Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Vimovo

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Tablett med modifierad frisättning 500 mg/20 mg
(18 x 9,5 mm oval, bikonvex, gul tablett märkt "500/20" med svart tryck)

Naproxen och esomeprazol

Aktiva substanser:
ATC-kod: M01AE52
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-05-05.

Indikationer

Vimovo är indicerat till vuxna för symtomatisk behandling av artros, reumatoid artrit och Mb Bechterew, till patienter som löper risk att utveckla ventrikelsår och/eller duodenalsår associerade med ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och där behandling med lägre doser av naproxen eller andra NSAID-läkemedel inte bedöms tillräcklig.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll eller mot substituerade bensimidazoler

  • Anamnesastma, urtikaria eller reaktioner av allergisk typ inducerade av administrering av acetylsalicylsyra eller andra NSAID-läkemedel (se Varningar och försiktighet)

  • Graviditet i tredje trimestern (se Graviditet)

  • Svårt nedsatt leverfunktion (t.ex. Child-Pugh klass C)

  • Svår hjärtsvikt

  • Svårt nedsatt njurfunktion:

  • Aktivt peptiskt sår (se Varningar och försiktighet, gastrointestinala effekter, Naproxen)

  • Gastrointestinal blödning, cerebrovaskulär blödning eller andra blödningssjukdomar (se Varningar och försiktighet, Hematologiska effekter)

  • Vimovo får inte användas samtidigt som atazanavir och nelfinavir (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Rekommenderad dos är 1 tablett (500 mg/20 mg) två gånger dagligen.


Man kan minimera de oönskade effekterna av naproxen genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga behandlingstid (se Varningar och försiktighet). Till patienter som inte tidigare behandlats med NSAID bör man överväga en lägre dygnsdos av naproxen eller av annat NSAID-läkemedel. För detta ändamål finns icke-fasta kombinationsläkemedel. När en total dygnsdos på 1 000 mg naproxen (500 mg två gånger dagligen) inte anses lämplig skall alternativ behandling med lägre styrka av naproxen eller av andra NSAID-läkemedel som icke-fast kombination användas.


Behandlingen skall fortsätta tills man uppnått de individuella behandlingsmålen, ses över med regelbundna intervall och sättas ut om ingen nytta eller om försämring ses.


På grund av den fördröjda frisättningen av naproxen från den enterodragerade formuleringen (3-5 timmar), är Vimovo inte avsett för snabb lindring av akuta smärttillstånd (såsom tandvärk). Skov av artros, reumatoid artrit och Bechterews sjukdom kan dock behandlas med Vimovo.


Speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion: Vimovo skall användas med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, och njurfunktionen skall övervakas noggrant. En reduktion av den totala dygnsdosen av naproxen bör övervägas (se Varningar och försiktighet och Interaktioner). När en total dygnsdos på 1 000 mg naproxen (500 mg två gånger dagligen) inte anses lämplig skall alternativ behandling med lägre styrka av naproxen eller av andra NSAID-läkemedel som icke-fast kombination användas, och dessutom skall behovet av fortsatt gastroprotektiv behandling utvärderas på nytt.


Vimovo är kontraindicerat till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/minut) eftersom man har sett en ackumulering av naproxenmetaboliter hos patienter med svår njursvikt och patienter på dialys (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion: Vimovo skall användas med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, och leverfunktionen skall övervakas noggrant. En minskning av den totala dygnsdosen av naproxen bör övervägas (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). När en total dygnsdos på 1 000 mg naproxen (500 mg två gånger dagligen) inte anses lämplig skall alternativ behandling med lägre styrka av naproxen eller av andra NSAID-läkemedel som icke-fast kombination användas, och dessutom skall behovet av fortsatt gastroprotektiv behandling utvärderas på nytt.


Vimovo är kontraindicerat till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Äldre (>65 år): Äldre löper ökad risk för allvarliga följder av biverkningar (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). När en total dygnsdos på 1 000 mg naproxen (500 mg två gånger dagligen) inte anses lämplig (t.ex. till äldre med nedsatt njurfunktion eller låg kroppsvikt) skall alternativ behandling med lägre styrka av naproxen eller av andra NSAID-läkemedel som icke-fast kombination användas, och dessutom skall behovet av fortsatt gastroprotektiv behandling utvärderas på nytt.


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för Vimovo för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Vimovo måste sväljas hela med vatten och får inte delas, tuggas eller krossas.


Det rekommenderas att Vimovo tas minst 30 minuter före födointag (se Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet


Allmänt

En kombination av Vimovo och NSAID-läkemedel, inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare, skall undvikas på grund av de kumulativa riskerna för induktion av allvarliga NSAID-relaterade incidenter. Vimovo kan användas tillsammans med lågdos acetylsalicylsyra (se Interaktioner).


Man kan minimera de oönskade effekterna genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga behandlingstid för att få kontroll över symtomen (se Dosering samt gastrointestinala och kardiovaskulära risker nedan).


För att förhindra överbehandling bör förskrivaren med kliniskt relevanta intervaller baserade på individuella risker och beroende på karakteristika och svårighetsgrad hos den behandlade bakomliggande sjukdomen bedöma huruvida tillräcklig smärtkontroll är möjlig med lägre doser av NSAID-läkemedel som icke-fasta kombinationer.


När en total dygnsdos på 1 000 mg naproxen (500 mg två gånger dagligen) inte anses lämplig skall alternativ behandling med lägre styrka av naproxen eller av andra NSAID-läkemedel som icke-fast kombination användas, och dessutom ska behovet av fortsatt gastroprotektiv behandling utvärderas på nytt.


Riskfaktorerna för att utveckla NSAID-relaterade gastrointestinala komplikationer inbegriper hög ålder, samtidig användning av antikoagulantia, kortikosteroider, andra NSAID inklusive lågdos acetylsalicylsyra, handikappande kardiovaskulär sjukdom, Helicobacter pylori-infektion och en anamnesventrikel- och/eller duodenalsår och övre gastrointestinal blödning.


Till patienter med följande sjukdomar skall naproxen endast användas efter en noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet:

  • inducerbara porfyrier

  • systemisk lupus erythematosus och blandad bindvävssjukdom, eftersom sällsynta fall av aseptisk meningit har beskrivits hos dessa patienter.


Patienter som står på långtidsbehandling (speciellt de som behandlas under mer än ett år) bör övervakas regelbundet.


Vimovo innehåller mycket låga nivåer av metyl- och propyl­parahydroxibensoat, som kan orsaka allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda). (Se Innehåll.)


Äldre

Naproxen: Äldre har en högre biverkningsfrekvens, speciellt gastrointestinal blödning och perforation, som kan vara fatala (se Dosering och Farmakokinetik). Esomeprazolkomponenten i Vimovo minskade incidensen av ulcus hos äldre.


Gastrointestinala effekter

Naproxen: GI-blödning, ulceration eller perforation, som kan vara fatala, har rapporterats med samtliga NSAID-preparat när som helst under behandlingen, med eller utan varningssymtom eller tidigare allvarliga GI-händelser i anamnesen.


Risken för GI-blödning, ulceration eller perforation med NSAID-preparat ökar med ökande doser av NSAID hos patienter med ulcus i anamnesen, i synnerhet om det har förekommit komplikationer i form av blödning eller perforation (se Kontraindikationer), och hos äldre. Dessa patienter skall påbörja behandlingen med den lägsta tillgängliga dosen. Kombinations­behandling med skyddande medel (t.ex. misoprostol eller protonpumpshämmare) bör övervägas för dessa patienter, och även för patienter som behöver samtidig behandling med lågdos acetylsalicylsyra eller andra läkemedel som sannolikt ökar den gastrointestinala risken (se nedan och Interaktioner). Esomeprazol­komponenten i Vimovo är en protonpumpshämmare.


Patienter med GI-toxicitet i anamnesen skall, i synnerhet om de är äldre, rapportera alla ovanliga buksymtom (speciellt GI-blödning), särskilt under behandlingens inledningsskede.


Försiktighet skall rekommenderas till patienter som behandlas med NSAID-läkemedel samtidigt med andra läkemedel som skulle kunna öka risken för ulceration eller blödning, t.ex. orala kortikosteroider, antikoagulantia såsom warfarin, selektiva serotoninåterupptagshämmare eller trombocythämmare såsom acetylsalicylsyra (för information om användning av Vimovo med lågdos acetylsalicylsyra, se Interaktioner).


Komplikationer från magsår, såsom blödning, perforation och obstruktion, studerades inte i de kliniska prövningarna av Vimovo.


Om GI-blödning eller ulceration uppträder hos patienter som tar Vimovo skall behandlingen sättas ut (se Kontraindikationer).


NSAID-preparat skall ges med försiktighet till patienter med gastrointestinal blödning i anamnesen (ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eftersom dessa sjukdomar kan förvärras (se Biverkningar).


Esomeprazol: Om det förekommer några alarmerande symtom (t.ex. signifikant oavsiktlig viktnedgång, återkommande kräkningar, dysfagi, hematemes eller melena) och vid misstänkt eller konstaterat ventrikelsår skall malignitet uteslutas, eftersom behandling med esomeprazolmagnesium kan lindra symtomen och fördröja diagnosen.


Dyspepsi kan fortfarande förekomma trots tillsatsen av esomeprazol till kombinationstabletten (se Farmakodynamik).


Behandling med protonpumpshämmare kan leda till en något förhöjd risk för gastrointestinala infektioner, med t.ex. Salmonella och Campylobacter (se Farmakodynamik).


I likhet med alla syrahämmande läkemedel skulle esomeprazol kunna reducera absorptionen av vitamin B12 (cyanokobalamin) till följd av hypo- eller aklorhydri. Detta bör beaktas för patienter med reducerade depåer eller riskfaktorer för minskad vitamin B12-absorption vid långtidsbehandling.


Kardiovaskulära och cerebrovaskulära effekter

Naproxen: Adekvat övervakning och rådgivning krävs för patienter med hypertoni och/eller lätt till måttlig hjärtsvikt i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling.


Data från kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av coxiber och vissa NSAID (särskilt i höga doser och vid långtidsbehandling) kan vara förenad med en liten förhöjd risk för arteriella trombotiska händelser (t.ex. hjärtinfarkt eller stroke). Även om data tyder på att användning av naproxen (1 000 mg dagligen) kan vara associerad med en lägre risk, kan viss risk inte uteslutas.


Patienter med okontrollerad hypertoni, hjärtsvikt, konstaterad ischemisk hjärtsjukdom, perifer artärsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom skall först efter noggrant övervägande behandlas med naproxen. Liknande överväganden skall göras före insättning av mer långsiktig behandling till patienter med riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning).


Renala effekter

Naproxen: Långtidsadministrering av NSAID-preparat har resulterat i njurpapillnekros och annan njurskada. Njurtoxicitet har även observerats hos patienter där renala prostaglandiner har en kompensatorisk roll för upprätthållandet av njurperfusionen. Hos dessa patienter kan administrering av ett NSAID orsaka en dosberoende reduktion av bildningen av prostaglandin och, sekundärt, av blodflödet i njurarna, vilket kan framkalla overt njursvikt. Risken för denna reaktion är störst hos patienter med nedsatt njurfunktion, hypovolemi, hjärtsvikt, leverdysfunktion, saltförlust, patienter som använder diuretika och ACE-hämmare (angiotensin converting enzyme-hämmare) eller angiotensin II-receptorantagonister, samt äldre. Utsättning av NSAID-behandling följs vanligen av en återgång till status före behandling (se även nedan, samt Dosering och Interaktioner).


