Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Xiapex

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Sobi

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 0,9 mg
(Vitt frystorkat pulver och en klar, färglös lösning.)

Övriga medel för sjukdomar i rörelseapparaten-Enzymer

ATC-kod: M09AB02
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras vid behandling av Peyronies sjukdom då penis har en kurvaturdeformitet på minst 60 grader och graftingkirurgi är ett relevant behandlingsalternativ.


Texten är baserad på produktresumé: 08/12/2017.

Indikationer

Xiapex är avsett för:

  • Behandling av Dupuytrens kontraktur hos vuxna patienter med palpabel sträng.

  • Behandling av vuxna män med Peyronies sjukdom med ett palpabelt plack och kurvaturdeformitet på minst 30 grader vid behandlingsstart (se Dosering samt Varningar och försiktighet).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.


Behandling av Peyroniesplack som påverkar penila uretra eftersom detta kan medföra risk för denna struktur.

Dosering

Dupuytrens kontraktur


Xiapex ska administreras av läkare som har fått lämplig träning i korrekt administrering av läkemedlet och med erfarenhet av diagnos och behandling av Dupuytrens kontraktur (sjukdom).


Dosering

Rekommenderad dos av Xiapex är 0,58 mg per injektion i en palpabel Dupuytrensträng. Den volym spädningsvätska som krävs och den volym av rekonstituerad Xiapex som ska administreras i en Dupuytrensträng varierar beroende på vilken typ av led som behandlas (för anvisningar om beredning, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering, tabell 13).

  • För strängar som påverkar MCP-leder ska varje dos administreras i en injektionsvolym om 0,25 ml.

  • För strängar som påverkar PIP-leder ska varje dos administreras i en injektionsvolym om 0,20 ml.


Injektioner i upp till två strängar eller två påverkade leder i samma hand kan administreras enligt injektionsproceduren under ett behandlingsbesök. Två palpabla strängar som påverkar två leder kan injiceras eller en palpabel sträng som påverkar två leder i samma finger kan injiceras på två ställen under ett behandlingsbesök. Varje injektion innehåller en 0,58 mg dos. Om sjukdomen har orsakat flera kontrakturer kan ytterligare strängar behandlas vid andra behandlingsbesök med omkring 4 veckors mellanrum.


Omkring 24-72 timmar efter injektionen kan man vid behov försöka extendera fingret för att rupturera strängen. Om man inte uppnår ett tillfredsställande resultat kan injektionen och fingerextensionsproceduren upprepas efter omkring 4 veckor. Injektion och fingerextensionsproceduren kan upprepas upp till 3 gånger per sträng med omkring 4 veckors mellanrum.

Erfarenheter från kliniska studier med Xiapex är för närvarade begränsad till upp till 3 injektioner per sträng och upp till 8 injektioner totalt.


Peyronies sjukdom


Xiapex ska administreras av en läkare med lämplig träning i korrekt administrering av läkemedlet och med erfarenhet av diagnos och behandling av urologiska sjukdomar hos män. Patienter med en peniskurvatur >90° inkluderades inte i de kliniska studierna. Behandling av denna grupp kan därför inte rekommenderas.


Dosering

Rekommenderad dos av Xiapex är 0,58 mg per injektion administrerad i ett Peyroniesplack. Volymen rekonstituerad Xiapex som ska administreras i placket är 0,25 ml (för anvisningar om beredning se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering, tabell 13). Om fler än ett plack föreligger, ska endast det plack som orsakar kurvaturdeformiteten injiceras.


En behandlingskur består av maximalt 4 behandlingscykler. Varje behandlingscykel består av två injektioner av Xiapex och en penismodelleringsprocedur. Den andra injektionen av Xiapex administreras 1 till 3 dagar efter den första injektionen. En penismodelleringsprocedur utförs 1 till 3 dagar efter den andra injektionen i varje behandlingscykel. Intervallet mellan behandlingscyklerna är cirka sex veckor.


Särskilda populationer


Äldre personer

På grund av avsaknad av mätbar systemisk exponering av Xiapex hos patienter med Dupuytrens kontraktur och minimal och kortvarig systemisk exponering av Xiapex hos patienter med Peyronies sjukdom är dosjustering inte nödvändig. Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt har observerats mellan äldre och yngre patienter.


Nedsatt leverfunktion

På grund av avsaknad av mätbar systemisk exponering av Xiapex hos patienter med Dupuytrens kontraktur och minimal och kortvarig systemisk exponering av Xiapex hos patienter med Peyronies sjukdom är dosjustering inte nödvändig.


Nedsatt njurfunktion

På grund av avsaknad av mätbar systemisk exponering av Xiapex hos patienter med Dupuytrens kontraktur och minimal och kortvarig systemisk exponering av Xiapex hos patienter med Peyronies sjukdom är dosjustering inte nödvändig.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Xiapex i den pediatriska populationen i åldern 0–18 år för behandling av Dupuytrens kontraktur.


Peyronies sjukdom förekommer uteslutande hos vuxna manliga patienter och det finns därför ingen relevant användning av Xiapex i den pediatriska populationen i åldern 0-18 år för behandling av Peyronies sjukdom.


Administreringssätt


Intralesionell användning.


Xiapex måste rekonstitueras med medföljande spädningsvätska och med den lämpliga volymen före intralesionell injektion (se Hållbarhet, förvaring och hantering).

En engångsspruta med 0,01 ml gradering och en fast kanyl i storleken 12 eller 13 mm (27 G) (medföljer ej) ska användas för att dra upp volymen rekonstituerad lösning. Det kommer att finnas en liten mängd rekonstituerad lösning kvar i injektionsflaskan.


Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.


Dupuytrens kontraktur


Injiceringsprocedur

Administrering av ett lokalanestetikum före injektion av Xiapex i en Dupuytrensträng rekommenderas inte eftersom det kan göra det svårt att placera injektionen rätt.


Den led som ska behandlas (metakarpofalangealled [MCP] eller proximal interfalangealled [PIP]) ska bekräftas och volymen spädningsvätska som krävs för rekonstitueringen är beroende av ledtyp (PIP-leder kräver mindre injektionsvolym). Injiceringsproceduren beskrivs i bipacksedeln och i utbildningsmaterialet för läkare och måste följas.


Patienter ska instrueras:

  • Att återkomma till läkaren cirka 24-72 timmar efter injektionen för undersökning av den injicerade strängen och vid behov genomgå en fingerextensionsprocedur för att strängen ska rupturera.

  • Att inte böja eller sträcka fingrarna för att minska extravasering av Xiapex ut från strängen tills fingerextensionsproceduren är slutförd.

  • Att inte vid något tillfälle försöka rupturera den injicerade strängen själv.

  • Att hålla den injicerade handen i högläge så mycket som möjligt tills dagen efter fingerextensionsproceduren.

Fingerextensionsprocedur

Vid uppföljningsbesöket cirka 24-72 timmar efter injektionen ska man fastställa om kontrakturen finns kvar. Om en strängkontraktur kvarstår ska en passiv fingerextensionsprocedur utföras för att försöka rupturera strängen. Lokalanestetikum kan vid behov användas under fingerextensionsproceduren.

Med patientens handled i böjt läge appliceras ett medelstarkt sträckningstryck på den injicerade strängen i cirka 10 till 20 sekunder. För strängar som påverkar PIP-leden ska fingerextensionsproceduren utföras med MCP-leden i böjt läge. Om den första fingerextensionsproceduren inte resulterar i att strängen rupturerar, kan ett andra och ett tredje försök göras med 5 till 10 minuters mellanrum. Man bör inte utföra fler än 3 försök per påverkad led att rupturera en sträng.


Om strängen inte har rupturerat efter 3 extensionsförsök kan man planera in ett uppföljningsbesök cirka 4 veckor efter injektionen. Om den kontrakterade strängen kvarstår vid uppföljningsbesöket kan ytterligare en injektion och fingerextensionsprocedur utföras.


Efter fingerextensionsprocedur(er) och efter att patienten har försetts med en skena (med den behandlade leden i maximal sträckning) ska patienten instrueras att:

  • inte utföra ansträngande sysslor med den injicerade handen tills han/hon får klartecken att göra detta

  • bära skenan på natten i upp till 4 månader

  • utföra en sekvens av fingerböjningar och töjningsövningar flertalet gånger per dag under flera månader.


Peyronies sjukdom


Injiceringsprocedur

Om så önskas kan regional anestesi (penisblockad) eller lokalanestesi administreras före injektionen av Xiapex. I de pivotala kliniska studierna fick cirka 30 % av patienterna penisblockad före injektionen.


Målområdet för behandlingen lokaliseras i Peyroniesplacket vid den punkt där krökningen är som störst (eller fokalpunkt) när penis är erigerad och markeras med en kirurgisk märkpenna. Xiapex ska injiceras i målplacket när penis är slapp. Injiceringsproceduren beskrivs i bipacksedeln och i utbildningsmaterialet för läkare och måste följas.


