Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

YERVOY

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bristol-Myers Squibb

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 5 mg/ml
(Klar till lätt opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ljusa partiklar (fåtal).)

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC11
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 09/2018 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/..

Indikationer

YERVOY som monoterapi är indicerat för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre (se Varningar och försiktighet).


YERVOY i kombination med nivolumab är indicerat för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom.


Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS) med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1 (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik)

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling.


Dosering


YERVOY som monoterapi

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre

Den rekommenderade induktionsbehandlingen med YERVOY är 3 mg/kg administrerat intravenöst under 90 minuter var 3:e vecka i totalt 4 doserings­omgångar. Patienter ska ges hela induktionsbehandlingen (4 doser), om det tolereras, oavsett uppkomst av nya lesioner eller tillväxt av befintliga lesioner. Bedömning av tumörrespons bör endast ske efter avslutad induktionsbehandling.


YERVOY i kombination med nivolumab

Den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna är 1 mg/kg nivolumab i kombination med 3 mg/kg ipilimumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en andra fas där nivolumab i monoterapi ges intravenöst antingen som 240 mg varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka, se tabell 1. I monoterapifasen ska den första dosen med nivolumab ges:

  • 3 veckor efter den sista dosen med kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 240 mg varannan vecka; eller

  • 6 veckor efter den sista dosen med kombinationen nivolumab med ipilimumab om doseringen är 480 mg var fjärde vecka.

Tabell 1: Rekommenderade doser och infusionstider för intravenös administrering av ipilimumab i kombination med nivolumab


Kombinationsfas, var tredje vecka i fyra doseringscykler

Monoterapifas

Nivolumab

1 mg/kg under 30 minutes

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Ipilimumab

3 mg/kg under 90 minuter

-

Behandling med YERVOY i kombination med nivolumab, bör fortsätta så länge som klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten. Atypiska svar (det vill säga en initial temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling med YERVOY i kombination med nivolumab till dess att sjukdomsprogression har bekräftats.


Levervärden och tyreoideavärden bör utvärderas vid behandlingsstart och före varje dos av YERVOY. Dessutom bör alla tecken eller symtom på immunrelaterade biverkningar, inklusive diarré och kolit, bedömas under behandling med YERVOY (se tabell 2A och 2B).


Barn yngre än 12 år

Säkerhet och effekt för ipilimumab hos barn yngre än 12 år har inte fastställts.


Permanent utsättande av behandling eller senareläggning av doser


Hantering av immunrelaterade biverkningar kan kräva senareläggning av en dos eller permanent utsättande av YERVOY och insättande av systemisk högdosbehandling med kortikosteroider. I vissa fall kan tillägg av annan immunsuppressiv behandling övervägas.


Upptrappning eller nedtrappning av dosen rekommenderas inte. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans.


Riktlinjer för permanent utsättande eller senareläggning av doser beskrivs i tabell 2A och 2B för YERVOY som monoterapi och i tabell 2C för YERVOY i kombination med nivolumab eller administrering av den andra behandlingsfasen (nivolumab monoterapi) efter kombinationsbehandling.

Tabell 2A När ska YERVOY som monoterapi sättas ut permanent?

YERVOY ska sättas ut permanent hos patienter med följande biverkningar. Hantering av dessa biverkningar kan även kräva systemisk högdosbehandling med kortikosteroider om de visats eller misstänks vara immunrelaterade.

Svåra eller livshotande biverkningar

Grad enligt NCI-CTCAE v4a

Magtarmkanal:

Svåra symtom (buksmärta, svår diarré eller märkbar förändring i antal tarmtömningar, blod i avföringen, gastrointestinal blödning, gastrointestinal perforation

  • Grad 3 eller 4 diarré eller kolit

Lever:

Kraftiga förhöjningar i aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin eller symtom på levertoxicitet

  • Grad 3 eller 4 förhöjning av ASAT, ALAT


eller

  • totalbilirubin

Hud:

Livshotande hudutslag (inklusive Stevens Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys) eller svår utbredd klåda som påverkar vardagslivet eller som kräver medicinsk behandling

  • Grad 4 utslag, eller grad 3 klåda

Nervsystem:

Nytillkommen eller försämrad svår motorisk eller sensorisk neuropati

  • Grad 3 eller 4 motorisk eller sensorisk neuropati

Andra organsystemb:

(t ex nefrit, pneumonit, pankreatit, icke-infektiös myokardit)

  • Immunrelaterade reaktionerc ≥grad 3

  • Immunrelaterade ögonsjukdomar ≥grad 2 som inte svarar på topikal immunsuppressiv behandling

a Toxicitetsgrad är i enlighet med “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)”.

b Andra biverkningar som visats eller misstänks vara immunrelaterade ska graderas enligt CTCAE. Beslut om utsättande av YERVOY bör baseras på allvarlighetsgrad.

c Patienter med svår (grad 3 eller 4) endokrinopati, under pågående hormonbehandling, kan stå kvar på behandling.

Tabell 2B När ska en YERVOY-dos som monoterapi senareläggas?

Senarelägg en YERVOY-dosa hos patienter med följande immunrelaterade biverkningar.

Lätta till måttliga immunrelaterade biverkningar

Åtgärd

Magtarmkanal:

Måttlig diarré eller kolit, som antingen inte kontrolleras med medicinsk behandling eller som är ihållande (5-7 dagar) eller som är återkommande

  1. Senarelägg dos tills biverkningen återgår till grad 1 eller grad 0 (eller återgår till ursprungsnivå).

  2. Om återhämtning inträffar, fortsätt behandlingend.

  3. Om återhämtning inte har inträffat, fortsätt att senarelägga doser tills återhämtning inträffar och fortsätt sedan behandlingend.

  4. Avbryt behandlingen med YERVOY om återhämtning till grad 1 eller grad 0 eller till ursprungsnivån inte inträffar.

Lever:

Grad 2 förhöjning av ASAT, ALAT eller totalbilirubin

Hud:

Måttliga till svåra (grad 3)b hudutslag eller (grad 2) utbredd/intensiv klåda oavsett etiologi

Endokrina system:

Svåra biverkningar i endokrina körtlar, såsom hypofysit och tyreoidit som inte kontrolleras tillräckligt med hormonbehandling eller immunsuppressiv högdosbehandling

Nervsystem:

Måttlig (grad 2)b oförklarad motorisk neuropati, muskelsvaghet eller sensorisk neuropati (som varar mer än 4 dagar)

Andra måttliga biverkningarc

aDosreduktion av YERVOY rekommenderas inte.

bToxicitetsgrad är i enlighet med “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)”.

cBiverkningar från andra organsystem som anses vara immunrelaterade ska graderas enligt CTCAE. Beslut om senareläggning av en dos bör baseras på allvarlighetsgrad.

dTill alla 4 doser administrerats eller 16 veckor från första dosen, beroende på vilket som inträffar först.


Tabell 2C: Rekommenderade behandlingsjusteringar för YERVOY i kombination med nivolumab eller administrering av den andra behandlingsfasen (nivolumab monoterapi) efter kombinationsbehandling

Immunrelaterad biverkning

Allvarlighetsgrad

Behandlingsjustering

Immunrelaterad pneumonit

Grad 2 pneumonit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört, röntgenfynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad

Grad 3 eller 4 pneumonit

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad kolit

Grad 2 diarré eller kolit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroid­behandlingen, om så krävs, är avslutad

Grad 3 eller 4 diarré eller kolit 

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad hepatit

Grad 2 stegring av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin

Gör dosuppehåll tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroid­behandlingen, om så krävs, är avslutad

Grad 3 eller 4 stegring av ASAT, ALAT eller totalbilirubin

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Grad 2 eller 3 kreatininstegring

Gör dosuppehåll tills kreatininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroid­behandlingen är avslutad

Grad 4 kreatininstegring

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad endokrinopati

Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit

Grad 2 binjurebarksvikt

Grad 3 diabetes

Gör dosuppehåll tills symtom upphört och kortikosteroid­behandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandlingen bör fortsätta samtidigt med hormonersättnings­behandlinga, så länge inga symtom observeras

Grad 4 hypotyreos

Grad 4 hypertyreos

Grad 4 hypofysit

Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt

Grad 4 diabetes

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterade hudbiverkningar

Grad 3 utslag

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroid­behandlingen är avslutad

Grad 4 utslag

Sätt ut behandlingen permanent

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Sätt ut behandlingen permanent

Övriga immunrelaterade biverkningar

Grad 3 (första gången)

Gör dosuppehåll

Grad 3 myokardit

Sätt ut behandlingen permanent

Grad 4 eller återkommande Grad 3; bestående Grad 2 eller 3 trots behandlings­justering; ej möjligt att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison per dag eller motsvarande

Sätt ut behandlingen permanent

Observera: Toxicitetsgraderna är i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a Rekommendationer för användning av hormonersättningsbehandling finns i avsnitt 4.4.


YERVOY i kombination med nivolumab ska sättas ut permanent vid:

  • Grad 4- eller återkommande Grad 3-biverkningar;

  • Bestående Grad 2- eller 3-biverkningar trots vidtagna behandlingsjusteringar.

Vid behandlingsuppehåll när YERVOY administreras i kombination med nivolumab, görs uppehåll med båda läkemedlen. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling, med kombinationen eller nivolumab monoterapi, återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient.


Särskilda populationer


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för YERVOY för barn yngre än 12 år har inte fastställts. Mycket begränsade data finns tillgängliga. YERVOY ska inte användas till barn yngre än 12 år.


Äldre

Inga generella skillnader i säkerhet och effekt rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Ingen dosjustering behövs för denna patientgrupp.


Nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt av YERVOY har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på populationsfarmakokinetiska resultat är dosjustering inte nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av YERVOY har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på populations­farmakokinetiska resultat är dosjustering inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.YERVOY måste administreras med försiktighet till patienter med transaminasnivåer ≥ 5 × ULN eller bilirubinnivåer > 3 × ULN vid behandlingsstart.


Administreringssätt


YERVOY används för intravenöst bruk. Den rekommenderade infusionstiden är 90 minuter.


YERVOY kan användas för intravenös administrering utan spädning eller kan spädas med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska eller 50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska till koncentrationer på mellan 1 och 4 mg/ml.


YERVOY får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Vid administrering i kombination med nivolumab ska nivolumab ges först, följt av YERVOY på samma dag. Använd separata infusionspåsar och filter för varje infusion.



Varningar och försiktighet

Ipilimumab i kombination med nivolumab


När ipilimumab administreras i kombination med nivolumab, se produktresumén för nivolumab innan behandlingen påbörjas. För ytterligare information om varningar och försiktigheter associerade med nivolumabbehandling, se produktresumén för nivolumab. De flesta immunrelaterade biverkningar förbättrades eller upphörde med lämplig hantering, inklusive kortikosteroidbehandling och behandlingsjusteringar. Immunrelaterade biverkningar har inträffat vid högre frekvenser när nivolumab administrerades i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi.


Hjärt- och lungbiverkningar inklusive lungemboli har också rapporterats vid kombinationsbehandling. Patienter ska övervakas kontinuerligt för hjärt- och lungbiverkningar så väl som för kliniska tecken, symtom och onormala laboratorievärden som tyder på störningar i elektrolytbalansen och dehydrering innan och regelbundet under behandlingen. Ipilimumab i kombination med nivolumab ska sättas ut vid livshotande eller återkommande allvarliga hjärt- och lungbiverkningar.


Patienter ska övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling.


Immunrelaterade biverkningar


Ipilimumab är associerat med inflammatoriska biverkningar till följd av förhöjd eller alltför hög immunaktivitet (immunrelaterade biverkningar), med ett troligt samband med läkemedlets verkningsmekanism. Immunrelaterade biverkningar, vilka kan vara svåra eller livshotande, kan involvera mag-tarmkanalen, lever, hud, nervsystemet och endokrina systemet, eller andra organsystem. De flesta immunrelaterade biverkningarna uppkom under induktionsperioden, men även fall som uppkommit månader efter den sista dosen ipilimumab har rapporterats. Såvida en alternativ etiologi inte har fastställts måste diarré, ett ökat antal tarmtömningar, blod i avföringen, förhöjda levervärden, utslag och endokrinopati betraktas som inflammatoriska och ipilimumab-relaterade. Tidig diagnos och lämplig behandling är nödvändig för att minimera livshotande komplikationer.


Systemisk högdosbehandling med kortikosteroider, med eller utan ytterligare immunsuppressiv behandling, kan behövas vid behandling av svåra immunrelaterade biverkningar.

Riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar specifika för ipilimumab finns beskrivna nedan för användning vid monoterapi och vid kombination med nivolumab.


Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar, ska en adekvat utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab göras och kortikosteroider administreras. Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning som uppkommer som en konsekvens av kombinationsbehandlingen, bör en nedtrappning på åtminstone 1 månad påbörjas vid en förbättring. En snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke-kortikosteroid immunsuppressiv behandling ska läggas till om det förvärras eller om förbättring uteblir trots användning av kortikosteroider.


Ipilimumab i kombination med nivolumab ska inte återupptas medan patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Profylaktisk antibiotikabehandling ska användas för att förhindra opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling.


Sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.


Immunrelaterade gastrointestinala biverkningar


Ipilimumab i monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade gastrointestinala biverkningar. Dödsfall på grund av gastrointestinal perforation har rapporterats i kliniska prövningar.


Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i en fas III-studie på avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom (MDX010-20) var mediantiden till uppkomsten av svåra eller fatala (grad 3-5) immunrelaterade gastrointestinala biverkningar 8 veckor (intervall 5-13 veckor) från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning (definierat som förbättring till mild (grad 1) eller mindre, eller återgång till ursprungsnivån) i de flesta fall (90 %). Mediantiden från uppkomst till återhämtning var 4 veckor (intervall 0,6-22 veckor).

Patienter ska monitoreras för gastrointestinala tecken och symtom som kan indikera immunrelaterad kolit eller gastrointestinal perforation. Kliniska tecken kan inkludera diarré, mer frekventa tarmrörelser, buksmärta, eller hematochezi med eller utan feber. Diarré eller kolit som uppkommer efter initiering av ipilimumab ska genast bedömas för att utesluta infektion eller andra alternativa etiologier. I kliniska prövningar associerades immunrelaterad kolit med tecken på slemhinneinflammation, med eller utan ulcerationer, och lymfocytär och neutrofil infiltration.


Behandlingsrekommendationer vid diarré eller kolit baseras på symtomens allvarlighetsgrad (NCI-CTCAE v4 klassificering). Patienter med lätt till måttlig (grad 1 eller 2) diarré (en ökning på upp till 6 tarmtömningar per dag) eller misstänkt lätt till måttlig kolit (t ex buksmärta eller blod i avföringen) kan stå kvar på ipilimumab-behandling. Symtomatisk behandling (t ex loperamid, vätskeersättning) och noggrann övervakning rekommenderas. Om lätta till måttliga symtom återkommer eller består i 5-7 dagar, ska den schemalagda dosen av ipilimumab senareläggas och behandling med kortikosteroider påbörjas (t ex prednison 1 mg/kg oralt en gång dagligen, eller motsvarande). Om återhämtning till grad 0-1 eller återgång till ursprungsnivån inträffar, kan ipilimumab-behandlingen återupptas.


Ipilimumab måste sättas ut permanent hos patienter med svår (grad 3 eller 4) diarré eller kolit och systemisk högdosbehandling med intravenösa kortikosteroider ska omedelbart påbörjas (i kliniska prövningar har metylprednisolon 2 mg/kg/dag använts). När diarré och andra symtom är under kontroll ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas utifrån klinisk bedömning. I kliniska prövningar resulterade snabb nedtrappning (tidsperiod < 1 månad) i återkomst av diarré eller kolit hos vissa patienter. Patienter måste bedömas för tecken på gastrointestinal perforation eller peritonit.

Erfarenheten från kliniska prövningar angående behandling av diarré eller kolit, som inte svarar på kortikosteroidbehandling, är begränsad. Tillägg av ett alternativt immunsuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen kan dock övervägas. I kliniska prövningar lades en singeldos infliximab 5 mg/kg till, såvida detta inte var kontraindicerat. Infliximab får inte användas vid misstanke om gastrointestinal perforation eller sepsis (se infliximabs produktresumé).


Immunrelaterad kolit


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig diarré eller kolit har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab. Patienter ska övervakas för diarré och ytterligare symtom på kolit, som buksmärta och slem eller blod i avföringen. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid diarré eller kolit av grad 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Diarré eller kolit av grad 3, som observerats vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab, kräver att behandlingen sätts ut permanent och att behandling med kortikosteroider påbörjas vid en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid diarré eller kolit av grad 2, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab. Ihållande diarré eller kolit ska behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent.


Immunrelaterad pneumonit


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab. Patienter ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid pneumonit av grad 3 eller 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid pneumonit av grad 2 (symtomatisk), gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan kombinationen ipilimumab och nivolumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent.


Immunrelaterad levertoxicitet


Ipilimumab i monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarlig immunrelaterad levertoxicitet. Fatal leversvikt har rapporterats i kliniska prövningar.


Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien, var tiden till uppkomst av måttlig till svår eller fatal (grad 2-5) immunrelaterad levertoxicitet 3-9 veckor från behandlingsstart. Med protokollspecifika åtgärdsriktlinjer var återhämtningstiden 0,7-2 veckor.


Levertransaminaser och bilirubin ska utvärderas före varje dos av ipilimumab, eftersom tidiga förändringar i laboratorievärden kan indikera en kommande immunrelaterad hepatit. Förhöjda levervärden kan förekomma utan kliniska symtom. Förhöjt ASAT och ALAT eller totalbilirubin ska utvärderas för att utesluta andra orsaker till leverskada, inklusive infektioner, tumörprogression eller samtidig medicinering och övervakas tills återhämtning inträffar. Leverbiopsier från patienter med immunrelaterad levertoxicitet visade tecken på akut inflammation (neutrofiler, lymfocyter och makrofager).


Hos patienter med grad 2 förhöjning av transaminaser eller totalbilirubin, ska den schemalagda ipilimumab-dosen senareläggas och levervärden måste övervakas tills återhämtning inträffar. Vid förbättring kan ipilimumab-behandlingen fortsätta.


Hos patienter med grad 3 eller 4 förhöjning av transaminaser eller totalbilirubin, måste behandlingen sättas ut permanent och systemisk intravenös högdosbehandling med kortikosteroider omedelbart påbörjas (t ex metylprednisolon 2 mg/kg/dag eller motsvarande). Hos dessa patienter måste levervärden övervakas tills dessa normaliserats. När symtomen har återgått och levervärdena visar bibehållen förbättring eller återgår till ursprungsnivån, ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas utifrån klinisk bedömning. Nedtrappning ska ske under minst 1 månad. Förhöjda levervärden under nedtrappningen kan hanteras med en ökad dos kortikosteroider och en långsammare nedtrappning.


Hos patienter med markant förhöjda levervärden och som inte svarar på kortikosteroidbehandling kan tillägg av ett alternativt immunsuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen övervägas. I kliniska prövningar användes mykofenolatmofetil till patienter som inte svarat på kortikosteroidbehandling eller som hade förhöjda levervärden under nedtrappningen av kortikosteroider, och som inte svarade på en ökad dos kortikosteroider (se mykofenolatmofetils produktresumé).


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig hepatit har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab. Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hepatit som stegring av transaminas och totalbilirubin. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 3 eller 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 2, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab. Ihållande stegring av dessa laboratorievärden bör behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroid­behandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent.


Immunrelaterade hudbiverkningar


Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.


Ipilimumab i monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarliga hudbiverkningar som kan vara immunrelaterade. Sällsynta fall av toxisk epidermal nekrolys (TEN) (inklusive Stevens-Johnsons syndrom) har observerats, några med dödlig utgång. Sällsynta fall av läkemedelsutlöst reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har även rapporterats i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning.


DRESS är ett utslag med eosinofili associerat med en eller flera av följande kännetecken: feber, lymfadenopati, ansiktsödem och påverkan på inre organ (lever, njure, lunga). DRESS kan kännetecknas av en lång latensperiod (två till åtta veckor) mellan läkemedelsexponering och sjukdomsdebut.


Ipilimumab-inducerat utslag och klåda var huvudsakligen lätt eller måttlig (grad 1 eller 2) och svarade på symtomatisk behandling. Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien, var mediantiden till uppkomst av måttliga till svåra eller fatala (grad 2-5) hudbiverkningar 3 veckor (intervall 0,9-16 veckor) från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning i de flesta fall (87 %). Mediantiden från uppkomst till återhämtning var 5 veckor (intervall 0,6-29 veckor).


Ipilimumab-inducerat utslag och klåda ska hanteras utifrån allvarlighetsgrad. Patienter med lätt till måttligt (grad 1 eller 2) utslag kan fortsätta behandlingen med ipilimumab med tillägg av symtomatisk behandling (t ex antihistaminer). För lätt till måttligt utslag eller lätt klåda, som kvarstår i 1-2 veckor och som inte förbättras med topikala kortikosteroider, ska oral kortikosteroidbehandling påbörjas (t ex prednison 1 mg/kg en gång dagligen eller motsvarande).


Hos patienter med svåra (grad 3) utslag ska den schemalagda ipilimumab-dosen senareläggas. Om initiala symtom förbättras till lätt (grad 1) eller återgår, kan ipilimumab-behandlingen fortsätta.


Ipilimumab måste sättas ut permanent hos patienter med mycket svåra (grad 4) utslag eller svår (grad 3) klåda och systemisk intravenös högdosbehandling med kortikosteroider (t ex metylprednisolon 2 mg/kg/dag) ska omedelbart påbörjas. När utslag och klåda är under kontroll ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas utifrån klinisk bedömning. Nedtrappning ska ske under minst 1 månad.


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarliga utslag har setts med ipilimumab i kombination med nivolumab. Vid utslag av grad 3, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och sätt ut behandlingen vid utslag av grad 4. Allvarliga utslag ska behandlas med en högdos kortikosteroider på 1 till 2 mg/kg metylprednisolon eller motsvarande.


Sällsynta fall av SJS och TEN inklusive fatala fall har observerats. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN uppträder, ska behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut och patienten remitteras till en specialistenhet för utvärdering och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av ipilimumab i kombination med nivolumab, rekommenderas att behandlingen sätts ut permanent.


Immunrelaterade neurologiska biverkningar


Ipilimumab i monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade neurologiska biverkningar. Fatalt Guillain-Barrés syndrom har rapporterats i kliniska prövningar. Myastenia gravis-liknande symtom har också rapporterats. Patienter kan uppvisa muskelsvaghet. Även sensorisk neuropati kan förekomma.


Oförklarad motorisk neuropati, muskelsvaghet eller sensorisk neuropati som pågår >4 dagar måste utvärderas och icke-inflammatoriska orsaker såsom sjukdomsprogression, infektioner, metabola syndrom och samtidig medicinering ska uteslutas. Hos patienter med måttlig (grad 2) neuropati (motorisk, med eller utan känselbortfall) som troligen är associerad med ipilimumab, ska den schemalagda dosen senareläggas. Om neurologiska symtom återgår till ursprungsnivån kan patienten fortsätta med ipilimumab-behandlingen.


Ipilimumab måste sättas ut permanent hos patienter med svår (grad 3 eller 4) sensorisk neuropati som misstänks vara associerad med ipilimumab. Patienter måste behandlas enligt sjukhusets riktlinjer för hantering av sensorisk neuropati och intravenös kortikosteroidbehandling (t ex metylprednisolon 2 mg/kg/dag) ska omedelbart påbörjas.


Progressiva tecken på motorisk neuropati måste betraktas som immunrelaterade och behandlas därefter. Ipilimumab ska sättas ut permanent hos patienter med svår (grad 3 eller 4) motorisk neuropati oavsett kausalitet.


Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab. Patienter ska övervakas för tecken eller symtom på nefrit eller nedsatt njurfunktion. De flesta patienterna har en asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Uteslut sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid serumkreatininstegring av grad 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid serumkreatininstegring av grad 2 eller 3, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut kombinationen av ipilimumab och nivolumab permanent.


Immunrelaterad endokrinopati


Ipilimumab i monoterapi

Ipilimumab kan ge upphov till inflammation i organ i det endokrina systemet, uttryckt som inflammation i hypofysen, hypopituitarism, binjureinsufficiens och hypotyreos. Patienter kan uppvisa ospecifika symtom som kan likna andra orsaker, såsom hjärnmetastas eller underliggande sjukdom. De vanligaste kliniska tecknen inkluderar huvudvärk och trötthet. Symtom kan också inkludera synfältsdefekter, beteendeförändringar, elektrolytrubbningar och hypotension. Binjurekris måste uteslutas som orsak till patientens symtom. Klinisk erfarenhet av ipilimumab-associerad endokrinopati är begränsad.


Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien var tiden till uppkomsten av måttlig till mycket svår (grad 2-4) immunrelaterad endokrinopati mellan 7 och nästan 20 veckor från behandlingsstart. Immunrelaterad endokrinopati som observerades i kliniska prövningar kontrollerades generellt med immunsuppresiv behandling och hormonbehandling.


