Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

JEVTANA

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Sanofi AB

Koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning 60 mg
(koncentratet är en klar, gul till brungul oljig lösning. Spädningsvätskan är en klar och färglös lösning.)

Antineoplastiska ämnen

Aktiv substans:
ATC-kod: L01CD04
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-01-22.

Indikationer

JEVTANA i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot cabazitaxel, mot andra taxaner, polysorbat 80 eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Neutrofilantal lägre än 1500/mm3.

  • Gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 × ULN).

  • Samtidig vaccination med vaccin mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Användningen av JEVTANA bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancer­patienter. Hjälpmedel och utrustning för behandling av allvarliga överkänslighetsreaktioner som hypotension och bronkospasm måste finnas tillgänglig (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Premedicinering
Rekommenderad premedicinering ska ges senast 30 minuter före varje administration av JEVTANA med följande intravenösa läkemedel för att minska risken och allvarlighetsgraden av överkänslighet:

  • antihistamin (dexklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller liknande)

  • kortikosteroid (dexametason 8 mg eller liknande), och

  • H2-antagonist (ranitidin eller liknande) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antiemetisk profylax rekommenderas och kan ges peroralt eller intravenöst efter behov.


Under hela behandlingen ska adekvat hydrering av patienten säkerställas för att förebygga komplikationer som njursvikt.


Dosering
Den rekommenderade dosen av JEVTANA är 25 mg/m2 administrerat som en 1-timmes intravenös infusion var tredje vecka i kombination med oralt givet prednison eller prednisolon 10 mg dagligen under hela behandlingen.


Dosjustering
Dosjustering bör göras om patienten erfar följande biverkningar (gradering enligt ”Common Terminology Criteria” för biverkningar [CTCAE 4.0]):

Tabell 1- Rekommenderade dosändringar vid biverkningar hos patienter behandlade med cabazitaxel

Biverkningar

Dosjustering

Förlängd grad ≥3 neutropeni (mer än en vecka) trots adekvat behandling inklusive G-CSF

Avvakta behandling tills neutrofilvärdet är >1500 celler/mm3, reducera sedan dosen av cabazitaxel från 25 mg/m2 till 20 mg/m2

Febril neutropeni eller neutropen infektion

Avvakta behandling tills förbättring eller total symptomregress och tills neutrofilvärdet är >1500 celler/mm3, reducera sedan dosen av cabazitaxel från 25 mg/m2 till 20 mg/m2

Grad ≥3 diarré eller ihållande diarré trots adekvat behandling, inklusive vätske- och elektrolytersättning

Avvakta behandling tills förbättring eller total symptomregress, reducera sedan dosen av cabazitaxel från 25 mg/m2 till 20 mg/m2

Grad ≥2 perifer neuropati

Avvakta behandling tills förbättring, reducera sedan dosen av cabazitaxel från 25 mg/m2 till 20 mg/m2

Om någon av dessa biverkningar kvarstår hos patient vid dosen 20 mg/m2 kan ytterligare dosreduktion till 15 mg/m2 eller avslutande av behandling övervägas. Det finns begränsad mängd data avseende patienter som fått lägre dos än 20 mg/m2.


Särskilda patientgrupper


Patienter med leverfunktionsnedsättning
Cabazitaxel metaboliseras främst via levern. Dosen av cabazitaxel ska minskas till 20 mg/m2 hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN) eller ASAT >1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN). Administrering av cabazitaxel ska ges med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion och övervakas noggrant med avseende på säkerhet.

Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 gånger ULN), är den högsta tolererbara dosen (MTD) 15 mg/m2. Om behandling planeras för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska dosen av cabazitaxel inte överskrida 15 mg/m2. Det finns dock endast begränsade effektdata för denna dos.

Cabazitaxel ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 gånger högre än ULN), (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Patienter med njur­funktions­ned­sättning
Cabazitaxel utsöndras minimalt via njurarna. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med njurfunktionsnedsättning som inte kräver dialys. Patienter med mycket avancerad njursvikt (kreatininclearance (CLCR<15 ml/min/1,73 m2), ska på grund av deras tillstånd och med den begränsade mängd data som finns tillgänglig behandlas med försiktighet och övervakas noggrant under behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas vid användning av cabazitaxel hos äldre patienter (se också avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).


Samtidig användning av andra läkemedel
Samtidig användning av andra läkemedel som är potenta inducerare eller potenta hämmare av CYP3A ska undvikas. Om patienten behöver samtidig administrering av en potent CYP3A hämmare bör en minskning med 25% av cabazitaxeldosen övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av JEVTANA för  en pediatrisk population.

Säkerhet och effekt av JEVTANA hos barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).


Administreringssätt
För instruktioner om beredning och administrering av läkemedlet, se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.
Infusionsbehållare av PVC och infusionsset av polyuretan ska inte användas.

JEVTANA får inte blandas med några andra läkemedel än de som nämns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner
Alla patienter ska premedicineras innan initiering av cabazitaxel-infusion (se avsnitt Dosering).
Patienter ska observeras noga med avseende på överkänslighetsreaktioner, särskilt under första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan uppträda inom några minuter efter att infusionen med cabazitaxel påbörjats, därför ska hjälpmedel och utrustning för behandling av hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Allvarliga reaktioner som kan inträffa omfattar generella hudutslag/erytem, hypotension och bronkospasm. Allvarliga överkänslighetsreaktioner kräver att man omedelbart avbryter behandlingen med cabazitaxel och sätter in lämplig behandling. Patienter som har utvecklat en överkänslighetsreaktion ska avsluta behandlingen med JEVTANA (se avsnitt Kontraindikationer).


Benmärgssuppression

Benmärgssuppression som manifesterar sig som neutropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan inträffa. (se ”Risk för neutropeni” och ”Anemi” nedan).


Risk för neutropeni
Patienter som behandlas med cabazitaxel kan erhålla profylaktisk G-CSF-behandling i enlighet med ”American Society of Clinical Oncology” (ASCO) riktlinjer och/eller i enlighet med rådande riktlinjer på behandlande klinik, för att minska risken för, och hantera neutropena komplikationer (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Primärprofylax med G-CSF ska övervägas hos patienter med en hög riskprofil (ålder > 65 år, nedsatt allmäntillstånd, tidigare episoder av febril neutropeni, tidigare strålbehandling, dålig nutritionsstatus eller andra allvarliga sjukdomstillstånd) som ökar risken för komplikationer efter en långvarig neutropeni. Användning av G-CSF har visat sig begränsa förekomsten och svårighetsgraden av neutropeni.
Neutropeni är den vanligast förekommande biverkningen av cabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Veckovis monitorering av komplett blodstatus är väsentlig under cykel 1 och därefter innan varje behandlingscykel så att dosen kan justeras om det behövs.
Dosen ska minskas vid febril neutropeni eller förlängd neutropeni trots korrekt behandling (se avsnitt Dosering).
Patienten kan återgå till behandling endast när neutrofilerna återgått till en nivå av ≥1500/mm3 (se avsnitt Kontraindikationer).