Användning till patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom naproxen och dess metaboliter i stor utsträckning (95 %) elimineras genom utsöndring i urinen via glomerulär filtration, skall det användas med stor försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion, och monitorering av serumkreatinin och/eller kreatininclearance rekommenderas för dessa patienter. Vimovo är kontraindicerat till patienter som vid tidpunkten för insättande har ett kreatininclearance under 30 ml/minut (se Kontraindikationer).


Hemodialys sänker inte plasmakoncentrationen av naproxen, till följd av den höga graden av proteinbindning.


Hos vissa patienter, i synnerhet de med nedsatt renalt blodflöde till följd av förlust av extracellulärvolym, levercirros, begränsat natriumintag, hjärtsvikt och befintlig njursjukdom, bör njurfunktionen bedömas före och under Vimovo-behandling. Vissa äldre patienter, där man kan förvänta sig nedsatt njurfunktion, liksom även patienter som står på diuretika, ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister, kan eventuellt också hänföras till denna kategori. En minskning av dygnsdosen bör övervägas för att undvika risken för en alltför omfattande ackumulering av naproxenmetaboliter hos dessa patienter.


Levereffekter

Borderlinestegringar av ett eller flera levertester kan uppträda hos patienter som tar NSAID. Leveranomalierna kan eventuellt snarare bero på överkänslighet än direkt toxicitet. Sällsynta fall av svåra leverreaktioner, inklusive ikterus och fatal fulminant hepatit, levernekros och leversvikt, vissa av dem med dödlig utgång, har rapporterats.


Hepatorenalt syndrom: Användning av NSAID-preparat kan vara associerat med akut njursvikt hos patienter med svår levercirros. Dessa patienter har ofta även konkomitant koagulopati relaterad till inadekvat syntes av koagulationsfaktorer. Trombocythämmande effekter associerade med naproxen skulle ytterligare kunna öka risken för svår blödning hos dessa patienter.


Hematologiska effekter

Naproxen: Patienter med koagulationsrubbningar eller som behandlas med läkemedel som interfererar med hemostasen måste hållas under noggrann observation vid administrering av naproxeninnehållande läkemedel.


Patienter med hög blödningsrisk och patienter som står på full antikoagulationsbehandling (t.ex. dikumarolderivat) kan ha en förhöjd blödningsrisk om de får naproxeninnehållande läkemedel samtidigt (se Interaktioner).


Naproxen minskar trombocytaggregationen och förlänger blödningstiden. Man måste ha denna effekt i åtanke när man bestämmer blödningstider.


Om en aktiv och kliniskt signifikant blödning från någon källa uppträder hos en patient som står på Vimovo skall behandlingen sättas ut.


Effekter på ögonen

Naproxen: På grund av ögonfynd av negativ art i djurstudier med NSAID rekommenderas att man gör en oftalmologisk undersökning om någon synförändring eller synstörning uppträder.


Dermatologiska effekter

Naproxen: Allvarliga hudreaktioner, varav vissa fatala, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har i mycket sällsynta fall rapporterats i samband med användning av NSAID-läkemedel (se Biverkningar). Patienterna tycks löpa störst risk för dessa reaktioner tidigt under behandlingen, varvid reaktionen i en majoritet av fallen debuterar under den första behandlingsmånaden. Vimovo skall sättas ut omedelbart om hudutslag, slemhinnelesioner eller några andra tecken på överkänslighet uppträder.


Esomeprazol: Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av subakut kutan lupus erythematosus (SCLE). Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut Vimovo. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.


Anafylaktiska (anafylaktoida) reaktioner

Naproxen: Överkänslighetsreaktioner kan förekomma hos känsliga personer. Anafylaktiska (anafylaktoida) reaktioner kan förekomma hos patienter både med och utan anamnes på överkänslighet mot eller exponering för acetylsalicylsyra, andra NSAID-preparat eller naproxeninnehållande läkemedel. De kan även förekomma hos personer med en anamnesangioödem, bronkospastisk reaktivitet (t.ex. astma), rinit och näspolyper.


Befintlig astma

Naproxen: Användning av acetylsalicylsyra till patienter med acetylsalicylsyrakänslig astma har associerats med svår bronkospasm, som kan vara fatal. Eftersom korsreaktivitet mellan acetylsalicylsyra och andra NSAID-preparat, inklusive bronkospasm, har rapporterats hos sådana acetylsalicylsyrakänsliga patienter, skall Vimovo inte administreras till patienter med denna form av acetylsalicylsyrakänslighet (se Kontraindikationer) och bör användas med försiktighet till patienter med känd astma.


Inflammation

Naproxen: De antipyretiska och antiinflammatoriska effekterna hos naproxen kan dämpa feber och andra tecken på inflammation och på så sätt minska deras användbarhet som diagnostiska tecken.


Kvinnlig fertilitet

Liksom alla läkemedel som är kända att hämma cyklooxygenas-/prostaglandinsyntesen kan Vimovo försämra den kvinnliga fertiliteten och rekommenderas inte till kvinnor som försöker bli med barn. För kvinnor som har svårt att bli med barn eller som genomgår infertilitetsutredning bör utsättning av Vimovo övervägas (se Graviditet).


Kombination med andra läkemedel

Samtidig administrering av atazanavir och protonpumpshämmare rekommenderas inte (se Interaktioner). Om det bedöms som omöjligt att undvika en kombination av atazanavir och en protonpumpshämmare rekommenderas noggrann klinisk övervakning (t.ex. virusbelastning) tillsammans med en ökning av dosen atazanavir till 400 mg med 100 mg ritonavir; esomeprazol 20 mg bör inte överskridas och därför får Vimovo inte användas samtidigt som atazanavir (se Kontraindikationer).


Esomeprazol är en CYP2C19-hämmare. När behandling med esomeprazol inleds eller avslutas bör risken för interaktioner med läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 beaktas. Interaktion har observerats mellan klopidogrel och esomeprazol (se Interaktioner). Den kliniska relevansen för denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör man avråda från samtidig användning av esomeprazol och klopidogrel.


Hypomagnesemi

Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med protonpumpshämmare såsom esomeprazol. Patienterna hade behandlats under minst tre månader och i de flesta fall under ett år. Allvarliga tecken på hypomagnesemi såsom utmattning, tetani, delirium, kramper, yrsel och ventrikulär arytmi kan förekomma, men symtomen kan komma smygande och kan därför förbises. De flesta patienter med hypomagnesemi, förbättrades efter substitutionsbehandling med magnesium och genom att avbryta behandlingen med protonpumpshämmare.

När patienter förväntas behandlas med protonpumpshämmare under längre tid eller när patienter tar protonpumpshämmare i kombination med digoxin eller andra läkemedel som kan orsaka hypomagnesemi (t.ex. diuretika) bör magnesiumnivåerna mätas innan behandling med protonpumpshämmare påbörjas och följas under behandlingen.


Frakturer

Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år) kan leda till en något ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter med andra kända riskfaktorer. Observationella studier tyder på att protonpumpshämmare kan öka den totala risken för frakturer med 10-40 %. Denna ökning kan delvis bero på andra riskfaktorer. Patienter med risk för osteoporos ska behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer och ett adekvat intag av vitamin D och kalcium ska tillgodoses.


Interferens med laboratorietester

Ökad kromogranin A (CgA)-nivå kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. För att undvika denna störning ska behandling med Vimovo avbrytas minst fem dagar före CgA-mätningar (se avsnitt Farmakodynamik). Om nivåerna av CgA och gastrin inte har återgått till referensintervallet efter den första mätningen ska mätningarna upprepas 14 dagar efter att behandlingen med protonpumpshämmare avbröts.

Interaktioner


Kontraindikationer för samtidig användning (se Kontraindikationer)

Antiretrovirala läkemedel: Omeprazol, som är racematet av D+S-omeprazol (esomeprazol) har rapporterats interagera med vissa antiretrovirala läkemedel. Den kliniska betydelsen och mekanismerna bakom dessa interaktioner är inte alltid kända. Förhöjt pH i magsäcken under omeprazolbehandling kan eventuellt förändra absorptionen av det antiretrovirala läkemedlet. Andra möjliga interaktionsmekanismer är via CYP2C19. För vissa antiretrovirala läkemedel, såsom atazanavir och nelfinavir, har sänkta serumnivåer rapporterats när de ges tillsammans med omeprazol. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) och atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg till friska frivilliga ledde till en avsevärd minskning av atazanavirexponeringen (cirka 75 % minskning av AUC, Cmax och Cmin). En ökning av atazanavirdosen till 400 mg kompenserade inte för omeprazols påverkan på atazanavirexponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg fyra gånger dagligen) minskade medelvärdena för AUC, Cmax och Cmin för nelfinavir med 36-39 % och medelvärdena för AUC, Cmax och Cmin för den farmakologiskt aktiva metaboliten M8 med 75-92 %.


För andra antiretrovirala läkemedel, såsom saquinavir, har förhöjda serumnivåer rapporterats. Det finns även vissa antiretrovirala läkemedel för vilka oförändrade serumnivåer har rapporterats när de ges tillsammans med omeprazol.


Det har inte utförts någon interaktionsstudie med Vimovo och atazanavir. På grund av de likartade farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaperna hos omeprazol och esomeprazol rekommenderas dock inte användning av atazanavir och nelfinavir samtidigt med esomeprazol, och samtidig administrering med Vimovo är kontraindicerad (se Kontraindikationer).


Samtidig användning med försiktighet

Andra analgetika inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare: Samtidig användning av två eller flera NSAID bör undvikas, eftersom detta kan öka risken för biverkningar, speciellt gastrointestinala sår och blödningar. Samtidig användning av Vimovo och andra NSAID-läkemedel, utom lågdos acetylsalicylsyra (≤325 mg/dygn), rekommenderas inte (se Varningar och försiktighet).


Acetylsalicylsyra: Vimovo kan administreras tillsammans med lågdosbehandling med acetylsalicylsyra (≤325 mg/dygn). I kliniska prövningar var förekomsten av ventrikelsår inte högre hos patienter som tog Vimovo i kombination med lågdos acetylsalicylsyra än hos patienter som tog enbart Vimovo (se Farmakodynamik). Samtidig användning av acetylsalicylsyra och Vimovo kan dock fortfarande öka risken för allvarliga biverkningar (se Varningar och försiktighet och Biverkningar).


Takrolimus: Liksom med alla NSAID-läkemedel finns det en möjlig risk för njurtoxicitet när naproxen administreras samtidigt som takrolimus. Samtidig administrering av esomeprazol har rapporterats öka serumnivåerna av takrolimus. Vid behandling med Vimovo måste övervakningen av såväl takrolimuskoncentrationerna som njurfunktionen (kreatininclearance) förstärkas och doseringen av takrolimus vid behov justeras.


Ciklosporin: Liksom med alla NSAID-läkemedel rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering av ciklosporin, eftersom det föreligger en förhöjd risk för njurtoxicitet.


Diuretika: Såväl kliniska studier som observationer efter lansering har visat att NSAID-preparat kan reducera den natriuretiska effekten av furosemid och tiazider hos vissa patienter. Detta svar har tillskrivits en hämning av prostaglandinsyntesen i njurarna. Vid samtidig behandling med NSAID-läkemedel skall patienten observeras noggrant, dels med avseende på tecken på njursvikt, dels för att säkerställa diuretisk effekt (se Varningar och försiktighet).


Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): Samtidig användning av NSAID, inklusive selektiva COX-2-hämmare, och SSRI ökar risken för gastrointestinal blödning (se Varningar och försiktighet).


Kortikosteroider: Det finns en ökad risk för gastrointestinal blödning när kortikosteroider kombineras med NSAID, inklusive selektiva COX-2-hämmare. Försiktighet bör iakttas när NSAID administreras samtidigt som kortikosteroider (se Varningar och försiktighet).


ACE-hämmare/angiotensin II-receptorantagonister: Vissa rapporter tyder på att NSAID-preparat kan sänka den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister. NSAID-preparat kan även öka den risk för nedsatt njurfunktion som är kopplad till användning av ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister. Kombinationen av NSAID-preparat och ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister skall därför ges med försiktighet till patienter som är äldre, har förlorat volym eller har nedsatt njurfunktion (se Varningar och försiktighet).


Digoxin: NSAID-preparat kan höja plasmanivåerna av hjärtglykosider när de administreras samtidigt med hjärtglykosider som digoxin.


Litium: NSAID-preparat har givit en höjning av plasmanivåerna av litium och en sänkning av renalt clearance av litium. Dessa effekter har tillskrivits en hämning av prostaglandinsyntesen i njurarna orsakad av NSAID. När NSAID-preparat och litium administreras samtidigt skall patienterna därför observeras noggrant med avseende på tecken på litiumtoxicitet.


Metotrexat: När metotrexat ges tillsammans med protonpumpshämmare, har metotrexatnivåerna rapporterats stiga hos vissa patienter. NSAID-läkemedel har rapporterats minska den tubulära sekretionen av metotrexat i en djurmodell. Detta tyder eventuellt på att både esomeprazol och naproxen skulle kunna öka toxiciteten hos metotrexat. Den kliniska relevansen är sannolikt högre för patienter som får höga doser metotrexat och hos patienter med renal dysfunktion. Försiktighet bör iakttas när Vimovo administreras samtidigt som metotrexat. Vid administrering av höga doser metotrexat rekommenderas en tillfällig utsättning av Vimovo.


Sulfonureider, hydantoiner: Naproxen binds i hög grad till plasmaalbumin och har således en teoretisk potential att interagera med andra albuminbundna läkemedel, såsom sulfonureider och hydantoiner. Patienter som samtidigt får naproxen och en hydantoin, sulfonamid eller sulfonureid måste observeras och dosen vid behov justeras.


Klopidogrel: Resultat från studier på friska försökspersoner har visat en farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktion (PK/PD-interaktion) mellan klopidogrel (300 mg laddningsdos/75 mg daglig underhållsdos) och esomeprazol (40 mg p.o. dagligen) som resulterade i en minskning av exponeringen för den aktiva metaboliten av klopidogrel på i genomsnitt 40 % och en minskning av den maximala hämningen av (ADP-inducerad) trombocytaggregation på i genomsnitt 14 %.


I en studie på friska försökspersoner förelåg en minskning av exponeringen för den aktiva metaboliten av klopidogrel på nästan 40 %, när en fast doskombination av esomeprazol 20 mg och acetylsalicylsyra 81 mg gavs tillsammans med klopidogrel, jämfört med klopidogrel enbart. Dock var den maximala hämningen av (ADP-inducerad) trombocytaggregation hos dessa försökspersoner densamma i båda grupperna.


Inga kliniska studier av interaktionen mellan klopidogrel och den fasta doskombinationen naproxen+esomeprazol (Vimovo) har utförts.


Motsägelsefulla data rörande de kliniska implikationerna av en PK/PD-interaktion från esomeprazol i termer av större kardiovaskulära händelser har rapporterats från både observationella och kliniska studier. Som en försiktighetsåtgärd bör man avråda från samtidig användning av Vimovo och klopidogrel (se Varningar och försiktighet).


Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande medel: NSAID kan förstärka effekterna av orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, dikumarol), hepariner och trombocytaggregationshämmande medel (se Varningar och försiktighet).


Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol till warfarinbehandlade patienter visade att koagulationstiderna låg inom det acceptabla intervallet trots en lätt höjning av dalkoncentrationen i plasma av den mindre potenta R-isomeren av warfarin. Från användning efter lansering har dock fall med kliniskt signifikant förhöjda INR-värden rapporterats vid samtidig behandling med warfarin. Noggrann uppföljning rekommenderas när behandling med warfarin eller andra kumarinderivat inleds eller avslutas.


Betablockerare: Naproxen och andra NSAID-preparat kan minska den antihypertensiva effekten av propranolol och andra betablockerare.


Probenecid: Probenecid som ges samtidigt med naproxen ökar plasmanivåerna av naproxenanjonen och förlänger signifikant dess halveringstid i plasma.


Läkemedel vilkas absorption är beroende av pH i magsäcken: Minskningen av mängden magsyra vid behandling med esomeprazol och andra PPI skulle kunna minska eller öka absorptionen av läkemedel vilkas absorption är beroende av pH i magsäcken. I likhet med vad som gäller för andra läkemedel som sänker pH i magsäcken kan absorptionen av läkemedel som ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och erlotinib minska, medan absorptionen av läkemedel som digoxin däremot kan öka vid behandling med esomeprazol. Samtidig användning med posakonazol och erlotinib skall undvikas. Samtidig behandling med omeprazol (20 mg dagligen) och digoxin till friska försökspersoner ökade biotillgängligheten för digoxin med 10 % (upp till 30 % hos 2 av 10 försökspersoner).


Övrig information avseende läkemedelsinteraktioner

Studier som utvärderade samtidig administrering av esomeprazol och antingen naproxen (icke-selektivt NSAID) eller rofecoxib (COX-2-selektivt NSAID) påvisade inte någon kliniskt relevant interaktion.


Liksom med andra NSAID-preparat kan samtidig administrering av kolestyramin fördröja absorptionen av naproxen.


Hos friska frivilliga resulterade samtidig administrering av 40 mg esomeprazol i en 32-procentig ökning av arean under plasmakoncentrations-tidskurvan (AUC) och en 31-procentig förlängning av eliminationshalveringstiden (t1/2) men ingen signifikant ökning av toppkoncentrationerna av cisaprid i plasma. Det något förlängda QTc-intervall som ses efter administrering av enbart cisaprid förlängdes inte ytterligare när cisaprid gavs i kombination med esomeprazol (se även Varningar och försiktighet).

Man har visat att esomeprazol inte har några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för amoxicillin och kinidin.


Esomeprazol hämmar CYP2C19, som är det viktigaste esomeprazolmetaboliserande enzymet. Esomeprazol metaboliseras även av CYP3A4. Följande har observerats i samband med dessa enzymer:

  • Samtidig administrering av 30 mg esomeprazol ledde till en 45-procentig minskning av clearance för CYP2C19-substratet diazepam. Det är osannolikt att denna interaktion har någon klinisk relevans.

  • Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol ledde till en 13-procentig ökning av dalnivåerna av fenytoin i plasma hos epilepsipatienter.

  • Samtidig administrering av esomeprazol och en kombinerad CYP2C19- och CYP3A4-hämmare, såsom vorikonazol, kan leda till en mer än fördubblad esomeprazolexponering.

  • Samtidig administrering av esomeprazol och en CYP3A4-hämmare, klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ledde till en fördubbling av exponeringen (AUC) för esomeprazol.


Dosjustering av esomeprazol behövs inte i något av dessa fall.


Läkemedel som är kända för att inducera CYP2C19 eller CYP3A4 eller båda (såsom rifampicin och johannesört) kan leda till sänkta esomeprazolnivåer i serum genom att de ökar metabolismen av esomeprazol.


Såväl omeprazol som esomeprazol är hämmare av CYP2C19. Omeprazol, givet i doser på 40 mg till friska försökspersoner i en crossover-studie, ökade Cmax och AUC för cilostazol med 18 % respektive 26 %, och för en av dess aktiva metaboliter med 29 % respektive 69 %.


Data från djur tyder på att NSAID-läkemedel kan öka risken för kramper som är associerad med kinolonantibiotika. Patienter som tar kinoloner kan löpa en ökad risk att utveckla kramper.


Interaktion mellan läkemedel och laboratorietester

Naproxen kan minska trombocytaggregationen och förlänga blödningstiden. Man måste ha denna effekt i åtanke när man bestämmer blödningstider.


Administrering av naproxen kan leda till förhöjda värden för 17-ketogena steroider i urin, på grund av en interaktion mellan läkemedlet och/eller dess metaboliter med m-dinitrobensen, som används i denna analys. Även om mätningar av 17-hydroxikortikosteroider (Porter-Silber-test) inte förefaller påverkas artefaktiskt, rekommenderas att behandlingen med naproxen avbryts tillfälligt 72 timmar innan man utför binjurefunktionstester, om Porter-Silber-testet skall användas.


Naproxen kan interferera med vissa urinanalyser av 5-hydroxiindolättiksyra (5HIAA).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  C.


Naproxen

Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten och/eller embryots/fostrets utveckling negativt. Data från epidemiologiska studier tyder på en förhöjd risk för missfall och för hjärtmissbildningar och gastroschis efter användning av en prostaglandinsynteshämmare tidigt i graviditeten. Den absoluta risken för hjärtmissbildningar ökade från under 1 % upp till cirka 1,5 %. Risken tros öka med dosen och behandlingsdurationen. Hos djur har administrering av en prostaglandinsynteshämmare visat sig medföra en förhöjd förlust före och efter implantation och förhöjd embryofetal dödlighet. Dessutom har förhöjda incidenser av olika missbildningar, inklusive hjärtkärlmissbildningar, rapporterats hos djur som fick prostaglandinsynteshämmare under den organogenetiska perioden (se Prekliniska uppgifter).


Hos kvinnor som försöker bli gravida eller under första och andra graviditetstrimestern skall Vimovo ges endast i fall där den potentiella nyttan för patienten uppväger den potentiella risken för fostret. Om Vimovo används av en kvinna som försöker bli gravid, eller under första och andra graviditetstrimestern, skall behandlingstiden hållas så kort som möjligt.

Under tredje graviditetstrimestern kan alla prostaglandinsynteshämmare exponera fostret för:

  • kardiopulmonell toxicitet (med prematur slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertoni);

  • renal dysfunktion, som kan progrediera till njursvikt med oligohydramnios; moder och nyfödd, vid graviditetens slut, för:

  • möjlig förlängning av blödningstid, en antiaggregerande effekt som kan uppträda även vid mycket låga doser.

  • hämning av uteruskontraktioner som leder till fördröjd eller utsträckt förlossning.

Följaktligen är Vimovo kontraindicerat under tredje graviditetstrimestern (se Kontraindikationer).


Esomeprazol

Det finns begränsad mängd data från användningen av esomeprazol i gravida kvinnor. För den racemiska blandningen omeprazol tyder data som härrör från epidemiologiska studier av ett stort antal exponerade graviditeter ej på några teratogena eller fetotoxiska effekter. Djurstudier av esomeprazol tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller embryonal-/fosterutveckling. Djurstudier av den racemiska blandningen tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, förlossning eller utveckling efter födsel.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Naproxen passerar över i bröstmjölk i små mängder. Det är inte känt om esomeprazol passerar över i bröstmjölk. En publicerad fallrapport om den racemiska blandningen omeprazol tydde på utsöndring av små mängder i human bröstmjölk (viktjusterad dos < 7 %). Vimovo skall inte användas under amning.