Om det förekommer tecken på binjurekris såsom svår dehydrering, hypotension eller chock, rekommenderas omedelbar intravenös administrering av kortikosteroider med mineralokortikoid effekt. Patienten måste även utvärderas för förekomst av sepsis eller infektioner. Om det finns tecken på binjureinsufficiens, utan att patienten har binjurekris, ska ytterligare utredning övervägas, inklusive bedömning av laboratiorievärden och skintigrafibilder. Utvärdering av laboratorieresultat för att bedöma endokrin funktion kan utföras innan kortikosteroidbehandling påbörjas. Om hypofysskintigrafi eller laboratorietester på endokrin funktion är onormala, rekommenderas en korttids högdosbehandling med kortikosteroider (t ex 4 mg dexametason var 6:e timme, eller motsvarande) för att behandla inflammationen i de drabbade körtlarna. Den schemalagda ipilimumab-dosen ska då senareläggas. Det är i nuläget inte känt om kortikosteroidbehandling upphäver körteldysfunktionen. Lämplig hormonbehandling ska också initieras. Hormonbehandling under lång tid kan vara nödvändigt.


När symtom eller laboratoriefynd är under kontroll och patienten överlag har återhämtat sig, kan behandling med ipilimumab fortsätta och nedtrappning av kortikosteroider kan påbörjas utifrån klinisk bedömning. Nedtrappning ska ske under minst 1 månad.


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt), hypofysit (inklusive hypopituitarism), diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab.


Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglykemi och för förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och regelbundet under behandlingen, baserat på klinisk bedömning). Patienter kan ha symtom som trötthet, huvudvärk, ändrad mental status, buksmärta, ovanliga tarmvanor och hypotension eller icke-specifika symtom som kan likna de som ses vid hjärnmetastaser eller underliggande sjukdom. Såvida inte en annan etiologi har identifierats ska tecken eller symtom på endokrinopatier anses vara immunrelaterade.


Vid symtomatisk hypotyreos, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med hormonersättning, efter behov. Vid symtomatisk hypertyreos, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med antityreoida läkemedel, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande bör också övervägas om akut inflammation av sköldkörteln misstänks. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Övervakning av sköldkörtelns funktion bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges. Vid livshotande hypertyreos eller hypotyreos ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent.


Vid symtomatisk binjurebarksvikt av grad 2, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider, efter behov. Vid allvarlig (grad 3) eller livshotande (grad 4) binjurebarksvikt ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent. Övervakning av binjurebarkens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig kortikosteroidbehandling ges.


Vid symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja hormonersättning, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande ska övervägas om akut inflammation av hypofysen misstänks. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid livshotande hypofysit (grad 4) ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent. Övervakning av hypofysens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges.


Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med insulin, efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent.


Infusionsreaktioner


Ipilimumab i monoterapi eller i kombination med nivolumab

Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats i kliniska studier med ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab. Vid fall av allvarliga eller livshotande infusionsreaktioner ska infusionen med ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab avslutas och lämplig medicinsk behandling ges. Patienter med mild eller måttlig infusionsreaktion kan få ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab under noggrann övervakning och tillsammans med premedicinering i enlighet med lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.


Andra immunrelaterade biverkningar


Ipilimumab i monoterapi

Följande biverkningar som misstänks vara immunrelaterade har rapporterats hos patienter som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien: uveit, eosinofili, förhöjt lipas och glomerulonefrit. Även irit, hemolytisk anemi, förhöjt amylas, multiorgansvikt och pneumonit har rapporterats hos patienter behandlade med ipilimumab 3 mg/kg + peptidvaccinet gp100 i MDX010-20-studien. Fall av Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom har rapporterats efter marknadsintroduktionen.


Om biverkningarna är svåra (grad 3 eller 4) kan det behövas omedelbar systemisk högdosbehandling med kortikosteroider och utsättning av ipilimumab. För ipilimumab-relaterad uveit, irit eller episklerit ska topikala kortikosteroid-ögondroppar övervägas om indicerat.


Hemofagocyterande lymfohistiocytos


Hemofagocyterande lymfohistiocytos har rapporterats i samband med behandling med ipilimumab. Biverkningen svarade mestadels väl vid behandling med kortikosteroider. I de flesta rapporterade fall har tidigare eller samtidig behandling med PD-1 eller PD-L1-hämmare förekommit. Försiktighet ska vidtas när ipilimumab ges efter eller i kombination med en PD-1 eller PD-L1-hämmare.


Ipilimumab i kombination med nivolumab

Följande immunrelaterade biverkningar rapporterades hos färre än 1 % av patienterna behandlade med kombinationen ipilimumab och nivolumab i kliniska studier: pankreatit, uveit, demyelinisering, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), Guillain-Barrés syndrom, myasteniskt syndrom, encefalit, gastrit, sarkoidos, duodenit, myosit, myokardit och rabdomyolys. Fall av Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom har rapporterats efter godkännandet för försäljning.


Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgrad av biverkan, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och ge kortikosteroider. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.


Sällsynta fall av myotoxicitet (myosit, myokardit och rabdomyolys), inklusive fatala fall, har rapporterats med ipilimumab i kombination med nivolumab. Om en patient utvecklar tecken eller symtom på myotoxicitet, ska patienten övervakas noga och utan dröjsmål remitteras till specialist för utvärdering och behandling. Beroende på myotoxicitetens allvarlighetsgrad bör man göra ett dosuppehåll eller avbryta behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab, och sätta in lämplig behandling.


Sjukdomsspecifik försiktighet


Melanom

Patienter med okulärt melanom, primärt CNS-melanom och aktiva hjärnmetastaser var inte inkluderade i MDX010-20 studien.


Patienter med okulärt melanom inkluderades inte i den kliniska studien CA184-169. Dock, inkluderades patienter med hjärnmetastaser i denna studie om de inte hade neurologiska symtom relaterade till hjärnmetastaser och om de inte behövde eller fick systemisk kortikosteroidbehandling under de 10 dagarna före behandling med ipilimumab påbörjades.


Patienter med okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser och tidigare behandling med ipilimumab inkluderades inte i den pediatriska studien CA184070.


Patienter med okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser och tidigare behandling med CTLA-4, PD-1, PD-L1 eller CD137-hämmande substanser inkluderades inte i den pediatriska studien CA184178.


Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller autoimmun sjukdom samt patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling före studiestart, exkluderades i kliniska studier med ipilimumab i kombination med nivolumab. Patienter med okulärt/uvealt melanom exkluderades i kliniska studier vid melanom. I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


I jämförelse med nivolumab som monoterapi, sågs för kombinationen ipilimumab och nivolumab en ökad progressionsfri överlevnad (PFS) endast hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1. Förbättringen i totalöverlevnad var liknande mellan ipilimumab med nivolumab och nivolumab som monoterapi hos patienter med högt tumöruttryck av PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %). Innan behandling med kombinationen påbörjas, rekommenderas läkare att noggrant utvärdera den enskilda patienten och tumörkarakteristikan samt väga in den observerade effekten och toxiciteten av kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi.


Användning av ipilimumab i kombination med nivolumab till patienter med melanom med snabbt progredierande sjukdom

Innan behandling påbörjas hos patienter med snabbt progredierande sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av ipilimumab i kombination med nivolumab.


Patienter med autoimmun sjukdom


Patienter med anamnesautoimmun sjukdom (andra än vitiligo och adekvat kontrollerade endokrina defekter som hypotyreos) inklusive patienter som behöver systemisk immunsuppressiv behandling för befintlig aktiv autoimmun sjukdom eller för transplantatöverlevnad vid organtransplantation, utvärderades inte i kliniska prövningar. Ipilimumab är en T-cells-förstärkare som aktiverar immunsvaret och kan därmed störa immunsuppressiv behandling, vilket leder till en försämring av den underliggande sjukdomen eller till en ökad risk för transplantat­avstötning. Ipilimumab ska undvikas hos patienter med allvarlig aktiv autoimmun sjukdom där ytterligare immunaktivering är potentiellt livshotande. Hos övriga patienter med anamnesautoimmun sjukdom ska ipilimumab användas med försiktighet efter noga övervägande av den potentiella risken/nyttan för patienten.


Patienter på kontrollerad saltdiet


Varje ml av läkemedlet innehåller 0,1 mmol (2,30 mg) natrium. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost.


Samtidig administrering med vemurafenib


I en fas I-studie rapporterades asymtomatisk ökning (grad 3) av transaminaser (ALAT/ASAT >5 × ULN) och bilirubin (totalbilirubin >3 × ULN) vid samtidig administrering av ipilimumab (3 mg/kg) och vemurafenib (960 mg två gånger dagligen eller 720 mg två gånger dagligen). Baserat på dessa preliminära data, rekommenderas inte samtidig administrering av ipilimumab och vemurafenib.


Sekventiell administrering med vemurafenib


I en fas 2-studie uppvisade den sekventiella behandlingen med vemurafenib följt av 10 mg/kg ipilimumab hos patienter med metastaserande melanom med positiv BRAF-mutation en högre förekomst av hudbiverkningar av grad 3+, än hos enbart ipilimumab. Försiktighet ska iakttas när ipilimumab administreras efter vemurafenib.


Pediatrisk population

Begränsade, men inga långsiktiga säkerhetsdata finns tillgängliga vid behandling med ipilimumab hos ungdomar 12 år och äldre.


Endast mycket begränsade data finns tillgängliga för barn yngre än 12 år. Därför ska ipilimumab inte användas till barn yngre än 12 år.


Innan monoterapibehandling med ipilimumab påbörjas hos ungdomar 12 år och äldre, rekommenderas läkare att noga utvärdera den enskilda patienten, med beaktande av de begränsade tillgängliga data, de observerade fördelarna och toxiciteten hos ipilimumab monoterapi hos den pediatriska populationen.

Interaktioner

Ipilimumab är en human monoklonal antikropp som inte metaboliseras av cytokrom P450-enzymer (CYP) eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer.


En interaktionsstudie hos vuxna där ipilimumab gavs ensamt eller i kombination med kemoterapi (dakarbazin eller paklitaxel/karboplatin) gjordes för att utvärdera interaktion med CYP isozymer (särskilt CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 och CYP3A4) hos patienter med obehandlat avancerat melanom. Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner observerades mellan ipilimumab och paklitaxel/karboplatin, dakarbazin eller dess metabolit, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC).


Andra typer av interaktioner


Kortikosteroider: Användning av systemiska kortikosteroider vid behandlingsstart, innan initering av ipilimumab, bör undvikas då dessa kan störa den farmakodynamiska aktiviteten och effekten av ipilimumab. Däremot kan systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva medel användas efter påbörjad behandling med ipilimumab för att behandla immunrelaterade biverkningar. Användning av systemiska kortikosteroider efter påbörjad behandling verkar inte försämra effekten av ipilimumab.


Antikoagulantia: Det är känt att användande av antikoagulantia ökar risken för gastrointestinal blödning. Eftersom gastrointestinal blödning är en biverkning med ipilimumab (se Biverkningar) bör patienter som behöver samtidig behandling med antikoagulantia övervakas noggrant.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användningen av ipilimumab hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter). Humant IgG1 passerar över placentabarriären. Den potentiella risken med behandlingen för växande foster är okänd. YERVOY rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod, såvida inte den kliniska nyttan överväger de potentiella riskerna.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Mycket låga nivåer av ipilimumab har påvisats i mjölk från cynomolgusapor som behandlats under dräktigheten. Det är okänt om ipilimumab utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av IgG i bröstmjölk är generellt begränsad och IgG har låg oral biotillgänglighet. Spädbarn förväntas inte utsättas för betydande exponering av ipilimumab via bröstmjölk och inga effekter förväntas på spädbarn som ammas . Betydande systemisk exponering hos spädbarn förväntas inte och inga effekter förväntas på nyfödda barn/spädbarn som ammas, men på grund av risken för biverkningar måste beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med YERVOY efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Studier för att utvärdera om ipilimumabs effekt på fertilitet har inte utförts. Effekten av ipilimumab på manlig och kvinnlig fertilitet är därför okänd.

Trafik

YERVOY har mindre betydande effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


På grund av potentiella biverkningar som trötthet (se Biverkningar) bör patienter informeras om att vara försiktiga vid framförandet av fordon och användning av maskiner tills de säkert vet att ipilimumab inte påverkar dem negativt.

Biverkningar


Ipilimumab i monoterapi


a. Sammanfattning av säkerhetsprofil

Ipilimumab har administrerats till ungefär 10 000 patienter i ett kliniskt prövningsprogram som utvärderat användningen i olika doser och mot olika sorters tumörer. Om inte annat anges, visar nedanstående data exponering av ipilimumab vid 3 mg/kg i kliniska prövningarmelanom. I fas III-studien MDX010-20 fick patienter i median 4 doser (intervall 1-4 doser).