Gastrointestinal påverkan

Symtom som magsmärta och ömhet, feber, långvarig förstoppning, diarré med eller utan neutropeni, kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och ska undersökas och behandlas snabbt.
Senareläggning av cabazitaxelbehandling eller avslutande av behandlingen kan vara nödvändig.


Risk för illamående, kräkning, diarré och uttorkning
Om patienter får diarré efter administrering av cabazitaxel kan de behandlas med vanliga läkemedel mot diarré. Åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienten. Diarré kan förekomma mer frekvent hos patienter som fått buk- och bäckenbestrålning innan. Uttorkning är mer vanligt hos patienter från 65 år och uppåt. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienterna samt övervaka och korrigera serumelektrolytnivåerna, främst kalium. Framflyttande av behandling eller dosreduktion kan vara nödvändigt vid diarré grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering). Om patienter blir illamående eller kräks kan de behandlas med vanlig antiemetika.


Risk för allvarliga gastrointestinala reaktioner

Gastrointestinal (GI) blödning och perforation, tarmvred, kolit, med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med cabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter som har en förhöjd risk att utveckla gastrointestinala komplikationer: patienter med neutropeni, äldre, samtidig behandling med NSAID, trombocytaggregationshämmande behandling eller antikoagulationsbehandling och patienter med en tidigare anamnes på stålbehandling av bäckenet eller gastrointestinal sjukdom som sår och blödning.


Perifer neuropati
Fall av perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati (t ex parestesi, dysestesi) och perifer motorisk neuropati har observerats hos patienter som erhållit cabazitaxel. Patienter som behandlas med cabazitaxel ska rådas att informera sin läkare innan den fortsatta behandlingen om symtom på neuropati såsom smärta, brännande känsla, stickningar, domningar eller svaghet utvecklas. Läkaren ska utvärdera möjlig försämring av neuropatin innan varje behandling. Avvakta med behandlingen tills symtomen förbättrats. Dosen av cabazitaxel bör sänkas från 25 mg/m2 till 20 mg/m2 vid kvarvarande perifer neuropati grad ≥ 2 (se avsnitt Dosering).


Anemi

Anemi har observerats hos patienter som erhållit cabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Hemoglobin och hematokrit bör kontrolleras innan behandlingen med cabazitaxel samt om patienter uppvisar tecken eller symtom på anemi eller blodförlust. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hemoglobin <10 g/dl och nödvändiga åtgärder bör vidtas om kliniskt behov finns.


Risk för njursvikt
Njurpåverkan har rapporterats i samband med sepsis, allvarlig uttorkning p g a diarré, kräkning och obstruktiv uropati. Njursvikt med fall av fatal utgång har observerats. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att identifiera orsaken och ge patienten intensivvård om det inträffar.
Tillräcklig vätsketillförsel måste säkerställas under hela behandlingen med cabazitaxel. Patienten ska uppmärksammas på att omedelbart rapportera betydande ändringar av mängden daglig urin. Serumkreatinin ska mätas från start, vid varje räkning av blodceller och närhelst patienten rapporterar om en förändring i urinmängden. Behandling med cabazitaxel ska avslutas i händelse av försämring av njurfunktionen till njursvikt ≥CTCAE 4,0 grad 3.


Andningspåverkan

Interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar)

Om nya eller försämrade lungsymtom utvecklas ska patienten noga övervakas, snabbt undersökas och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av cabazitaxelbehandlingen rekommenderas tills diagnos fastställts. Tidig användning av understödjande åtgärder kan hjälpa till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta cabazitaxelbehandlingen måste noga övervägas.


Risk för hjärtarrytmier
Hjärtarrytmier har rapporterats, mest vanligt takykardi och förmaksflimmer (se avsnitt Biverkningar).


Äldre
Det är mer sannolikt att äldre människor (≥65 år) upplever vissa biverkningar inklusive neutropeni och febril neutropeni (se avsnitt Biverkningar).


Patienter med nedsatt leverfunktion
Behandling med JEVTANA är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 gånger ULN), (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Dosen ska reduceras till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger ULN eller ASAT >1,5 gånger ULN), (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).


Interaktioner
Samtidig behandling med potenta CYP3A4 hämmare bör undvikas eftersom de kan öka plasmakoncentrationen av cabazitaxel (se avsnitt Dosering och Interaktioner). Om samtidig administrering med en potent CYP3A-hämmare inte kan undvikas, ska en noggrann övervakning vad gäller toxicitet samt en dosreduktion av cabazitaxel övervägas (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Samtidig behandling med potenta CYP3A-inducerare ska undvikas eftersom det kan minska plasmakoncentrationen av cabazitaxel (se avsnitt Dosering och Interaktioner).


Hjälpämnen
Spädningsvätskan innehåller 573,3 mg etanol 96% (15% v/v) motsvarande 14 ml öl eller 6 ml vin. Skadligt för personer som lider av alkoholism. Ska uppmärksammas av högriskgrupper som patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Interaktioner

In vitro studier har visat att cabazitaxel främst metaboliseras via CYP3A (80-90%) (se avsnitt Farmakokinetik).


CYP3A hämmare
Upprepad dosering av ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en potent CYP3A hämmare,

resulterade i en minskning med 20 % av cabazitaxels clearance motsvarande en ökning med 25% i

AUC. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin,vorikonazol) undvikas eftersom en ökning i plasmakoncentrationen av cabazitaxel kan inträffa (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av aprepitant, en måttlig CYP3A hämmare, hade ingen effekt på cabazitaxels clearance.


CYP3A inducerare
Upprepad administering av rifampicin (600 mg en gång dagligen), en potent CYP3A inducerare, resulterade i en ökning av cabazitaxels clearance med 21 % motsvarande en minskning av AUC med 17%. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A inducerare (t ex fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) undvikas eftersom en minskning i plasmakoncentrationen av cabazitaxel kan inträffa (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Vidare ska patienterna avstå från att ta Johannesört.


OATP1B1
Cabaxitaxel har in vitro visat sig hämma transportproteinet OATP1B1, Organic anion transporting peptide. Det finns en möjlig risk för interaktion med OATP1B1 substrat (t ex statiner, valsartan, repaglinid), särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionens avslut. Ett tidsintervall på 12 timmar innan infusion och minst tre timmar efter avslutad infusion rekommenderas innan administrering av OATP1B1 substrat.