Fertilitet

Användning av NSAID, såsom naproxen, kan försämra den kvinnliga fertiliteten. Användning av Vimovo rekommenderas inte till kvinnor som försöker bli gravida (se Varningar och försiktighet).

Trafik

Vimovo har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner; baserat på att vissa biverkningar (t.ex. yrsel), som rapporterats vid användning av Vimovo kan försämra reaktionsförmågan.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Esomeprazol med omedelbar frisättning har inkluderats i tablettformuleringen för att minska incidensen av gastrointestinala biverkningar av naproxen. Vimovo har visat sig signifikant minska uppkomsten av ventrikelsår och NSAID-associerade biverkningar i övre magtarmkanalen jämfört med naproxen enbart (se Farmakodynamik).


Inga nya säkerhetsfynd identifierades under Vimovo-behandling i den totala studiepopulationen (n=1157) jämfört med de väletablerade säkerhetsprofilerna för de enskilda aktiva substanserna naproxen och esomeprazol.


Sammanfattning av biverkningarna i tabellform

Biverkningarna klassificeras enligt frekvens och organsystemklass. Frekvenskategorierna är definierade enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Vimovo

Följande biverkningar rapporterades av patienter som tog Vimovo under de kliniska prövningarna.

 

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och infestationer

  

infektioner

divertikulit

Blodet och lymfsystemet

   

eosinofili,

leukopeni

Immunsystemet

   

överkänslighets-reaktioner

Metabolism och nutrition

  

aptitstörningar

vätskeretention,

hyperkalemi,

hyperurikemi

Psykiska störningar

  

ångest, depression,

insomni

förvirring,

onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet

 

yrsel, huvudvärk,

smakstörningar

parestesier,

synkope

somnolens, tremor

Öron och balansorgan

  

tinnitus, vertigo

 

Hjärtat

  

arytmi,

palpitationer

hjärtinfarkt,

takykardi

Blodkärl

 

hypertoni

  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

astma,

bronkospasm,

dyspné

 

Magtarmkanalen

dyspepsi

buksmärtor,

förstoppning,

diarré, esofagit,

flatulens,

ventrikel-/duodenal

sår*, gastrit, illamående,

kräkningar

muntorrhet,

rapningar, gastrointestinal

blödning,

stomatit

glossit, hematemes,

rektal blödning

Hud och subkutan vävnad

 

hudutslag

dermatit,

hyperhidros,

pruritus, urtikaria

alopeci, ekkymoser

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

artralgi

myalgi

 

Njurar och urinvägar

   

proteinuri, njursvikt

Reproduktions organ och bröstkörtel

   

menstruations-rubbningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

ödem

asteni, trötthet,

feber

 

Undersökningar

  

onormala

leverfunktions-värden, förhöjt serumkreatinin

 

*påvisat genom rutinmässig schemalagd endoskopi


Naproxen

Följande biverkningar rapporterades av patienter som tog naproxen under de kliniska prövningarna och genom rapporter efter lansering.

 

Vanliga

Mindre vanliga/Sällsynta

Infektioner och infestationer

divertikulit

aseptisk meningit, infektion, sepsis

Blodet och lymfsystemet

 

agranulocytos, aplastisk anemi,

eosinofili, granulocytopeni,

hemolytisk anemi, leukopeni,

lymfadenopati, pancytopeni,

trombocytopeni

Immunsystemet

 

anafylaktiska reaktioner,

anafylaktoida reaktioner,

överkänslighetsreaktioner

Metabolism och nutrition

 

aptitstörning, vätskeretention,

hyperglykemi, hyperkalemi,

hyperurikemi, hypoglykemi,

viktförändringar

Psykiska störningar

depression, insomni

oro, ångest, förvirring, onormala

drömmar, hallucinationer,

nervositet

Centrala och perifera nervsystemet

yrsel, dåsighet, huvudvärk,

ortostatisk yrsel, vertigo

kognitiv dysfunktion, koma,

kramper, oförmåga att koncentrera

sig, optikusneurit, parestesier,

synkope, tremor

Ögon

synrubbningar

dimsyn, konjunktivit,

hornhinnegrumling, papillödem,

papillit

Öron och balansorgan

tinnitus, hörselrubbningar

hörselnedsättning

Hjärtat

palpitationer

arytmi, hjärtsvikt, hjärtinfarkt,

takykardi

Blodkärl

 

hypertoni, hypotoni, vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

dyspné

astma, bronkospasm, eosinofil

pneumonit, pneumoni, lungödem,

andningsdepression

Magtarmkanalen

dyspepsi, buksmärtor,

illamående, kräkningar, diarré,

förstoppning, halsbränna,

peptiskt sår, stomatit

muntorrhet, esofagit, ventrikelsår,

gastrit, glossit, rapningar, flatulens,

ventrikel-/duodenalsår,

gastrointestinal blödning och/eller

perforation, melena, hematemes,

pankreatit, kolit, exacerbation av

inflammatorisk tarmsjukdom

(ulcerös kolit, Crohns sjukdom),

icke-peptisk gastrointestinal

ulceration, rektal blödning, ulcerös

stomatit

Lever och gallvägar

 

gallstas, hepatit, ikterus, leversvikt

Hud och subkutan vävnad

klåda, ekkymoser, purpura,

hudutslag

alopeci, exantem, urtikaria, bullösa

reaktioner inklusive Stevens-

Johnsons syndrom och toxisk

epidermal nekrolys (TEN),

erythema multiforme, erythema

nodosum, fixed drug eruption,

lichen planus, systemisk lupus

erythematosus, fotosensitiv

dermatit, fotosensitivitetsreaktioner,

inklusive sällsynta fall som liknar

porfyria cutanea tarda

(pseudoporfyri), exfoliativ dermatit,

angioneurotiskt ödem, pustulösa

reaktioner

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

muskelsvaghet, myalgi

Njurar och urinvägar

 

glomerulär nefrit, hematuri,

interstitiell nefrit, nefrotiskt

syndrom, oliguri/polyuri, proteinuri,

njursvikt, njurpapillnekros, tubulär

nekros

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

infertilitet, menstruationsrubbningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

trötthet, ödem, svettning, törst

asteni, sjukdomskänsla, feber

Undersökningar

 

onormala leverfunktionsvärden, ökad blödningstid, höjt serumkreatinin


Esomeprazol

Följande biverkningar har identifierats eller misstänkts i det kliniska prövningsprogrammet för enterodragerat esomeprazol och/eller från användning efter lansering. Inga visade sig vara dosrelaterade.

 

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

  

leukopeni,

trombocytopeni

agranulocytos,

pancytopeni

 

Immunsystemet

  

överkänslighetsreaktioner, t.ex. feber, angioödem

och anafylaktisk

reaktion/chock

  

Metabolism och nutrition

 

perifert ödem

hyponatremi

 

Hypomagnesemi; svår hypomagnesemi kan resultera i hypokalcemi. Hypomagnesemi kan också associeras med hypokalemi.

Psykiska störningar

 

insomni

oro, förvirring, depression

aggressivitet,

hallucinationer

 

Centrala och perifera nervsystemet

huvudvärk

yrsel, parestesier, somnolens

smakstörningar

  

Ögon

  

dimsyn

  

Öron och balansorgan

 

vertigo

   

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

bronkospasm

  

Magtarmkanalen

buksmärtor,

diarré,

flatulens,

illamående/

kräkningar,

förstoppning, funduskörtel-polyper (godartade)

muntorrhet

stomatit,

gastrointestinal

candidiasis

mikroskopisk kolit

 

Lever och gallvägar

 

förhöjda

leverenzymer

hepatit med eller

utan ikterus

leversvikt,

leverencefalopati

hos patienter med

befintlig

leversjukdom

 

Hud och subkutan vävnad

 

dermatit,

klåda,

urtikaria,

utslag

alopeci,

fotosensitivitet

erythema

multiforme,

Stevens-Johnsons

syndrom,

toxisk epidermal

nekrolys (TEN)

Subakut kutan lupus erythema-tosus (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

höft-, handleds- eller kotfrakturer (se Varningar och försiktighet)

artralgi,

myalgi

muskelsvaghet

 

Njurar och urinvägar

   

interstitiell nefrit

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

   

gynekomasti

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

  

sjukdomskänsla,

ökad svettning

  

Beskrivning av utvalda biverkningar


Naproxen: Data från kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av coxiber och vissa NSAID (särskilt i höga doser och vid långtidsbehandling) kan vara förenad med en liten förhöjd risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel hjärtinfarkt eller stroke). Även om data tyder på att användning av naproxen (1 000 mg dagligen) kan vara förenad med en lägre risk, kan viss risk inte uteslutas (se Varningar och försiktighet).


Ödem, hypertoni och hjärtsvikt har rapporterats i samband med NSAID-behandling.


De vanligaste observerade biverkningarna är av gastrointestinal natur. Peptiska sår, perforation eller GI-blödning, ibland fatal, speciellt hos äldre, kan uppträda (se Varningar och försiktighet). Illamående, kräkningar, diarré, flatulens, förstoppning, dyspepsi, buksmärtor, melena, hematemes, ulcerativ stomatit, exacerbation av kolit och Crohns sjukdom (se Varningar ooch försiktighet) har rapporterats efter administrering.Mindre frekvent har gastrit observerats.


Vimovo har utvecklats med esomeprazol för att minska incidensen av gastrointestinala biverkningar av naproxen och har visat sig signifikant minska förekomsten av ventrikel- och/eller duodenalsår och NSAID-associerade biverkningar i övre magtarmkanalen jämfört med naproxen enbart.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Kliniska data för överdosering av Vimovo saknas.


Eventuella effekter av en överdosering av Vimovo skulle förväntas att främst återspegla effekterna av en överdosering av naproxen.


Symtom

Relaterade till överdosering av naproxen: Signifikant överdosering av naproxen kan kännetecknas av letargi, yrsel, dåsighet, smärta i epigastriet, obehagskänsla i buken, halsbränna, matsmältningsbesvär, illamående, övergående förändringar av leverfunktionen, hypoprotrombinemi, renal dysfunktion, metabolisk acidos, apné, desorientering eller kräkningar.


Gastrointestinal blödning kan förekomma. Hypertoni, akut njursvikt, andningsdepression och koma kan förekomma, men är sällsynta. Anafylaktoida reaktioner har rapporterats vid terapeutiskt intag av NSAID-preparat, och kan förekomma efter en överdosering. Några patienter hade kramper, men det är oklart om dessa var läkemedelsrelaterade. Det är inte känt vilken dos av läkemedlet som skulle vara livshotande.


Relaterade till överdosering av esomeprazol: De symtom som beskrivs i samband med avsiktlig överdosering av esomeprazol (begränsad erfarenhet av doser överstigande 240 mg/dygn) är övergående. Singeldoser på 80 mg esomeprazol gav inte upphov till några negativa följder.


Hantering

Relaterad till naproxen: Patienterna skall hanteras med symtomatisk och understödjande vård efter överdosering av NSAID, i synnerhet med hänsyn till GI-effekter och njurskada. Specifika antidoter saknas.


Hemodialys sänker inte plasmakoncentrationen av naproxen, till följd av den höga graden av proteinbindning. Kräkning och/eller aktivt kol (60-100 g till vuxna, 1-2 g/kg till barn) och/eller osmotiska laxermedel kan vara indicerade till patienter som söker läkare inom 4 timmar efter intag med symtom eller efter en stor överdos. Forcerad diures, alkalinisering av urinen eller hemoperfusion kan vara utan effekt, på grund av den höga proteinbindningen.