Penismodelleringsprocedur

Penismodellering bidrar till att minska kurvaturdeformiteten och räta ut penisskaftet. Vid uppföljningsbesöket 1 till 3 dagar efter den andra injektionen i varje behandlingscykel ska den utbildade läkaren utföra en modelleringsprocedur på penis i slappt tillstånd för att sträcka och förlänga det behandlade placket som Xiapex har rupturerat. Lokalanestesi kan ges före modelleringen om så önskas. Med handskar på fattar läkaren tag om placket eller den förhårdnade delen av den slappa penisen med båda händerna cirka 1 cm proximalt och distalt om injektionsstället. Direkt tryck på injektionsstället ska undvikas. Placket sträcks och förlängs genom att ett stadigt tryck utövas med målplacket som hävstångsstöd. Målet är att gradvis skapa en krökning i motsatt riktning mot patientens peniskurvatur genom att sträcka placket till dess att måttligt motstånd möts.

Trycket på penis ska hållas kvar i 30 sekunder och därefter släppas för en vilopaus på 30 sekunder innan penismodelleringstekniken upprepas till dess att totalt 3 modelleringsförsök har utförts under 30 sekunder per försök.


Utöver den penismodelleringsprocedur som utförs på mottagningen ska patienten få anvisningar om rätt teknik för att själv utföra penismodellering i hemmet varje dag under 6-veckorsperioden efter läkarbesöket för penismodellering i varje behandlingscykel, i enlighet med de detaljerade anvisningar som lämnas i bipacksedeln.


Om kurvaturdeformiteten är mindre än 15 grader efter den första, andra eller tredje behandlingscykeln, eller om läkaren avgör att fortsatt behandling inte är kliniskt indicerad, ska efterföljande behandlingscykler inte administreras.


Säkerheten för mer än en behandlingskur med Xiapex för Peyronies sjukdom är inte känd.

Varningar och försiktighet

Allergiska reaktioner

Efter injektion med Xiapex kan en svår allergisk reaktion uppträda och innan patienterna lämnar mottagningen ska de observeras i 30 minuter för kontroll av tecken eller symtom på en allvarlig allergisk reaktion, t.ex. utbredd rodnad eller hudutslag, svullnad, trånghetskänsla i svalget eller andningssvårigheter. Patienterna ska instrueras att omedelbart kontakta läkare om de upplever några av dessa tecken eller symtom. Akutläkemedel för behandling av eventuella allergiska reaktioner ska finnas tillgängliga.


En anafylaktisk reaktion rapporterades i en klinisk studie efter godkännandet för försäljning hos en patient som tidigare exponerats för Xiapex för behandling av Dupuytrens kontraktur, vilket visar att allvarliga reaktioner inklusive anafylaxi kan uppträda efter injektioner av Xiapex. Några patienter med Dupuytrens kontraktur utvecklade IgE antikroppar mot läkemedlet i större omfattning och med högre titrar vid efterföljande injektioner med Xiapex.


I den dubbelblinda delen av de tre placebokontrollerade kliniska fas 3-studierna på Dupuytrens kontraktur fick 17 % av de Xiapex-behandlade patienterna lindriga reaktioner (närmare bestämt pruritus) efter upp till 3 injektioner. Incidensen av Xiapex associerad pruritus ökade efter fler Xiapex injektioner hos patienter med Dupuytrens kontraktur.


I den dubbelblinda delen av de två placebokontrollerade kliniska fas 3 studierna på Peyronies sjukdom hade en större andel Xiapex behandlade patienter (4 %) lokaliserad pruritus efter upp till 4 behandlingscykler (med upp till 8 Xiapex injektioner) jämfört med placebobehandlade patienter (1 %). Incidensen av Xiapex associerad pruritus var likartad efter varje injektion oavsett hur många injektioner som administrerats.


Senruptur eller annan allvarlig skada i det injicerade fingret/den injicerade handen vid behandling av Dupuytrens kontraktur

Xiapex får bara injiceras i Dupuytrens sträng. Eftersom Xiapex lyserar kollagen måste man iaktta försiktighet för att undvika injicering i senor, nerver, blodkärl eller andra kollageninnehållande strukturer i handen. Injektion av Xiapex i kollageninnehållande strukturer kan orsaka skada på dessa strukturer inklusive permanent skada som senruptur eller ligamentskada. Försiktighet ska iakttas vid injicering av Xiapex i strängar som kontraherar PIP leder eftersom kliniska studier visar på en risk för senruptur och ligamentskada i samband med behandling av PIP kontrakturer med Xiapex. Detta är särskilt viktigt när det gäller strängar vid lillfingrets PIP led. Vid injicering av en sträng som påverkar PIP-leden i lillfingret får kanylen inte föras in djupare än 2–3 mm och inte mer än 4 mm distalt om palmara fingervecket. Patienten bör instrueras att följa behandlingsanvisningarna (se Dosering) och att omedelbart kontakta läkaren om det är svårigheter att böja fingret efter att svullnaden har gått ner (symtom på senruptur).


De flesta patienter med sen-/ligamentruptur eller –skada har med gott resultat genomgått kirurgisk reparation. Tidig diagnos och snabb bedömning och behandling är viktigt eftersom senruptur/ligamentskada potentiellt kan påverka funktionen i hela handen.


Patienter med Dupuytrens kontrakturer som sitter fast i huden kan löpa större risk att drabbas av hudlesioner på grund av den farmakologiska effekten av Xiapex och fingerextensionsproceduren på huden som täcker den behandlade strängen.


Fall av hudlaceration som kräver hudtransplantat efter fingerextensionsproceduren har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Tecken eller symtom som kan återspegla allvarlig skada i det behandlade fingret/den behandlade handen efter injektion eller manipulation ska bedömas utan dröjsmål eftersom ett kirurgiskt ingrepp kan krävas. En kontrollerad studie efter godkännandet för försäljning visade på en högre frekvens av hudlaceration efter två samtidiga injektioner i samma hand (se även Biverkningar).


Penisfraktur (svällkroppsruptur) eller annan allvarlig skada i penis vid behandling av Peyronies sjukdom

Injektion av Xiapex i kollageninnehållande strukturer som corpora cavernosa i penis kan leda till att dessa strukturer skadas och risk för skada som penisfraktur (svällkroppsruptur). Xiapex får således bara injiceras i Peyroniesplack och försiktighet ska iakttas så att injektion i uretra, nerver, blodkärl, corpora cavernosa eller andra kollageninnehållande strukturer i penis undviks.


Penisfraktur rapporterades som en allvarlig biverkning efter injektion av Xiapex hos 5 av 1 044 patienter (0,5 %) i de kliniska studierna med och utan kontroller på Peyronies sjukdom. Hos andra Xiapex behandlade patienter (9 av 1 044; 0,9 %) rapporterades en kombination av penil ekkymos eller hematom, plötslig penil detumescens och/eller en upplevelse av ”knakande” ljud eller förnimmelser i penis, och i dessa fall kan inte diagnosen penisfraktur uteslutas.


Svårt penilt hematom rapporterades också som en biverkning hos 39 av 1 044 patienter (3,7 %) i de kliniska studierna med och utan kontroller på Peyronies sjukdom.


Tecken och symtom som kan tyda på en allvarlig skada i penis ska utan dröjsmål utvärderas för en bedömning av eventuell penisfraktur eller svårt penilt hematom som kan kräva kirurgisk intervention.


Användning på patienter med koagulationsstörningar

Xiapex måste användas med försiktighet på patienter som har koagulationsstörningar eller tar antikoagulantia. I de tre dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studierna på Dupuytrens sjukdom rapporterade 73 % av patienterna behandlade med Xiapex en ekkymos eller en kontusion och 38 % rapporterade en blödning vid injektionsstället. I de två dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3 studierna på Peyronies sjukdom utvecklade 65,5 % av de Xiapex behandlade patienterna penilt hematom och 14,5 % utvecklade penil ekkymos. Effekt och säkerhet för Xiapex hos patienter som får antikoagulantia annat än upp till 150 mg acetylsalicylsyra per dag före administrering av Xiapex är inte kända. Användning av Xiapex hos patienter som har fått antikoagulantia (undantaget upp till 150 mg acetylsalicylsyra dagligen) inom 7 dagar före injektion av Xiapex rekommenderas inte.


Immunogenicitet

Liksom med alla icke-humana proteinläkemedel, kan patienter utveckla antikroppar mot det terapeutiska proteinet. Blodprover från patienter med Dupuytrens kontraktur och Peyronies sjukdom analyserades i kliniska studier vid flera tidpunkter med avseende på antikroppar mot proteinkomponenterna i läkemedlet (AUX-I och AUX-II).


Vid 30 dagar efter den första injektionen i de kliniska studierna på Dupuytrens kontraktur detekterades cirkulerande antikroppar mot AUX-I hos 92 % av patienterna och mot AUX-II hos 86 % av patienterna. Fem år efter den första injektionen av Xiapex var 92,8 % och 93,4 % av försökspersonerna seropositiva för anti-AUX-I respektive anti-AUX-II.


Nästan alla patienter hade positiva titrar för anti-AUX-I-antikroppar (97,9 %) och anti-AUX-II-antikroppar (97,5 %) 60 dagar efter två samtidiga injektioner.