Vaccinationer
Administrering av levande eller försvagade vacciner till patienter immunosupprimerade genom kemoterapi kan resultera i fatala infektioner. Vaccination med levande försvagade vacciner ska undvikas hos patienter som får cabazitaxel. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan ges men svaret på en sådan vaccinering kan vara försvagat.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns ingen information beträffande användningen av cabazitaxel hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid, för modern, toxiska doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter) och att cabazitaxel passerar placentabarriären (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som med andra cytotoxiska läkemedel kan cabazitaxel orsaka fosterskador hos gravida kvinnor som exponerats.
Cabazitaxel rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Tillgängliga farmakokinetiska data från djurstudier har visat att cabazitaxel och dess metaboliter utsöndras i modersmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Cabazitaxel bör inte användas under amning.

Fertilitet

Djurstudier har visat att cabazitaxel påverkar reproduktionssystemet hos hanråttor och hundar utan någon funktionell påverkan på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Med tanke på de farmakologiska effekterna av taxaner, deras genotoxiska potential och klasseffekt på fertilitet i djurstudier kan påverkan på manlig fertilitet inte uteslutas hos människa.


På grund av möjlig påverkan på manliga könsceller och på möjlig exponering via sädesvätskan, ska män som behandlas med cabazitaxel använda effektivt preventivmedel under behandlingen och rekommenderas att fortsätta med det ytterligare 6 månader efter sista behandlingen med cabazitaxel. På grund av möjlig exponering via sädesvätska ska män som behandlas med cabazitaxel skydda andra mot kontakt med ejakulatet under behandlingen. Män som behandlas med cabazitaxel bör söka rådgivning om att spara sperma innan behandling.

Trafik

Cabazitaxel kan påverka körförmågan och användning av maskiner eftersom det kan orsaka trötthet och yrsel. Patienter ska rådas till att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner av dessa biverkningar under behandlingen.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten vid användning av JEVTANA tillsammans med prednison eller prednisolon har utvärderats hos 371 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som behandlats med 25 mg/m2 cabazitaxel en gång var tredje vecka i en randomiserad, öppen, kontrollerad fas III-studie. Patienterna fick i medeltal 6 cykler med cabazitaxel.


De vanligast förekommande (≥10%) biverkningarna vad gäller alla grader var anemi (97,3%), leukopeni (95,6%), neutropeni (93,5%), trombocytopeni (47,4%) och diarré (46,6%). De vanligast förekommande (≥5%) grad ≥3 biverkningarna i cabazitaxel-gruppen var neutropeni (81,7%), leukopeni (68,2%), anemi (10,5%), febril neutropeni (7,5%) och diarré (6,2%).


68 patienter som fick cabazitaxel avslutade sin behandling p g a biverkningar (18,3%). Den vanligaste biverkningen som ledde till att man slutade med cabazitaxel var neutropeni.


Lista med biverkningar i tabellformat
Biverkningar är listade i tabell 2 enligt MedDRA-terminologin (organklass och frekvens). Inom varje frekvensgrupp är biverkningar presenterade i fallande ordning efter allvarlighetsgrad. Allvarlighetsgraden hos biverkningarna är graderade enligt CTCAE 4.0 (grad ≥3 = G≥3). Frekvenserna baseras på alla grader och är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 2: Rapporterade biverkningar och hematologiska avvikelser med cabazitaxel i kombination med prednison eller prednisolon i TROPIC-studien (n=371).

Organklass

Biverkningar

Alla grader n(%)

Grade>3 n(%)



Mycket vanliga

Vanliga


Infektioner och infestationer

Septisk chock


4 (1,1)

4 (1,1)

Sepsis


4 (1,1)

4 (1,1)

Cellulit


6 (1,6)

2 (0,5)

Urinvägsinfektion


27 (7,3)

4 (1,1)

Influensa


11 (3)

0

Cystit


10 (2,7)

1 (0,3)

Övre luftvägsinfektion


10 (2,7)

0

Herpes zoster


5 (1,3)

0

Candidainfektion


4 (1,1)

0

Blodet och lymfsystemet

Neutropenia*

347 (93,5)


303 (81,7)

Anemi a

361 (97,3)


39 (10,5)

Leukopenia

355 (95,7)


253 (68,2)

Thrombocytopenia

176 (47,4)


15 (4)

Febril neutropeni


28 (7,5)

28 (7,5)

Immunsystemet

Överkänslighet


5 (1,3)

0

Metabolism och nutrition

Anorexi

59 (15,9)


3 (0,8)

Dehydrering


18 (4.9)

8 (2,2)

Hyperglykemi


4 (1,1)

3 (0,8)

Hypokalemi


4 (1,1)

2 (0,5)

Psykiska störningar

Ångest


11 (3)

0

Konfusion


5 (1,3)

0

Centrala och perifera nervsystemet

Dysgeusi

41 (11,1)


0

Perifer neuropati


30 (8,1)

2 (0,5)

Perifer sensorisk neuropati


20 (5,4)

1 (0,3)

Yrsel


30 (8,1)

0

Huvudvärk


28 (7,5)

0

Parestesi


17 (4,6)

0

Letargi


5 (1,3)

1 (0,3)

Hypoestesi


5 (1,3)

0

Ischias


4 (1,1)

1 (0,3)

Ögon

Konjunktivit


5 (1,3)

0

Ökat tårflöde


5 (1,3)

0

Öron och balansorgan

Tinnitus


5 (1,3)

0

Vertigo


5 (1,3)

0

Hjärtat *

Förmaksflimmer


4 (1,1)

2 (0,5)

Takykardi


6 (1,6)

0

Blodkärl

Hypotension


20 (5,4)

2 (0,5)

Djup ventrombos


8 (2,2)

7 (1,9)

Hypertension


6 (1,6)

1 (0,3)

Ortostatisk hypotension


5 (1,3)

1 (0,3)

Rodnad


5 (1,3)

0

Vallningar


4 (1,1)

0

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Andnöd

44 (11,9)


5 (1,3)

Hosta

40 (10,8)


0

Smärta i munhåla och svalg


13 (3,5)

0

Pneumoni


9 (2,4)

6 (1,6)

Magtarmkanalen

Diarré

173 (46,6)


23 (6,2)

Illamående

127 (34,2)


7 (1,9)

Kräkning

84 (22,6)


7 (1,9)

Förstoppning

76 (20,5)


4 (1,1)

Magsmärta

43 (11,6)


7 (1,9)

Dyspepsi


25 (6,7)

0

Övre magsmärtor


20 (5,4)

0

Hemorrojder


14 (3,8)

0

Gastroesofagal refluxsjukdom


12 (3,2)

0

Rektalblödning


8 (2,2)

2 (0,5)

Muntorrhet


8 (2,2)

1 (0,3)

Bukspänning


5 (1,3)