Ipilimumab associeras främst med biverkningar som uppkommer genom förhöjd eller alltför hög immunaktivitet. De flesta av dessa, inklusive svåra biverkningar, återgick efter initiering av lämplig läkemedelsbehandling eller efter att behandlingen med ipilimumab avbrutits.

Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010 20-studien var de mest frekvent rapporterade biverkningarna (≥ 10 % av patienterna) diarré, utslag, klåda, trötthet, illamående, kräkningar, minskad aptit och buksmärtor. Merparten var lätta till måttliga (grad 1 eller 2). Behandlingen med ipilimumab avbröts hos 10 % av patienterna på grund av biverkningar.


b. Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterades hos patienter med avancerat melanom behandlade med ipilimumab 3 mg/kg i kliniska prövningar (n= 767) redovisas i tabell 3.


Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000), inte känd (kan inte beräknas från tillgängliga data efter marknadsföring). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvensen av immunrelaterade biverkningar i HLA-A2*0201-positiva patienter som fick ipilimumab i MDX010-20-studien var likartad med den som observerades totalt sett i hela det kliniska programmet.


Säkerhetsprofilen för ipilimumab 3 mg/kg hos kemoterapinaiva patienter (sammanslagna data från fas II- och III-studier, N=75 behandlade), hos behandlingsnaiva patienter (data från två retrospektiva observationsstudier, N=273 och N=157), och från CA184-169 (N= 362) var var liknande den som setts hos patienter som tidigare behandlats för avancerat melanom.

Tabell 3: Biverkningar hos patienter med avancerat melanom behandlade med ipilimumab 3 mg/kg (n=767)a

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

sepsisb, septisk chockb, urinvägsinfektion, luftvägsinfektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga

tumörsmärta

Mindre vanliga

paraneoplastiskt syndrom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

anemi, lymfopeni

Mindre vanliga

hemolytisk anemib, trombocytopeni, eosinofili, neutropeni

Inte känd

hemofagocyterande lymfohistiocytose

Immunsystemet

Mindre vanliga

överkänslighet

Mycket sällsynta

anafylaktisk reaktion

Endokrina systemet

Vanliga

hypopituitarism (inklusive hypofysit)c, hypotyreosc

Mindre vanliga

binjureinsufficiensc, sekundär binjurebarkinsufficiensd, hypertyreosc, hypogonadism

Sällsynta

autoimmun tyreoiditd, tyreoiditd

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

minskad aptit

Vanliga

dehydrering, hypokalemi

Mindre vanliga

hyponatremi, alkalos, hypofosfatemi, tumörlyssyndrom, hypokalcemid

Psykiska störningar

Vanliga

förvirringstillstånd

Mindre vanliga

förändrat sinnestillstånd, depression, minskat libido

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

perifer sensorisk neuropati, yrsel, huvudvärk, letargi

Mindre vanliga

Guillain Barrés syndromb,c, meningit (aseptisk), autoimmun central neuropati (encefalit)d, synkope, kranial neuropati, hjärnödem, perifer neuropati, ataxi, tremor, myoklonus, dysartri

Sällsynta

myasthenia gravisd

Ögon

Vanliga

dimsyn, ögonsmärta

Mindre vanliga

uveitc, blödning i glaskroppen, iritc, ögonödemd, blefaritd, minskad synskärpa, känsla av främmande kropp i ögat, konjunktivit

Sällsynta

Vogt-Koyanagi-Haradas syndrome

Hjärtat

Mindre vanliga

arytmi, förmaksflimmer

Blodkärl

Vanliga

hypotension, rodnande, värmevallningar

Mindre vanliga

vaskulit, angiopatib, perifer ischemi, ortostatisk hypotension

Sällsynta

temporalarteritd

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

dyspné, hosta

Mindre vanliga

andningssvikt, akut andnödssyndrom (ARDS)b, lunginfiltration, lungödem, pneumonit, allergisk rinit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarréc, kräkningar, illamående

Vanliga

gastrointestinal blödning, kolitb,c, förstoppning, gastroesofagal refluxsjukdom, buksmärta, slemhinneinflammationd

Mindre vanliga

gastrointestinal perforationb,c, perforation av tjocktarmenb,c, tarmperforationb,c, peritonitb, gastroenterit, divertikulit, pankreatit, enterokolit, magsår, sår i tjocktarmen, esofagit, ileusd

Sällsynta

proktitd

Lever och gallvägar

Vanliga

onormal leverfunktion

Mindre vanliga

leversviktb,c, hepatit, hepatomegali, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

utslagc, klådac

Vanliga

dermatit, erytem, vitiligo, nässelutslag, eksemd, alopeci, nattliga svettningar, torr hud

Mindre vanliga

toxisk epidermal nekrolysb,c, leukocytoklastisk vaskulit, hudexfoliering, förändrad hårfärgd

Sällsynta

erythema multiformed, psoriasisd , läkemedelsutlöst reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)d

Inte känd

pemfigoid

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

artralgi, myalgi, muskuloskeletal smärta, muskelspasmer

Mindre vanliga

reumatisk polymyalgi, myositd, artrit, muskelsvaghetd

Sällsynta

polymyositd

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

njursviktb, glomerulonefritc, autoimmun nefritd, renal tubulär acidos, hematurid

Sällsynta

proteinurid

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet, reaktion vid injektionsstället, pyrexi

Vanliga

frossa, asteni, ödem, smärta, influensa-liknande symtomd

Mindre vanliga

multiorgansviktb,c, systemiskt inflammatorisk responssyndromd, infusionsrelaterad reaktion

Undersökningar

Vanliga

förhöjt ASATc, förhöjt ALATc, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodetd, förhöjt bilirubin i blodet, viktnedgång

Mindre vanliga

ökat gamma-GTd, förhöjt blodkreatinin, förhöjt tyreoideastimulerande hormon (TSH) i blodet, minskat kortisol i blodet, minskat kortikotropin (ACTH) i blodet, förhöjt lipasc, förhöjt amylas i blodetc, positiva antinukleära antikroppard, minskat testosteron i blodet

Sällsynta

minskat tyreoideastimulerande hormon (TSH) i blodetd, minskat tyroxind, abnormal nivå av prolaktin i blodetd

aFrekvenserna baseras på poolade data från 9 kliniska prövningar där dosen 3 mg/kg ipilimumab undersöktes för melanom.

bInklusive fall med dödlig utgång

cYtterligare information om dessa potentiellt inflammatoriska biverkningar finns i “Beskrivning av utvalda biverkningar” och i "Varningar och försiktighet". Data som presenteras i dessa avsnitt kommer framför allt från en fas III-studie, MDX010-20.

Data utanför de 9 avslutade kliniska prövningarna på melanom ingick i frekvensbestämningarna.

dData utanför de 9 avslutade kliniska prövningarna på melanom ingick i frekvensbestämningarna.

eRapporterat efter marknadsintroduktion.


Ytterligare biverkningar som inte nämns i tabell 3 har rapporterats hos patienter som fått andra doser (antingen mer eller mindre än 3 mg/kg) av ipilimumab i kliniska prövningarmelanom. Samtliga av följande biverkningar rapporterades med en frekvens på <1 % (om inte något annat anges): meningism, myokardit, perikardiell utgjutning, kardiomyopati, autoimmun hepatit, erythema nodusum, autoimmun pankreatit, hyperpituitarism, hypoparatyreos, infektiös peritonit, episklerit, sklerit, Raynauds fenomen, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, cytokinfrisättningsyndrom, sarkoidos, minskat gonadotropin i blodet, leukopeni, polycytemi, lymfocytos, okulär myosit och sensorineural hörselnedsättning.


Den övergripande säkerhetsprofilen för ipilimumab 3 mg/kg i kliniska studien CA184-169 (N=362) var överensstämmande med den som fastställts för ipilimumab hos patienter behandlade för avancerat melanom.


Ipilimumab i kombination med nivolumab


a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

När ipilimumab administreras i kombination med nivolumab, se produktresumén för nivolumab innan behandlingen påbörjas. För ytterligare information om varningar och försiktigheter associerade med nivolumab, se produktresumén för nivolumab.


I den sammanslagna datan från ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg vid melanom (n = 448) med en minsta uppföljningstid på 6 till 28 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna utslag (52 %), trötthet (46 %), diarré (43 %), klåda (36 %), illamående (26 %), feber (19 %), minskad aptit (16 %) hypotyreos (16 %), kolit (15 %), kräkningar (14 %), artralgi (13 %), buksmärtor (13 %), huvudvärk (11 %) och dyspné (10 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Bland de patienter som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg i CA209067, uppkom biverkningar av grad 3 eller grad 4 under den initiala kombinationsfasen hos 154/313 (49 %). Av de 147 patienter i denna grupp som fortsatte behandlingen i monoterapifasen fick 47 (32 %) minst en biverkning av grad 3 eller grad 4 under monoterapifasen.


b. Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter behandlade med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg (n = 448) presenteras i tabell 4. Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data efter godkännandet för försäljning). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 4: Biverkningar hos patienter med avancerat melanom behandlade med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg*

Infektioner och infestationer

Vanliga

lunginflammation, övre luftvägsinfektion

Mindre vanliga

bronkit

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

eosinofili

Immunsystemet

Vanliga

infusionrelaterad reaktion, överkänslighet

Mindre vanliga

sarkoidos

Ingen känd frekvens

avstötning av organtransplantat

Endokrina systemet

Mycket vanliga

hypotyreos

Vanliga

binjurebarksvikt, hypopituitarism, hypofysit, hypertyreos, tyreoidit

Mindre vanliga

diabetisk ketoacidosc, diabetes mellitusc

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

minskad aptit

Vanliga

uttorkning

Lever och gallvägar

Vanliga

hepatitc

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga

perifer neuropati, yrsel

Mindre vanliga

Guillain-Barrés syndrom, polyneuropati, neurit, peroneuspares, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), encefalitc

Ögon

Vanliga

uveit, dimsyn

Ingen känd frekvens

Vogt-Koyanagi-Haradas syndromh

Hjärtat

Vanliga

takykardi


Mindre vanliga

arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)a,d, förmaksflimmer, myokardita,f


Blodkärl


Vanliga

hypertension


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

dyspné

Vanliga

pneumonita,c, lungembolia, hosta

Mindre vanliga

pleurautgjutning

Magtarmkanalen


Mycket vanliga

kolita, diarré, kräkning, illamående, buksmärta

Vanliga

stomatit, pankreatit, förstoppning, torr mun

Mindre vanliga

tarmperforationa, gastrit, duodenit

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

utslage, klåda

Vanliga

vitiligo, torr hud, erytem, alopeci, urtikaria

Mindre vanliga

psoriasis

Sällsynta

toxisk epidermal nekrolysa,f, Stevens-Johnsons syndromf

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

artralgi

Vanliga

muskuloskeletal smärtag

Mindre vanliga

spondylartrit, Sjögrens syndrom, artrit, myopati, myosit (inklusive polymyosit)a,f, rabdomyolysa,f

Njurar och urinvägar

Vanliga

njursvikt (inklusive akut njurskada)a,c

Mindre vanliga

tubulointerstitiell nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet, feber

Vanliga

ödem (inklusive perifert ödem), smärta

Mindre vanliga

bröstsmärta

Undersökningarb

Mycket vanliga

ökning av ASAT, ökning av ALAT, ökning av totalbilirubin, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av lipas, ökning av amylas, ökning av kreatinin, hyperglykemic, hypoglykemi, lymfopeni, leukopeni, neutropeni, trombocytpeni, anemi, hypokalcemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi

Vanliga

hyperkalcemi, hypermagnesemi, hypernatremi, viktminskning

* ipilimumab i kombination med nivolumab för de första 4 doserna sedan följt av nivolumab monoterapi i melanom.

a Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående studier

b Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se “Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan.

c Livshotande fall har rapporterats i slutförda eller pågående studier

d Biverkningsfrekvensen för organklassen hjärtat var högre i nivolumabgruppen, oavsett orsakssamband, jämfört med kemoterapigruppen hos populationen med metastaserande melanom som tidigare fått CTLA4/BRAF-hämmare. Incidensen per 100 personår av exponering var 9,3 jämfört med 0; allvarliga hjärtbiverkningar rapporterades hos 4,9 % i nivolumabgruppen jämfört med 0 i gruppen med prövarens val av behandling. Frekvensen av hjärtbiverkningar var lägre i nivolumabgruppen jämfört med dakarbazingruppen hos populationen med metastaserande melanom som inte fått tidigare behandling. Alla bedömdes vara icke-relaterade till nivolumab av prövaren förutom arytmi (förmaksflimmer, takykardi och ventrikulär arytmi).

e Utslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikuärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, papuloskvamöst, vesikulärt och generaliserat utslag, exfoliativt utslag, dermatit och akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ, psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag samt pemfigoid.

f Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet.

g Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggvärk, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

h Biverkan som rapporterats efter godkännandet för försäljning.


c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Om inte annat anges, baseras data relaterade till ipilimumab som monoterapi på patienter som antingen fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi (n= 131) eller ipilimumab 3 mg/kg i kombination med gp100 (n= 380) i en fas III-studie på avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom (MDX010-20-20).