Vid 6 veckor efter den första behandlingscykeln med Xiapex i de kliniska studierna på Peyronies sjukdom hade cirka 75 % av patienterna antikroppar mot AUX-I och cirka 55 % av patienterna hade antikroppar mot AUX-II. Sex veckor efter den åttonde injektionen (fjärde behandlingscykeln) med Xiapex utvecklade >99 % av de Xiapex behandlade patienterna höga antikroppstitrar mot både AUX-I och AUX-II. Neutraliserande antikroppar analyserades för en grupp med 70 prover som valts ut för att vara representativa för svar med höga och låga titrar av bindande antikroppar vid behandlingsvecka 12. För varje försöksperson vars prov för vecka 12 valdes ut, analyserades motsvarande prover för vecka 6, 18, 24 och 52 om de också var positiva för bindande antikroppar. Neutraliserande antikroppar mot AUX-I och AUX-II påvisades hos 60 % respektive 51,8 % av de testade patienterna.


Hos patienter som behandlades för dessa två indikationer fanns det ingen uppenbar korrelation mellan antikroppsfrekvens, antikroppstitrar eller neutraliserande status och klinisk respons eller oönskade reaktioner.


Eftersom enzymerna i Xiapex har viss sekvenshomologi med humana matrix-metalloproteinaser (MMP:er) finns det en teoretisk möjlighet att antikroppar mot läkemedlet interfererar med humana MMP:er. Inga säkerhetsproblem som är relaterade till hämning av endogena MMP:er har observerats, i synnerhet inga oönskade händelser som tyder på utveckling eller försämring av autoimmuna sjukdomar eller utveckling av muskuloskeletalt syndrom (MSS). Även om det saknas klinisk evidens i nuvarande säkerhetsdata vad gäller utveckling av ett MSS efter administrering av Xiapex, kan risken inte uteslutas att ett sådant kan uppkomma. Om detta syndrom utvecklas skulle det uppstå progressivt och kännetecknas av följande tecken och symtom: artralgi, myalgi, ledstelhet, stela axlar, handödem, palmar fibros samt förtjockningar eller knutor i senorna.


Kirurgiska ingrepp efter behandling

Inverkan av behandlingen med Xiapex på eventuella efterföljande kirurgiska ingrepp är inte känd.


Särskilda penila tillstånd/sjukdomar som inte har studerats i kliniska studier

Xiapex behandling av patienter med förkalkade plack som skulle ha kunnat påverka injektionstekniken, chordee med eller utan hypospadi, trombos i den dorsala penisartären och/eller venen, infiltration av en benign eller malign massa som orsakar peniskurvatur, infiltration av ett smittämne, t.ex. vid lymphogranuloma venereum, ventral kurvatur av någon orsak och isolerad timglasdeformitet av penis har inte studerats och behandling av dessa patienter ska undvikas.


Den långsiktiga säkerheten för Xiapex vid Peyronies sjukdom är inte helt fastställd.


Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Inga formella interaktionsstudier med Xiapex utförts. Det förekommer inte någon mätbar systemisk exponering efter en enstaka injektion med Xiapex hos patienter med Dupuytrens kontraktur och endast minimal och kortvarig exponering hos patienter med Peyronies sjukdom.


Det fanns inga kliniskt betydelsefulla skillnader i incidensen av biverkningar efter behandling med Xiapex baserat på svårighetsgraden av erektil dysfunktion vid baseline eller samtidig användning av hämmare av fosfodiesteras typ 5 (PDE5).


Även om det inte finns någon klinisk evidens på interaktion mellan tetracyklin-, antracyklin-/antrakinolonantibiotika eller antrakinonderivat och Xiapex, har sådana derivat visats hämma MMP-medierad nedbrytning av kollagen vid farmakologiskt relevanta koncentrationer in vitro. Därför rekommenderas inte användning av Xiapex för patienter som har fått tetracyklinantibiotika (t.ex. doxycyklin) inom 14 dagar före en injektion med Xiapex.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Graviditet och fertilitet

Inga kliniska data på exponerade graviditeter finns tillgängliga för Xiapex. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller fertilitet, graviditet eller embryonal/fetal utveckling (se Prekliniska uppgifter). Studier av förlossningsarbete och postnatal utveckling på djur har inte utförts eftersom humana farmakokinetiska studier visar att nivåerna av Xiapex inte är mätbara i den systemiska cirkulationen efter en injektion i en Dupuytrensträng (se Farmakodynamik). Patienter utvecklade antikroppar mot läkemedlet efter upprepad administrering och korsreaktiviteten mellan dessa och endogena MMP:er som är involverade i graviditet och under förlossningen kan inte uteslutas. Den potentiella risken för människa vid förlossning och postnatal utveckling är okänd. Därför rekommenderas inte användning av Xiapex vid graviditet och behandlingen bör skjutas upp till efter graviditeten.


Peyronies sjukdom förekommer uteslutande hos vuxna manliga patienter och det finns därför ingen relevant information för användning till kvinnor. Hos utvärderbara manliga patienter med Peyronies sjukdom var låga nivåer av Xiapex mätbara i plasma i upp till 30 minuter efter administrering av Xiapex i det penila placket (se Farmakokinetik).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om kollagenas från clostridium histolyticum utsöndras i bröstmjölk. Försiktighet ska iakttas när Xiapex administreras till en ammande kvinna.

Trafik

Xiapex kan ha betydande inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av svullnaden och smärtan som kan försämra användandet av den behandlade handen vid Dupuytrens kontraktur. Även yrsel, parestesi, hypoestesi och huvudvärk, som också har rapporterats efter en injektion av Xiapex kan i mindre grad påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten måste instrueras att undvika potentiellt farliga arbetsuppgifter så som att framföra fordon och använda maskiner tills dessa kan utföras på ett säkert sätt eller efter klartecken från läkaren.

Biverkningar

Dupuytrens kontraktur


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade oönskade reaktionerna under de kliniska studierna av Xiapex (272 av 409 patienter fick upp till tre engångsinjektioner av Xiapex och 775 patienter fick två samtidiga injektioner i samma hand) var lokala reaktioner vid injektionsstället, t.ex. perifert ödem (lokalt vid injektionsstället), kontusion (inklusive ekkymos), blödning vid injektionsstället och smärta vid injektionsstället. Reaktioner vid injektionsstället var mycket vanligt och förekom hos de allra flesta av patienterna. De flesta reaktioner var lindriga till medelsvåra och hade i allmänhet avtagit inom 1–2 veckor efter injektionen. Allvarliga oönskade reaktioner relaterade till läkemedlet som rapporterades var senruptur (6 fall), tendonit (1 fall), annan ligamentskada (2 fall) och komplexa regionala smärtsyndrom (CRPS) (1 fall). Anafylaktisk reaktion rapporterades hos patienter som tidigare behandlats med Xiapex (1 fall).


Tabell över biverkningar

I tabell 1 redovisas oönskade reaktioner sorterade efter systemorganklass och frekvens enligt följande indelning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Inom varje frekvensgrupp redovisas oönskade reaktioner efter fallande allvarlighetsgrad. De oönskade reaktioner som rapporterades från det kliniska programmet uppträdde under de dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studierna för behandling av Dupuytrens kontraktur hos vuxna patienter med palpabel sträng (AUC-CC-857, AUX-CC-859) och de kliniska studierna efter godkännande för försäljning (AUX-CC-864, AUX-CC-867) för två samtidiga injektioner i samma hand.


Tabell 1 Lista över oönskade reaktioner

Systemorganklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Infektioner och infestationer

  

Celluliter vid injektionsstället

Lymfangit

Blodet och lymfsystemet

Lymfadenopati

Smärtande lymfknutor

Trombocytopeni

Lymfadenit

Immunsystemet

  

Överkänslighet

Anafylaktisk reaktion

Psykiska störningar

  

Desorientering

Agitation

Insomnia

Irritabilitet

Rastlöshet

Centrala och perifera nervsytemet

 

Parestesi

Hypoestesi

Brännande känsla

Yrsel

Huvudvärk

Komplexa regionala smärtsyndrom (CRPS)

Monoplegi

Vasovagal synkope

Tremor

Hyperestesi

Ögon

  

Ögonlocksödem

Blodkärl

  

Hematom

Hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Dyspné

Hyperventilering

Magtarmkanalen

 

Illamående

Diarré

Kräkningar

Smärta i den övre delen av buken

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Ekkymos

Blodfyllda blåsora

Blåsor

Utslag

Erytem

Hyperhidros

Erytematöst eller makulärt utslag

Eksem

Ansiktssvullnad

Hudproblem, som avflagning, lesioner, smärta, åtstramning, missfärgning eller sårskorpa

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Smärta i extremiteterna

Artralgi

Axillär knöl

Ledsvullnad

Myalgi

Smärta i bröstväggen, ljumske, nacke eller axel

Muskuloskeletalt obehag eller stelhet, ledstelhet eller ledkrepitation

Obehag i lemmarna

Tendinit

Muskelspasmer eller muskelsvaghet

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

  

Ömhet i brösten

Förstorade bröst

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Perifert ödemc

Blödning, smärta eller svullnad vid injektionsstället

Ömhet

Smärta i armhålan

Inflammation

Värmekänsla, erytem inflammation, blåsor eller pruritus vid injektionsstället

Svullnad

Lokal svullnad

Pyrexi

Smärta

Obehag

Trötthet

Värmekänsla

Influensaliknade sjukdom

Reaktion, olustkänsla, irritation, förlust av känsel,

fjällning, knuta eller missfärgning vid injektionsstället

Köldintolerans i de behandlade fingrarna

Undersökningar

  

Palpabel lymfknuta

Ökad nivå av alaninaminotransferas

Ökad nivå av aspartataminotransferas

Förhöjd kroppstemperatur

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Kontusion

Hudlacerationa,b

Senruptur

Ligamentskada

Arm- eller benskada

Öppet sår

Upprivet sår/sårruptur

a. rapporterad med en högre incidens (mycket vanliga) hos patienter som fick två samtidiga injektioner av Xiapex i samma hand jämfört med försökspersoner behandlade med upp till tre engångsinjektioner i pivotala placebokontrollerade fas 3-studier av Dupuytrens kontraktur.

b. med ”hudlaceration”menas ”laceration vid injektionsstället” och ”laceration”.

c. med ”perifert ödem” menas bl.a. ”ödem vid injektionsstället” och ”ödem”.


