saxagliptin, har rapporterats efter introduktion på marknaden. I rapporterade fall svarade patienter vanligtvis på topikal eller systemisk immunsuppressiv behandling och utsättning av DPP-4-hämmare. Om en patient som får saxagliptin utvecklar blåsor eller erosioner och bullös pemfigoid misstänks, ska behandling med detta läkemedel avbrytas och remiss till en dermatolog bör övervägas för diagnostik och lämplig behandling (se avsnitt Biverkningar).

Överkänslighetsreaktioner

Eftersom detta läkemedel innehåller saxagliptin ska det inte användas till patienter som har haft någon allvarlig överkänslighetsreaktion mot en dipeptidylpeptidas‑4 (DPP4)-hämmare.

Vid erfarenhet efter lansering, omfattande spontana rapporter och kliniska prövningar, har följande biverkningar rapporterats vid användning av saxagliptin: allvarliga överkänslighetsreaktioner, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion mot saxagliptin misstänks, avbryt behandlingen med detta läkemedel, utvärdera andra möjliga orsaker till händelsen och sätt in alternativ diabetesbehandling (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Förändrad klinisk status hos patienter med tidigare kontrollerad typ 2-diabetes

Eftersom detta läkemedel innehåller metformin ska en patient med typ 2-diabetes som tidigare var välkontrollerad med Komboglyze och som utvecklar onormala laboratorievärden eller klinisk sjukdom (särskilt vag och dåligt definierad sjukdom) omedelbart utvärderas med avseende på tecken på ketoacidos eller laktatacidos. Utvärderingen bör omfatta elektrolyter och ketoner i serum, blodglukos och, om det är indicerat, pH i blodet, laktat-, pyruvat- och metforminnivåer. Om någon form av acidos uppstår, måste detta läkemedel omedelbart sättas ut och andra lämpliga korrigerande åtgärder vidtas.

Hjärtsvikt

I SAVOR-studien observerades en liten ökning av frekvensen av sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt hos saxagliptinbehandlade patienter jämfört med placebo, även om något orsakssamband inte har fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Försiktighet är motiverad om detta läkemedel används hos patienter med kända riskfaktorer för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, såsom anamnes med hjärtsvikt eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Patienter ska informeras om de karakteristiska symtomen på hjärtsvikt och att de omedelbart ska rapportera sådana symtom.

Artralgi

Ledsmärta, som kan vara svår, har rapporterats i rapporter efter lansering av DPP‑4‑hämmare (se avsnitt Biverkningar). Patienterna upplevde symtomlindring efter utsättning av läkemedlet och vissa upplevde att symtomen återkom vid återinförande av samma eller annan DPP‑4‑hämmare. Symtomdebut efter påbörjad läkemedelsbehandling kan ske snabbt eller efter längre behandlingsperioder. Om en patient uppvisar svår ledsmärta ska fortsatt läkemedelsbehandling bedömas individuellt.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Patienter med nedsatt immunförsvar, såsom patienter som har genomgått organtransplantation eller patienter som diagnostiserats med humant immunbristsyndrom, har inte studerats i saxagliptins kliniska program. Därför har effekt- och säkerhetsprofilen för saxagliptin hos dessa patienter inte fastställts.

Användning tillsammans med potenta CYP3A4-inducerare

Användning av CYP3A4‑inducerare såsom karbamazepin, dexametason, fenobarbital, fenytoin och rifampicin kan minska den glykemiskt sänkande effekten av saxagliptin (se avsnitt Interaktioner).

Användning tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi

Insulin och sulfonureider är kända för att orsaka hypoglykemi. Därför kan det krävas en lägre dos av insulin eller sulfonureid för att minska risken för hypoglykemi när det används i kombination med Komboglyze.

Vitamin B₁₂-minskning/-brist

Metformin kan minska serumnivåerna av vitamin B₁₂. Risken för låga nivåer av vitamin B₁₂ ökar med ökande metformindos, behandlingstid och/eller hos patienter med riskfaktorer som är kända för att orsaka vitamin B₁₂-brist. Vid misstanke om vitamin B₁₂-brist (såsom anemi eller neuropati) ska serumnivåerna av vitamin B₁₂ övervakas. Periodisk vitamin B₁₂-övervakning kan vara nödvändig hos patienter med riskfaktorer för vitamin B₁₂-brist. Metforminbehandling ska fortsätta så länge den tolereras och inte är kontraindikerad och lämplig korrigerande behandling för vitamin B₁₂-brist ges i enlighet med gällande kliniska riktlinjer.

Samtidig administrering av flera doser av saxagliptin (2,5 mg två gånger dagligen) och metformin (1 000 mg två gånger dagligen) gav inte någon väsentlig förändring av farmakokinetiken för vare sig saxagliptin eller metformin hos patienter med typ 2-diabetes.

Det har inte genomförts några formella interaktionsstudier med Komboglyze. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för de enskilda aktiva substanserna.

Saxagliptin

De kliniska data som beskrivs nedan tyder på att risken för kliniskt betydelsefulla interaktioner med samtidigt administrerade läkemedel är låg.

Saxagliptins metabolism medieras främst av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saxagliptin och dess huvudmetabolit hämmade varken CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, och inducerade inte heller CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4 i in vitro-studier. I studier utförda på friska frivilliga försökspersoner förändrades varken farmakokinetiken för saxagliptin eller dess huvudmetabolit på något betydelsefullt sätt av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin. Saxagliptin gav inte heller någon väsentlig förändring av farmakokinetiken för metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, diltiazem eller ketokonazol.

Samtidig administrering av saxagliptin och den måttliga CYP3A4/5-hämmaren diltiazem, ökade C_max och AUC för saxagliptin med 63 % respektive 2,1 gånger och motsvarande värden för den aktiva metaboliten minskade med 44 % respektive 34 %.