1 (0,3)

Hud och subkutan vävnad

Alopecia

37 (10)


0

Torr hud


9 (2,4)

0

Erytem


5 (1,3)

0

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ryggsmärta

60 (16,2)


14 (3,8)

Ledvärk

39 (10,5)


4 (1,1)

Smärta i extremiteterna


30 (8,1)

6 (1,6)

Muskelspasmer


27 (7,3)

0

Myalgi


14 (3,8)

1 (0,3)

Muskuloskeletal bröstsmärta


11 (3)

1 (0,3)

Flanksmärta


7 (1,9)

3 (0,8)

Njurar och urinvägar

Akut njursvikt


8 (2,2)

6 (1,6)

Njursvikt


7 (1,9)

6 (1,6)

Dysuri


25 (6,7)

0

Renal kolik 


5 (1,3)

1 (0,3)

Hematuri

62 (16,7)


7 (1,9)

Pollakiuri


13 (3,5)

1 (0,3)

Hydronefros


9 (2,4)

3 (0,8)

Urinretention


9 (2,4)

3 (0,8)

Urininkontinens


9 (2,4)

0

Ureteral obstruktion


7 (1,9)

5 (1,3)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Bäckensmärta


7 (1,9)

1 (0,3)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Trötthet

136 (36,7)


18 (4,9)

Asteni

76 (20,5)


17 (4,6)

Feber

45 (12,1)


4 (1,1)

Perifert ödem


34 (9,2)

2 (0,5)

Slemhinne-inflammation


22 (5,9)

1 (0,3)

Smärta


20 (5,4)

4 (1,1)

Bröstsmärta


9 (2,4)

2 (0,5)

Ödem


7 (1,9)

1 (0,3)

Frossa


6 (1,6)

0

Sjukdomskänsla


5 (1,3)

0

Undersökningar

Viktminskning


32 (8,6)

0

Ökade nivåer aspartatamino-transferas


4 (1,1)

0

Transaminas-stegring


4 (1,1)

0

a baserat på laboratorievärden

* se avsnitt nedan för mer information


Beskrivning av utvalda biverkningar

Neutropeni och associerade kliniska händelser
Incidensen av grad ≥3 neutropeni baserad på laboratoriedata var 81,7%. Incidensen av grad ≥3 klinisk neutropeni och febril neutropeni var 21,3% respektive 7,5%.
Neutropeni var den vanligast förekommande biverkningen som ledde till att man slutade använda läkemedlet (2,4%).
Neutropena komplikationer inkluderade neutropena infektioner (0,5%), neutropen sepsis (0,8%) och septisk chock (1,1%), vilket i några fall resulterade i dödsfall.
Användningen av G-CSF har visat sig minska incidensen och allvarlighets­graden av neutropeni (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Hjärtpåverkan och arytmier
Vid cabazitaxelbehandling var alla grader av hjärtpåverkan mer vanliga, 6 patienter (1,6%) hade grad ≥3 hjärtarytmier. Incidensen för takykardi vid cabazitaxelbehandling var 1,6% men ingen var grad ≥3. Incidensen för förmaksflimmer var 1,1% i cabazitaxelgruppen. Händelser med hjärtsvikt var mer vanligt med cabazitaxel, detta rapporterades för 2 patienter (0,5%). En patient i cabazitaxelgruppen avled på grund av hjärtsvikt. Fatalt kammarflimmer rapporterades hos 1 patient (0,3%), och hjärtstillestånd hos 2 patienter (0,5%). Ingen av dessa händelser ansågs vara relaterad till cabazitaxel enligt prövaren.


Hematuri

Hematuri (alla grader) observerades hos 20,8% vid dosen 25 mg/m2 i studien EFC11785 (se avsnitt Farmakodynamik). Förväxlingsfaktorer (confounding causes) såsom sjukdomsprogression, instrumentering, infektion eller behandling med antikoagulantia/NSAID/acetylsalicylsyra identifierades i nästan två tredjedelar av fallen.


Andra laboratorieavvikelser
Incidensen av grad ≥3 anemi samt ökade nivåer ASAT, ALAT och bilirubin baserat på laboratorieavvikelser var 10,5%, 0,7%, 0,9% respektive 0,6% vardera.


Gastrointestinal påverkan
Kolit, enterokolit, gastrit, neutropen enterokolit har observerats. Gastrointestinal blödning och perforation, tarmvred och intestinal obstruktion har också rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Andningspåverkan

Fall av interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom, ibland fatal, har rapporterts med okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) (se avsnitt Varningar och försiktighet.


Påverkan på njurar och urinvägar
Strålningsinducerad cystit (”radiation recall fenomen”) inklusive hemorragisk cystit, rapporterades som mindre vanliga biverkningar.


Pediatrisk population

(se avsnitt Dosering)


Speciella patientgrupper


Äldre
Bland de 371 patienter som behandlades med cabazitaxel i prostatacancerstudien var 240 patienter 65 år eller äldre inklusive 70 patienter som var äldre än 75 år.
Följande biverkningar rapporterades med en frekvens ≥5% högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter: trötthet (40,4% jämfört med 29,8 %), klinisk neutropeni (24,2% jämfört med 17,6%), asteni (23,8% jämfört med 14,5%), feber (14,6% jämfört med 7,6%), yrsel (10,0% jämfört med 4,6%), urinvägsinfektion (9,6% jämfört med 3,1%) och uttorkning (6,7% jämfört med 1,5%).

Incidensen av följande grad ≥3 biverkningar var högre hos patienter ≥65 år jämfört med yngre patienter; neutropeni baserat på laboratorieavvikelser (86,3% jämfört med 73,3%), klinisk neutropeni (23,8% jämfört med 16,8%) och febril neutropeni (8,3% jämfört med 6,1%) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Av de 595 patienter som behandlats med cabazitaxel 25 mg/m2 i prostatacancerstudien EFC11785, var 420 patienter 65 år eller äldre. De biverkningarna som rapporterades med en frekvens som åtminstone var 5% högre hos patienter i åldern 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter var diarré (42,9% jämfört med 32,6%), trötthet (30,2% jämfört med 19,4%), asteni (22,4% jämfört med 13,1%), förstoppning (20,2% jämfört med 12,6%), klinisk neutropeni (12,9% jämfört med 6,3%), febril neutropeni (11,2% jämfört med 4,6%) och dyspné (9,5% jämfört med 3,4%).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen känd antidot till cabazitaxel. Förväntade komplikationer vid överdos torde vara försämring av biverkningarna som benmärgssuppression och gastrointestinal påverkan. I fall av överdos ska patienten behandlas på en specialiserad enhet och övervakas noggrant. Patienterna bör erhålla terapeutiskt G-CSF så snart som möjligt efter att överdoseringen upptäckts. Övriga adekvata symtomatiska åtgärder bör initieras.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Cabazitaxel är ett antineoplastiskt ämne som verkar genom att lösa upp det mikrotubulära nätverket i cellerna. Cabazitaxel binder sig till tubulin och gynnar hopsättande av tubulin i mikorotubuli medan det samtidigt hämmar dess demontering. Detta leder till stabilisering av mikrotubuli vilket resulterar i en hämning av cellfunktioner i mitos- och interfas.