Relaterad till esomeprazol: Ingen specifik antidot är känd. Esomeprazol binds i hög utsträckning till plasmaproteiner och är därför inte lätt dialyserbart. Liksom vid alla fall av överdosering skall behandlingen vara symtomatisk och allmänna understödjande åtgärder vidtagas.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism

Vimovo har utvecklats som en tablettberedning med sekventiell frisättning där ett esomeprazolmagnesiumskikt med omedelbar frisättning kombineras med en enterodragerad naproxenkärna med fördröjd frisättning. Resultatet blir att esomeprazol frisätts i magsäcken innan naproxen löses upp i tunntarmen. Enterodrageringen förhindrar frisättning av naproxen vid pH-nivåer under 5 vilket skyddar mot en eventuell lokal toxicitet av naproxen i magsäcken.


På grund av den fördröjda frisättningen av naproxen är Vimovo inte avsett för, och har inte studerats vid, akuta smärttillstånd.


Naproxen är ett NSAID-preparat med analgetiska och antipyretiska egenskaper. I likhet med vad som gäller för andra NSAID-preparat är verkningsmekanismen för naproxenanjonen inte fullständigt känd, men kan vara kopplad till en hämning av prostaglandinsyntetas.


Esomeprazol är S-enantiomeren av omeprazol och minskar magsyrasekretionen genom en specifik riktad verkningsmekanism. Esomeprazol är en svag bas och koncentreras och överförs till den aktiva formen i den ytterst sura miljön i parietalcellens sekretoriska canaliculi, där den hämmar enzymet H+K+-ATPas – syrapumpen – och hämmar både basal och stimulerad syrasekretion.


Farmakodynamiska effekter

Effekter på magsyrasekretionen: Optimal effekt (bibehållande av högt pH i magsäcken) uppnåddes med den Vimovo-formulering som innehåller 20 mg esomeprazol. Efter 9 dagar med administrering av Vimovo två gånger dagligen bibehölls ett pH i magsäcken på över 4 under en genomsnittlig tid av 17,1 timmar (SD 3,1) hos friska frivilliga. Motsvarande värde för Nexium 20 mg var 13,6 timmar (SD 2,4).


Andra effekter relaterade till syrahämning: Under behandling med sekretions­hämmande läkemedel ökar gastrin i serum som svar på den minskade syrasekretionen. Dessutom ökar CgA på grund av en sänkt gastrisk surhetsgrad. Den ökade CgA-nivån kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. Tillgängliga publicerade data tyder på att behandling med protonpumpshämmare ska avbrytas mellan 5 dagar och 2 veckor före CgA-mätningar. Detta gör det möjligt för CgA-nivåerna, som kan vara falskt förhöjda efter PPI-behandling, att återgå till referensintervallet.


Ett ökat antal enterokromaffinlika (ECL) celler, eventuellt relaterat till de förhöjda serumgastrinnivåerna, observerades hos vissa patienter under långtidsbehandling med esomeprazol. Fynden anses sakna klinisk betydelse.


Under långtidsbehandling med antisekretoriska läkemedel har glandulära cystor i magsäcken rapporterats uppträda i en något förhöjd frekvens. Dessa förändringar är en fysiologisk följd av en uttalad hämning av syrasekretionen, är godartade och tycks vara reversibla.


Om pH i magsäcken höjs på något sätt, inbegripet med protonpumpshämmare, ökar de bakterier som normalt är närvarande i magtarmkanalen i antal i magsäcken. Behandling med protonpumpshämmare kan leda till en något förhöjd risk för gastrointestinala infektioner, med t.ex. Salmonella och Campylobacter, och hos inlagda patienter möjligen även Clostridium difficile.


Klinisk effekt och säkerhet


I samtliga kliniska studier togs Vimovo av 491 patienter i 6 månader och av 135 i 12 månader. I två randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier var incidensen av ventrikel- och duodenalsår signifikant lägre efter Vimovo-behandling än med enterodragerat naproxen 500 mg två gånger dagligen (utan esomeprazol eller annan PPI) under en behandlingstid på 6 månader. Deltagarna löpte hög risk att utveckla NSAID-relaterade sår, till följd av hög ålder eller anamnes på tidigare ventrikel- eller duodenalsår. Patienter som testade positivt för H pylori exkluderades från dessa studier.


Incidensen av ventrikelsår var 5,6 % för Vimovo och 23,7 % för naproxen (6-månadersdata från 2 endoskopiska studier). Vimovo reducerade också signifikant förekomsten av duodenalsår jämfört med enterodragerat naproxen (0,7 % gentemot 5,4 %) (6-månadersdata från 2 endoskopiska studier).


Vimovo reducerade i dessa studier även signifikant förekomsten av i förväg specificerade NSAID-relaterade biverkningar i övre magtarmkanalen jämfört med enterodragerat naproxen (53,3 % gentemot 70,4 % (poolade data).


I de kliniska prövningarna av Vimovo inkluderades endast patienter som löpte risk att utveckla NSAID-relaterade gastroduodenala sår, såsom >50 års ålder eller tidigare okomplicerat sår; samtidig användning av lågdos acetylsalicylsyra (LDA) medgavs. Undergruppsanalyser bekräftade samma tendens som observerades för totalpopulationen vad gäller Vimovos preventiva effekt gentemot GI-sår. Hos LDA-användare var incidensen av gastroduodenala sår 4,0 % (95 % CI 1,1-10,0 %) i Vimovo-gruppen (n=99) gentemot 32,4 % (95 % CI 23,4-42,3 %) i gruppen på enbart enterodragerat naproxen (n=102). Hos äldre >60 års ålder var incidensen av gastroduodenala sår 3,3 % (95 % CI 1,3-6,7 %) gentemot 30,1 % (95 % CI 24,0-36,9 %) i Vimovo-gruppen (n=212) respektive gruppen på enbart enterodragerat naproxen (n=209).


I två kliniska prövningar gav Vimovo mindre obehagskänsla i övre delen av buken under en 6-månadersperiod än enterodragerat naproxen, mätt såsom dyspepsisymtom. En signifikant lägre andel av patienterna som tog Vimovo avbröt studierna i förtid på grund av biverkningar jämfört med de patienter som tog enbart enterodragerat naproxen (7,9 % gentemot 12,5 %); 4,0 % respektive 12,0 % av avbrotten berodde på biverkningar relaterade till övre magtarmkanalen, inklusive duodenalsår).


I två 12-veckorsstudier på patienter med knäartros hade Vimovo (500 mg/20 mg två gånger dagligen) likvärdig förbättring av smärta och funktion, tid till insättande av smärtlindring och avbrytande till följd av biverkningar jämfört med celecoxib 200 mg en gång dagligen.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Vimovo.

Farmakokinetik


Absorption

Naproxen: Efter applicering av en engångsdos uppnås maximal plasmakoncentration efter 3 till 5 timmar, men födointag resulterar i ytterligare fördröjning på upp till 8 timmar eller mer. Vid steady-state efter administrering av Vimovo två gånger dagligen nås toppkoncentrationer i plasma av naproxen inom en mediantid av 3 timmar efter både morgon- och kvällsdosen.


Bioekvivalens har visats mellan Vimovo och enterodragerat naproxen, baserat både på arean under plasmakoncentrations-tidskurvan (AUC) och den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) av naproxen.


Naproxen absorberas snabbt och fullständigt från magtarmkanalen med en biotillgänglighet in vivo på 95 %.


Steady-state-nivåer av naproxen uppnås på 4-5 dygn.


Esomeprazol: Efter administrering av Vimovo två gånger dagligen absorberas esomeprazol snabbt, och toppkoncentrationen i plasma uppnås inom en mediantid på 0,5-0,75 timmar efter morgon- och kvällsdosen både på den första administreringsdagen och vid steady-state. Efter upprepad administrering två gånger dagligen av Vimovo var Cmax 2-3 gånger högre och AUC 4-5 gånger högre jämfört med den första administreringsdagen. Detta är sannolikt delvis ett resultat av en ökad absorption på grund av den farmakodynamiska effekten av esomeprazol med en höjning av pH i magsäcken, vilket leder till en minskad syranedbrytning av esomeprazol i magsäcken. En minskning av first-pass-metabolismen och systemiskt clearance av esomeprazol vid upprepad administrering bidrar också till de högre plasmakoncentrationerna vid steady-state (se Linjäritet/icke-linjäritet).


Fastän AUC-intervallet vid steady-state var jämförbart för Nexium 20 mg en gång dagligen och Vimovo två gånger dagligen: 292,0-2 279,0 ng/ml respektive 189,0-2 931,0 ng/ml, var medelexponeringen 60 % högre (CI: 1,28-1,93) för Vimovo. Detta är vad man skulle kunna förvänta beroende på skillnaden i total dos av esomeprazol givet såsom Vimovo eller Nexium (40 mot 20 mg). Cmax var 60 % högre (CI: 1,27-2,02) för Vimovo, vilket var förväntat för en formulering för omedelbar frisättning.


Samtidig administrering med föda: Administrering av Vimovo tillsammans med föda påverkar inte absorptionsgraden för naproxen, men fördröjer absorptionen signifikant med cirka 8 timmar och sänker toppkoncentrationen i plasma med cirka 12 %.


Administrering av Vimovo tillsammans med föda fördröjer inte absorptionen av esomeprazol, men minskar absorptionsgraden signifikant, vilket leder till en minskning med 52 % av arean under kurvan med plasmakoncentration avsatt mot tiden och en sänkning av toppkoncentrationen i plasma med 75 %.


Administrering av Vimovo 30 minuter före födointag har endast minimal eller ingen effekt på graden av absorption av naproxen och tiden till denna, och har ingen signifikant effekt på hastigheten eller graden av absorption av esomeprazol jämfört med administrering under fasta (se Dosering).


Distribution

Naproxen: Naproxen har en distributionsvolym på 0,16 l/kg. Vid terapeutiska nivåer är naproxen albuminbundet till mer än 99 %. Naproxenanjonen har påträffats i mjölk från ammande kvinnor i en koncentration motsvarande cirka 1 % av den maximala naproxenkoncentrationen i plasma (se Amning).


Esomeprazol: Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state hos friska försökspersoner är cirka 0,22 l/kg kroppsvikt. Esomeprazol är plasmaproteinbundet till 97 %.


Metabolism

Naproxen: 30 % av naproxenet metaboliseras i levern av cytokrom P450-systemet (CYP), främst CYP2C9, till 6-O-desmetylnaproxen. Varken modersubstansen eller metaboliterna inducerar metaboliseringsenzymer. Både naproxen och 6-O-desmetylnaproxen metaboliseras vidare till sina respektive acylglukuronidkonjugerade metaboliter.


Esomeprazol: Esomeprazol metaboliseras fullständigt av CYP-systemet. Esomeprazolmetabolismen är till största delen beroende av det polymorfa CYP2C19 som ligger bakom bildningen av hydroxi- och desmetylmetaboliterna av esomeprazol. Återstoden är beroende av en annan specifik isoform, CYP3A4, som ligger bakom bildningen av esomeprazolsulfon, den huvudsakliga metaboliten i plasma. De dominerande esomeprazolmetaboliterna påverkar inte magsyrasekretionen.


Eliminering

Naproxen: Efter administrering av Vimovo två gånger dagligen är den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för naproxen cirka 9 h och 15 h efter morgondos respektive kvällsdos, utan någon förändring vid upprepad administrering.