Samtidig administrering av saxagliptin och den potenta CYP3A4/5-hämmaren ketokenazol, ökade C_max och AUC för saxagliptin med 62 % respektive 2,5 gånger och motsvarande värden för den aktiva metaboliten minskade med 95 % respektive 88 %.

Samtidig administrering av saxagliptin och den potenta CYP3A45-induceraren rifampicin, minskade C_max och AUC för saxagliptin med 53 % respektive 76 %. Exponeringen av den aktiva metaboliten och hämningen av DDP4-aktiviteten i plasma över ett dosintervall påverkades inte av rifampicin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av saxagliptin och andra CYP3A4/5-inducerare än rifampicin, (såsom karbamazepin, dexametason, fenobarbital och fenytoin) har inte studerats och kan resultera i minskad plasmakoncentration av saxagliptin och förhöjd koncentration av dess huvudmetabolit. Den glykemiska kontrollen bör noga utvärderas då saxagliptin används samtidigt med en potent CYP3A4-inducerare.

Effekten av rökning, kost, naturläkemedel och alkohol på saxagliptins farmakokinetik har inte studerats specifikt.

Metformin

Samtidig användning rekommenderas inte

Katjoniska substanser som elimineras genom renal tubulär sekretion (t.ex. cimetidin) kan interagera med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportsystem i njurarna. En studie på sju friska frivilliga försökspersoner visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade metformins systemiska exponering (AUC) med 50 % och C_max med 81 %. Därför bör noggrann övervakning av glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade dosintervallet och ändring av diabetesbehandling övervägas när katjoniska läkemedel som elimineras genom renal tubulär sekretion ges samtidigt.

Alkohol

Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos, särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion. Konsumtion av alkohol och läkemedel som innehåller alkohol bör undvikas.

Joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till kontrastinducerad nefropati, vilket medför ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Komboglyze ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Kombinationer som kräver försiktighet vid användning

Glukokortikoider (som ges systemiskt och lokalt), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk aktivitet. Patienten bör informeras och blodglukoskontrollerna göras oftare, särskilt i början av behandlingen med sådana läkemedel. Dosen av det antihyperglykemiska läkemedlet bör vid behov justeras vid behandling med andra läkemedel och vid utsättandet.

Vissa läkemedel kan försämra njurfunktionen vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID-, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister och diuretika, i synnerhet loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.

Användning av Komboglyze eller saxagliptin hos gravida kvinnor har inte studerats. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser av saxagliptin eller i kombination med metformin (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. En begränsad mängd data tyder på att användning av metformin hos gravida kvinnor inte är förknippat med ökad risk för medfödda missbildningar. Djurstudier med metformin tyder inte på skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Detta läkemedel ska inte användas under graviditet. Om patienten vill bli gravid, eller om graviditet uppstår, ska behandling med detta läkemedel avbrytas och byte till insulinbehandling ske så snart som möjligt.

Djurstudier har visat att både saxagliptin och/eller metabolit och metformin utsöndras i mjölk. Det är okänt om saxagliptin utsöndras i bröstmjölk, men metformin utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Detta läkemedel får därför inte användas av kvinnor som ammar (se avsnitt Kontraindikationer).

Effekterna av saxagliptin på fertiliteten hos människa har inte studerats. Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser som gav tydliga tecken på toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Metformin har inte visat reproduktionstoxikologiska effekter i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Saxagliptin eller metformin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör det beaktas att yrsel har rapporterats i studier med saxagliptin. Dessutom bör patienterna varnas för risken för hypoglykemi när Komboglyze används i kombination med andra diabetesläkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. insulin, sulfonureider).

Det har inte genomförts några terapeutiska kliniska studier med Komboglyze tabletter, men Komboglyze har visat bioekvivalens med samtidigt administrerat saxagliptin och metformin (se avsnitt Farmakokinetik).

Saxagliptin

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I sex dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier randomiserades 4 148 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 3 021 patienter som behandlades med saxagliptin, för att utvärdera effekten av saxagliptin på glykemisk kontroll. I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter godkännande för försäljning) har över 17 000 patienter med typ 2-diabetes behandlats med saxagliptin.

I en analys av poolade data från 1 681 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 882 patienter som behandlades med saxagliptin 5 mg, randomiserade i fem dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier för att utvärdera effekten av saxagliptin på glykemisk kontroll, var den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med 5 mg saxagliptin likartad den hos patienter som fick placebo. Utsättning av behandling på grund av biverkningar var vanligare hos patienter som fick 5 mg saxagliptin jämfört med placebo (3,3 % jämfört med 1,8 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats hos ≥5 % av patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin och oftare än hos patienter som behandlats med placebo eller som rapporterats hos ≥2 % av patienter som behandlats med saxagliptin 5 mg och ≥1 % oftare jämfört med placebo visas i tabell 2.

Biverkningarna anges nedan efter organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹Inkluderar saxagliptin i tillägg till metformin och initial kombination med metformin.

²Endast i den initiala kombinationsbehandlingen.

Erfarenhet från kliniska prövningar efter marknadsgodkännande och spontana rapporter

Tabell 3 visar ytterligare biverkningar som har inrapporterats efter marknadsgodkännandet av saxagliptin. Frekvenserna baseras på erfarenhet från kliniska prövningar.

¹ Frekvensuppskattningarna baseras på den poolade analysen av kliniska prövningar med saxagliptin som monoterapi, tillägg till metformin och initial kombination med metformin, tillägg till sulfonureid och tillägg till tiazolidindion.

² Dessa reaktioner identifierades också i kliniska prövningar före godkännandet, men uppfyllde inte kriterierna för tabell 2.