Farmakodynamisk effekt
Cabazitaxel har demonstrerat ett brett spektrum av antitumorala effekter mot avancerade humana tumörer transplanterade till möss. Cabazitaxel är aktivt hos docetaxelkänsliga tumörer. Dessutom har cabazitaxel visat aktivitet i tumörmodeller som är okänsliga för kemoterapi, inklusive docetaxel.


Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten med JEVTANA i kombination med prednison eller prednisolon har utvärderats i en randomiserad öppen, internationell multicenter fas III-studie (EFC6193) hos patienter med kastrationsresistent metastatisk prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxel.


Total överlevnad (overall survival, OS), var den primära endpointen för effekt i studien.
Sekundära endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) [definierad som tid från randomisering till tumörprogression, progression av Prostata Specifikt Antigen (PSA) och tilltagande smärta eller död oavsett anledning, beroende på vad som inträffar först], tumörsvarsfrekvens (tumour response rate) baserat på ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumours” (RECIST), PSA-progression (definierad som ≥25% ökning eller >50% av vardera PSA non-responders eller responders), PSA-svar (minskning av PSA-nivåer i serum med åtminstone 50%), smärtprogression[utredd genom användandet av PPI-skalan (Present Pain Intensity), från McGill-Melzack frågeformulär och Analgesic Score (AS)] och smärtsvar (definierat som en 2 poängs större reduktion från median baslinjen i PPI-skalan med ingen samtidig ökning i AS eller reduktion på ≥50% av användning av analgetika från baselinemedelvärde men ingen samtidig ökning av smärtan).


Totalt 755 patienter randomiserades till att få antingen JEVTANA 25 mg/m2 intravenöst var tredje vecka i maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=378) eller att erhålla mitoxantron 12 mg/m2 intravenöst var tredje vecka under maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=377).


Denna studie inkluderade patienter över 18 år med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer antingen mätbar via RECIST-kriterierna eller icke mätbar sjukdom med ökande PSA nivåer eller framträdande av nya lesioner och med utförandestatus 0 till 2 enligt ”Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) Patienterna skulle ha neutrofiler >1500/mm3, blodplättar >100 000/mm3, hemoglobin >10 g/dl, kreatinin <1,5 x ULN, totalbilirubin <1 x ULN samt ASAT och ALAT <1,5 x ULN.


Patienter med en anamneshjärtsvikt eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller patienter med okontrollerad hjärtarytmi, angina pectoris och/eller hypertension, var inte inkluderade i studien.


Demografi, inklusive ålder, ras och ECOG utförandestatus (0 till 2) var balanserad mellan behandlingsarmarna. I JEVTANA-gruppen var medelvärdet för ålder 68 år (46-92) och rasfördelningen var 83,9% kaukasier, 6,9% asiater/orientaler, 5,3% svarta och 4% övriga.


Medianantalet cykler var 6 i JEVTANA-gruppen och 4 i mitoxantron-gruppen. Antalet patienter som fullföljde studiebehandlingen (10 cykler) var 29,4% JEVTANA-gruppen jämfört med 13,5% i jämförelsegruppen.


Total överlevnad var signifikant längre med JEVTANA jämfört med mitoxantron (15,1 månader jämfört med 12,7) med en 30%-ig reduktion i risk för död jämfört med mitoxantron (se tabell 3 och figur 1).


En subgrupp med 59 patienter fick en kumulativ dos av docetaxel på <225 mg/m2 innan (29 patienter i JEVTANA-armen, 30 patienter i mitoxantron-armen). Det sågs ingen signifikant skillnad i total överlevnad i denna grupp av patienter (HR(95% CI)0,96 (0,49-1,86)).


Tabell 3. Effekt av JEVTANA i studie EFC6193 vid behandling av patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer.

JEVTANA + prednison

n=378

mitoxantron + prednison

n=377

Total överlevnad

  

Antal patienter med dödsfall (%)

234 (61,9%)

279 (74%)

Median överlevnad (månader) (95% CI)

15,1 (14,1-16,3)

12,7 (11,6-13,7)

Hazard ratio (HR)1 (95% CI)

0,70 (0,59-0,83)

p-värde

<0,0001

1HR uppskattat genom användandet av Cox modell; ett hazard ratio på mindre än 1 ger fördel till JEVTANA


Bild 1: Kaplan Meier kurvor över total överlevnad (EFC6193)


Det fanns en förbättring i PFS i JEVTANA-armen jämfört med mitoxantron-armen, 2,8 (2,4-3,0) månader jämfört med 1,4 (1,4-1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.


Det fanns en signifikant högre tumörsvarsfrekvens; 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) hos patienter i JEVTANA-armen jämfört med 4,4% (95% CI:1,6-7,2) för patienterna i mitoxantron-armen, p=0,0005.


Sekundära endpoints med avseende på PSA var positiva i JEVTANA-armen. Det fanns en mediantid till progression för PSA på 6,4 månader (95% CI:5,1-7,3) för patienter i JEVTANA-armen jämfört med 3,1 månader (95% CI:2,2-4,4) i mitoxantron-armen, HR 0,75 månader (95%CI:0,63-0,90), p=0,0010. PSA-svar sågs hos 39,2% av patienterna i JEVTANA-armen (95% CI:33,9-44,5) jämfört med 17,8% av patienterna som fick mitoxantron (95%CI: 13,7-22,0), p=0,0002.


Det fanns ingen statistisk skillnad mellan behandlingsarmarna vad gäller smärtprogression och smärtsvar.


I en likvärdig (non-inferiority) multicenter, multinationell, randomiserad öppen fas III studie (EFC11785), behandlades 1200 patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling. De randomiserades till att få antingen cabazitaxel 25 mg/m2 (n=602) eller 20 mg/m2 (n=598) . Total överlevnad (OS) var den primära effekt endpointen.

Studien uppnådde sitt primära mål att visa på likvärdighet (non-inferiority) med cabazitaxel 20 mg/m2 i jämförelse med 25 mg/m2 (se tabell 4). En statistiskt signifikant högre procentandel (p<0,001) av patienterna visade ett PSA-svar i gruppen med 25 mg/m2 (42,9%) jämfört med gruppen 20 mg/m2 (29,5%). En statistisk signifikant högre risk för PSA progression hos patienter med dosen 20 mg/m2 jämfört med 25 mg/m2 observerades. (HR 1,195; 95% CI: 1,025-1,393). Det var ingen statistisk skillnad avseende de andra sekundära endpoints (progressionsfri överlevnad (PFS), tumör och smärtrespons, tumör och smärt progression och fyra underkategorier av FACT-P).