Ipilimumab i kombination med nivolumab är associerad med immunrelaterade biverkningar. Med lämplig medicinsk behandling upphörde de immunrelaterade biverkningarna i de flesta fallen. Tabell 5 visar andelen patienter med immun­relaterade biverkningar där behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab sattes ut permanent. Dessutom, för patienter som upplevt en biverkan, visar tabell 5 andelen patienter som krävde högdosbehandling med kortikosteroider (motsvarande minst 40 mg prednison dagligen).

Tabell 5: Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning av behandling eller som krävde högdos kortikosteroidbehandling


Ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg

%

Immunrelaterad biverkning som ledde till permanent utsättning av behandling


Pneumonit

2,0

Kolit

16

Hepatit

9

Nefrit och nedsatt njurfunktion

1,1

Endokrinopati

2,7

Hud

0,9

Överkänslighet/Infusionsreaktion

0

Immunrelaterad biverkning som kräver högdos kortikosteroidera,b 


Pneumonit

63

Kolit

46

Hepatit

46

Nefrit och nedsatt njurfunktion

17

Endokrinopati

27

Hud

7

Överkänslighet/Infusionsreaktion

6

a motsvarande minst 40 mg prednison dagligen

b frekvensen baseras på antalet patienter som upplevt en immunrelaterad biverkning


Immunrelaterade gastrointestinala biverkningar

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade gastrointestinala biverkningar. Dödsfall på grund av gastrointestinal perforation rapporterades hos <1 % av patienterna som fick ipilimumab 3 mg/kg i kombination med gp100.


I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi var frekvensen av diarré och kolit (samtliga allvarlighetsgrader) 27 % respektive 8 %. Frekvensen av svår diarré (grad 3 eller 4) och svår kolit (grad 3 eller 4) var 5 % för vardera. Mediantiden till uppkomsten av svåra eller fatala (grad 3-5) immunrelaterade gastrointestinala biverkningar var 8 veckor (intervall 5-13 veckor) från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning (definierat som förbättring till mild (grad 1) eller mindre, eller återgång till ursprungsnivån) i de flesta fall (90 %), med en mediantid från uppkomst till återhämtning på 4 veckor (intervall 0,6-22 veckor). I kliniska prövningar var immunrelaterad kolit associerat med slemhinne­inflammation, med eller utan ulcerationer, och lymfocytär och neutrofil infiltration.


Immunrelaterad kolit

Hos patienter med melanom som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg, var incidensen av diarré eller kolit 46,7 % (209/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 13,6 % (61/448), 15,8 % (71/448) respektive 0,4 % (2/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantiden till debut var 1,2 månader (intervall: 0,0-22,6). Hos 186 patienter (89,4 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 3,0 veckor (intervall: 0,1-159,4+).


Immunrelaterad pneumonit

Hos patienter med melanom som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg, var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 7,8 % (35/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,7 % (21/448), 1,1 % (5/448) respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. En av pneumoniterna av grad 3 förvärrades under 11 dagar med dödlig utgång. Mediantiden till debut var 2,6 månader (intervall: 0,7-12,6). Hos 33 patienter (94,3 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 6,1 veckor (intervall: 0,3-35,1).


Immunrelaterad levertoxicitet

Ipilimumab är associerat med allvarlig immunrelaterad levertoxicitet. Fatal leversvikt rapporterades hos <1 % av patienterna som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi.


Förhöjningar av ASAT och ALAT, oavsett allvarlighetsgrad, rapporterades hos 1 % respektive 2 % av patienterna. Inga fall av svår (grad 3 eller 4) förhöjning av ASAT eller ALAT har rapporterats. Tiden till uppkomst av måttlig till svår eller fatal (grad 2-5) immunrelaterad levertoxicitet var 3-9 veckor från behandlingsstart. Med protokoll­specifika riktlinjer var återhämtningstiden 0,7-2 veckor. I kliniska prövningar togs leverbiopsier från patienter som hade immunrelaterad levertoxicitet. Dessa prover visade tecken på akut inflammation (neutrofiler, lymfocyter och makrofager).


Hos patienter som fick högre doser än rekommenderat av ipilimumab i kombination med dakarbacin, inträffade immunrelaterad levertoxicitet mer frekvent än hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi.


Hos patienter med melanom som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg, var incidensen av onormala leverfunktionstest 29,5 % (132/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 6,7 % (30/448), 15,4 % (69/448) respektive 1,8 % (8/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantiden till debut var 1,5 månader (intervall: 0,0-30,1). Hos 124 patienter (93,9 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 5,1 veckor (intervall: 0,1-106,9).


Immunrelaterade hudbiverkningar

Ipilimumab är associerat med allvarliga hudbiverkningar som kan vara immunrelaterade. Fatal toxisk epidermal nekrolys (inklusive SJS) rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick ipilimumab i kombination med gp100. Läkemedelsutlöst reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats i sällsynta fall med ipilimumab i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. Tillfälliga fall av pemfigoid har rapporterats vid användning efter marknadsföring.


I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi rapporterades utslag respektive klåda, oavsett allvarlighetsgrad, hos 26 % av patienterna. ipilimumab-inducerat utslag eller klåda var huvudsakligen lätt (grad 1) eller måttlig (grad 2) och svarade på symtomatisk behandling. Mediantiden till uppkomst av måttlig till svår eller fatal (grad 2-5) hudbiverkning var 3 veckor från behandlingsstart (intervall 0,9-16 veckor). Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning i de flesta fall (87 %). Mediantiden från uppkomst till återhämtning var 5 veckor (intervall 0,6-29 veckor).


Hos patienter med melanom som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg, var incidensen av utslag 65,0 % (291/448). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 20,3 % (91/448) respektive 7,6 % (34/448) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller grad 5 rapporterades. Mediantid till debut var 0,5 månader (intervall: 0,0-19,4). Hos 191 patienter (65,9 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 11,4 veckor (intervall: 0,1-150,1+). Sällsynta fall av SJS och TEN inklusive fatala fall har observerats.


Immunrelaterade neurologiska biverkningar

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade neurologiska biverkningar. Fatalt Guillain-Barrés syndrom rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick ipilimumab 3 mg/kg i kombination med gp100. Myastenia gravis-liknande symtom rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick högre doser av ipilimumab i kliniska prövningar.


Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Hos patienter med melanom som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg, var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 5,1 % (23/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 1,6 % (7/448), 0,9 % (4/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Mediantiden till debut var 2,6 månader (intervall: 0,5-21,8). Hos 21 patienter (91,3 %) upphörde biverkningarna med en mediantid på 2,1 veckor (intervall: 0,1-125,1+).


Immunrelaterad endokrinopati

I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi rapporterades hypopituitarism, oavsett allvarlighetsgrad, hos 4 % av patienterna. Binjureinsufficiens, hypertyreos och hypotyreos, oavsett allvarlighetsgrad, rapporterades hos 2 % av patienterna. Svår (grad 3 eller 4) hypopituitarism rapporterades hos 3 % av patienterna. Det rapporterades inga fall av svår eller mycket svår (grad 3 eller 4) binjureinsufficiens, hypertyreos eller hypotyreos. Tiden till uppkomst av måttlig till mycket svår (grad 2 - 4) immunrelaterad endokrinopati var mellan 7 och nästan 20 veckor från behandlingsstart. Immunrelaterad endokrinopati som observerades i kliniska prövningar kontrollerades generellt med hormonbehandling.


Hos patienter med melanom som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg, var incidensen av utslag 25,2 % (113/448). Sköldkörtel­rubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 14,5 % (65/448) respektive 1,3 % (6/448) av patienterna. Hypofysit (inklusive lymfocytisk hypofysit) av grad 2 och grad 3 inträffade hos 5,8 % (26/448) respektive 2,0 % (9/448) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 0,4 % (2/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Adrenal insufficiens (inklusive sekundär adrenokortisk insufficiens) av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 1,6 % (7/448), 1,3 % (6/448), respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. Grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 diabetes mellitus och grad 4 diabetisk ketosacidos rapporterades vardera hos 0,2 % (1/448) av patienterna. Inga fall av endokrinopati grad 5 rapporterades. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 1,9 månader (intervall: 0,0-28,1). Biverkningarna upphörde hos 64 patienter (45,4 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 och 155,4+ veckor.


Infusionsreaktioner


Hos patienter som behandlades med ipilumumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 3,8 % (17/448), alla var av grad 1 och grad 2 i allvarlighet. Fall av grad 2 rapporterades hos 2,2 % (10/448) av patienterna. Inga fall av grad 3-5 rapporterades.


Immunogenicitet


Mindre än 3 % av patienterna med avancerat melanom som fick ipilimumab i kliniska prövningar i fas II och fas III utvecklade antikroppar mot ipilimumab. Ingen patient fick någon infusionsrelaterad eller peri-infusionsrelaterad överkänslighets- eller anafylaktisk reaktion. Inga neutraliserade antikroppar mot ipilimumab upptäcktes. Sammantaget observerades inget uppenbart samband mellan utveckling av antikroppar och biverkningar.


Av patienterna som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab och som var möjliga att utvärderas för närvaro av antikroppar mot ipilimumab, uppvisade 8,4 % positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot ipilimumab varav 0,3 % uppvisade positiva svar för neutraliserande antikroppar.


Clearance av ipilimumab var oförändrat vid förekomst av ipilimumab-antikroppar efter monoterapi eller i kombination med nivolumab. Förekomsten av ipilimumab-antikroppar var inte förknippad med effektförlust eller förändrad toxisk profil för kombinationen.


Onormala laboratorievärden med ipilimumab i kombination med nivolumab

Hos patienter med melanom som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg, var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 2,8 % för anemi (alla var av grad 3), 1,2 % för trombocytopeni, 0,5 % för leukopeni, 6,7 % för lymfopeni, 0,7 % för neutropeni, 4,3 % för ökat alkaliskt fosfatas, 12,4 % för ökat ASAT, 15,3 % för ökat ALAT, 1,2 % för ökad totalbilirubin 2,4 % för ökat kreatinin 5,3 % för hyperglykemi, 8,7 % för ökat amylas, 19,5 % för ökat lipas, 1,2 % för hypokalcemi, 0,2 % vardera för hypernatremi och hyperkalcemi, 0,5 % för hyperkalemi, 0,3 % hypermagnesemi, 4,8 % för hypokalemi samt 9,5 % för hyponatremi.


d. Pediatrisk population


Inga nya biverkningar rapporterades hos ungdomar 12 år och äldre.


I studie CA184070 rapporterades inga immunrelaterade biverkningar (immune related adverse reactions, irAR) ≥ grad 3 för den enskilda patienten 12 år och äldre som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg. Två (25,0 %) av 8 patienter behandlade med 5 mg/kg och 1 (11,1 %) av 9 patienter behandlade med 10 mg/kg rapporterade grad 3-4 händelser. Ingen av händelserna var dödliga. Typerna av irARs överensstämde med de som setts hos vuxna där de vanligast rapporterade irARs för alla grupper var i kategorierna magtarmkanalen (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg] och 44,4 % [10 mg/kg]), leverfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) och hud (0 [3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]). Inga nya eller oväntade irARs observerades i denna studie. Inga uppenbara skillnader i spektrumet av irARs som rapporterats hos vuxna sågs i den pediatriska populationen.


I studie CA184178 observerades inga nya eller oväntade irARs, och de observerade irARs var liknande i frekvens, intensitet och vilket organ till vad som har rapporterats i studier hos vuxna. Hos två patienter i gruppen 10 mg/kg rapporterades endokrina irAR i form av hyperglykemi av grad 1 och grad 3. Inga andra endokrina avvikelser rapporterades.


En sammanfattning av biverkningar hos ungdomar 12 år och äldre, såväl som vuxna, presenteras i tabell 6.