Resultat från SAVOR-studien

Prövningen SAVOR inkluderade 8 240 patienter som behandlades med saxagliptin 5 mg eller 2,5 mg en gång dagligen och 8 173 patienter som fick placebo. Den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med saxagliptin i denna prövning var jämförbar med placebo (72,5 % respektive 72,2 %).

Incidensen av fastställda pankreatithändelser var 0,3 % hos både saxagliptinbehandlade patienter och placebobehandlade patienter i ITT (intent-to-treat)-populationen.

Incidensen av överkänslighetsreaktioner var 1,1 % hos både saxagliptinbehandlade patienter och placebobehandlade patienter.

Den totala incidensen av rapporterad hypoglykemi (registrerat i patientdagböcker) var 17,1 % hos försökspersoner som behandlades med saxagliptin och 14,8 % hos patienter som behandlades med placebo. Procentandelen försökspersoner under behandling med rapporterade händelser med svår hypoglykemi (definierad som en händelse som krävde hjälp av annan person) var högre i saxagliptingruppen än i placebogruppen (2,1 % respektive 1,6 %). Den ökade risken för total hypoglykemi och svår hypoglykemi som observerades i den saxagliptinbehandlade gruppen förekom främst hos försökspersoner som behandlades med SU vid baseline och inte hos försökspersoner som fick insulin eller metformin som monoterapi vid baseline. Den ökade risken för total och svår hypoglykemi observerades främst hos försökspersoner med HbA1c<7 % vid baseline.

Minskat antal lymfocyter rapporterades hos 0,5 % av saxagliptinbehandlade patienter och 0,4 % av placebobehandlade patienter.

Sjukhusvistelse för hjärtsvikt förekom i högre frekvens i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %), med en nominell statistisk signifikans som gynnar placebo [HR = 1,27; 95 % CI: 1,07; 1,51; P = 0,007]. Se även avsnitt Farmakodynamik.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningar som enligt prövaren möjligen var läkemedelsrelaterade och som rapporterades hos minst två fler patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin jämfört med kontroll beskrivs nedan per behandlingsregim.

Som monoterapi: yrsel (vanliga) och trötthet (vanliga).

Som tillägg till metformin: dyspepsi (vanliga) och myalgi (vanliga).

Som initial kombination med metformin: gastrit (vanliga), artralgi^* (mindre vanliga), myalgi (mindre vanliga) och erektil dysfunktion (mindre vanliga).

Som tilläggsbehandling till metformin och en sulfonureid: yrsel (vanlig), trötthet (vanlig) och flatulens (vanlig).

^* Artralgi har även rapporterats under övervakning efter lansering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hypoglykemi

Biverkningarna vid hypoglykemi baserades på alla rapporter om hypoglykemi; samtidig glukosmätning behövdes inte. Incidensen av rapporterad hypoglykemi för saxagliptin 5 mg jämfört med placebo givet som tilläggsbehandling till metformin var 5,8 % mot 5 %. Incidensen av rapporterad hypoglykemi var 3,4 % hos behandlingsnaiva patienter som fick saxagliptin 5 mg plus metformin och 4,0 % hos patienter som fick enbart metformin. Vid användning som tillägg till insulin (med eller utan metformin) var den totala incidensen av rapporterad hypoglykemi 18,4 % för saxagliptin 5 mg och 19,9 % för placebo.

Vid användning som tillägg till behandling med metformin plus sulfonureid, var den totala incidensen rapporterad hypoglykemi 10,1 % för saxagliptin 5 mg och 6,3 % för placebo.

Undersökningar

I kliniska studier har incidensen av biverkningar i laboratorietester genomgående varit likartad hos patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin jämfört med patienter som behandlats med placebo. En liten minskning i absolut antal lymfocyter observerades. Från en utgångsnivå av absolut antal lymfocyter på i genomsnitt ungefär 2 200 celler/µl, observerades en minskning med ungefär 100 celler/µl jämfört med placebo i den placebokontrollerade poolade analysen. Det genomsnittliga absoluta antalet lymfocyter var stabilt vid daglig dosering i upp till 102 veckor. Minskningen av lymfocytantalet var inte förknippad med kliniskt relevanta biverkningar. Den kliniska signifikansen för denna minskning av lymfocytantalet jämfört med placebo är inte känd.

Metformin

Kliniska prövningsdata och data efter godkännandet

Tabell 4 visar biverkningar per organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna baseras på tillgänglig information från den produktresumé för metformin som finns inom Europeiska unionen.

¹ Gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och nedsatt aptit förekommer oftast när behandling påbörjas och upphör i de flesta fall spontant.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inga data tillgängliga beträffande överdosering av Komboglyze.

Saxagliptin

Saxagliptin har visat sig tolereras väl utan någon kliniskt betydande effekt på QTc-intervall eller hjärtrytm vid orala doser upp till 400 mg dagligen i två veckor (80 gånger rekommenderad dos). Vid en överdosering ska lämplig understödjande behandling sättas in och bestämmas utifrån patientens kliniska status. Saxagliptin och dess huvudmetabolit kan avlägsnas genom hemodialys (23 % av dosen under 4 timmar).

Metformin

En stor överdos av metformin eller åtföljande risker av överdosering kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den effektivaste metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Komboglyze kombinerar två antihyperglykemiska läkemedel med kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes: saxagliptin, en dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare och metforminhydroklorid, som tillhör biguanidklassen.