Tabell 4 - Total överlevnad i studie EFC11785, cabazitaxel 25 mg/m2 armen jämfört med cabazitaxel 20 mg/m2 armen (Intent-to–treat analys) – Effekt är primärt effektmått


CBZ20+PRED

n=598

CBZ25+PRED

n=602

Total överlevnad




Antal dödsfall, n (%)


497 (83,1 %)

501 (83,2%)

Median överlevnad (95% CI) (månader)


13,4 (12,19 till 14,88)

14.5 (13,47 till 15,28)

Hazard Ratioa





versus CBZ25+PRED

1,024

-


1-sidig 98,89% UCI

1,184

-


1-sidig 95% LCI

0,922

-

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednison/Prednisolon

CI=konfidensintervall, LCI=nedre gräns i konfidensintervallet, UCI= övre gräns i konfidensintervallet

a Hazard ratio uppskattat genom användandet av ”Cox Proportional Hazards regression modell”. Ett hazard ratio < 1 indikerar en lägre risk med Cabazitaxel 20 mg/m2 jämfört med 25 mg/m2.


Säkerhetsprofilen för cabazitaxel med dosen 25 mg/m2 observerades i studie EFC11785 var kvalitativt och kvantitativt liknande den som sågs i studie EFC6193. Studie EFC11785 visade en bättre säkerhetsprofil för cabazitaxel med dosen 20 mg/m2.


Tabell 5 – Summering av säkerhetsdata för cabazitaxel 25 mg/m2 armen jämfört med cabazitaxel 20 mg/m2 armen i studie EFC11785

CBZ20+PRED

n=580

CBZ25+PRED

n=595

Median antal cykler/ median behandlingstid

6/ 18 veckor

7/ 21 veckor

Antal patienter med dosreduktion
n (%)

Från 20 till 15 mg/m2: 58 (10.0%)
Från 15 till 12 mg/m2: 9 (1,6%)

Från 25 till 20 mg/m2: 128 (21,5%)
Från 20 till 15 mg/m2: 19 (3,2%)
Från 15 till 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Alla grader av biverkningara (%)


Diarré

30,7

39,8

Illamående

24,5

32,1

Fatigue

24,7

27,1

Hematuri

14,1

20,8

Asteni

15,3

19,7

Minskad aptit

13,1

18,5

Kräkningar

14,5

18,2

Förstoppning

17,6

18,0

Ryggsmärta

11,0

13,9

Klinisk neutropeni

3,1

10,9

Urinvägsinfektion

6,9

10,8

Perifer sensorisk neuropati

6,6

10,6

Dysgeusi

7,1

10,6

Grad ≥ 3 biverkningarb (%)


Klinisk neutropeni

2,4

9,6

Febril neutropeni

2,1

9,2

Haematologiska avvikelserc (%)


Grad ≥ 3 neutropeni

41,8

73,3

Grad ≥ 3 anaemi

9,9

13,7

Grad ≥ 3 trombocytopeni

2,6

4,2

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednison/Prednisolon

a All grader biverkningar med en incidens högre än 10%

b Grad ≥ 3 biverkningar med en incidens högre än 5%

c Baserat på laboratorievärden


Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för JEVTANA för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationen prostatacancer (se avsnitt Dosering för information angående pediatrisk användning).


JEVTANA utvärderades i en öppen multicenter fas 1/2 studie med totalt 39 pediatriska patienter (i åldrarna 4 till 18 år i  fas 1 delen och mellan 3 till 16 år i fas 2 delen av studien). I fas 2 visade inte cabazitaxel någon effekt som monoterapi i dosen 30 mg/m2 hos den pediatriska populationen med återkommande eller refraktärt diffusa infiltrerade pontinegliom” (DIPG) och höggradigt gliom (HGG).

Farmakokinetik

En populationskinetisk analys utfördes hos 170 patienter inkluderande patienter med avancerade solida tumörer (n=69), metastatisk bröstcancer (n=34) och metastatisk prostatacancer (n=67). Dessa patienter erhöll cabazitaxel i doser mellan 10 och 30 mg/m2 veckovis eller var tredje vecka.


Absorption
Efter 1 timmes intravenös infusion med 25 mg/m2 cabazitaxel hos patienter med metastatisk prostatacancer (n=67), var Cmax 226 ng/ml (variationskoefficient (CV): 107%) och nåddes i slutet av 1-timmes infusionen (Tmax). Medelvärdet för AUC var 991 ng.h/ml (CV: 34%).
Ingen större avvikelse i dosproportionaliteten observerades från 10 till 30 mg/m2 hos patienter med avancerade solida tumörer (n=126).


Distribution
Distributionsvolymen (Vss) var 4870 l (2640 l/m2 för en patient med en median kroppsyta på 1,84 m2) vid steady state.
In vitro är bindningen av cabazitaxel till humana serumproteiner 89-92% och var inte mättnadsbar upp till 50,000 ng/ml, vilket täcker den maximala koncentrationen man sett i kliniska studier. Cabazitaxel binds främst till humant serumalbumin (82%) och lipoproteiner (87,9% för HDL, 69,8% för LDL och 55,8% för VLDL). Blod-till-plasma koncentrationsförhållandet i humant blod in vitro sträckte sig från 0,90 till 0,99 vilket indikerar att cabazitaxel var likvärdigt distribuerat mellan blod och plasma.


Biotransformation
Cabazitaxel metaboliseras framför allt i levern (>95%), främst via CYP3A4 isoenzymer (80%-90%). Cabazitaxel är det ämne som främst cirkulerar i humanplasma. Sju metaboliter har detekterats i plasma (varav 3 aktiva metabiliter som härrör från O-demetylering), varav den främsta svarar för 5% av exponeringen. Omkring 20 metaboliter av cabazitaxel utsöndras genom urin och avföring.


Grundat på in vitro studier är den potentiella risken för inhibering genom cabazitaxel, vid kliniskt relevanta koncentrationer, möjlig hos läkemedel som främst är substrat för CYP3A. En klinisk studie har dock visat att cabazitaxel (25 mg/m2 administrerat som en 1-timmes infusion) inte påverkade plasmanivåerna av midazolam, ett testsubstrat för CYP3A. Vid terapeutiska doser förväntas inte att samtidig administrering med CYP3A-substrat och cabazitaxel har någon klinisk påverkan.
Det finns ingen potentiell risk för inhibering av läkemedel som är substrat för andra CYP enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 och 2D6) och ingen möjlig risk för att cabazitaxel inducerar läkemedel som är substrat av CYP1A, CYP2C9 och CYP3A. Cabazitaxel hindrade inte den huvudsakliga biotransformationsvägen av warfarin till 7-hydroxiwarfarin in vitro, vilken medieras via CYP2C9. Ingen farmakokinetisk interaktion mellan cabazitaxel och warfarin förväntas in vivo.