Incidensen av hudlaceration (29,1 %) var högre för försökspersoner behandlade med två samtidiga injektioner av Xiapex i den historiskt kontrollerade studien AUX-CC-867 jämfört med försökspersoner behandlade med upp till tre engångsinjektioner i pivotala placebokontrollerade fas 3-studier av Dupuytrens kontraktktur (CORD I och CORD II) (8,8 %). Merparten av hudlacerationerna uppstod på manipulationsdagen. En högre incidens av hudlaceration kan bero på kraftigare fingerextensionsprocedurer hos patienterna efter att de fått anestesi i handen. I studie AUX-CC-865 fick de flesta (85 %) försökspersoner lokal anestesi före fingerextensionsproceduren.

Inga andra kliniskt relevanta skillnader sågs mellan två samtidiga injektioner av Xiapex i samma hand och upp till tre engångsinjektioner av Xiapex för de typer av biverkningar som rapporterats (dvs. de flesta biverkningar var lokala i den behandlade extremiten och av lätt till måttlig intensitet).


Den totala säkerhetsprofilen var likartad oavsett tidpunkten för fingerextensionsproceduren efter injektionen (dvs. 24 timmar, 48 timmar och ≥72 timmar efter injektion) bland patienter som fick två samtidiga injektioner av Xiapex i studie AUX-CC-867.


Peyronies sjukdom


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den totala säkerhetsprofilen var likartad i de två dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studierna (832 manliga patienter, 551 patienter fick Xiapex) och i en öppen fas 3-studie (189 manliga patienter) på patienter som tidigare fått placebo i de kontrollerade studierna. I de två dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studierna var de flesta oönskade reaktionerna lokala reaktioner i penis och ljumsken och flertalet av dessa reaktioner var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad, och de flesta (79 %) avklingade inom 14 dagar efter injektionen. Biverkningsprofilen var likartad efter varje injektion, oavsett hur många injektioner som administrerats. De vanligaste rapporterade oönskade reaktionerna (≥25 %) under de kontrollerade kliniska studierna av Xiapex var penilt hematom, penil svullnad och penil smärta. Svårt penilt hematom inklusive svårt hematom vid injektionsstället rapporterades med frekvensen mycket vanliga.


I de kliniska studierna av Xiapex med och utan kontroller vid Peyronies sjukdom rapporterades penisfraktur och annan allvarlig penil skada som mindre vanliga (se Varningar och försiktighet).


Ett knakande ljud eller en knakande förnimmelse i penis, ibland beskrivet som ”smällande” eller ”knäppande” och ibland åtföljt av detumescens, hematom och/eller smärta, rapporterades hos 73/551 (13,2 %) Xiapex behandlade patienter och 1/281 (0,3 %) placebobehandlade patienter i studie 1 och 2 sammantagna.


Lista över biverkningar

I tabell 2 redovisas oönskade reaktioner sorterade efter systemorganklass och frekvens enligt följande indelning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp redovisas oönskade reaktioner efter fallande allvarlighetsgrad. De oönskade reaktioner som rapporterades i det kliniska programmet är de som uppträdde under de dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3 studierna.


Tabell 2 Lista över oönskade reaktioner.

Systemorganklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Infektioner och infestationer

  

Svampinfektion i huden

Infektion

Övre luftvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

  

Smärtande lymfknutor

Eosinofili

Lymfadenopati

Immunsystemet

  

Läkemedelsöverkänslighet

Anafylaktisk reaktion*

Metabolism och nutrition

  

Vätskeretention

Psykiska störningar

  

Onormala drömmar

Depression

Sexuell hämning

Centrala och perifera nervsystemet

  

Huvudvärk

Yrsel

Dysgeusi

Parestesi

Brännande känsla

Hyperestesi

Hypoestesi

Öron och balansorgan

  

Tinnitus

Hjärtat

  

Takykardi

Blodkärl

  

Hematom

Hypertoni

Blödning

Lymfangiopati

Ytlig tromboflebit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Hosta

Magtarmkanalen

  

Utspänd buk

Förstoppning

Hud och subkutan vävnad

 

Blodfyllda blåsor

Missfärgad hud

Erytem

Penil ulceration

Erytematöst utslag

Nattliga svettningar

Hudproblem, knuta, granulom, blåsa, irritation eller ödem

Pigmenteringsrubbning

Hyperpigmentering av huden

Muskuloskeletala systemet och bindväv

  

Smärta i rygg, pubes eller ljumske

Ligamentrubbning

Ligamentsmärta

Muskuloskeletalt obehag

Njurar och urinvägar

  

Dysuri

Urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Hematoma, svullnadb, smärtac

eller ekkymosd i penis

Penil blåsa

Genital pruritus

Smärtsam erektion

Erektil dysfunktion

Dyspareuni

Penilt erytem

Penil adhesion

Penil rubbning

Progression av Peyronies sjukdom

Sexuell dysfunktion

Skrotalt erytem

Genitalt obehag

Genital blödning

Bäckensmärta

Minskad penisstorlek

Penil ventrombos

Skrotalt ödem

Skrotal smärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Blåsor eller pruritus vid injektionsstället

Lokaliserat ödem

Knuta

Suprapubisk smärta

Värmekänsla

Reaktion eller missfärgning vid injektionsstället

Pyrexi

Svullnad

Asteni

Frossa

Cysta

Induration

Influensaliknande sjukdom

Ödem

Utsöndring av sekret

Ömhet

Undersökningar

  

Förhöjt blodsocker

Förhöjt systoliskt blodtryck

Förhöjd kroppstemperatur

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

 

Smärta vid behandling

Penisfraktur

Hudlaceration

Öppet sår

Skrotalt hematom

Ledskada

Penisskada

a Inkluderar: hematom vid injektionsstället och penilt hematom rapporterades med den ordagranna termen penilt blåmärke eller blåmärke vid injektionsstället hos 87 % av patienterna.

b Inkluderar: svullnad vid injektionsstället, penilt ödem, penil svullnad, lokal svullnad, skrotal svullnad och ödem vid injektionsstället.

c Inkluderar: smärta vid injektionsstället, penil smärta och obehag vid injektionsstället.

d Inkluderar: kontusion, ekkymos, penil blödning och blödning vid injektionsstället.

* rapporterad i en klinisk studie efter godkännande för försäljning hos en patient som tidigare exponerats för Xiapex för behandling av Dupuytrens kontraktur.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Administrering av Xiapex i doser som överskrider de rekommenderade förväntas åtföljas av en ökad förekomst av lokala reaktioner vid injektionsstället. I fall av överdos ska rutinmässig stödjande vård och symtomatisk behandling ges.

Farmakodynamik

Xiapex är en frystorkad produkt för parenteral administrering som innehåller kollagenas från clostridium histolyticum bestående av två kollagenaser i en definierad masskvot. Dessa kollagenaser, här kallade AUX-I och AUX-II, är representativa för de två viktigaste kollagenasklasserna (Klass I och Klass II) som produceras av Clostridium histolyticum. AUX-I och AUX-II är enkla polypeptidkedjor bestående av omkring 1 000 aminosyror i en känd sekvens med en molekylvikt på 114 kDa respektive 113 kDa enligt bestämning med masspektrometri. De båda polypeptiderna renas genom kromatografiska steg för separation och isolering av bioterapeutiska proteiner i syfte att skapa en konsekvent, väl karakteriserad och kontrollerad blandning av två kollagenaser.


Eftersom kollagenlyseringen efter administrering av Xiapex är lokal och inte kräver eller leder till mätbara systemiska nivåer av AUX-I och AUX-II, kan den primära farmakodynamiska aktiviteten hos försökspersoner som får Xiapex inte utvärderas, varför dessa typer av studier inte har genomförts.