Saxagliptin

Saxagliptin är en högpotent (Ki: 1,3 nM), selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hämmare. Hos patienter med typ 2-diabetes, ledde administrering av saxagliptin till hämning av DPP- 4-enzymaktiviteten under en 24-timmarsperiod. Efter en oral glukosbelastning, resulterade denna DPP-4-hämning till en 2- till 3 gångers ökning av de cirkulerande nivåerna av aktiva inkretinhormoner, inklusive glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotrop polypeptid (GIP), minskade glukagonkoncentrationer och ökat glukosberoende betacellssvar, vilket resulterade i högre insulin och C-peptidkoncentrationer. Ökningen av insulin från betaceller i pankreas och minskningen av glukagon från alfacellerna i pankreas, var förknippade med lägre koncentrationer av fasteglukos och minskad glukosvariabilitet efter en oral glukosbelastning eller en måltid. Saxagliptin förbättrar glykemisk kontroll genom att minska faste- och postprandiala glukoskoncentrationer hos patienter med typ 2-diabetes.

Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter, vilken sänker både den basala och postprandiala glukosnivån i plasma. Det stimulerar inte insulinsutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

• genom reduktion av leverns glukosproduktion genom att hämma glukogenes och glykogenolys;

• genom förbättrat perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i musklerna genom måttlig ökning av insulinkänsligheten;

• genom fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att påverka glykogensyntetas. Metformin ökar transportkapaciteten hos specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins effekt på blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade medellånga till långa kliniska studier: metformin reducerar nivåerna av totalkolesterol, LDL-C och triglycerider.

Klinisk effekt och säkerhet

I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter godkännande för försäljning) har över 17 000 patienter med typ 2-diabetes behandlats med saxagliptin.

Saxagliptin i kombination med metformin för glykemisk kontroll

Samtidig administrering av saxagliptin och metformin har studerats hos patienter med typ 2-diabetes som hade otillräcklig glykemisk kontroll med enbart metformin och hos behandlingsnaiva patienter som hade otillräcklig glykemisk kontroll med enbart kost och motion. Behandling med 5 mg saxagliptin en gång dagligen gav kliniskt signifikanta förbättringar av hemoglobin Alc (HbA1c), plasmaglukos vid fasta (FPG) och postprandialt glukos (PPG) jämfört med placebo, i kombination med metformin (initial behandling eller tilläggsbehandling). Reduktionerna i HbAlc sågs i alla subgrupper oavsett kön, ålder, etnicitet och utgångsvärde för BMI (body mass index). Minskningen i kroppsvikt i de behandlingsgrupper som fick saxagliptin i kombination med metformin var jämförbar med minskningen i de grupper som fick enbart metformin. Saxagliptin plus metformin var inte förknippat med signifikanta förändringar i förhållande till utgångsvärdet för fastelipider i serum jämfört med enbart metformin.

Saxagliptin som tillägg till metforminbehandling

En placebokontrollerad 24-veckorsstudie av tillägg till metformin utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med metformin hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbAlc 7-10 %) med enbart metformin. Saxagliptin (n=186) gav signifikanta förbättringar av HbAlc, FPG och PPG jämfört med placebo (n=175). Förbättringarna av HbAlc, PPG och FPG efter behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin kvarstod fram till vecka 102. HbAlc-förändringen för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=31) jämfört med placebo plus metformin (n=15) var -0,8 % vid vecka 102.

Saxagliptin två gånger dagligen som tillägg till metforminbehandling

En placebokontrollerad 12-veckorsstudie av tillägg till metformin utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin 2,5 mg två gånger dagligen i kombination med metformin hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbAlc 7-10 %) med enbart metformin. Efter 12 veckor hade saxagliptingruppen (n=74) större genomsnittlig minskning av HbA1c från utgångsvärdet än placebogruppen (n=86) (‑0,6 % respektive ‑0,2 %, en skillnad på ‑0,34 %, för ett genomsnittligt utgångsvärde för HbAc1 på 7,9 % för saxagliptingruppen och 8,0 % för placebogruppen) och större FPG-reduktion (‑13,73 mg/dl mot -4,22 mg/dl, men utan statistisk signifikans (p=0,12; 95 % KI [‑21,68; 2,66]).

Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med sulfonureid som tillägg till metformin

En 52-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten hos saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (428 patienter) jämfört med sulfonureid (glipizid, 5 mg titrerat efter behov till 20 mg, genomsnittlig dos 15 mg) i kombination med metformin (430 patienter) hos 858 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 6,5 - 10 %) med enbart metformin. Den genomsnittliga dosen av metformin var ungefär 1 900 mg i varje behandlingsgrupp. Efter 52 veckor var den genomsnittliga minskningen från utgångsvärdet för HbA1c likartad vid PP-analys (per-protocol) i saxagliptin- och glipizidgrupperna (-0,7 % respektive -0,8 %, genomsnittlig utgångsnivå av HbA1c var 7,5 % i båda grupperna). ITT-analys (intent-to-treat) visade överensstämmande resultat. Minskningen av FPG var något mindre i saxagliptingruppen och det förekom fler utsättningar (3,5 % mot 1,2 %) på grund av bristande effekt baserat på FPG kriterier under studiens första 24 veckor. Saxagliptin ledde även till en signifikant lägre andel patienter med hypoglykemi, 3 % (19 händelser hos 13 patienter) jämfört med 36,3 % (750 händelser hos 156 patienter) för glipizid. Patienter som behandlades med saxagliptin uppvisade en signifikant minskning av kroppsvikten från utgångsvärdet jämfört med en viktökning hos patienter som fick glipizid (-1,1 kg mot +1,1 kg).

Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med sitagliptin som tillägg till metformin

En 18-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten hos saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (403 patienter) jämfört med sitagliptin 100 mg i kombination med metformin (398 patienter) hos 801 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med enbart metformin. Efter 18 veckor var saxagliptin inte underlägset sitagliptin i fråga om genomsnittlig minskning från utgångsvärdet för HbA1c i både PP-analysen (per protocol) och den fullständiga analysen. Minskningarna från utgångsvärdet av HbA1c för saxagliptin och sitagliptin i den primära PP-analysen var -0,5 % (genomsnitt och median) respektive -0,6 % (genomsnitt och median). I den bekräftande fullständiga analysen var de genomsnittliga minskningarna -0,4 % respektive -0,6 % för saxagliptin och sitagliptin, med medianminskningar på -0,5 % i båda grupperna.

Saxagliptin i kombination med metformin som initial behandling

En 24-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten för 5 mg saxagliptin i kombination med metformin som initial kombinationsbehandling till behandlingsnaiva patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbAlc 8-12 %). Initial behandling med kombinationen 5 mg saxagliptin plus metformin (n=306) gav signifikanta förbättringar av HbAlc, FPG och PPG jämfört med antingen enbart saxagliptin (n=317) eller metformin (n=313) som initial behandling. Minskningar av HbAlc från studiestart till vecka 24 observerades i alla utvärderade subgrupper som definierats med utgångsvärde för HbAlc, med större minskningar observerade hos patienter med ett utgångsvärde för HbAlc ≥10 % (se tabell 5). Förbättringarna av HbA1c, PPG och FPG efter initial behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin kvarstod fram till vecka 76. Förändringen av HbA1c för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=177) jämfört med metformin plus placebo (n=147) var -0,5 % vid vecka 76.

Saxagliptin som tillägg till behandling med insulin (med eller utan metformin)

Totalt 455 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med en fast dos av insulin (medelvärde vid baseline: 54,2 enheter) hos patienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c ≥7,5 % och ≤11 % DCCT standard) med enbart insulin (n=141) eller med insulin i kombination med en fast dos av metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg som tillägg till insulin med eller utan metformin gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG efter 24 veckor jämfört med placebo som tillägg till insulin med eller utan metformin. Likartade reduktioner i HbA1c jämfört med placebo uppnåddes för patienter som fick saxagliptin 5 mg som tillägg till insulin oberoende av metforminanvändning (‑0,4 % för båda subgrupperna). Förbättringarna i HbA1c från baseline bibehölls i gruppen med saxagliptin som tillägg till insulin jämfört med gruppen med placebo som tillägg till insulin med eller utan metformin vid vecka 52. Förändringen av HbA1c i saxagliptingruppen (n=244) jämfört med placebogruppen (n=124) var ‑0,4 % vid vecka 52.

Saxagliptin som tillägg till kombinationsbehandling med metformin och sulfonureid

Totalt 257 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin (5 mg en gång dagligen) i kombination med metformin plus sulfonureid (SU) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥7 % och ≤10 %). Saxagliptin (n=127) gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG jämfört med placebo (n=128). Förbättringen av HbA1c för saxagliptin jämfört med placebo var ‑0,7 % vid vecka 24.

Saxagliptin som tillägg till behandling med dapagliflozin plus metformin

I en 24‑veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utfördes på patienter med diabetes mellitus typ 2 jämfördes saxagliptin 5 mg med placebo som tilläggsbehandling för individer med HbA1c 7‑10,5 % som behandlades med dapagliflozin (SGLT2‑hämmare) och metformin. Patienter som slutförde den inledande 24‑veckorsstudieperioden var kvalificerade att delta i en kontrollerad 28 veckor lång studieförlängning (52 veckor).

Individer som behandlades med saxagliptin som tillägg till dapagliflozin och metformin (n=153) uppnådde statistiskt signifikant (p‑värde < 0,0001) större reduktioner av HbA1c jämfört med gruppen som fick placebo som tillägg till dapagliflozin plus metformin (n=162) vid 24 veckor (se tabell 5). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 hade bibehållits vid vecka 52. Säkerhetsprofilen för saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin i den långvariga behandlingsperioden var förenlig med den som observerades i 24‑veckorsbehandlingsperioden i denna studie och i prövningen i vilken saxagliptin och dapagliflozin gavs tillsammans som tilläggsbehandling till patienter som behandlades med metformin (beskrivs nedan).

Andel patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 % vid vecka 24 var högre i gruppen saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin, 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) jämfört med gruppen placebo plus dapagliflozin plus metformin, 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 bibehölls vid vecka 52.

n = randomiserade patienter

¹ Justerad genomsnittlig förändring från studiestart justerat för utgångsvärde (ANCOVA).

² p <0,0001 jämfört med placebo.

³ Metformin titrerades upp från 500 till 2 000 mg per dag beroende på tolerans.

⁴ Genomsnittlig förändring av HbA1c är skillnaden mellan grupperna saxagliptin 5 mg + metformin och enbart metformin (p<0,0001).

⁵ Genomsnittlig förändring av HbA1c är skillnaden mellan grupperna saxagliptin 5 mg + metformin och enbart metformin (p<0,0001).

⁶ p-värde = 0,0063 (jämförelser mellan grupper signifikanta vid α = 0,05).

⁷ Genomsnittlig förändring av HbA1c är skillnaden mellan grupperna saxagliptin+dapagliflozin+metformin och dapagliflozin+metformin (p < 0,0001).

Tillägg av saxagliptin och dapagliflozin till metforminbehandling

Totalt 534 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 och otillräcklig glykemisk kontroll på enbart metformin (HbA1c 8 %‑12 %), deltog i denna 24‑veckors randomiserade, dubbelblinda, aktiv komparator‑kontrollerade prövning för att jämföra kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin, i motsats till saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin. Patienter randomiserades till en av tre dubbelblinda behandlingsgrupper till att få saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg som tillägg till metformin, saxagliptin 5 mg och placebo som tillägg till metformin, eller dapagliflozin 10 mg och placebo som tillägg till metformin.