In vitro hämmade cabazitaxel inte Multidrog-Resistenta Proteiner (MRP): MRP1 och MRP2 eller Organiska Katjon transportörer (OCT1). Cabazitaxel hämmade transporten av P-glykoproteiner (PgP) (digoxin, vinblastin), Bröstcancer-Resistenta- Proteiner (BCRP) (metotrexate) och Organiska Anjon Transport Polypeptider (OATP1B3) (CCK8) vid koncentrationer på minst 15 gånger mer än vad man sett i kliniska försök. Den inhiberade transporten av OATP1B1 (östradiol-17β-glukuronid) vid koncentrationer endast 5 gånger mer än vad man sett i kliniska försök. Risken för interaktion med substrat med MRP, OCT1, PgP, BCRP och OATP1B3 är därför osannolik in vivo med dosen 25 mg/m2. Risken för interaktion med OATP1B1 transportörer är möjlig, särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionen (se avsnitt Interaktioner).


Eliminering
Efter 1 timmes intravenös infusion med 14C-märkt cabazitaxel vid dosen 25 mg/m2 hos patienter var ungefär 80% av den administrerade dosen eliminerad inom 2 veckor. Cabazitaxel utsöndras främst i avföringen som flertalet metaboliter (76% av dosen); medan renal utsöndring av cabazitaxel och metaboliter står för mindre än 4% av dosen (2,3% som oförändrad medicinsk produkt i urinen).


Cabazitaxel har hög plasmaclearance på 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 hos en patient med en median kroppsyta på 1,84 m2) och en lång terminal halveringstid på 95 timmar.


Speciella patientgrupper

Äldre patienter
I populationsfarmakokinetiska analyser hos 70 patienter 65 år eller äldre (57 st från 65 till 75 och 13 patienter över 75) observerades ingen ålderseffekt på cabazitaxels farmakokinetik.


Barn
Säkerhet och effekt har inte utvärderats hos barn och ungdomar under 18 års ålder.


Leverfunktionsnedsättning
Cabazitaxel elimineras främst genom levermetabolism.

I en studie på 43 cancerpatienter med nedsatt leverfunktion sågs ingen påverkan av lätt (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger det övre normalvärdet ULN eller ASAT >1,5 gånger ULN) eller måttligt (totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 gånger det övre normalvärdet ULN) nedsatt leverfunktion vad gäller cabazitaxels farmakokinetik. Den högsta tolererade dosen (MTD) var 20 respektive 15 mg/m2.


Hos 3 patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 ULN), observerades en minskning av clearance på 39 % jämfört med patienter med en lätt nedsatt leverfunktion, vilket tyder på en påverkan på cabazitaxels farmakokinetik på grund av nedsatt leverfunktion. Den högsta tolererade dosen (MTD) hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte fastställts.

Cabazitaxeldosen ska, grundat på säkerhetsdata och tolererbarhet, reduceras hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion, (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). JEVTANA är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.


Njur­funktions­ned­sättning
Cabazitaxel elimineras minimalt via njurarna (2,3% av dosen). En populations-farmakokinetisk analys hos 170 patienter, som inkluderade 14 patienter med måttlig renal funktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30 till 50 ml/min) och 59 patienter med mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 50 till 80 ml/min) visade att mild till måttlig njurfunktionsnedsättning inte hade någon betydelsefull påverkan på cabazitaxels farmakokinetik.

Detta bekräftades av en dedikerad jämförande farmakokinetisk studie på patienter med solid cancer med normal njurfunktion (8 patienter), måttlig (8 patienter) och allvarlig njurfunktionsnedsättning (9 patienter) som fått flera cykler med cabazitaxel som enskild intravenös infusion upp till 25 mg/m2

Prekliniska uppgifter

Biverkningar som inte noterats i kliniska studier men sågs hos hundar efter singeldoser, administrering av dos var 5:e dag samt veckovis administrering på lägre nivåer än vid klinisk användning och med möjlig relevans till klinisk användning var arteriolär/periarteriolär nekros i levern, gallvägshyperplasi och/eller hepatocellulär nekros (se avsnitt Dosering).


Biverkningar som inte noterats i kliniska studier men sågs hos råttor under toxcitetsstudier vid exponering med upprepade doser vid högre nivåer än den kliniska exponeringen och med möjlig relevans till klinisk användning var ögonpåverkan karaktäriserad av subkapsulär linsfiber- svullnad/degeneration. Dessa effekter var partiellt reversibla efter 8 veckor.


Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med cabazitaxel.
Cabazitaxel inducerar inte mutationer i Ames test (bacterial reverese mutation). I ett in vitro test i humana lymfocyter (ingen inducering av strukturella kromosomala aberrationer men ökat antal polyploida celler) sågs ingen klastogen aktivitet och cabazitaxel inducerade en ökning av mikronuklein i ett in vivo test hos råttor. Dessa genotoxiska fynd grundar sig på den farmakologiska aktiviteten av ämnet (inhibering av tubulindepolymerisation) och har observerats hos läkemedel som uppvisar samma farmakologiska aktivitet.


Cabazitaxel påverkade inte parningsförmågan eller fertiliteten hos behandlade hanråttor. I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades degenerering av sädesblåsor och atrofi av tubuli seminiferi i testiklarna hos råttor och hos hundar observerades testikulär degeneration (minimal epitelial cellnekros i bitestikeln). Exponeringen hos djur var lika eller lägre än hos människa som fick kliniskt signifikanta doser av cabazitaxel.


Cabazitaxel inducerade embryofetal toxicitet hos honråttor som behandlats intravenöst en gång dagligen från graviditetsdag 6 till 17. Detta var förenat med maternell toxicitet och bestod av fosterdöd, och minskad fostervikt förknippad med en fördröjning av skelettossifikationen. Exponeringen hos djur var lägre än den som ses hos människa vid kliniskt relevanta doser av cabazitaxel. Cabaxitaxel passerade placentabarriären hos råtta.


Hos råttor utsöndras upp till 1,5% av den administrerade dosen cabazitaxel med dess metaboliter över 24 timmar, via modersmjölk.


Miljöriskbedömning
Resultat av riskbedömningsstudier med avseende på miljön indikerar att JEVTANA inte orsakar någon signifikant risk på vattenmiljön (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring angående avfall av oanvänd produkt).