Tabell 6: Sammanfattning av biverkningar efter upp till fyra doser av 3, 5 och 10 mg/kg, alla behandlade patienter



Antal patienter (%)


Ålder 12 till 21 år

Ålder 12 till < 18 år

Vuxna

Avancerat melanom och solida tumörer (ej melanom)

Avancerat melanom

Avancerat melanom

CA184070

CA184178

CA184004/
022

sammanslagna

CA184004/007
/008/022 sammanslagna

3 mg/kg
n = 1

5 mg/kg
n = 8

10 mg/kg
n = 9

3 mg/kg
n = 4

10 mg/kg
n = 8

3 mg/kg

n = 111

10 mg/kg
n = 325

Alla dödsfall n (%)

1 (100,0)

4 (50,0)

2 (22,2)

2 (50,0)

3 (37,5)

26 (23,4)

71 (21,8)

Behandlingsrelaterade dödsfall n (%)

0

0

0

0

0

2 (1,8)

6 (1,8)

SAEs, n (%)

1 (100,0)

7 (87,5)

4 (44,4)

1 (25,0)

6 (75,0)

50 (45,0)

168 (51,7)

SAEs, läkemedelsrelaterade, n (%)

1 (100,0)

5 (62,5)

4 (44,4)

1 (25,0)

5 (62,5)

19 (17,1)

95 (29,2)

AEs som resulterade i utsättande av studieläkemedel, n (%)

0

3 (37,5)

2 (22,2)

1 (25,0)

5 (62,5)

12 (10,8)

88 (27,1)

Läkemedelsrelaterade AEs som resulterade i utsättande av studieläkemedel, n (%)

0

3 (37,5)

2 (22,2)

1 (25,0)

5 (62,5)

9 (8,1)

61 (18,8)

irAEs, n (%)

1 (100,0)

7 (87,5)

7 (77,8)

2 (50,0)

4 (50,0)

68 (61,3)

234 (72,0)

AE, n (%)

1 (100,0)

8 (100,0)

9 (100,0)

4 (100,0)

8 (100,0)

108 (97,3)

315 (96,9)

Läkemedelsrelaterade AEs, n (%)

1 (100,0)

7 (87,5)

9 (100,0)

2 (50,0)

7 (87,5)

88 (79,3)

274 (84,3)

MedDRA v.17.0 för CA184070, v.19.0 för CA184178, och v.12.1 för Adult Safety Pool. NA = ej utvärderad (not assessed)

Dödsfall för vuxna i denna tabell rapporteras inom 70 dagar efter den sista dosen, oavsett samband. Dödsfall för pedriatiska patienter är de som i studien dog inom 30 dagar efter sista dosen, utom för "alla dödsfall" vilka inträffade > 30 dagar efter sista dosen. I CA184178 rapporterades dödsfall minst 90 dagar efter sista dosen.

Sambandet med ipilimumab rapporterades som; möjligt, sannolikt, bestämt eller saknas för CA184178 och sammanslagna data för vuxna samt relaterat eller saknas för CA184070.

Förkortningar: SAEs = allvarliga biverkningar (serious adverse events); AEs = biverkningar (adverse events); irAEs = immunrelaterade biverkningar (immune-related adverse events)


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Den högsta tolererbara dosen av ipilimumab har inte fastställts. I kliniska prövningar har doser på upp till 20 mg/kg administrerats utan synbart toxiska effekter.


Vid eventuell överdosering ska patienten noggrant övervakas för tecken och symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism


Cytotoxiskt T lymfocytantigen 4 (CTLA 4) spelar en nyckelroll i regulering av T cells aktivitet. Ipilimumab är en CTLA-4 immunkontrollpunktshämmare som blockerar den T-cellshämmande signalen inducerad av CTLA 4's signalväg. Det leder till en ökning av antalet reaktiva T-effektorceller som mobiliseras för att förbereda ett direkt immunangrepp av T-celler mot tumörceller. En CTLA-4 blockad kan också minska T-reglerande cellfunktion, vilket kan bidra till anti-tumör immunrespons. Ipilimumab kan selektivt kraftigt minska T-reglerande celler vid tumörstället, vilket leder till en ökning av det intratumorala T-effektor/T-reglerande cellförhållandet som driver tumörcellsdöd.


Farmakodynamisk effekt


Hos patienter med melanom som fick ipilimumab ökade medelvärdet av absoluta antalet lymfocyter (Absolute Lymphocyte Count, ALC) i perfiert blod under hela induktionsperioden. I fas II-studier var ökningen dosberoende. I MDX010-20-studien med ipilimumab 3 mg/kg, med eller utan gp100, ökade ALC under hela induktionsperioden, men ingen betydelsefull förändring i ALC kunde ses i kontrollgruppen med patienter som enbart fick studiepeptidvaccinet gp100. Hos patienter med melanom observerades en genomsnittlig procentuell ökning av aktiverade HLA-DR+ CD4+ och CD8+ T-celler i perifert blod efter behandling med ipilimumab, vilket stämmer överens med verkningsmekanismen. En genomsnittlig procentuell ökning av centrala minnes-T-celler (CCR7+ CD45RA-) CD4+ och CD8+ samt en mindre, men signifikant, genomsnittlig procentuell ökning av effektor-minnes-T-celler (CCR7- CD45RA-)CD8+ observerades också efter behandling med ipilimumab.


Klinisk effekt och säkerhet


Ipilimumab i kombination med nivolumab

För ytterligare information om klinisk effekt och säkerhet i samband med doseringsrekommendationerna för nivolumab när det ges som monoterapi efter kombinationsbehandling med ipilimumab, se produktresumén för nivolumab.


Kliniska prövningar


En förlängd totalöverlevnad sågs vid behandling med ipilimumab vid den rekommenderade dosen 3 mg/kg hos patienter med tidigare behandlat avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom, i en fas III-studie (MDX010-20). Patienter med okulärt melanom, primärt CNS melanom, aktiva hjärnmetastaser, humant immunbristvirus (hiv), hepatit B eller hepatit C var inte inkluderade i kliniska studien MDX010-20. I kliniska prövningar uteslöts patienter med ECOG performance status > 1och slemhinnemelanom. Även patienter utan levermetastaser med ASAT > 2,5 × ULN vid behandlingsstart, patienter med levermetastaser med ASAT > 5 × ULN vid behandlingsstart och patienter med totalbilirubin ≥ 3 × ULN vid behandlingsstart uteslöts.


För patienter med anamnesautoimmun sjukdom, se även "Varningar och försiktighet".


MDX010-20

En dubbelblindad fas III-studie rekryterade patienter med avancerat (icke-resektabel eller metastaserande) melanom som tidigare behandlats med regimer innehållande en eller flera av följande läkemedel: IL 2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin eller karboplatin. Patienter randomiserades i ett 3:1:1 förhållande att få ipilimumab 3 mg/kg + studiepeptidvaccinet gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi eller enbart gp100. Samtliga patienter var av HLA-typ HLA-A2*0201. Denna HLA-typ stödjer immunpresentationen av gp100. Patienterna rekryterades i studien oavsett deras ursprungsstatus för BRAF-mutation. Patienterna fick ipilimumab var 3:e vecka i totalt 4 doseringsomgångar, om det tolererades (induktionsbehandling). Patienter med påtaglig ökning av tumörbörda innan avslutad induktionsperiod fick fortsätta med induktionsbehandling, om den tolererades och patientens allmäntillstånd var acceptabelt. Bedömning av tumörrespons med ipilimumab utfördes ungefär vid vecka 12, efter avslutad induktionsbehandling.

Ytterligare behandling med ipilimumab som re-induktionsbehandling (förnyad behandling) erbjöds till dem som utvecklat PD efter initial klinisk respons (PR eller CR) eller efter SD (enligt modifierade WHO-kriterier) >3 månader efter den första tumörbedömningen. Primärt effektmått var total överlevnad (Overall Survival, OS) i ipilimumab + gp100-gruppen vs. gp100-gruppen. De viktigaste sekundära effektmåtten var OS i ipilimumab + gp100-gruppen vs. ipilimumab monoterapi-gruppen och i ipilimumab monoterapi-gruppen vs. gp100-gruppen.


Totalt randomiserades 676 patienter: 137 till ipilimumab monoterapi-gruppen, 403 till ipilimumab + gp100-gruppen och 136 till gp100-gruppen. Merparten fick samtliga 4 doser under induktionsbehandlingen. 32 patienter fick re induktionsbehandling: 8 i ipilimumab monoterapi-gruppen, 23 i ipilimumab + gp100-gruppen och 1 i gp100-gruppen. Uppföljningsperioden var upp till 55 månader. Karaktäristika vid studiestart var välbalanserade mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern var 57 år. Merparten (71-73 %) av patienterna var i stadium M1c och 37-40 % av patienterna hade förhöjt laktatdehydrogenas (LDH) vid behandlingsstart. Totalt 77 patienter hade en sjukdomshistoria med tidigare behandlade hjärnmetastaser.


Behandlingsregimer innehållande ipilimumab visade en statistiskt signifikant fördel jämfört med gp100-kontrollgruppen med avseende på OS. Hazard Ratio (HR) vid jämförelse av OS mellan ipilimumab som monoterapi och gp100 var 0,66 (95 % konfidensintervall, KI: 0,51-0,87) p= 0,0026.


Subgruppsanalys har visat att den observerade nyttan med behandlingen, mätt som OS, var konsekvent inom de flesta patientsubgrupperna (M-stadium, tidigare interleukin 2, LDH vid behandlingsstart, ålder och kön samt antal och typ av tidigare behandling). För kvinnor över 50 år är dock de data som stöder nyttan med behandlingen, mätt som OS, med ipilimumab begränsad. Inga slutsatser kan dras från dessa data då subgruppsanalysen är baserad på ett litet antal patienter.


Median och beräknad total överlevnad (OS) vid år 1 och år 2 visas i tabell 7.

Tabell 7: Total överlevnad (OS) i MDX010-20

 

Ipilimumab 3 mg/kg

n= 137

gp100a

n= 136

Median månader (95 % KI)

10 månader

(8,0-13,8)

6 månader

(5,5-8,7)

OS vid år 1 % (95 % KI)

46 % (37,0-54,1)

25 % (18,1-32,9)

OS vid år 2 % (95 % KI)

24 % (16,0-31,5)

14 % (8,0-20,0)

a Peptidvaccinet gp100 utgör en experimentell kontroll.


I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi, var medianöverlevnaden 22 månader för patienter med SD och 8 månader för patienter med PD. Vid tidpunkten för denna bedömning hade inte medianvärden för patienter med CR eller PR uppnåtts.


Hos patienter som behövde re induktionsbehandling, var BORR 38 % (3/8 patienter) i ipilimumab monoterapi-gruppen och 0 % i gp100-gruppen. Motsvarande sjukdomskontrollsfrekvens (Disease Control Rate, DCR), definierad som CR+PR+SD, var 75 % (6/8 patienter) och 0 %. Då dessa analyser är baserade på ett begränsat antal patienter kan ingen definitiv slutsats dras avseende effekten av re-induktionsbehandling med ipilimumab.


Fortsatt klinisk aktivitet efter behandling med ipilimumab var jämförbar med eller utan samtidig användning av systemiska kortikosteroider.


CA184-169

En fas III, dubbelblind studie hos patienter med tidigare behandlat eller obehandlat icke-resektabelt melanom stadium III eller IV. Totalt randomiserades 727 patienter, 362 till ipilimumab 3 mg/kg och 365 till ipilimumab 10 mg/kg var tredje vecka för 4 doser. I gruppen med ipilimumab 10 mg/kg var OS (95% KI) 16 månader (11,63, 17,84) och i gruppen med ipilimumab 3 mg/kg var OS (95% KI) 12 månader (9,86, 13,27). Totalöverlevnaden (OS) jämfördes mellan ipilimumab-grupperna 10 mg/kg och 3 mg/kg och visade Hazard Ratio (HR) = 0,84 (95% KI: 0,70, 0,99; P-värde = 0,04). Ingen statistiskt signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (PFS) observerades mellan grupperna 10 mg/kg och 3 mg/kg. (HR 0,89 med ett 95% Kl av 0,76, 1,04 och log-rank-test P-värde= 0,1548). BORR var liknande i grupperna 10 mg/kg och 3 mg/kg. I gruppen 10 mg/kg var BORR 15,3% (95% KI: 11,8, 19,5) och i 3 mg/kg gruppen 12,2% (95% KI: 9,0, 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg associerades med högre biverkningsfrekvenser jämfört med 3 mg/kg. Frekvenserna av allvarliga biverkningar i grupperna 10 mg/kg respektive 3 mg/kg var 37% respektive 18%. De 3 vanligaste allvarliga biverkningarna var diarré (10,7% vs. 5,5%), kolit (8,0% vs 3,0% ) och hypofysit (4,4% vs 1,9%). Biverkningar som ledde till att behandlingen sattes ut hos grupperna 10 mg/kg respektive 3 mg/kg uppträdde hos 31% respektive 19% av patienterna, och biverkningar med dödlig utgång hos 4 respektive 2 patienter.