Gruppen som fick saxagliptin och dapagliflozin uppnådde signifikant större reduktioner av HbA1c jämfört med antingen saxagliptingruppen eller dapagliflozingruppen vid 24 veckor (se tabell 6).

Tabell 6 HbA1c vid vecka 24 i aktivt kontrollerad studie där man jämförde kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin med antingen saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin

¹LRM = Longitudinellt upprepade mätningar (med användning av värden före akutläkemedel).

²Randomiserade och behandlade patiener med effektmätningar vid baseline och minst 1 gång efter baseline.

³Minstakvadratgenomsnitt justerat för baselinevärde.

⁴p‑värde < 0,0001.

⁵p‑värde = 0,0166.

Andel patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

I gruppen med kombination av saxagliptin och dapagliflozin, uppnådde 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) av patienterna HbA1c‑nivåer på mindre än 7 % jämfört med 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5]) av patienterna i saxagliptingruppen och 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) av patienterna i dapagliflozingruppen.

Saxagliptinstudie för bedömning av kärlhändelser registrerade hos patienter med diabetes mellitus-trombolys vid hjärtinfarkt (SAVOR)

SAVOR var en studie som undersökte hjärt-kärlhändelser hos 16 492 patienter med HbA1c ≥6,5 % och <12 % (12 959 med fastställd kardiovaskulär sjukdom; 3 533 med endast multipla riskfaktorer) som randomiserades till att få saxagliptin (n=8 280) eller placebo (n=8 212) som tillägg till lokal standardbehandling av HbA1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Studiepopulationen inkluderade de som var ≥65 år (n=8 561) och ≥75 år (n=2 330) med normal eller lätt nedsatt njurfunktion (13 916) liksom måttligt (n=2 240) eller svårt (n=336) nedsatt njurfunktion.

Det primära säkerhetsmåttet (non-inferiority) och effektmåttet (superiority) var ett sammansatt resultatmått bestående av tiden till första förekomst av någon av följande större hjärt-kärlhändelser (Major Adverse CV Events, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal ischemisk stroke.

Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 2 år uppnådde prövningen sitt primära säkerhetsmått som visade att saxagliptin inte ökade den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2-diabetes jämfört med placebo när saxagliptin adderades till aktuell bakgrundsbehandling.

Ingen nytta gällande MACE eller totalmortalitet observerades.

Tabell 7 Primära och sekundära kliniska resultatmått efter behandlingsgrupp i studien SAVOR*

* ITT (intent-to-treat)-population.

^† Riskkvot justerad efter njurfunktionskategori vid baseline och kategori för kardiovaskulär sjukdomsrisk vid baseline.

^‡ p-värde <0,001 för non-inferiority (baserat på riskkvot <1,3) jämfört med placebo.

^§ p-värde = 0,99 för superiority (baserat på riskkvot <1,0) jämfört med placebo.

^# Händelser ackumulerades jämnt över tid och händelsefrekvenser för saxagliptin och placebo skiljde sig inte märkbart över tid.

^¶ Signifikans inte testad.

En komponent av det sekundära sammansatta resultatmåttet, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, förekom i högre frekvens i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %) med nominell statistisk signifikans (dvs. utan justering för test av flera resultatmått) till förmån för placebo [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,07; 1,51); p=0,007]. Kliniskt relevanta faktorer som var prediktiva för ökad relative risk med saxagliptinbehandling kunde inte slutgiltigt identifieras. Försökspersoner med högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, oberoende av behandlingsarm, kunde identifieras med kända riskfaktorer för hjärtsvikt såsom anamnes på hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baseline. Försökspersoner som fick saxagliptin och som hade en anamnes på hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baseline hade dock ingen ökad risk jämfört med placebo i de primära eller sekundära sammansatta resultatmåtten eller för mortalitet av alla orsaker.

Ett annat sekundärt resultatmått, totalmortalitet, inträffade med en frekvens på 5,1 % i saxagliptingruppen och 4,6 % i placebogruppen (se tabell 7). Dödsfall på grund av hjärt-kärlsjukdomar var lika fördelade över behandlingsgrupperna. Det fanns en numerisk obalans för dödsfall som inte berodde på hjärt-kärlsjukdomar, med fler händelser för saxagliptin (1,8 %) än för placebo (1,4 %) [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,00, 1,62); P = 0,051].

HbA1c var lägre med saxagliptin jämfört med placebo i en explorativ analys.

Metformin

Den prospektiva randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den långsiktiga fördelen med intensiv blodglukoskontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter behandlingssvikt med enbart kost visade:

• en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterad komplikation i metformingruppen (29,8 händelser/1 000 patientår) jämfört med enbart kost (43,3 händelser/1 000 patientår), p=0,0023, och jämfört med de kombinerade grupperna med sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 händelser/1 000 patientår), p=0,0034;

• en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 händelser/1 000 patientår, enbart kost 12,7 händelser/1 000 patientår, p=0,017;

• en signifikant minskning av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 händelser/1 000 patientår jämfört med enbart kost 20,6 händelser/1 000 patientår, (p=0,011), och jämfört med de kombinerade grupperna med sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 händelser/1 000 patientår (p=0,021);

• en signifikant minskning av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 händelser/1 000 patientår, enbart kost 18 händelser/1 000 patientår, (p=0,01).

Äldre population

I subgrupper med försökspersoner över 65 år och över 75 år från SAVOR-studien överensstämde effekt och säkerhet med den totala studiepopulationen.