Verkningsmekanism

Kollagenaser är proteinaser som hydrolyserar kollagen under fysiologiska betingelser. Xiapex består av en blandning av clostridiekollagenaser av klass I (AUX-I) och klass II (AUX-II) i en definierad masskvot. De två klasserna av kollagenaser har en likartad men kompletterande substratspecificitet. Båda kollagenaserna ger en effektiv klyvning av interstitiellt kollagen, men på olika delar av molekylen. Dessutom föredrar de olika strukturer (trippelhelix kontra denaturerad eller klyvd). Tack vare dessa skillnader kan de båda klasserna av enzymerna bryta ner kollagen på ett komplementärt sätt. Klass I-kollagenaserna (α, β, γ och η) är produkter av colG-genen. De initierar kollagenhydrolys nära amino- och karboxiänden av trippelhelixdomänerna och genererar stora, proteolytiska fragment. Klass II-kollagenaserna (δ, ε och ζ) däremot är produkter av colH-genen. Deras initiala klyvningsställen finns inne i kollagenmolekylen och de genererar mindre kollagenfragment. Båda klasserna av kollagenaser kan med lätthet hydrolysera gelatin (denaturerat kollagen) och mindre kollagenpeptider, men klass II har högre affinitet för mindre kollagenfragment. Klass I-kollagenasen klyver olösligt trippelhelixkollagen med högre affinitet än klass II-kollagenasen. Tillsammans har dessa kollagenaser en bred hydrolytisk aktivitet mot kollagen.


Dupuytrens kontraktur

Injektion av Xiapex i en Dupuytrensträng, som till största delen består av de interstitiella kollagentyperna I och III, orsakar en enzymatisk rupturering av strängen.


Peyronies sjukdom

Tecken och symtom på Peyronies sjukdom orsakas av ett kollagenplack. Injektion av Xiapex i ett Peyroniesplack, som till största delen består av kollagen, kan orsaka en enzymatisk rupturering av placket. Efter denna rupturering av placket minskar den penila kurvaturdeformiteten och det besvär som Peyronies sjukdom orsakar patienten.


Klinisk effekt och säkerhet


Dupuytrens kontraktur

Effekten av Xiapex 0,58 mg utvärderades i två pivotala, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier – CORD I (AUX-CC-857) och CORD II (AUX-CC-859) på vuxna patienter med Dupuytrens kontraktur. Den dubbelblinda studiepopulationen bestod av 409 patienter varav 272 fick Xiapex 0,58 mg och 137 fick placebo. Genomsnittsåldern var 63 år (intervall 33 till 89 år) och 80 % av patienterna var män. Vid studiestarten hade patienterna i de kliniska studierna: (1) en kontraktur i fingret med en palpabel sträng på minst ett finger (annat än tummen) mellan 20–100° i en MCP-led eller 20–80° i en PIP-led och (2) ett positivt ”table top test”, dvs. oförmåga att samtidigt placera det påverkade fingret/de påverkade fingrarna och handflatan plant på en bordsskiva. Strängen som påverkade en utvald, primär led fick upp till 3 injektioner med 0,58 mg Xiapex eller placebo. En fingerextensionsprocedur utfördes vid behov omkring 24 timmar efter injektionen för att bidra till att strängen rupturerade. Injektionerna gavs med omkring 4 veckors mellanrum.


Det primära effektmåttet för varje studie bestod i att utvärdera andelen patienter som fick en reduktion av kontrakturen vid den utvalda primära leden (MCP eller PIP) till 5°eller mindre, omkring 4 veckor efter den sista injektionen av denna led. Andra effektmått var ≥50 % reduktion av graden av kontraktur, procentuell förändring av graden av kontraktur och förändring i rörelseomfång jämfört med baseline, samt försökspersonens allmänna bedömning av sin nöjdhet med behandlingen och läkarens allmänna bedömning av svårighetsgraden.


Xiapex uppvisade en kliniskt signifikant fördel jämfört med placebo i den andel av patienterna som uppnådde det primära effektmåttet med reduktion av kontrakturen i alla behandlade leder till 5° eller mindre vid omkring 4 veckor efter den senaste injektionen (MCP plus PIP, enbart MCP, enbart PIP). För patienter som uppnådde en reduktion av kontrakturen i den utvalda leden på 5° eller mindre, krävdes i genomsnitt 1,5 injektioner för att åstadkomma detta i båda studierna. Xiapex uppvisade också en kliniskt signifikant fördel jämfört med placebo i fråga om att minska graden av kontraktur och ökade dels rörelseomfånget jämfört med baseline för alla behandlade leder (MCP plus PIP, enbart MCP, enbart PIP) och dels försökspersonens allmänna grad av nöjdhet med behandlingen.


I tabell 3 redovisas de demografiska och initiala (baseline) egenskaperna för studiepopulationen. I tabell 4–5 redovisas resultaten för de viktigaste uppmätta effektmåtten i de två dubbelblinda, placebokontrollerade studierna CORD I (AUX-CC-857) och CORD II (AUX-CC-859).


Tabell 3 Demografiska egenskaper och baseline-värden. Dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier (CORD I, CORD II)

VARIABEL

Xiapex

(N=249)

Placebo

(N=125)

Ålder (år)


 

Medel

62,7

64,2

Ålderskategori (år), n (%)

  

< 45

9 (3,6)

5 (5,0)

45 - 54

33 (13,2)

17 (13,6)

55 - 64

103 (41,4)

44 (35,2)

65 - 74

82 (33,0)

40 (32,0)

≥75

22 (8,8)

19 (15,2)

Kön, n (%)

  

Man

210 (84,3)

91 (72,8)

Kvinna

39 (15,7)

34 (27,2)

Familjehistorik med Dupuytrens sjukdom,

n (%)

  

Ja

107 (43,0)

62 (49,6)

Nej

142 (57,0)

63 (50,4)

Läkarens bedömning av

svårighetsgraden vid baseline

  

Lindrig

38 (15,4 %)

21 (16,8 %)

Medelsvår

148 (59,9 %)

71 (56,8 %)

Svår

61 (24,7 %)

33 (26,4 %)

Saknas1

2 (0,8 %)

-

OBS: innefattar alla patienter som har fått minst 1 injektion av det dubbelblinda studieläkemedlet (Xiapex 0,58 mg eller placebo).

1 Används inte för att beräkna läkarens bedömning av svårighetsgrad vid baseline – den faktiska nämnaren N=247 användes.


Tabell 4 Andel patienter som upplevt en reduktion av kontrakturen till 5° eller mindre (sista injektionen)

BEHANDLADE PRIMÄRA LEDER

CORD I

CORD II


Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

 

N=203c

N=103c

N=45

N=21

Alla leder

p-värde

64,0 %

<0,001

6,8 %

-

44,4 %

<0,001

4,8 %

-

 

N=133

N=69

N=20

N=11

MCP-ledera

p-värde

76,7 %

<0,001

7,2 %

-

65,0 %

0,003

9,1 %

-

 

N=70

N=34

N=25

N=10

PIP-lederb

p-värde

40,0 %

<0,001

5,9 %

-

28,0 %

0,069

0,0 %

-

a Metakarpofalangealleder

b Proximala interfalangealleder

c Två primära leder uteslöts från effektanalysen (en led i placebogruppen utvärderades inte, och en led i Xiapex-gruppen hade en initial kontraktur på 0 grader före behandlingen).


Tabell 5 Genomsnittlig ökning av rörelseomfånget jämfört med baseline

(sista injektionen)

BEHANDLADE PRIMÄRA LEDER

CORD I

CORD II

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Alla leder

N=203c

N=103c

N=45

N=21

Genomsnitt vid baseline (SD)

Slutligt genomsnitt (SD)

Genomsnittlig ökning (SD)

43,9 (20,1)

80,7 (19,0)

36,7 (21,0

45,3 (18,7)

49,5 (22,1)

4,0 (14,8)

40,3 (15,2)

75,8 (17,7)

35,4 (17,8)

44,0 (16,5)

51,7 (19,6)

7,6 (14,9)

MCP-ledera

N=133

N=69

N=20

N=11

Genomsnitt vid baseline (SD)

Slutligt genomsnitt (SD)

Genomsnittlig ökning (SD)

42,6 (20,0)

83,7 (15,7)

40,6 (20,0)

45,7 (19,2)

49,7 (21,1)

3,7 (12,6)

39,5 (11,8)

79,5 (11,1)

40,0 (13,5)

41,4 (20,8)

50,0 (21,5)

8,6 (14,7)

PIP-lederb

N=70

N=34

N=25

N=10

Genomsnitt vid baseline (SD)

Slutligt genomsnitt (SD)

Genomsnittlig ökning (SD)

46,4 (20,4)

74,9 (23,1)

29,0 (20,9)

44,4 (17,9)

49,1 (24,4)

4,7 (18,5)

41,0 (17,7)

72,8 (21,3)

31,8 (20,1)

47,0 (10,3)

53,5 (18,3)

6,5 (15,8)

a Metakarpofalangealleder

b Proximala interfalangealleder

c Två primära leder uteslöts från effektanalysen (en led i placebogruppen utvärderades inte, och en led i Xiapex-gruppen hade en initial kontraktur på 0 grader före behandlingen)

Alla p-värden var < 0,001 för alla jämförelser mellan Xiapex och placebo, förutom för PIP-leder i studien CORD II som inte var kvalificerade för statistisk analys på grund av en hierarkisk testprocedur.