Clearance för naproxen är 0,13 ml/min/kg. Cirka 95 % av naproxenet i en godtycklig dos utsöndras i urinen, främst som naproxen (<1 %), 6-O-desmetylnaproxen (<1 %) eller konjugat av dessa (66-92 %). Små mängder, 3 % eller mindre av den administrerade dosen, utsöndras i avföringen. Hos patienter med njursvikt kan metaboliter ackumuleras (se Varningar och försiktighet).


Esomeprazol: Efter administrering av Vimovo två gånger dagligen är den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för esomeprazol cirka 1 timme efter både morgon- och kvällsdosen på dag 1, med en något längre eliminationshalveringstid vid steady-state (1,2-1,5 timmar).


Total plasmaclearance för esomeprazol är cirka 17 l/h efter en singeldos och cirka 9 l/h efter upprepad administrering.


Nästan 80 % av en oral dos av esomeprazol utsöndras som metaboliter i urinen, återstoden i avföringen. Mindre än 1 % av modersubstansen påträffas i urinen.


Linjäritet/icke-linjäritet

Naproxen: Vid naproxendoser över 500 mg/dygn är ökningen av plasmanivåerna mindre än proportionell till följd av ett ökat clearance beroende på att plasmaproteinbindningen mättas vid högre doser (medel-dal-Css på 36,5; 49,2 respektive 56,4 mg/l vid dygnsdoser på 500, 1 000 och 1 500 mg naproxen).


Esomeprazol: Arean under plasmakoncentrations-tidskurvan för esomeprazol ökar vid upprepad administrering av Vimovo. Ökningen är dosberoende och leder till ett icke-linjärt förhållande mellan dos och AUC vid upprepad administrering. Detta tids- och dosberoende beror delvis på en minskning av first-pass-metabolismen och systemiskt clearance, som troligen orsakas av att esomeprazol och/eller dess sulfonmetabolit hämmar CYP2C19-enzymet. En ökad absorption av esomeprazol vid upprepad administrering av Vimovo bidrar troligen också till tids- och dosberoendet (se Absorption).


Speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion: Farmakokinetiken för Vimovo har inte fastställts hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Naproxen: Farmakokinetiken för Naproxen har inte fastställts hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Mot bakgrund av att naproxen, dess metaboliter och konjugat främst utsöndras av njurarna, finns det en potential för naproxenmetaboliter att ackumuleras vid njurinsufficiens. Eliminationen av naproxen är sänkt hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Vimovo är kontraindicerat för användning till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se Kontraindikationer).


Esomeprazol: Inga studier har utförts med esomeprazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njuren ansvarar för utsöndringen av esomeprazolmetaboliterna men inte för eliminationen av modersubstansen, förväntas esomeprazolmetabolismen ej vara förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för Vimovo har inte fastställts hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Naproxen: Farmakokinetiken för naproxen har inte fastställts hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Kronisk alkoholinducerad leversjukdom och troligen även andra former av cirros sänker den totala plasmakoncentrationen av naproxen, men plasmakoncentrationen av obundet naproxen ökar. Betydelsen av detta fynd för naproxenkomponenten vid administrering av Vimovo är okänd, men det är klokt att använda den lägsta effektiva dosen.


Esomeprazol: Metaboliseringen av esomeprazol kan vara nedsatt hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Metaboliseringshastigheten är sänkt hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion vilket leder till en fördubbling av arean under plasmakoncentrations-tidskurvan för esomeprazol.


Patienter med svår leverinsufficiens bör ej få Vimovo (se Kontraindikationer).


Äldre

Specifika data för farmakokinetiken för Vimovo hos patienter över 65 års ålder saknas.


Naproxen: Studier tyder på att även om den totala plasmakoncentrationen för naproxen är oförändrad så är den obundna plasmafraktionen av naproxen förhöjd hos äldre. Den obundna fraktionen är dock <1 % av den totala naproxenkoncentrationen. Den kliniska betydelsen av detta fynd är oklar, även om det är möjligt att ökningen av den fria naproxenkoncentrationen hos vissa äldre patienter skulle kunna vara associerad med en ökning av biverkningsfrekvensen vid en given dosering.


Esomeprazol: Esomeprazolmetabolismen förändras inte signifikant hos äldre patienter (71-80 år).


Långsamma CYP2C19-metaboliserare

Esomeprazol: Cirka 3 % av befolkningen saknar ett funktionellt CYP2C19-enzym och kallas långsamma metaboliserare. Hos dessa personer katalyseras esomeprazolmetaboliseringen troligen främst av CYP3A4. Efter upprepad administrering en gång dagligen av 40 mg esomeprazol var medelarean under plasmakoncentrations-tidskurvan cirka 100 % större hos långsamma metaboliserare än hos patienter med ett funktionellt CYP2C19-enzym (snabba metaboliserare). De genomsnittliga toppkoncentrationerna i plasma var cirka 60 % högre.


Dessa fynd saknar betydelse för doseringen av Vimovo.


Kön

Esomeprazol: Efter en singeldos på 40 mg esomeprazol är medelarean under plasmakoncentrations-tidskurvan cirka 30 % större hos kvinnor än hos män. Inga könsskillnader observeras efter upprepad administrering en gång dagligen. Dessa fynd saknar betydelse för doseringen av Vimovo.

Prekliniska uppgifter

Inga prekliniska data för kombinationen av de aktiva substanserna är tillgängliga. Det finns inga kända interaktioner mellan naproxen och esomeprazol som skulle tyda på några nya eller synergistiska problem avseende farmakologi, farmako-/toxikokinetik, toxicitet, fysikalisk/kemisk interaktion eller tolerabilitet som en följd av att dessa substanser kombineras.


Naproxen

Gängse studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, embryofetal toxicitet och fertilitet visade inte några särskilda risker för människa. De viktigaste fynden vid toxicitetsstudier på djur med höga orala upprepade doser var gastrointestinal irritation och njurskada, vilka båda tillskrevs hämning av prostaglandinsyntesen. Oral administrering i peri- och postnatala studier av naproxen till dräktiga råttor under den tredje graviditetstrimestern ledde till svår förlossning. Detta är en känd effekt för denna klass av föreningar.


Esomeprazol

Prekliniska ”bridging studies” baserade på gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier på råtta med den racemiska blandningen visade ECL-hyperplasi och karcinoider i magsäcken. Dessa effekter i magsäcken hos råtta är resultatet av en ihållande, uttalad hypergastrinemi sekundär till sänkt magsyraproduktion och observeras efter långtidsbehandling av råtta med magsyrasekretionshämmare.

Innehåll

Varje tablett med modifierad frisättning innehåller 500 mg naproxen och 20 mg esomeprazol (som magnesiumtrihydrat), kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, povidon K90, kolloidal vattenfri kiseldioxid, karnaubavax, glycerolmonostearat 40-55, hypromellos, typ 2910 (3 mPas, 6 mPas och 50 mPas), järnoxid E172 (gul och svart), makrogol 8000, metakrylsyra-etylakrylat-sampolymer (1:1) dispersion 30 %, metylparahydroxibensoat E218*, polydextros, polysorbat 80, propylparahydroxibensoat E216*, natriumlaurylsulfat, titandioxid E171, trietylcitrat och propylenglykol.


*Dessa konserveringsmedel ingår i en blandning för filmdrageringen och överförs till den färdiga produkten i mycket låga, icke-funktionella nivåer.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Esomeprazol

Miljörisk: Användning av esomeprazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Esomeprazol bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Esomeprazol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.852 µg/L/100 µg/L = 0.0085

PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification

Total sales of esomeprazole and omeprazole are included in the calculation of the Predicted Environmental Concentration (PEC), as a worst case, as esomeprazole is the S-enantiomer of the racemate omeprazole. Only short-term (acute) toxicity data are availble for omeprazole (these data are available at www.astrazeneca.com). Therefore, in the absence of comprehensive environmental data for omeprazole, the more scientifically robust long-term data set for esomeprazole has been used to generate the Predicted No Effect Concentration (PNEC). These data are in accordance with the EU European Medicines Agency (EMA) guideline (ref. 1).


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) =total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ref. 2)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 5682.709 kg. This figure is based on sales figures (801.29 kg esomeprazole + 4881.42 kg omeprazole) from IMS Health for 2014.


R = 0


PEC = 1.5 x 10-6 x 5682.709548.68 x (100-0) = 0.852µg/L

(Note: Whilst esomeprazole and omeprazole are extensively metabolised, little is known about the ecotoxicity of the excreted metabolites. Hence, for the purpose of this calculation , it is assumed that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as the parent compounds.)


Metabolism

After administration, esomeprazole and omeprazole are almost completely metabolised, with <1% found in urine as the parent compound. Approximately 80% of the metabolites are excreted by urine and approximately 20% via faeces. The two main excreted human metabolites are both excreted via urine, and are considerably less pharmacologically active than the parent compounds (ref 3).


Ecotoxicity data - Esomeprazole

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref.

NOEC - Based on Biomass

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capri-cornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

3.9 mg/L

Note 1

4

LOEC - Based on Biomass

8.4 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

8.4 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

19 mg/L

Note 1

ErC50 - Based on Logarithmic Growth Rate

85 mg/L

Note 1

EbC50 - Based on Biomass

19 mg/L

Note 1

NOEC - Overall

Note 2

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 211

21 d

10 mg/L

Note 3

5

LOEC - Overall

Note 5

Pimephales promelas

Fathead Minnow

OECD 210

32 d

3.2 mg/L

Note 3

6

NOEC - Overall

Note 5

1.0 mg/L

Note 3

EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

3 h

>100 mg/L

Note 6

7

NOEC - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition

100 mg/L

Note 6

NOEC – Based on overall endpoints

Note 4

Chironomus riparius

Midge

OECD 218

28 d

400 mg/kg

Note 3

8

LOEC – Based on overall endpoints

1000 mg/kg


PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Long-term tests of esomeprazole have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The most sensitive species of these is the fathead minnow. Therefore, the PNEC is based on the results from the fathead minnow early life stage test, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (ref. 2).


PNEC = 1000/10 µg/L = 100 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.852 µg/L/100 µg/L = 0.0085, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ‘Use of esomeprazole has been considered to result in insignificant environmental risk’


In Swedish: ”Användning av esomeprazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading ”Miljörisk”.


Environmental Fate Data - Esomeprazole


Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref.

Partition Coefficient Octanol Water

OECD 117

10 and 20 mg/L

-

Log Dow = 1.65 @ pH 5

9

Log Dow = 1.58 @ pH 7

Log Dow = 1.53 @ pH 9

Percentage Anaerobic Mineralisation

OECD 308

0.42 mg/L in high organic matter

95 d

<2 % Mineralisation

10

Percentage Aerobic Mineralisation

<2 % Mineralisation

Degradation Half-life




T1/2 =20 h @ 25oC, pH 7

11

DT50 

OECD 308

0.1 mg/L in sediment with high organic matter content

-

3.1 d in total system

12

0.1 mg/L in sediment with low organic matter content

6.3 d in total system

0.1 mg/L in sediment with high organic matter content

2.2 d in water compartment

0.1 mg/L in sediment with low organic matter content

3.0 d in water compartment


Biotic degradation

Omeprazole is not readily biodegradable during wastewater treatment.