GENERATION var en 52-veckorsstudie av glykemisk kontroll hos 720 äldre patienter, där genomsnittsåldern var 72,6 år; 433 försökspersoner (60,1 %) var <75 år och 287 försökspersoner (39,9 %) var ≥75 år. Det primära resultatmåttet var andelen patienter som uppnådde HbA1c<7 % utan bekräftad eller svår hypoglykemi. Det verkade inte finnas någon skillnad i procentuell andel patienter som svarade: 37,9 % (saxagliptin) och 38,2 % (glimepirid) uppnådde det primära resultatmåttet. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (44,7 %) jämfört med glimepiridgruppen (54,7 %) uppnådde HbA1c-målet på 7,0 %. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (1,1 %) jämfört med glimepiridgruppen (15,3 %) upplevde en bekräftad eller svår hypoglykemisk händelse.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Komboglyze för alla grupper av den pediatriska populationen för diabetes mellitus typ 2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Resultaten av bioekvivalensstudier på friska försökspersoner visade att Komboglyze kombinationstabletter är bioekvivalenta med samtidig administrering av motsvarande doser av saxagliptin och metforminhydroklorid som individuella tabletter.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna hos de individuella aktiva substanserna i Komboglyze.

Saxagliptin

Farmakokinetiken för saxagliptin och dess huvudmetabolit var likartad hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2-diabetes.

Absorption

Saxagliptin absorberades snabbt efter oral administrering vid fasta, och maximala plasmakoncentrationer (C_max) av saxagliptin och dess huvudmetabolit uppnåddes inom 2 respektive 4 timmar (T_max). C_max- och AUC-värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med stegringen av saxagliptindosen och denna dosproportionalitet observerades vid doser upp till 400 mg. Efter en oral enkeldos om 5 mg saxagliptin till friska försökspersoner var de genomsnittliga AUC-värdena i plasma för saxagliptin och dess huvudmetabolit 78 ng•h/ml respektive 214 ng•h/ml. Motsvarande C_max -värden i plasma var 24 ng/ml respektive 47 ng/ml. Försökspersonernas intraindividuella variationskoefficienter för saxagliptin var mindre än 12 % för C_max och AUC.

Hämningen av plasma DPP-4-aktivititeten med saxagliptin under minst 24 timmar efter oral administrering av saxagliptin beror på hög potens, hög affinitet och förlängd bindning till det aktiva bindningsstället.

Interaktion med mat

Mat hade en relativt måttlig effekt på farmakokinetiken för saxagliptin hos friska försökspersoner. Administrering tillsammans med mat (en fettrik måltid) resulterade inte i några förändringar av C_max för saxagliptin och i 27 % ökning av AUC jämfört med fasta. Tiden för saxagliptin att uppnå C_max (T_max) ökade med ungefär 0,5 timmar med mat jämfört med fasta. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt betydelsefulla.

Distribution

Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum för saxagliptin och dess huvudmetabolit är försumbar. Därmed förväntas inte förändringar i blodproteinnivåer vid olika sjukdomstillstånd (t.ex. nedsatt njur- eller leverfunktion) påverka fördelningen av saxagliptin.

Metabolism

Biotransformationen av saxagliptin medieras främst av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saxagliptins huvudmetabolit är också en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hämmare, hälften så potent som saxagliptin.

Eliminering

Värdena för den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t_1/2) för saxagliptin och dess huvudmetabolit är 2,5 timmar respektive 3,1 timmar och det genomsnittliga t_1/2-värdet för DPP-4-hämning i plasma var 26,9 timmar. Saxagliptin elimineras både via njurar och lever. Efter en enkeldos av 50 mg ¹⁴C saxagliptin, utsöndrades 24 %, 36 % och 75 % av dosen i urinen som saxagliptin, dess huvudmetabolit respektive total radioaktivitet. Genomsnittligt njurclearance för saxagliptin (ca 230 ml/min) var större än den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (ca 120 ml/min), vilket tyder på viss aktiv njurutsöndring. För huvudmetaboliten var värdena för njurclearance jämförbara med den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten. Totalt 22 % av den administrerade radioaktiviteten återfanns i feces, vilket representerar den fraktion av saxagliptindosen som utsöndras via gallan och/eller icke absorberat läkemedel från mag-tarmkanalen.

Linjäritet

C_max och AUC för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med saxagliptindosen. Ingen nämnvärd ackumulering av vare sig saxagliptin eller dess huvudmetabolit observerades vid upprepad dosering en gång dagligen vid någon dosnivå. Inget dos- eller tidsberoende clearance observerades för saxagliptin och dess huvudmetabolit vid behandling med saxagliptin en gång dagligen i 14 dagar vid doser från 2,5 mg till 400 mg.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

En öppen enkeldosstudie utfördes för att utvärdera farmakokinetiken för en 10 mg oral dos av saxagliptin hos försökspersoner med olika grad av kroniskt nedsatt njurfunktion i jämförelse med försökspersoner med normal njurfunktion. Studien omfattade patienter med nedsatt njurfunktion som klassificerats på basis av kreatininclearance som mild (cirka GFR ≥ 45 till <90 ml/min), måttlig (cirka GFR ≥ 30 till <45 ml/min) eller svår (cirka GFR <30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Exponeringen för saxagliptin var 1,2, 1,4 respektive 2,1 gånger högre och exponeringen för BMS‑510849 var 1,7, 2,9 respektive 4,5 gånger högre än den som observerats hos försökspersoner med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hos försökspersoner med lindrigt (Child-Pugh Class A), måttligt (Child-Pugh Class B) eller gravt (Child-Pugh Class C) nedsatt leverfunktion var exponeringen för saxagliptin 1,1, 1,4 respektive 1,8 gånger högre och exponeringen för 5‑BMS-510849 var 22 %, 7 % respektive 33 % lägre än den som observerats hos friska försökspersoner.

Äldre (≥65 år)

Äldre patienter (65-80 år) hade ungefär 60 % högre AUC för saxagliptin än yngre patienter (18-40 år). Detta anses inte vara kliniskt betydelsefullt och därför rekommenderas inga dosjusteringar för detta läkemedel baserat på enbart ålder.