Den läkarbedömda förändringen i kontrakturens svårighetsgrad rapporterades som kraftigt förbättrad eller mycket förbättrad hos 86 % och 80 % av försökspersonerna i Xiapex-gruppen jämfört med 3 % och 5 % av försökspersonerna i placebogruppen i CORD I- respektive CORD II-studien (p<0,001). Baserat på en patientskattning av total nöjdhet med behandlingen rapporterade mer än 85 % av försökspersonerna i CORD I- och CORD II-studierna att de var antingen ganska nöjda eller mycket nöjda med sin behandling med Xiapex jämfört med omkring 30 % av de som behandlades med (p<0,001). Högre grad av patientnöjdhet kunde korreleras till förbättrat rörelseomfång (r=0,51, p<0,001).


Behandling med två samtidiga injektioner

Administrering av två samtidiga Xiapex-injektioner i Dupuytrens strängar i samma hand utvärderades i den kliniska studien AUX-CC-867, en historiskt kontrollerad, öppen mulitcenterstudier med 715 vuxna försökspersoner (1 450 Xiapex-injektioner) med Dupuytrens kontraktur. Fingerextensionsprocedurer utfördes cirka 24 till 72 timmar efter injektionen.


Primärt effektmått var fixerad flexionskontraktur i undergruppen behandlat ledpar. En signifikant genomsnittlig förbättring (74,4 %) från baseline till dag 31 observerades generellt för fixerad flexionskontraktur efter administrering av två samtidiga injektioner av Xiapex 0,58 mg (en injektion per led) i samma hand, se tabell 6.

Förbättringar observerades oavsett ledtyp eller fingerengagemang (intervall: 60,5 % till 83,9 %). Förbättring av total fixerad flexionskontraktur observerades också oavsett tiden för fingerextensionen, 24, 48 eller 72 timmar efter injektionen, med en genomsnittlig förbättring dag 31 på 75,2 %, 74,8 % respektive 72,4 %. En förbättring från baseline sågs också av rörelseomfånget dag 31 för alla undergrupper av behandlade ledpar, se tabell 6.


Tabell 6 Total fixerad flexionskontraktur och rörelseomfång efter två samtidiga injektioner av Xiapex 0,58 mg i samma hand, mITT-population, studie AUX-CC-867 (första behandlingscykeln)


Samma finger,

1 MP, 1 PIP

(n=350)

Olika fingrar, båda MP

(n=244)

Olika fingrar, båda PIP (n=72)

Olika fingrar,

1 MP, 1 PIP

(n=58)

Totalt

(n=724)

Total FFC (°)






Baseline, genomsnitt (SD)

102 (31)

89 (31)

109 (37)

96 (28)

98 (32)

Dag 31, genomsnitt (SD)

30 (27)

17 (28)

47 (39)

31 (29)

27 (30)

Förändring, genomsnitt (SD)

72 (29)

72 (29)

62 (32)

65 (34)

70 (30)

% förändring, genomsnitt (SD)

72 (22)

84 (23)

60 (29)

68 (27)

74 (25)

Total ROM (°)






Baseline, genomsnitt (SD)

87 (31)

92 (34)

93 (36)

92 (29)

90 (33)

Dag 31, genomsnitt (SD)

154 (29)

163 (30)

148 (42)

155 (31)

156 (31)

Förändring, genomsnitt (SD)

67 (30)

71 (34)

55 (28)

63 (37)

67 (32)

FFC = Fixerad flexionskontraktur
ROM = Rörelseomfång

Klinisk framgång (en minskning av kontrakturen till ≤5° inom 30 dagar) efter två samtidiga injektioner av Xiapex (en per led) i samma hand uppnåddes för de flesta MCP-lederna (64,6 %) jämfört med 28,6 % för PIP-lederna efter en engångsinjektion per påverkad led. Tiden till fingerextension efter injektion hade ingen påverkan på den kliniska framgångsfrekvensen för vare sig MP- eller PIP-leder. Kliniskt meningsfull förbättring av handfunktionen enligt poängen på URAM (Unite´ Rhumatologique des Affections de la Main) observerades dag 31 (-11,3) och dag 61 (-12,3).


Långsiktig effekt och säkerhet

En uppföljande långtidsstudie utan behandling från år 2 till år 5 (AUX-CC-860) genomfördes för att utvärdera recidiv av kontraktur och långsiktig säkerhet hos försökspersoner som hade fått upp till 8 engångsinjektioner av Xiapex 0,58 mg i en tidigare fas 3-studie som var antingen öppen eller dubbelblind med öppen förlängning. Inga nya säkerhetssignaler identifierades hos försökspersoner som följdes i 5 år efter den första injektionen av Xiapex i en tidigare klinisk studie. Merparten av de biverkningar som rapporterades under den långsiktiga uppföljningsperioden var av icke-allvarlig, mild eller måttlig intensitet och var inte relaterade till den lokala administreringen av Xiapex. Dessa data stödjer den långsiktiga säkerhetsprofilen för Xiapex eftersom inga nya säkerhetsrisker identifierades under den 5 år långa uppföljningsperioden.


Recidiv bedömdes i leder som behandlats med framgång (dvs. försökspersonerna hade en minskning av kontrakturen till 5° eller mindre vid utvärderingen dag 30 efter den sista injektionen av Xiapex i en tidigare studie) och definierades som en ökning av ledkontrakturen med minst 20° i närvaro av en palpabel sträng, eller att en medicinsk eller kirurgisk intervention genomfördes på leden för att i första hand korrigera en ny eller förvärrad Dupuytrens kontraktur i den leden. Data om de långsiktiga recidivfrekvenserna efter framgångsrik behandling med XIAPEX visas i tabell 7.


Tabell 7 Långsiktiga recidivfrekvenser efter framgångsrik behandling med XIAPEX

Uppföljnings­intervall (dagar)

N (%) leder i varje intervall

N (%) leder med recidiv i varje intervall

Kumulativ nominell recidivfrekvens per typ av led (%)

Kumulativ nominell recidivfrekvens (%)c

Nominell förändring av recidivfrekvens jämfört med föregående år (%)

MP

PIP

0 - 0365

20 (3,2)

19 (6,3)

1,8

6,4

3,0

-

366 - 730

114 (18,3)

103 (33,9)

14,2

33,7

19,6

16,6

731 - 1095

125 (20,1)

97 (31,9)

27,1

56,4

35,2

15,6

1096 - 1460

85 (13,6)

45 (14,8)

34,8

62,2

42,4

7,2

1461 - 1825

169 (27,1)

27 (8,9)

39,5

65,7

46,7

4,3

> 1825

110 (17,7)

13 (4,3)

41,9

66,9

48,8

2,1

a En led ingick i ett intervall om bedömningens duration inföll under det intervallet. Bedömningens duration startade den dag då framgångsrik behandling konstaterades (besöket efter den sista injektionen vid vilket mätresultatet 0° till 5° registrerades för första gången). Bedömningens duration upphörde vid den sista tillgängliga mätningen eller på dagen för medicinsk intervention för leder utan recidiv och på recidivdagen för leder med recidiv.

b En led med recidiv var en led som enligt prövarens bedömning hade förvärrad Dupuytrens kontraktur på grund av en palpabel sträng. Recidivdagen var det besök då recidivet rapporterades eller dagen för en intervention om en led behandlades för förvärrad Dupuytrens kontraktur. För leder som rapporterats som recidiv i en tidigare studie, var recidivdagen det första besöket då en fixerad flexionskontraktur uppmättes till 20° eller mer efter rapporten om recidiv.

c Den nominella recidivfrekvensen var det totala antalet recidiv som inträffade före intervallets sista dag delat med det totala antalet leder (×100).


Upprepad behandling av recidiverande kontrakturer

En studie AUX-CC 862 utfördes på patienter med Dupuytrens kontraktur, som hade recidiverande kontraktur i en led som hade behandlats effektivt med Xiapex i en tidigare studie. Inga nya säkerhetssignaler identifierades hos patienter som ombehandlades med Xiapex. De flesta biverkningarna var inte allvarliga, var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad och var relaterade till den lokala administreringen av Xiapex eller till fingerextensionsproceduren för att underlätta ruptur av strängen. Den kliniska effekten i studien AUX-CC-862 var likartad den som rapporterats i studierna CORD I och CORD II. I studie AUX-CC-862 var resultatet kliniskt framgångsrikt hos 64,5 % av de recidiverande MCP lederna och hos 45,0 % hos de recidiverande PIP lederna efter ombehandling med upp till tre injektioner av Xiapex.


I ombehandlingsstudien AUX-CC-862, 150 anti-AUX-I-positiva prover och 149 anti-AUX-II-positiva prover undersöktes för potentiell korsreaktivitet med humana MMP:er -1, -2, -3, -8 och -13. Resultaten visade ingen korsreaktivitet med någon av de fem testade MMP:erna.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xiapex för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Dupuytrens kontraktur (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Peyronies sjukdom

Effekten av Xiapex utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, studie 1 (AUX-CC-803) och studie 2 (AUX-CC-804) på vuxna män med Peyronies sjukdom. Den dubbelblinda studiepopulationen bestod av 832 manliga patienter varav 551 patienter fick Xiapex och 281 fick placebo. Medianåldern var 58 år (intervall 23 till 84 år). Vid inskrivning i studien måste patienterna ha haft en penil kurvaturdeformitet på minst 30 grader i den stabila fasen av Peyronies sjukdom. Patienter med en ventral kurvaturdeformitet, en isolerad timglasdeformitet eller ett förkalkat plack som skulle ha kunnat påverka injektionstekniken uteslöts. Vid baseline var de flesta patienter (98 %) fria från eller hade lindrig penil smärta.