However, esomperazole is rapidly degraded in aquatic sediment systems. The biological degradation of esomeprazol in aquatic sediments was assessed according to the OECD 308 Test Guideline (ref 12). In this test two different sediments were used, one with high and one with low organic matter content. Radiolabelled test substance was dosed into the overlying water and the subsequent dissipation from the water phase and partitioning and/or degradation in the sediment was observed over a 100 day test period, leaving less than 7 % of the parent substance in the sediment-water system.  In both the high organic matter (HOM) and low organic matter (LOM) test vessels, esomeprazol was observed to be rapidly dissipated from the water phase and total system, with a half-life <14 days, respectively). Greater than 90 % of the partitioned radioactivity was extractable from the sediment using 3 solvent extractions of acetonitrile plus 0.5% ammonium hydroxide. HPLC analysis of the extracts showed that >95% of the 14C was associated with the parent test substance peak.


Adsorption to sludge

The adsorption and desorption of esomeprazole to sludge was assessed according to the OPPTS guideline 835.1110 (ref 13). The Kd(ads) was 48, indicating that esomeprazole is likely to partition into the aqueous phase during wastewater treatment.


Therefore, the substance has been assigned the phrase:“Esomeprazole is slowly degraded in the environment”.


In Swedish: ”Esomeprazol bryts ned långsamt i miljön.” under the heading ”Nedbrytning”


Bioaccumulation

Since Log Dow < 4, esomeprazol has low potential to bioaccumulate and the phrase “Esomeprazole has low potential for bioaccumulation” is assigned.


In Swedish: ” Esomeprazol har låg potential att bioackumuleras” under the heading ”Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data - Esomeprazole

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Result

Ref.

Adsorption Coefficient 

Note 1

OPPTS 835.1110

40 mg/L

Note 5

Kd (Adsorption) = 48

13

Solubility Water 

Note 7

-

340 mg/L

14

Dissociation Constant

Note 7

-

pKa(1) = 4 (Pyridinium ion)

14

Dissociation Constant

pKa(2) = 8.8 (Benzimidazole)


Note 1: Results are expressed as mean measured concentrations.

Note 2: The population relevant endpoints measured were survival, fecundity and adult length.

Note 3: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.

Note 4: The population relevant endpoints measured were total number of emerged adult insects, sex ratio and replicate mean plus individual emergence times (development rates).

Note 5: The population relevant endpoints measured were hatch, survival, length and dry weight.

Note 6: Results are expressed as nominal concentrations.

Note 7: This study predates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standardised test guidelines.


References

1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. 1 June 2006, Ref EMEA/CPMP/SWP/4447/00.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003978.pdf

ABC Laboratories (Europe) Ltd.

August-1996


2. ECHA, European Chemicals Agency.

2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm


3. www.fass.se (Nexium, AstraZeneca Oct 2013)


4. Esomeprazole Na: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8021

March 2005


5. Esomeprazole sodium: Chronic toxicity to Daphnia magna.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8555

February 2008


6. Esomeprazole Sodium: Determination of Effects on the Early-Life Stage of Fathead Minnow (Pimephales promelas).

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8452

July 2007


7. Esomeprazole sodium: Effect on the Respiration Rate of Activated Sludge.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0162

March 2010


8. [14C]Esomeprazole sodium: Effects in sediment on emergence of the midge, Chironomus riparius

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8557

March 2008


9. Esomeprazole sodium: Partition Coefficient (n-octanol-water), HPLC correlation.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0547

October 2011


10. Esomeprazole sodium: OECD 308 Screening Test.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BLS3431

June 2008


11. AstraZeneca Exisitng Product Review: Omeprazole and Esomeprazole Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL7930

September 2007


12. Esomeprazole sodium: Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8602

May 2008


13. Esomeprazole Sodium: Adsorption and desorption to sewage sludge.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8468

February 2008


14. Marketing. S1-03 General Properties: Esomeprazole Sodium.

Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BD4174. Doc ID-002134457, document status date: January 2015.

Naproxen

Miljörisk: Användning av naproxen har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Naproxen bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Naproxen har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC = 3.6 µg/L

PNEC = 15 µg/L

PEC/PNEC = 0.24


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


Where;

A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS. There were sales of both naproxen (23980.4 kg) and naproxen sodium (0.0132 kg) in Sweden in 2016. Based on molecular weight the naproxen sodium sales are equivalent to 0.012 kg of naproxen, the values for naproxen are summed to calculate the total naproxen sales; A = 23980.412 kg

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilisation, hydrolysis or biodegradation). R = 0

P = number of inhabitants in Sweden = 9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 L/day (ECHA default)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)


PEC = 1.5 * 10-6 * 23980.412 * (100-R) = 3.6 µg/L


Metabolism and excretion


Naproxen is primarily metabolized in humans to form two main metabolites naproxen acyl glucuronide and 6-O-desmethyl-naproxen. 6-O-desmethyl-naproxen is excreted unchanged as well as conjugated with sulphate and glucuronic acid (Ref. 1). After oral administration, nearly all of the dose (>95%) has been reported to be excreted in the urine (Ref. 2). Only about 1% of the dose is excreted as naproxen and 6-O-desmethyl-naproxen, respectively (Ref. 3). 6-O-desmethyl-naproxen sulphate (DM-naproxen-O-sulphate) has been suggested to account for approximately 11% of the dose (Ref. 4), but is less than 1% as active as naproxen in animal models (Ref. 5). As such both 6-O-desmethyl naproxen and its conjugates are considered to be inactive.


Ecotoxicity Data for Naproxen Acida and Naproxen Sodiumb

Study Type

Method

Result

Ref

Toxicity to the cyanobacteria, Anabaena flos-aquae, growth inhibition test

OECD 201

72 hour NOEC (growth rate) = 4.0 mg/L a

72 hour LOEC (growth rate) = 8.7 mg/L a

72 hour EC50 (growth rate) = 27 mg/L a

72 hour NOEC (auc) = 1.1 mg/L a

72 hour LOEC (auc) = 1.7 mg/L a

72 hour EC50 (auc) = 12.3 mg/L a

6

Toxicity to green algae, Pseudokirchinella subcapitata, growth inhibition test

ISO 8692

72 hour EC50 (growth rate) = 39 mg/L b

7

OECD 201

72 hour NOEC (growth rate) =6.2 mg/L a

72 hour LOEC (growth rate) =12 mg/L a

72 hour EC50 (growth rate) >35 mg/L a

72 hour NOEC (yield) = 2.8 mg/L a

72 hour LOEC (yield) = 6.2 mg/L a

72 hour EC50 (yield) = 14.5 mg/L a

8

Toxicity to green algae, Desmodesmus subspicatus, growth inhibition test 

OECD 201

72 hour EC50 (growth rate) = 39 mg/L a

72 hour EC50 (yield) = 21 mg/L a

9

92/69/EEC C.3

72 hour EC50 (growth rate) = 656 mg/L b

10

72 hour EC50 (growth rate) >320 mg/L b

11

Toxicity to the duck weed, Lemna minor

ISO 20079

7 day EC50 (growth rate) = 24 mg/L b

11

Acute toxicity to the oligochaete, Lumbriculus variegatus 

Non-standard method

96 hour NOEC (symptoms of toxicity) = 3.2 mg/L a

96 hour LC50 (mortality) =68 mg/L a

12

Acute toxicity to the freshwater shrimp, Gammarus pulex 

Non-standard method

96 hour NOEC (mortality and symptoms of toxicity) = 12 mg/L a

96 hour LC50 (mortality) = 110 mg/L a

13

Acute toxicity to the freshwater shrimp, Hyalella azteca

Non-standard method

96 hour LC50 (mortality) = 383 mg/L b

9

Acute toxicity to the sediment dwelling midge, Chironomus riparius 

Non-standard method

48 hour NOEC (mortality) = 9.7 mg/L a

48 hour LC50 (mortality) = 110 mg/L a

14

Acute toxicity to the rotifer, Brachionus calyciflorus 

ASTM E1440/91

24 hour LC50 (mortality) = 62 mg/La

7

24 hour LC50 (mortality) = 55 mg/Lb

Acute toxicity to the Beavertail fairy shrimp, Thamnocephalus platyurus 

Thamno-toxkit

24 hour LC50 (mortality) = 84 mg/La

24 hour LC50 (mortality) = 44 mg/Lb

Acute toxicity to the giant water flea, Daphnia magna 

OECD 202

48 hour EC50 (immobilisation) = 37 mg/La

9

EPS1/RM/11

48 hour EC50 (immobilisation) > 0.032 mg/L a

15

92/69/EEC C.2

48 hour EC50 (immobilisation) = 174 mg/L b

11

48 hour EC50 (immobilisation) = 166 mg/L b

10

Acute toxicity to the water flea, Ceriodaphnia dubia 

EPA600/4-90/027

48 hour EC50 (immobilisation) = 66 mg/La

7

48 hour EC50 (immobilisation) = 45 mg/La

Acute toxicity to the fresh-water polyp, Hydra attenuata 

Non-standard method

96 hour LC50 (mortality) = 22 mg/L a

16

Acute toxicity to rainbow trout, Oncorhynchus mykiss

OECD 203

96 hour LC50 (mortality) = 52 mg/La

17

Not specified

96 hour LC50 (mortality) = 690 mg/Lb

9

Acute toxicity to bluegill sunfish, Lepomis macrochirus

Not specified

96 hour LC50 (mortality) = 560 mg/L b

Chronic toxicity to the rotifer, Brachionus calyciflorus 

ISO 20666

48 hour EC50 (population growth) = 0.56 mg/L a

7

Chronic toxicity to the water flea, Ceriodaphnia dubia 

EPS1/RM/12

7 day NOEC (survival, reproduction) = 0.68 mg/L b

7 day NOEC (survival, reproduction) >0.032 mg/La

15

ISO20665

7 day NOEC (survival, reproduction) = 0.33 mg/L a

7

Chronic toxicity to the giant water flea, Daphnia magna

OECD 211

21 day LOEC (survival, reproduction, growth) = 0.47 mg/La

21 day NOEC (survival, reproduction, growth) = 0.15 mg/La

18

Fish Early-Life Stage Toxicity with fathead minnow, Pimephales promelas 

OECD 210

32 day LOEC (hatch, survival, growth) > 1.0 mg/L a

32 day NOEC (hatch, survival, growth) = 1.0 mg/L a

19

Activated sludge, respiration inhibition test

OECD 209

3 hour NOEC = 32 mg/L a

3 hour EC50 > 100 mg/L a 

20

Toxicity to the sediment dwelling midge, Chironomus riparius 

OECD 218

28 day NOEC (total emergence, development rate, sex ratio) = 25 mg/kg a dry weight

28 day LOEC (total emergence, development rate, sex ratio) = 50 mg/kg a dry weight

21

a Exposure conducted with Naproxen Acid

b Exposure conducted with Naproxen Sodium

NOEC No Observed Effect Concentration

LOEC Lowest Observed Effect Concentration

EC50 the concentration of the test substance that results in a 50% effect

ECx the concentration of the test substance that results in a x% (e.g. EC50 = 50%) effect

LC50 the concentration of the test substance that results in a 50% mortality

Auc Area under curve


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the lowest No Observed Effect Concentration (NOEC). The lowest NOEC from a long-term test is 0.15 mg/L (equivalent to 150 µg/L) which was reported for Daphnia magna from an exposure to Naproxen acid. An assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref 22).