Innehåll

En ml av koncentratet innehåller 40 mg cabazitaxel, polysorbat 80 och citronsyra. Varje injektionsflaska med 1,5 ml (nominell volym) koncentrat innehåller 60 mg cabazitaxel. Spädningsvätska: 96%-ig etanol samt vatten för injektionsvätskor. Efter den första spädningen med all spädningsvätska innehåller varje ml lösning 10 mg cabazitaxel och 573,3 mg 96%-ig etanol.

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring. Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av infusionslösningen.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Kabazitaxel

Miljörisk: Användning av cabazitaxel har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Cabazitaxel är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Cabazitaxel har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A*(100-R)


PEC = 7.5*10-6 µg/L


Where:
A = 0.05 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health)
R = 0% removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)
P = number of inhabitants in Sweden = 9*106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref I).
D = factor of dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref I).


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Pseudokirchneriella subcapitata):
EC50 72 h (biomass): 92 μg/L
NOEC 72 h (biomass): 43 μg/L


EC50 72 h (growth inhibition): 130 μg/L
NOEC 72 h (growth inhibition): 64 μg/L
(Protocol: OECD 201)
(Ref II)


Crustacean (Daphnia magna):
EC50 21 days (reproduction): >20 μg/L
NOEC 21 days (survival): 20 μg/l
NOEC 21 days (reproduction): 8.9 μg/L
(Protocol: OECD 211)
(Ref III)


Fish (Pimephales promelas):
NOEC 32 days (survival and growth rate): 110 μg/L
(Protocol: OECD 210)
(Ref IV)


Other ecotoxicity data:

PNEC = 0.89 µg/L


The PNEC (μg/L) = lowest EC50/10 was calculated using results from the most sensitive chronic toxicity endpoint and an assessment factor of 10 (long-term results from at least three species of the base set), to add a safety margin to the toxicity endpoint. The most sensitive species was Daphnia magna for which the NOEC 21 days was 8.9 μg/L.


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC= 7.5*10-6/0.89 = 8.43*10-06


PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of cabazitaxel has been considered to result in insignificant environmental risk”.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:
Test showed 17.76 % degradation in 28 days (guideline OECD 301B)
(Ref V)


Justification of chosen degradation phrase:

Cabazitaxel fails to pass the criteria for ready biodegradability which justifies the phrase “Cabazitaxel is potentially persistent”.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Pow = 3.78 at pH 7 (guideline OECD 107) (Ref VI)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Pow < 4 at pH 7, cabazitaxel has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Cabazitaxel is excreted to 2.3 % as parent compound and to 76 % as metabolites (Ref VII). Metabolites identified are around 20 (Ref VIII). The pharmacological activity of the metabolites is not known.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency, 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Sanofi, internal report: 72-hour acute toxicity test with freshwater green alga, Pseudokirchneriella subcapitata. OECD 201. Report # 13570.6174, March 2010.

  3. Sanofi, internal report: Full life-cycle toxicity test with water fleas, Daphnia magna under flow-through conditions. OECD 211. Report # 13570.6177, March 2010.

  4. Sanofi, internal report: Early life-stage toxicity test with fathead minnow, Pimephales promelas. OECD 210. Report # 13570.6176, March 2010.

  5. Sanofi, internal report: Determination of the biodegradability of a test substance. OECD 301B. Report # 13570.6173, March 2010.

  6. Sanofi, internal report: Determinating the partition coefficient (n-Octanol/Water) by the flask-shaking method. OECD 107. Report # 13570.6170, March 2010.

  7. Nightingale G, Ryu J. 2012. Cabazitaxel (Jevtana) A novel agent for metastatic castration-resistant prostate cancer. Drug Forecast. 37: 440-448.

  8. Jevtana (Cabazitaxel) Injection, prescribing information. Bridgewater, N.J.: Sanofi; Jun, 2010. Available at: http://products.sanofi.us/jevtana/jevtana.html. Accessed February 25, 2014.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Efter öppnandet:

Injektionsflaskorna med koncentrat och spädningsvätska ska användas omedelbart. Om det inte används på en gång är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.


Efter den första spädningen av koncentrat med spädningsvätskan:
Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 1 timme vid omgivande temperatur (15-30 °C).
Ur en mikrobiologisk synvinkel ska blandningen användas omedelbart. Om den inte används på en gång är förvaringsförhållanden och förvaringstid användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid 2-8 °C såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska former.


Efter final spädning i infusionspåsen/-flaskan:
Kemisk och fysikalisk stabilitet av infusionslösningen har visats under 8 timmar vid omgivande temperatur (inkluderat 1 timmes infusionstid) och i 48 timmar under kylbetingelser (inkluderat 1 timmes infusionstid).
Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionen användas omedelbart. Om den inte används på en gång är förvaringsförhållanden och förvaringstid användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid 2-8 °C såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska former.

Förvaras vid högst 30°C.
Förvaras i skydd mot kyla.


JEVTANA ska endast beredas och administreras av personal tränad på att hantera cytotoxiska ämnen.
Gravid personal ska inte hantera läkemedlet. Som för alla antineoplastiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av JEVTANA lösningar. Man ska tänka på användningen av säkerhetsutrustning, skyddsåtgärder för personal (t ex handskar) och beredningsanvisningar. Om JEVTANA under något steg av hanteringen skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om det kommer i kontakt med slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med rikliga mängder vatten.


Späd alltid ut koncentratet till infusionslösning med hela mängden medföljande spädningsvätska innan det tillsätts till en infusionslösning.


Observera: Både JEVTANA 60 mg/1,5 ml injektionsflaska med koncentrat (fyllnadsvolym: 73,2 mg cabazitaxel/1,83 ml) och spädningsvätskan (fyllnadsvolym: 5,67 ml) innehåller en överfyllnad för att kompensera för vätskeförluster under beredning. Denna överfyllnad försäkrar att man efter spädning med HELA innehållet av den medföljande spädningsvätskan, erhåller en lösning som innehåller 10 mg/ml cabazitaxel.


Infusionslösningen bör användas omedelbart. Förvaringstiden kan under vissa förhållanden vara längre. Som med alla parenterala produkter ska infusionslösningen inspekteras visuellt innan användning. Eftersom infusionslösningen är övermättad kan den kristalliseras över tiden. I dessa fall ska lösningen inte användas och ska kasseras.


Ett filter med 0,22 mikrometer nominell porstorlek (kan också refereras till 0,2 mikrometer) rekommenderas under administrering.


Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av JEVTANA.


JEVTANA får inte blandas med några andra läkemedel än de nämnda.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar

Förpackningsinformation

Koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning 60 mg koncentratet är en klar, gul till brungul oljig lösning. Spädningsvätskan är en klar och färglös lösning.
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning  60 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av