I dessa studier gavs patienter upp till 4 behandlingscykler med Xiapex eller placebo (vecka 0, 6, 12, 18) och följdes under en uppföljningsperiod utan behandling (vecka 24-52). I varje behandlingscykel administrerades två injektioner av Xiapex 0,58 mg eller två injektioner av placebo med 1 till 3 dagars mellanrum. En penismodelleringsprocedur utfördes på patienterna vid studiekliniken 1 till 3 dagar efter den andra injektionen i cykeln. Behandlingscykeln upprepades med ungefär 6 veckors mellanrum upp till ytterligare 3 gånger, med maximalt totalt 8 injiceringsprocedurer och totalt 4 modelleringsprocedurer. Dessutom instruerades patienterna att utföra penismodellering i hemmet i sex veckor efter varje behandlingscykel.

I studie 1 och 2 var de co-primära effektmåtten:

  • den procentuella förändringen från baseline till vecka 52 av penil kurvaturdeformitet och

  • förändringen från baseline till vecka 52 av domänen Bother (besvär) i Peyronie´s Disease Questionnaire (PDQ).

Poängen för domänen besvär är en summering av följande patientrapporterade punkter: bekymmer på grund av smärta vid erektion, erektionens utseende och påverkan av Peyronies sjukdom på samlag och samlagsfrekvens.


Behandling med Xiapex förbättrade signifikant penil kurvaturdeformitet hos patienter med Peyronies sjukdom jämfört med placebo (tabell 9). Förbättringen av kurvaturdeformitet var numeriskt likartad bland patienter med deformitet vid baseline från 30 till 60 grader och de med kurvaturdeformitet från 61 till 90 grader.


Xiapex minskade signifikant patientrapporterade besvär associerade med Peyronies sjukdom jämfört med placebo (tabell 10). Minskningen av poäng för domänen besvär var numeriskt likartad mellan patientgrupper stratifierade efter grad av kurvaturdeformitet vid baseline (30-60 grader och 61-90 grader).


I tabell 8 redovisas sjukdomskarakteristika vid baseline för studiepopulationen och i tabell 9-10 redovisas resultaten för de co primära effektmåtten i de två dubbelblinda, placebokontrollerade studierna AUX-CC-803 och AUX-CC-804.


Tabell 8 Sjukdomskarakteristika vid baseline för patientera med Peyronies sjukdom (PD)

 

Studie 1

Studie 2

XIAPEX

N=277

Placebo

N=140

XIAPEX

N=274

Placebo

N=141

Genomsnittsålder (år)

(min max)

57,9

(28-79)

58,2

(30-81)

57,3

(23-84)

57,6

(33-78)

Genomsnittlig duration av PD (år)

(min max)

3,9

(1,0-35,9)

4,8

(1,0-50,8)

4,2

(1,1-30,9)

3,4

(1,1-17,1)

Genomsnittlig penil kurvaturdeformitet (grader)

(min-max)

48,8

(30-90)

49,0

(30-89)

51,3

(30-90)

49,6

(30-85)

Peyronie’s Disease Questionnaire (PDQ)b, – Genomsnittliga patientrapporterad poäng för domänen besvär (intervall: 0-16)c

7,5

7,4

7,4

8,2

Anamneserektil dysfunktion N (%)

128 (46,2)

75 (53,6)

134 (48,9)

76 (53,9)

a Patienterna ingick i ITT populationen och fick minst en dos studieläkemedel i studie 1 eller 2

b Varje PDQ bedömning krävde att patienten hade vaginalt samlag under de 3 månaderna innan frågeformuläret besvarades

c Högre poäng representerar svårare symtom


Tabell 9 Genomsnittlig procentuell förändring av penil kurvaturdeformitet 

från baseline till vecka 52 – studie 1 och 2

 

Studie 1

Studie 2

XIAPEX

N=199

Placebo

N=104

XIAPEX

N=202

Placebo

N=107

Genomsnitt vid baseline (grader)

48,8°

49,0°

51,3°

49,6°

Genomsnittlig procentuell förändringa

-35,0 %

-17,8 %

-33,2 %

-21,8 %

Behandlingsskillnad

(95 % KI)

-17,2 % b

(-26,7 %, -7,6 %)

-11,4 % b

(-19,5 %, -3,3 %)

a Genomsnittlig procentuell förändring, behandlingsskillnad, 95 % KI och p värde bygger på en ANOVA modell med faktorer för behandling, stratum av peniskurvatur vid baseline och deras interaktion och användning av sista observerade värde (LOCF) i den modifierade intent-to-treat-(mITT) populationen. mITT populationen definierades som alla randomiserade patienter som hade både ett mått på penil kurvaturdeformitet och en PDQ-bedömning vid baseline och vid en eller flera efterföljande tidpunkter.

b p-värde <0,01


Tabell 10 Genomsnittlig förändring av poängen för domänen besvär vid Peyronies sjukdom (Peyronie’s Disease Bother Domain Score)

från baseline till vecka 52  studie 1 och 2

 

Studie 1

Studie 2

XIAPEX

N=199

Placebo

N=104

XIAPEX

N=202

Placebo

N=107

Genomsnitt vid baseline

7,5

7,4

7,4

8,2

Genomsnittlig förändring a

-2,8

-1,6

-2,6

-1,5

Behandlingsskillnad

(95 % KI)

-1,2 b

(-2,4, -0,03)

-1,1 b

(-2,1, -0,002)

a Genomsnittlig förändring, behandlingsskillnad, 95 % KI och p värde bygger på en ANOVA-modell med faktorer för behandling, stratum av peniskurvatur vid baseline och deras interaktion och användning av sista observerade värde (LOCF) i den modifierade intent-to-treat (mITT)-populationen. mITT-populationen definierades som alla randomiserade patienter som hade både ett mått på penil kurvaturdeformitet och en PDQ-bedömning vid baseline och vid en eller flera efterföljande tidpunkter.

b p-värde <0,05.


Xiapex var inte associerat med förkortning av penislängden i kliniska studier av behandling av Peyronies sjukdom.


En öppen fas 3-studie, AUX-CC-806, utvärderade säkerhet och effekt för Xiapex. Studiens inklusions- och exklusionskriterier samt behandlingsschema och co-primära effektmått var desamma som i de pivotala studierna AUX-CC-803 och AUX-CC-804. Patienterna följdes emellertid upp i 36 veckor. Totalt 189 patienter rekryterades och behandlades med Xiapex. Alla patienter hade deltagit i och slutfört studierna AUX-CC-803 och AUX-CC-804, i vilka de hade fått placebo.


De inkluderade patienternas medianålder var 60 och varierade mellan 33 och 77 år. Sjukdomens medianduration var 4,9 år (intervall 2,0 till 27,9 år). Erektil dysfunktion rapporterades hos 52,9 % av patienterna och 27,5 % av patienterna rapporterade tidigare trauma på penis.

I tabell 11-12 visas resultaten för de co-primära effektmåtten uppmätta i den öppna fas 3-studien AUX-CC-806.


Tabell 11 Genomsnittlig procentuell förändring av kurvaturdeformitet från baseline till vecka 36 (LOCF) (mITT*-population) – studie AUX-CC-806


Xiapex

N=126

Värde vid baseline

Genomsnitt (SD)

min, max


46,9 (12,00)

30; 85

Värde vecka 36 (LOCF)

Genomsnitt (SD)

min, max


29,9 (15,56)

0; 80

% förändring från baseline

Genomsnitt (SD)

min, max

95 % CI för genomsnittet**


-36,3 (30,72)

-100; 100

-41,6; -30,9

*mITT-populationen definierades som alla randomiserade patienter som hade både ett mått på penil kurvaturdeformitet och en PDQ-bedömning vid baseline och vid en eller flera efterföljande tidpunkter.

**Baserat på 95 % CI för genomsnittet, ej inkluderande noll, ansågs den procentuella förändringen från baseline vara statistiskt signifikant.


Tabell 12 Genomsnittlig förändring av poäng för besvär vid Peyronies sjukdom (Peyronie’s Disease Bother Score) från baseline till vecka 36 (LOCF) (mITT* Population) – studie AUX-CC-806


Xiapex

N=126

Värde vid baseline

Genomsnitt (SD)

min, max


6,3 (3,60)

1; 15

Värde vecka 36 (LOCF)

Genomsnitt (SD)

min, max


3,9 (3,65)

0; 16

Förändring från baseline

Genomsnitt (SD)

min, max

95 % CI för genomsnittet**


-2,4 (3,34)

-12; 7

-3,0; -1,8

* mITT-populationen definierades som alla randomiserade patienter som hade både ett mått på penil kurvaturdeformitet och en PDQ-bedömning vid baseline och vid en eller flera efterföljande tidpunkter.

**Baserat på 95 % CI för genomsnittet, ej inkluderande noll, ansågs den genomsnittliga förändringen från baseline vara statistiskt signifikant.