Vid den rekommenderade dosen på 3 mg/kg var median OS likartad i subgruppen hos kvinnor ≥ 50 år jämfört med den totala populationen: (11,40 vs. 11,53 månader). Median OS i subgruppen med hjärnmetastaser vid studiestart var 5,67 månader vid rekommenderad dos på 3 mg/kg.


Andra studier

Totalöverlevnaden för ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi hos kemoterapinaiva patienter (sammanslagna data från fas II -och III-studier, N=78 randomiserade) och hos behandlingsnaiva patienter (data från två retrospektiva observationsstudier, N=273 och N=157) var i stort sett överensstämmande. I de två observationsstudierna hade 12,1 % respektive 33,1 % av patienterna hjärnmetastaser vid tidpunkten för diagnostisering av avancerat melanom. Medianvärde av totalöverlevnad (OS) och beräknad totalöverlevnad vid år 1, år 2, år 3 och år 4 visas i tabell 8. Den uppskattade 1 , 2-, och 3 årsöverlevnaden hos kemoterapinaiva patienter var 54,1  % (95 % KI: 42,5-65,6), 31,6  % (95 % KI: 20,7-42,9) och 23,7 % (95 % KI: 14,3 - 34,4) baserat på sammanslagna data från fas II och III studier (N=78).


Tabell 8: Total överlevnad i observationsstudier


CA184338
n= 273

CA184332
n= 157

Medianvärde OS (95 % KI)

14 månader
(12,8, 18,7)

10 månader

(7,0, 12,8)

OS vid år 1 % (95 % KI)

59 % (52,5, 64,3)

44 % (35,5, 51,4)

OS vid år 2 % (95 % KI)

39 % (33,1, 44,8)

26 % (18,9, 33,3)

OS vid år 3 % (95 % KI)

31 % (25,5-36,7)

22 % (15,5-29,2)

OS vid år 4 % (95 % KI)

26 % (20,4-31,3)

22 % (15,5-29,2)


Patienter med hjärnmetastaser i studie CA184332 hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 7 månader (95 % KI: 5,06-12,81) och patienter utan hjärnmetastaser hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 14,1 månader (95 % KI: 9,96-Ej uppskattat).


Patienter med hjärnmetastaser i studie CA184338 hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 6,3 månader (95 % KI: 3,2-12,0) och patienter utan hjärnmetastaser hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 17,7 månader (95 % KI: 13,6-12,1).


Den långsiktiga överlevnadsnyttan av behandling med ipilimumab (vid 3 mg/kg) visas genom en sammanslagen analys av totalöverlevnadsdata från kliniska studier på tidigare behandlade och behandlingsnaiva patienter med avancerat melanom (N = 965). Kaplan-Meier-kurvan för OS visar en platå som börjar omkring år 3 (OS-frekvens = 21% [95% KI: 17-24]) som sträckte sig upp till 10 år hos vissa patienter (se figur 1).



Figur 1

Antal i riskzonen

3,0 mg/kg

965

429

127

73

41

29

28

12

8

4

0

Randomiserad fas 3-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab eller nivolumab som monoterapi jämfört med ipilimumab som monoterapi (CA209067)

Säkerhet och effekt av ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg eller nivolumab 3 mg/kg jämfört med ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209067). Skillnaden mellan de två nivolumab-innehållande grupperna utvärderades deskriptivt. I studien ingick vuxna patienter med bekräftat icke-resektabelt melanom i stadium III eller stadium IV. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienter som inte tidigare hade erhållit systemisk anti-cancer-behandling för icke-resektabelt melanom ingick i studien. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling var tillåten om den avslutats minst 6 veckor innan randomisering. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt/uvealt melanom, eller aktiva hjärn- eller leptomeningiala metastaser ingick inte i studien.


Totalt randomiserades 945 patienter till att få kombinationen av ipilimumab och nivolumab (n = 314), nivolumab som monoterapi (n = 316) eller ipilimumab som monoterapi (n = 315). Patienterna i kombinationsarmen fick nivolumab 1 mg/kg under 60 minuter och ipilimumb 3 mg/kg under 90 minuter administrerat var 3:e vecka för de fyra första doserna, därefter nivolumab 3 mg/kg som monoterapi varannan vecka. Patienterna i nivolumab monoterapiarmen fick 3 mg/kg nivolumab varannan vecka. Patienterna i den jämförande armen fick 4 doser ipilimumab 3 mg/kg och nivolumab-matchad placebo intravenöst var 3:e vecka, därefter placebo varannan vecka. Randomiseringen var stratifierad med avseende på uttryck av PD-L1 (≥ 5 % jämfört med < 5 % uttryck på tumörcellmembran), BRAF-status och M-stadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) bedömningssystem. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering utfördes 12 veckor efter randomisering och därefter var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Det co-primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Objektiv responsfrekvens och responsens varaktighet studerades också.


Patientkaraktäristika vid studiestart var balanserad mellan de tre behandlings­grupperna. Medianålder var 61 år (intervall: 18 till 90 år), 65 % var män och 97 % var vita. ECOG performance-status var 0 (73 %) eller 1 (27 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium IV (93 %); 58 % hade M1c-sjukdom vid studiestart. Tjugotvå % av patienterna hade tidigare fått adjuvant behandling. Trettiotvå % av patienterna hade melanom positivt för BRAF-mutation, 26,5 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 5 % uttryckt i tumörcellsmembranen. Fyra % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen och 36 % av patienterna hade ett utgångsvärde för LDH högre än ULN vid studiestart. Fördelningen av patienter med kvantifierbart PD-L1-tumöruttryck, var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Tumöruttryck av PD-L1 fastställdes genom att använda testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.


Resultaten för progressionsfri överlevnad (med en minsta uppföljningstid på 18 månader) visas i figur 2 (alla randomiserade patienter), figur 3 (vid 5 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck) och figur 4 (vid 1 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck).


Figur 2 - Progressionsfri överlevnad

Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab (primär analys) - HR (99,5 % KI): 0,42 (0,32, 0,56); p-värde: < 0,0001

Nivolumab jämfört med ipilimumab (primär analys) - HR (99,5 % KI): 0,55 (0,42, 0,73); p-värde: < 0,0001

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab (deskriptiv analys) - HR (95 % KI): 0,76 (0,62, 0,95)


Figur 3

PD-L1-uttryck

Figur 4


PD-L1-uttryck

Den slutliga analysen av totalöverlevnad genomfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 28 månader. Resultat för totalöverlevnad från en ytterligare analys som gjordes vid en minsta uppföljning på 36 månader överensstämmer med ursprungsanalysen. Resultat för totalöverlevnad från denna uppföljningsanalys visas i figur 5 (alla randomiserade patienter), figur 6 (1 % cut-off för PD-L1) och tabell 9 (5 % cut-off för PD-L1).


Analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 31,8 % av patienterna i kombinationsarmen, 44,3 % av patienterna i nivolumab monoterapi-armen och 62,2 % av patienterna i ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti-PD1-behandling, anti-CTLA-4-antikroppar eller andra immunterapier) erhölls av 14,8 % av patienterna i kombinationsarmen, 29,1 % av patienterna i nivolumab monoterapi-armen och 44,1 % av patienterna ipilimumab-armen.


Figur 5

Figur 6

PD-L1 uttryck

Tabell 9: Summering av totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck: 5 % cut-off - (CA209067) - Uppföljning på minst 36 månader

Tumörens

PD-L1-uttryck

n

nivolumab + ipilumumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

n

ipilimumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

Riskkvot (95 % KI)

<5 %

210

NR (32.72, NR)

202

18.40 (13.70, 22.51)

0.56 (0.43, 0.72)

≥5 %

68

NR (39.06, NR)

75

28.88(18.10, NR)

0.59 (0.36, 0.97)



nivolumab
median totalöverlevnad (95 % KI)


ipilimumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

Riskkvot (95 % KI)

<5 %

208

35.94 (23.06, NR)

202

18.40 (13.70, 22.51)

0.68 (0.53, 0.87)

≥5 %

80

NR (35.75, NR)

75

28.88 (18.10, NR)

0.60 (0.38, 0.95)



nivolumab + ipilumumab
median totalöverlevnad (95 % KI)


nivolumab
median totalöverlevnad (95 % KI)

Riskkvot (95 % KI)

<5 %

210

NR (32.72, NR)

208

35.94 (23.06, NR)

0.82 (0.62, 1.08)

≥5 %

68

NR (39.06, NR)

80

NR (35.75, NR)

0.99 (0.59, 1.67)

NR = not reached (ej uppnådd)


Minsta uppföljningstid för analys av objektiv responsfrekvens (ORR) var 28 månader. Resultaten summeras i tabell 10.

Tabell 10: Objektiv respons (CA209067)


nivolumab +
ipilimumab
(n=314)

nivolumab
(n=316)

ipilimumab
(n=315)

Objektiv respons

185 (59 %)

141 (45 %)

60 (19 %)

(95 % KI)

(53.3, 64.4)

(39.1, 50.3)

(14.9, 23.8)

Oddskvot (jämfört med ipilimumab)

6.50

3.54


(99,5 % KI)

(3.81, 11.08)

(2.10, 5.95)


Komplett respons (CR)

54 (17 %)

47 (15 %)

14 (4 %)

Partiell respons (PR)

131 (42 %)

94 (30 %)

46 (15 %)

Stabil sjukdom (SD)

36 (12 %)

31 (10 %)

67 (21 %)

Varaktighet av respons

Median (intervall), månader

Not reached

(0+ - 33.3+)

31.1 (0+ - 32.3+)

18.2 (0+ - 31.5+)

Andel ≥ 12 månader

64 %

70 %

53 %

Andel ≥ 24 månader

50 %

49 %

32 %

Objektiv responsfrekvens (95 % KI) av PD-L1-tumöruttryck

<5 %

56 % (49.2, 63.0)
n=210

42 % (35.5, 49.3)
n=208

18 % (12.8, 23.8)
n=202

≥5 %

74 % (61.4, 83.5)
n=68

59 % (47.2, 69.6)
n=80

21 % (12.7, 32.3)
n=75

<1 %

55 % (45.2, 63.5)
n=123

35 % (26.5, 44.4)
n=117

19 % (11.9, 27.0)
n=113

≥ 1%

65 % (57.1, 72.6)
n=155

55 % (47.2, 62.6)
n=171

19 % (13.2, 25.7)
n=164

+” Anger att observationen är censurerad.


Båda studiearmarna med nivolumab visade en signifikant fördel för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad samt högre objektiv responsfrekvens jämfört med ipilimumab. De observerade resultaten för progressionsfri överlevnad vid 18 månaders uppföljning samt objektiv responsfrekvens och totalöverlevnad vid 28 månaders uppföljning visades genomgående i alla undergrupper av patienter inklusive ECOG performance-status, BRAF-status, M-stadium, ålder, tidigare hjärnmetastaser och LDH-status vid studiestart. Dessa resultat bibehölls även när resultaten för totalöverlevnad med minst 36 månaders uppföljning blev tillgängliga.


Bland de 128 patienterna för vilka kombinationen av ipilimumab och nivolumab sattes ut på grund av biverkningar var medianvärdet för progressionsfri överlevnad 16,7 månader (95 % KI: 10,2, ej tillämpbart) efter 18 månaders uppföljning. Vid 28 månaders uppföljning av de 131 patienter där kombinationen sattes ut på grund av biverkningar var den totala responsfrekvensen 71 % (93/131) varav 20 % (19/128) uppnådde komplett respons medan mediantiden för totalöverlevnad inte hade uppnåtts.


Båda studiearmarna med nivolumab visade högre objektiva responsfrekvenser än ipilimumab oavsett uttrycksnivåer av PD-L1. De objektiva responsfrekvenserna var högre för kombinationen av nivolumab och ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi för samtliga nivåer av tumöruttryck av PD-L1 (tabell 9) efter 28 månaders uppföljning, där komplett respons utgjorde den bästa responsen (BOR) och korrelerade till en bättre överlevnad.


För patienter med ett tumöruttryck av PD-L1 på ≥ 5 % uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen efter 28 månaders uppföljning i kombinationsarmen (intervall: 0+-31,6+), i nivolumab monoterapi-armen (intervall: 2,8-30,6+), eller i ipilimumab-armen (intervall: 1,4-30,6+). Vid ett tumöruttryck av PD-L1 på < 5 % uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen i kombinationsarmen (intervall: 0+-33,3+) och i nivolumab monoterapi-armen (intervall: 0+-32,3+), men var 18,2 månader (intervall: 0,0+-31,5+) i ipilimumab monoterapi-armen.


Inget tydligt cut-off-värde för PD-L1-uttryck kan fastställas med tillförlitlighet, med avseende på relevanta effektmått för tumörrespons och progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Resultat från exploratoriska multivariatanalyser identifierade patient- och tumörkaraktäristika (ECOG performance-status, M-stadium, utgångsvärde för LDH, BRAF-mutationsstatus, PD-L1-status och kön) vilka kan bidra till överlevnadsresultatet.