PNEC = 150 µg/L /10 = 15 µg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)


PEC = 3.6 µg/L


PNEC = 15 µg/L


PEC/PNEC = 0.24


In accordance with the fass.se guidance (Ref 23), the PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase, and the risk phrase for PEC/PNEC = 0.24 reads as follows; “Use of naproxen has been considered to result in low environmental risk” has been assigned.


In Swedish: Användning av naproxen har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.


Environmental Fate Data for Naproxen Acida and Naproxen Sodiumb

Study Type

Method

Result

Ref

Hydrolysis

OECD 111

<10% hydrolysis after 5 days at pH 3, 7 & 9

Estimated half-life ≥ 1 year a

24

Ready biodegradation

OECD 301B –

CO2 Evolution (Modified Sturm Test)

Low test concentration (0.10 mg/L)

Half-life =10 days a

65% mineralisation (14CO2) after 28 days a


High test concentration (0.50 mg/L)

Half-life =9.8 days a

69% mineralisation (14CO2) after 28 days a


Naproxen is biodegradable, but cannot be classified as “readily biodegradable” a

25

OECD 301F - Manometric Respirometry

>91 % removal based on removal of parent compound within 7 days a

26

Inherent biodegradation

OECD 302C

Inherently biodegradable (mineralization rates as BOD/ThOD) long lag phase a:

0 – 13 days = ≤ 4 %

Day 14 = 24 %

Day 16 = 59 %

Day 18 = 73 %

Day 28 = 98 %

9

Aerobic Mineralisation in Surface Water – Simulation Biodegradation Test

OECD 309 - suspended sediment test (1 g/L)

High organic matter sediment:

Half-life =794 days at 0.010 mg/L a

Half-life =836 days at 0.10 mg/L a


Low organic matter sediment:

Half-life =120 days at 0.010 mg/L a

Half-life =709 days at 0.10 mg/L a

27

Preliminary Screening Test for Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems

OECD 308

High organic matter sediment:

40% mineralisation (14CO2) after 14 days a


Low organic matter sediment:

3% mineralisation (14CO2) after 14 days a

28

Degradation Half-life

Field study, Lake Greifensee, Switzerland

Estimated half-life = 14 days a

29

Soil Adsorption Coefficient

Batch Equilib-rium Method

Loamy sand soil pH 7.54, Log Koc = 2.45 a

Sandy loam soil pH 7.06, Log Koc = 2.48 a

Silty clay soil pH 7.48, Log Koc = 2.69 a

Silt loam soil pH 7.14, Log Koc = 2.72 a

30

Sludge Adsorption Coefficient

OPPTS 835.1110

Kd < 10 at 0.11 mg/L in activated sludge a

31

Bioconcentration Factor (Blood Plasma) in Rainbow Trout, Oncorhynchus mykiss

Non-standard method

BCF = 22 – 28 L/Kg after 14 days uptake a

32

a Exposure conducted with Naproxen Acid

b  Exposure conducted with Naproxen Sodium

BCF Bioconcetration Factor

BOD Biological oxygen demand

ThOD Theoretical oxygen demand

Kd Distribution coefficient for adsorption

Koc Organic carbon normalized adsorption coefficient


Biodegradation


Naproxen is classified as not readily biodegradable; however, results show that after a lag phase in an OECD 301B and OECD 301F (Refs. 32, 35) naproxen undergoes almost complete primary biodegradation in the presence of sewage sludge. Naproxen was also rapidly degraded in aquatic sediments in an OECD 308 preliminary test (up to 40% mineralisation after 14 days, Ref. 33) but in comparison was relatively stable in water in an OECD 309 test (Ref. 31). Overall the weight of evidence suggests that the presence of sludge and sediment plays an important role in the biotransformation of naproxen in the environment, and the phrase ‘Naproxen is slowly degraded in the environment’ reasonably reflects the available data.


In Swedish: Naproxen bryts ned långsamt i miljön.


Bioaccumulation Data


The octanol-water partition coefficient for naproxen, measured across the environmentally relevant pH range, are low (< 4) therefore, naproxen has low potential for bioaccumulation.


In Swedish: Naproxen har låg potential att bioackumuleras.


Physical Chemistry Data for Naproxen Acida and Naproxen Sodiumb

Study Type

Method

Result

Ref

Water solubility

Not specified

250 g/L b

33

Not specified

15.9 mg/L at 25oC a

34

Potentiometric Titration

14 mg/L at 25oC a

35

Dissociation Constant

Not specified

pKa = 4.15 a

36

Distribution Coefficient Octanol Water

OECD 107

pH 3, Log D = >1.34 a

pH 7, Log D = 0.639 a

pH 9, Log D = -1.16 a

37

Not specified

pH < 2.18, Log P = 3.18 a

38

Not specified

Log P = 3.24 a

35


a Exposure conducted with Naproxen Acid

b  Exposure conducted with Naproxen Sodium


References

  1. Simultaneous quantitative determination of naproxen, its metabolite 6-O-desmethylnaproxen and their five conjugates in plasma and urine samples by high-performance liquid chromatography on dynamically modified silica. Andersen J.V.; Hansen S.H. J Chromatogr. 1992 v10 n577 p325-33.

  2. Naproxen-metabolism, excretion and comparative pharmacokinetics. Runkel R.; Forchielli E.; Boost G.; Chaplin M.; Hill R.; Sevelius H.; Thompson G.; Segre E. Scand J Rheumatol. Suppl 1973 v 2 p24-36.

  3. The pharmacokinetics of naproxen, its metabolite O-desmethylnaproxen, and their acyl glucuronides in humans. Vree T. B.; Van Den Biggelaar-Martea M.; Verwey-Van Wissen C. P.; Vree M. L.; Guelen P. J. Br J Clin Pharmacol. 1993 v35 n5 p467-72.

  4. Isolation and identification of 6-desmethylnaproxen sulfate as a new metabolite of naproxen in human plasma. Kiang C. H.; Lee C.; Kushinsky S. DrugMetab Dispos. 1989 v17 n1 p43-8

  5. Carrageenan induced edema in the hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs. Winter C. A.; Risley E. A.; Nuss G. W. Proc Soc Exp Biol Med 1962 v111 p544-9

  6. Naproxen Acid: Toxicity to the Blue Green Alga, Anabaena flos-aquae. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8098. June 2005.

  7. Ecotoxicity of Naproxen and its Phototransformation Products. Isidori M.; Lavorgna M.; Nardelli A.; Parrella A.; Previtera L.; Rubino M. Sci. Total Environ. 2005 v348 p93-101.

  8. Naproxen: Toxicity to the Green Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0042. August 2009.

  9. Deterministic and Probabilistic Acute-Based Environmental Risk Assessment for Naproxen for Western Europe. Straub J.O.; Stewart K.M. Environ. Toxicol. Chem. 2007 v26 n4 p795-806.

  10. Mixture Toxicity of the Anti-inflammatory Drugs Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen and Acetylsalicylic Acid. Cleuvers M. Ecotox. Environ. Safety 2004 v59 p309-315.

  11. Aquatic Ecotoxicity of Pharmaceuticals Including the Assessment of Combination Effects. Cleuvers M. Toxicol. Lett. 2003 v142 n3 p185-194.

  12. Naproxen Acid: Acute Toxicity to Lumbriculus variegatus. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8101. June 2005.

  13. Naproxen Acid: Acute Toxicity to Gammarus pulex. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8099. June 2005.

  14. Naproxen Acid: Acute Toxicity to Larvae of Chironomus riparius. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8100. June 2005.

  15. Pharmaceutically Active Compounds in Atlantic Canadian Sewage Treatment Plant Effluents and Receiving Waters, and Potential for Environmental Effects as Measured by Acute and Chronic Aquatic Toxicity. Brun G.L.; Bernier M.; Losier R.; Doe K.; Jackman P.; Lee H-B. Environ. Toxicol. Chem. 2006 v25 n8 p2163-2176

  16. An Investigation into the Acute and Chronic Toxicity of Eleven Pharmaceuticals (and their Solvents) Found in Wastewater Effluent on the Cnidarian, Hydra attenuata. Quinn B.; Gagne F.; Blaise C. Sci. Total Environ. 2008 v389 n2-3 p306-14

  17. Naproxen Acid: Acute Toxicity to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8097. June 2005.

  18. Naproxen: Chronic Toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0012. July 2009.

  19. Naproxen: Determination of the Effect on the Early-Life Stage of the Fathead Minnow (Pimephales promelas). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0041. July 2009.

  20. Naproxen: Effect on the Respiration Rate of Activated Sludge. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8635. November 2008.

  21. [14C]Naproxen: Determination of the Effects in a Sediment-Water System on the Emergence of Chironomus riparius using Spiked Sediment. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0067. November 2009.

  22. ECHA, European Chemicals Agency. May 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment. https://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf/bb902be7-a503-4ab7-9036-d866b8ddce69

  23. Fass.se (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se: Guidance for pharmaceutical companies https://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf

  24. Naproxen: Hydrolysis as a Function of pH - Preliminary Results Summary. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BLS3474. January 2009.

  25. [14C]Naproxen: 28 Day Ready Biodegradation. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0001. May 2009.

  26. Naproxen: Determination of 28 Day Ready Biodegradability. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8662. December 2008.

  27. [14C]Naproxen: Aerobic Mineralisation in Fresh Surface Water. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0058. November 2009.

  28. [14C]Naproxen: Preliminary Screening Test for Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BL8695. July 2009.

  29. Occurrence and Fate of Carbamazepine, Clofibric Acid, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, and Naproxen in Surface Waters. Tixier C.; Singer H.P.; Oellers S.; Muller S.R. Environ. Sci. Technol. 2003 v37 n6 p1061-1068.

  30. Degradation and Adsorption of Selected Pharmaceuticals and Personal Care Products (PPCPs) in Agricultural Soils. Xu J.; Wu L.; Chang A.C. Chemosphere 2009 v77 n10 p1299-1305.

  31. Naproxen: Activated Sludge Sorption Isotherm. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0044. July 2009.

  32. Therapeutic Levels of Levonorgestrel Detected in Blood Plasma of Fish: Results from Screening Rainbow Trout Exposed to Treated Sewage Effluents. Fick J.; Lindberg R.H.; Parkkonen J.; Arvidsson B.; Tysklind M.; Joakim Larsson D.G. Environ. Sci. Technol. 2010 v44 n7 p2661-2666.

  33. Safety Data Sheet for Naproxen Sodium, Hoffmann-La Roche 2011. P

  34. hysProp Database, Syracuse Research Corporation.

  35. pH-Metric Solubility 2: Correlation Between the Acid-Base Titration and the Saturation Shake-Flask Solubility pH Methods. Avdeef A.; Berger C.M.; Brownell C. Pharm Res. 2000 v17 p85-89.

  36. American Hospital Formulary Service - Drug Information 93. p1188-1193 Naproxen, Naproxen Sodium. McEvoy G.K. (Editor), Amer. Soc. Hosp. Pharm. Inc. 1993.

  37. Naproxen: Determination of n-Octanol-Water Partition Coefficient. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK. Report BR0033. July 2009.

  38. Aquatic Environmental Assessment of the Top 25 English Prescription Pharmaceuticals. Jones O.A.H.; Voulvoulis N.; Lester J.N. Water Res. 2002 v36 p5013-5022.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30 °C.


Burk: Förvaras i originalförpackningen i tätt försluten flaska. Fuktkänsligt.

Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Förpackningsinformation

Tablett med modifierad frisättning 500 mg/20 mg 18 x 9,5 mm oval, bikonvex, gul tablett märkt "500/20" med svart tryck
60 styck burk (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: tandläkare

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av