Som en exploratorisk analys fick kvinnliga sexpartners besvara två frågeformulär både vid screeningbesöket och vecka 36: PDQ för kvinnliga sexpartners (en anpassning av PDQ-domänerna besvär vid Peyronies sjukdom och psykologiska symtom för män, på en skala från 0-12) och sexuellt funktionsindex för kvinnor (FSFI, på en skala från 2-36, där en högre poäng representerar bättre sexuell funktion). Sammanlagt 30 kvinnliga partners deltog i studien. Vid baseline var genomsnittlig (SD) poäng på PDQ för kvinnor 4,7 (3,61) och 2,7 (3,06) vid vecka 36, d.v.s. en förändring från baseline med -2,0. Genomsnittlig (SD) FSFI-poäng var 20,56 (10,08) vid baseline och 26,72 (7,73) vid vecka 36, en förändring från baseline med 7,54.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xiapex för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Peyronies sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Efter administrering av antingen en enstaka dos på 0,58 mg av Xiapex till 16 patienter med Dupuytrens kontraktur eller två samtidiga injektioner på 0,58 mg av Xiapex i samma hand till 12 patienter med Dupuytrens kontraktur, detekterades inga mätbara nivåer av Xiapex i plasma från 5 minuter upp till 30 dagar efter injektionen.


Efter var och en av två intralesionella administreringar, med 24 timmars mellanrum, av Xiapex 0,58 mg i det penila placket hos 19 patienter med Peyronies sjukdom var plasmanivåerna av AUX-I och AUX-II hos patienter med mätbara nivåer (82 % för AUX-I och 40 % för AUX-II) minimala och kortvariga. De maximala individuella plasmakoncentrationerna av AUX-I och AUX-II var <29 ng/ml respektive <71 ng/ml. Alla plasmanivåer låg under gränserna för mätbarhet inom 30 minuter efter dosering. Det fanns inga tecken på ackumulering efter två sekventiella injektioner av Xiapex administrerade med 24 timmars mellanrum. Ingen patient hade mätbara plasmanivåer 15 minuter efter modellering av placket dag 3 (dvs. 24 timmar efter injektion 2 dag 2).


Distribution

Inga evidens har hittills framkommit om systemisk toxicitet i de kliniska studier som genomförts på Xiapex vid administrering genom lokal injektion i en Dupuytrens sträng eller i ett Peyroniesplack.


Metabolism

Inga metabolismstudier har utförts då Xiapex varken är substrat för cytokrom P450 eller något annat enzym som metaboliserar läkemedel och eftersom inga aktiva metaboliter förväntas.


Eliminering

Inga formella studier av eliminering har utförts. Det förekommer inte någon mätbar systemisk exponering efter en enstaka injektion med Xiapex hos patienter med Dupuytrens kontraktur och endast minimal och kortvarig exponering hos patienter med Peyronies sjukdom.


Särskilda population


Dosjustering är inte nödvändig för särskilda patientgrupper, t.ex. äldre personer, personer med nedsatt njur- eller leverfunktion, personer av ett visst kön eller av en viss etnisk härkomst.


Pediatrisk population

Xiapex har inte studerats på barn och ungdomar i åldern 0–18 år och därför är heller inga farmakokinetiska data tillgängliga för denna population.

Prekliniska uppgifter

Allmäntoxicitet

I en studie med endosfas eller 61 dagars flerdosfas (3 gånger i veckan var 3:e vecka under 3 cykler) med intrapenil administrering av kollagenas från clostridium histolyticum på hund vid exponeringar som var lägre än eller motsvarade den maximala rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m2 sågs inga tecken på systemisk toxicitet.


Reproduktionstoxicitet

När Xiapex gavs intravenöst varannan dag till han- och honråttor före kohabitation och under parning och implantation noterades inga effekter på brunstcykel, tubartransport, utveckling under och före implantation och/eller på libido eller epididymal spermiemognad vid intravenösa doser upp till 0,13 mg/dos (omkring 11 gånger den humana dosen baserat på mg/m2). Inga oönskade reaktioner på tidig embryonal utveckling förekom hos råttorna (det vill säga inga evidens för teratogen effekt). Ingen systemisk toxicitet observerades i denna studie vid denna dosnivå.


Mutagenicitet

Kollagenas från clostridium histolyticum hade ingen mutagen effekt på Salmonella typhimurium (Ames test) eller klastogen effekt på varken mikronukleär in vivo assay på mus eller kromosomal aberrationsassay in vitro på humana lymfocyter.


Karcinogenicitet

Standardmässiga, tvååriga bioanalyser på gnagare har inte utförts med Xiapex. Därför är den karcinogena risken inte känd.

Innehåll

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 0,9 mg kollagenas från clostridium histolyticum*.


*En sammansättning av två kollagenasenzym som samuttryckts och skördats efter anaerob fermentering av en fenotypiskt utvald stam av bakterien Clostridium histolyticum.


Hjälpämnen med känd effekt

Natrium injicerat per led vid behandling av Dupuytrens kontraktur:

Metakarpofalangealleder (MCP-leder): 0,9 mg.

Proximala interfalangealleder (PIP-leder): 0,7 mg.


Natrium injicerat per plack vid behandling av Peyronies sjukdom: 0,9 mg


Förteckning över hjälpämnen


Pulver

Sackaros

Trometamol

Saltsyra 2,4 % (viktprocent) (för justering av pH)


Spädningsvätska

Kalciumkloriddihydrat

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Kollagenas, Clostridium histolyticum

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.


Hållbarhet, förvaring och hantering

3 år.


Produkten bör användas omedelbart efter rekonstituering. Rekonstituerad Xiapex kan förvaras vid rumstemperatur (20 °C –25 ºC) i upp till 1 timme eller i kyl 2 °C –8 °C i upp till 4 timmar före administrering. Om den rekonstituerade lösningen är kyld måste den ges tid att återta rumstemperatur (20 °C–25 ºC) i omkring 15 minuter före användning.


Förvaras i kylskåp (2 ºC –8 ºC).

Får ej frysas.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.


Anvisningar om användning och hantering


Beredning – rekonstituering


Injektionsflaskorna med Xiapex och med spädningsvätska för rekonstituering av lösning för injektion måste förvaras kallt. Före användning ska injektionsflaskan med Xiapex och injektionsflaskan med spädningsvätska för rekonstituering tas fram från kylskåpet och stå framme i rumstemperatur i minst 15 minuter men inte längre än 60 minuter.

Varje injektionsflaska med Xiapex och steril spädningsvätska för rekonstituering ska bara användas till en engångsinjektion. Om två strängar som påverkar leder i samma hand ska behandlas under ett behandlingsbesök, ska separata injektionsflaskor och sprutor användas för varje beredning och injektion.


Rekonstitueringen ska ske med aseptisk teknik och enligt följande procedur:

1.

Dupuytrens kontraktur: Typen av led som ska behandlas (MCP eller PIP) ska bekräftas eftersom volymen spädningsvätska som krävs för rekonstitueringen är beroende av ledtyp (PIP-leder kräver mindre injektionsvolym).
Peyronies sjukdom: Behandlingsområdet ska identifieras och markeras med en kirurgisk märkpenna på penis i erigerat tillstånd.

2.

Snäpplocken från båda injektionsflaskorna ska tas av. Gummiproppen och de omgivande ytorna på injektionsflaskan med Xiapex och injektionsflaskan med spädningsvätska för rekonstituering ska torkas av med steril alkohol (inga andra antiseptika får användas).

3.

Enbart den medföljande spädningsvätskan får användas för rekonstituering eftersom den innehåller kalcium som krävs för aktiviteten hos Xiapex. Med en steril spruta kalibrerad med 0,01 ml graderingar ska lämplig volym av spädningsvätska dras upp för att kunna injicera följande volymer:


Tabell 13 Volymer för administrering

Behandlingsområde

Vätskevolym för rekonstituering

Injektionsvolym för att tillföra dosen 0,58 mg† av Xiapex

Dupuytrens MCP-leder

0,39 ml

0,25 ml

Dupuytrens PIP-leder

0,31 ml

0,20 ml

Peyroniesplack

0,39 ml

0,25 ml

†Observera att den injektionsvolym som krävs för att administrera dosen 0,58 mg är mindre än den totala volymen spädningsvätska som används för rekonstituering.


4.

Spädningsvätskan ska långsamt injiceras längs sidorna på injektionsflaskan med det frystorkade Xiapex-pulvret. Injektionsflaskan innehållande lösningen ska inte vändas eller skakas. Lösningen ska långsamt roteras för att säkerställa att allt frystorkat pulver har lösts upp. Därefter ska sprutan och kanylen som användes för rekonstitueringen tas bort och kasseras.

5.

Lösningen ska inspekteras visuellt för att kunna upptäcka eventuella partiklar och missfärgningar före administrering. Den rekonstituerade lösningen av Xiapex måste vara klar. Om lösningen innehåller partiklar, är grumlig eller missfärgad ska den inte injiceras.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 0,9 mg Vitt frystorkat pulver och en klar, färglös lösning.
1 styck injektionsflaska, 7476:95, (F)

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av