Effekt med avseende på BRAF-status: Efter 18 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp som randomiserades till ipilimumab i kombination med nivolumab ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 15,5 månader (95 % KI: 8,0, ej tillämpbart) respektive 11,3 månader (95 % KI: 8,3, 22,2), medan de i nivolumab monoterapi-armen hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) på 5,6 månader (95 % KI: 2,8, 9,3) respektive 7,1 månader (95 % KI: 4,9, 14,3). Efter 28 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp, som randomiserades till ipilimumab i kombination med nivolumab, en objektiv respons­frekvens på 67,6 % (95 % KI: 57,7, 76,6, n = 102) respektive 54,7 % (95 % KI: 47,8, 61,5; n = 212) medan de som randomiserades till nivolumab monoterapi-armen hade en objektiv responsfrekvens på 36,7 % (95 % KI: 27,2, 47,1; n = 98) respektive 48,2 % (95 % KI: 41,4, 55,0; n = 218). Efter 28 månaders uppföljning hade mediantiden för totalöverlevnad inte uppnåtts i någon av de nivolumab-innehållande armarna, oavsett BRAF-status. Riskkvoten för totalöverlevnad för ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med nivolumab som monoterapi var 0,71 (95 % KI: 0,45, 1,13) för BRAF[V600]-mutation-positiva patienter och 0,97 (95 % KI: 0,74, 1,28) för BRAF-vildtypspatienter.


Randomiserad fas 2-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab och ipilimumab (CA209069)

Studie CA209069 var en randomiserad, dubbelblind fas 2-studie för att jämföra kombinationen av nivolumab och ipilimumab med endast ipilimumab hos 142 patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom med liknande inklusionskriterier som studie CA209067 och den primära analysen av patienter med melanom av BRAF-vildtyp (77 % av patienterna). Prövarbedömd objektiv responsfrekvens var 61 % (95 % KI: 48,9, 72,4) i kombinationsarmen (n = 72) jämfört med 11 % (95 % KI: 3,0, 25,4) för ipilimumab-armen (n = 37). Den uppskattade totalöverlevnaden vid 2 och 3 år var 68 % (95 % KI: 56, 78) respektive 61 % (95 % KI: 49, 71) för kombinationen (n = 73) och 53 % (95 % KI: 36, 68) respektive 44 % (95 % KI: 28, 60) för ipilimumab (n = 37).


Pediatrisk population

Studie CA184070 var en multi-center, fas 1, öppen, dos-eskaleringsstudie med ipilimumab hos pediatriska patienter ≥ 1 år till ≤ 21 år med mätbara/utvärderbara, obehandlingsbara, recidiverande eller refraktära solida maligna tumörer utan ett botande alternativ med standardbehandling. I studien enrollerades 13 patienter < 12 år och 20 patienter ≥ 12 år. Ipilimumab administrerades var tredje vecka i 4 doser och därefter var 12:e vecka i frånvaro av dosbegränsande toxicitet (DLT) och sjukdomsprogression. De primära effektmåtten var säkerhet och farmakokinetik (PK). Till patienter 12 år och äldre med avancerat melanom administrerades ipilimumab 5 mg/kg till tre patienter och ipilimumab 10 mg/kg till två patienter. Stabil sjukdom uppnåddes hos två patienter vid ipilimumabdosen 5 mg/kg, en med en varaktighet av > 22 månader.


Studie CA184178 var en icke-randomiserad, multicenter, öppen fas 2-studie, hos ungdomar 12 till < 18 år med tidigare behandlat eller obehandlat, icke-resektabelt stadium III eller stadium IV malignt melanom. Ipilimumab administrerades var tredje vecka i 4 doser. Det primära effektmåttet var 1-års överlevnad. Sekundära effektmått med bästa totala svarsfrekvensen (best overall response rate, BORR), stabil sjukdom (stable disease, SD), sjukdomskontrollfrekvens, (disease control rate, DCR) och progressionsfri överlevnad (progression-free survival, PFS) baserades på mWHO-kriterier och bestämdes av prövarens bedömning. Totalöverlevnad (overall survival, OS) utvärderades också. Tumörutvärdering utfördes vid vecka 12. Alla patienter följdes upp under minst 1 år. Ipilimumab 3 mg/kg administrerades till fyra patienter och ipilimumab 10 mg/kg administrerades till åtta patienter. De flesta patienterna var män (58 %) och vita (92 %). Medianåldern var 15 år. Stabil sjukdom uppnåddes under 260 dagar hos en patient på ipilimumab 3 mg/kg och under cirka 14 månader hos en patient på ipilimumab 10 mg/kg. Två patienter behandlade med ipilimumab 10 mg/kg uppvisade partiella svar, varav ett varaktigt svar i mer än ett år. Ytterligare effektresultat presenteras i tabell 11.

Tabell 11: Effektresultat i CA184178


Ipilimumab 3 mg/kg
N = 4

Ipilimumab 10 mg/kg
N = 8

1-års OS (%) (95 % KI)

75 % (12,8, 96,1)

62,5 % (22,9, 86,1)

BORR (%) (95 % KI)

0 % (0, 60,2)

25 % (3,2, 65,1)

SD (n/N)a

1/4

1/8

DCR (%) (95 % KI)

25 % (0,6, 80,6)

37,5 % (8,5, 75,5)

Median PFS (månader) (95 % KI)

2,6 (2,3, 8,5)

2,9 (0,7, NEa)

Median OS (månader) (95 % KI)

18,2 (8,9, 18,2)

Ej uppnådd (5,2, NE)

a NE = ej uppskattningsbar (not estimable)

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för ipilimumab studerades hos 785 patienter med avancerat melanom som fick induktionsdoser från 0,3-10 mg/kg administrerat en gång var 3:e vecka i totalt 4 doseringsomgångar. Cmax, Cmin och AUC för ipilimumab befanns vara dosproportionella inom det undersökta dosintervallet. Efter upprepad dosering med ipilimumab var 3:e vecka, varierade clearance inte med tiden och minimal systemisk ackumulering visades tydligt (ackumuleringsindex 1,5 gånger eller mindre). Steady state för ipilimumab nåddes efter den tredje dosen. Genom populationsfarmakokinetiska analyser erhölls följande medeltal (procentuell variationskoefficient) för ipilimumab: terminal halveringstid på 15,4 dagar (34,4%); systemisk clearance på 16,8 ml/timme (38,1%) och en distributionsvolym vid steady state på 7,47 l (10,1%). Medelvärdet (procentuell variationskoefficient) för ipilimumab Cmin vid steady state, med en 3 mg/kg induktionsbehandling, var 19,4 µg/ml (74,6%).


Clearance för ipilimumab ökade med ökande kroppsvikt och med ökat LDH vid behandlingsstart, men ingen dosjustering behövs vid förhöjt LDH eller ökad kroppsvikt vid administering baserat på mg/kg. Clearance påverkades inte av ålder (intervall 23-88 år), kön, samtidig användning av budesonid eller dakarbazin, (uppskattat GFR ≥22 ml/min), allmäntillstånd, HLA-A2*0201 status, lätt nedsatt leverfunktion, nedsatt njurfunktion, immunogenisitet eller tidigare anticancerbehandling. Effekt med avseende på etnicitet undersöktes inte eftersom det inte fanns tillräckliga data på etniska grupper som inte var kaukasier. Inga kontrollerade studier har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för ipilimumab i den pediatriska populationen eller i patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.


Vid en exponering-responsanalys på 497 patienter med avancerat melanom, var totalöverlevnaden oberoende av tidigare systemisk anticancerbehandling och ökade med högre plasmakoncentrationer av ipilimumab Cminss.


YERVOY i kombination med nivolumab: När ipilimumab 3 mg/kg administrerades i kombination med nivolumab 1 mg/kg, påverkade inte nivolumab clearance av ipilimumab.


Vid administrering av kombinationsbehandlingen, påverkade inte anti-ipilimumab-antikroppar clearance för ipilimumab.


Nedsatt njurfunktion

Analys av populationsfarmakokinetiska data från kliniska studier på patienter med metastaserande melanom visade att lätt till måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkade clearence för ipilimumab. Kliniska och farmakokinetiska data för patienter med svårt nedsatt njurfunktion är begränsade och möjligt behov av att dosjustera kan inte fastställas.


Nedsatt leverfunktion

Analys av populationsfarmakokinetiska data från kliniska studier på patienter med metastaserande melanom visade att lätt till måttligt nedsatt leverfunktion inte påverkade clearence för ipilimumab. Kliniska och farmakokinetiska data hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och möjligt behov av att dosjustera kan inte fastställas. Inga patienter med existerande svårt nedsatt leverfunktion kunde identifieras i de kliniska studierna.


Pediatrisk population

Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys av tillgängliga sammanslagna data från 565 patienter från 4 vuxenstudier i fas-2 (N = 521) och 2 pediatriska studier (N = 44) ökade clearance av ipilimumab vid högre kroppsvikt vid behandlingsstart. Ålder (2-87 år) hade ingen kliniskt viktig effekt på clearance av ipilimumab. Uppskattat medelvärde för geometriskt clearance (CL) är 8,72 ml/h hos ungdomar i åldrarna ≥ 12 till < 18 år. Exponering hos ungdomar är jämförbar med den hos vuxna som får samma mg/kg dos. Baserat på simuleringen hos vuxna och barn uppnås jämförbar exponering hos vuxna och barn vid rekommenderad dos på 3 mg/kg var tredje vecka.

Prekliniska uppgifter

I toxikologiska studier med upprepad intravenös dosering till apor, tolererades ipilimumab generellt sett väl. Immunmedierade biverkningar observerades sällan (≈3%) och inkluderade kolit (som resulterade i ett fall med dödlig utgång), dermatit och infusionsreaktion (troligtvis på grund av akut cytokinfrisättning efter en snabb injektionshastighet). En minskning av vikten av sköldkörteln och testiklarna observerades i en studie utan medföljande histopatologiska fynd. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.


Effekterna av ipilimumab på prenatal och postnatal utveckling undersöktes i en studie på cynomolgusapor. Dräktiga apor fick ipilimumab var 3:e vecka från organogenesens början, i den första trimestern, fram till förlossningen. Exponeringsgraden (AUC) var antingen jämförbar med, eller högre än det som motsvarar en klinisk dos på 3 mg/kg ipilimumab. Inga behandlingsrelaterade biverkningar på reproduktionen observerades under dräktighetens första två trimestrar. Under den tredje trimestern uppvisade båda ipilimumab-grupperna en högre incidens av missfall, dödfödslar, prematur födsel (med tillhörande låg födelsevikt) och spädbarnsdöd, jämfört med djuren i kontrollgruppen. Dessa fynd var dosberoende. Dessutom upptäcktes externa eller viscerala urogenitala missbildningar hos två nyfödda ungar som exponerats för ipilimumab in utero. En nyfödd hona hade ensidig renal agenesi av vänster njure och urinledare, och en nyfödd hane hade operforerat urinrör med tillhörande urinvägsobstruktion och subkutant skrotalt ödem. Sambandet mellan dessa missbildningar och behandlingen är oklart.


Inga studier har utförts för att utvärdera mutagen eller karcinogen potential av ipilimumab. Fertilitetsstudier har inte utförts.

Innehåll

En ml koncentrat innehåller 5 mg ipilimumab, 2,30 mg natrium, tris-hydroklorid (2-amino-2-hydroxymetyl-1,3-propandiolhydroklorid), natriumklorid, mannitol (E421), pentetsyra (dietylentriaminpentättiksyra, DTPA), polysorbat 80, natriumhydroxid (pH-justerare), saltsyra (pH-justerare), vatten för injektionsvätskor


Ipilimumab är en helt human anti CTLA-4 monoklonal antikropp (IgG1κ) som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

ipilimumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Ipilimumab är en human monoklonal antikropp.


According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.



Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras i kylskåp (2 ºC-8 ºC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Efter öppnande

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet infunderas eller spädas och infunderas omedelbart efter öppnandet. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av det ospädda eller utspädda koncentratet (mellan 1 och 4 mg/ml) har visats under 24 timmar vid 25 ºC och vid 2 ºC-8 ºC. Om infusionsvätskan (ospädd eller utspädd) inte används omedelbart kan den förvaras i upp till 24 timmar i kylskåp (2 ºC-8 ºC) eller vid rumstemperatur (20 ºC-25 ºC).


Beredning ska utföras av utbildad personal och i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptiska förhållanden.


Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 5 mg/ml Klar till lätt opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ljusa partiklar (fåtal).
10 milliliter glasfl. (fri prissättning), EF
40 milliliter glasfl. (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av