Metformin

Absorption

Efter en oral dos av metformin uppnås t_max efter 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet för en 500 mg metformintablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en oral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30 %.

Efter oral administrering är absorptionen av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är icke-linjär. Vid vanliga metformindoser och doseringsintervall uppnås steady state för plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa är i allmänhet lägre än 1 μg/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte metformins maximala plasmanivåer (C_max) 4 μg/ml, inte ens vid maximala doser.

Interaktion med mat

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg sågs 40 % lägre maximala plasmakoncentrationer, 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den kliniska relevansen för denna minskning är inte känd.

Distribution

Plasmaproteinbindningen är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. Maximal koncentration i blod är lägre än i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V_d låg på 63-276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Eliminering

Renalt clearance för metformin är > 400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en oral dos är den skenbara, terminala elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskar renalt clearance i förhållande till kreatininclearance och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till ökade nivåer av metformin i plasma.

Samtidig administrering av saxagliptin och metformin

En 3-månadersstudie på hund och studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin har genomförts med kombinationen saxagliptin och metformin.

Samtidig administrering av saxagliptin och metformin till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen var varken embryoletalt eller teratogent i någon art när det testades vid doser som gav systemisk exponering (AUC) på upp till 100 respektive 10 gånger de högsta rekommenderade humana doserna (RHD; 5 mg saxagliptin och 2 000 mg metformin) hos råtta, och 249 och 1,1 gånger RHD hos kanin. Hos råtta var utvecklingstoxicitet begränsad till en ökad förekomst av försenad ossifikation (”vågformiga revben”); åtföljande toxicitet hos modern var begränsad till viktminskningar på 5-6 % under loppet av gestationsdag 13 till 18, och relaterade minskningar i moderns matkonsumtion. Hos kanin tolererades samtidig administrering dåligt hos många mödrar, vilket resulterade i död, dödlighet eller abort. Bland överlevande mödrar med utvärderingsbara kullar var dock toxiciteten hos mödrarna begränsad till marginella minskningar i kroppsvikt under loppet av gestationsdag 21 till 29, och åtföljande utvecklingstoxicitet hos dessa kullar var begränsad till minskningar i fostrets kroppsvikt på 7 %, och en låg incidens av försenad ossifikation av fostrets hyoid.

En 3-månaders studie på hund genomfördes med kombinationen saxagliptin och metformin. Ingen kombinationstoxicitet observerades vid AUC-exponeringar på 68 och 1,5 gånger RHD för saxagliptin respektive metformin.

Inga djurstudier har genomförts med den kombination av läkemedel som ingår i Komboglyze för att utvärdera karcinogenes, mutagenes eller försämrad fertilitet. Följande data baseras på resultaten i studierna med saxagliptin och metformin var för sig.

Saxagliptin

Hos cynomolgusapa gav saxagliptin upphov till reversibla hudlesioner (sårskorpor, sår och nekros) på extremiteter (svans, tår, scrotum och/eller näsa) vid doser ≥ 3 mg/kg/dag. Dosnivån utan observerad effekt (NOEL) avseende hudlesioner är 1 respektive 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid rekommenderad human dos (RHD) på 5 mg/dag.

Den kliniska relevansen för hudlesionerna är inte känd, men kliniska korrelationer till hudlesionerna hos apor har inte observerats hos människa i kliniska prövningar med saxagliptin.

Immunrelaterade tecken på minimal, icke-progressiv lymfoid hyperplasi i mjälte, lymfknutor och benmärg utan skadliga följder har rapporterats hos alla arter vid exponering från 7 gånger RHD.

Saxagliptin gav upphov till gastrointestinal toxicitet hos hund, inkluderade blodig/slemmig avföring och enteropati vid högre doser i en nivå utan observerade effekter som var 4 och 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD.

Saxagliptin var inte genotoxiskt i en uppsättning av konventionella in vitro- och in vivo- studier. Ingen karcinogenicitet observerades vid karcinogenicitetsförsök på mus och råtta under två år.

Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser som gav tydliga tecken på toxicitet. Saxagliptin var inte teratogent vid några av de doser som utvärderats för råtta eller kanin. Vid höga doser till råtta orsakade saxagliptin minskad ossifikation (en utvecklingsförsening) av bäcken hos foster och minskad fostervikt (vid doser som var toxiska för modern), vid en dosnivå utan observerad effekt (NOEL) som var 303 och 30 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Hos kanin var effekterna av saxagliptin begränsade till mindre skelettförändringar som endast observerades vid doser som var toxiska för modern (dosnivån utan observerad effekt var 158 och 224 gånger högre än den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD). I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade saxagliptin minskad vikt hos ungarna vid doser som var toxiska för modern med en dosnivå utan observerad effekt som var 488 och 45 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.

Metformin

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Komboglyze 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg saxagliptin (som hydroklorid) och 850 mg metforminhydroklorid.

Komboglyze 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg saxagliptin (som hydroklorid) och 1 000 mg metforminhydroklorid.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Povidon K30

Magnesiumstearat

Filmdragering

Komboglyze 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Komboglyze 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Märkbläck

Shellack

Indigokarmin-aluminiumlack (E132)

Ej relevant.

Saxagliptin

Miljörisk: Användning av saxagliptin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Saxagliptin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Saxagliptin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Komboglyze 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

Ljusbruna till bruna, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med ”2,5/850” tryckt på ena sidan och ”4246” tryckt på den andra sidan med blått bläck.

Komboglyze 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

Blekgula till ljusgula, bikonvexa, ovala, filmdragerade tabletter med ”2,5/1000” tryckt på ena sidan och ”4247” tryckt på den andra sidan med blått bläck