Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Arzerra

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg
Avregistreringsdatum: 2019-02-28 (Tillhandahålls ej) (Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska.)

Monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC10
För information om det avregistrerade läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen, kontakta Läkemedelsförsäkringen.
Läs mer om avregistrerade läkemedel

Texten nedan gäller för:
Arzerra koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg och 1000 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresume: 2018-10-31

Indikationer

Tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Arzerra i kombination med klorambucil eller bendamustin är indicerat för behandling av vuxna patienter med KLL som inte har fått tidigare behandling och som inte är lämpade för fludarabinbaserad behandling.


Se Farmakodynamik för ytterligare information.


Recidiverande KLL

Arzerra i kombination med fludarabin och cyklofosfamid är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande KLL.


Se Farmakodynamik för ytterligare information.


Refraktär KLL

Arzerra är indicerat för behandling av KLL hos vuxna patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab.


Se Farmakodynamik för ytterligare information.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot ofatumumab eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Arzerra ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av cancerbehandling och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett utrustning för återupplivning.


Övervakning

Patienterna ska övervakas noga under administreringen av ofatumumab med avseende på uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner, inklusive cytokinfrisättningssyndrom, särskilt under den första infusionen.


Premedicinering

Patienterna ska premedicineras med följande läkemedel 30 minuter till 2 timmar före varje infusion med Arzerra enligt följande doseringsscheman:


Premedicineringsschema för Arzerra


Tidigare obehandlad KLL eller recidiverande KLL

Refraktär KLL

Infusion nummer

1 och 2

3 till n*

1 och 2

3 till 8

9

10 till 12

Intravenös kortikosteroid (prednisolon eller motsvarande)

50 mg

0 till 50 mg**

100 mg

0 till 100 mg**

100 mg

50 till 100 mg***

Oral paracetamol (acetaminofen)

1000 mg

Oral eller intravenös antihistamin

Difenhydramin 50 mg eller cetirizin 10 mg (eller motsvarande)

*Upp till 13 infusioner hos patienter med tidigare obehandlad KLL, och upp till 7 infusioner hos patienter med recidiverande KLL.

**Kortikosteroid kan antingen minskas eller utelämnas för efterföljande infusioner efter läkarens bedömning, om patienten inte upplevt någon allvarlig biverkning vid föregående infusion(er).

***Kortikosteroid kan minskas för efterföljande infusioner efter läkarens bedömning, om patienten inte upplevt någon allvarlig biverkning vid föregående infusion(er).

Dosering

Tidigare obehandlad KLL

För tidigare obehandlad KLL är den rekommenderade doseringen och schemat:

  • Cykel 1: 300 mg dag 1 följt av 1000 mg en vecka senare på dag 8

  • Efterföljande cykler (till bästa svar uppnåtts eller som mest totalt 12 cykler): 1000 mg dag 1 (var 28:e dag).

Varje cykel är 28 dagar och räknas från dag 1 i cykeln.


Bästa svar är ett kliniskt svar som inte förbättrats med 3 ytterligare behandlingscykler.


­

­

Recidiverande KLL

För recidiverande KLL är den rekommenderade doseringen och schemat:

  • Cykel 1: 300 mg dag 1, följt av 1000 mg en vecka senare på dag 8

  • Efterföljande cykler (under högst 6 cykler totalt): 1000 mg dag 1 var 28:e dag.

Varje cykel är 28 dagar och räknas från dag 1 i cykeln.


­

Tidigare obehandlad KLL och recidiverande KLL


Första infusionen

Den inledande hastigheten för den första infusionen av Arzerra ska vara 12 ml/timme. Under infusionen ska hastigheten ökas var 30:e minut till högst 400 ml/timme (se Hantering, hållbarhet och förvaring). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.


Efterföljande infusioner:

Om den föregående infusionen/infusionerna har slutförts utan allvarliga infusionsrelaterade biverkningar kan efterföljande infusioner starta med en hastighet på 25 ml/timme och ökas var 30:e minut upp till högst 400 ml/timme (se Hantering, hållbarhet och förvaring). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.


Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar

Vid förekomst av en mild eller måttlig biverkning ska infusionen avbrytas och startas om, med halva den infusionshastighet som användes vid tidpunkten då infusionen avbröts, när patientens tillstånd är stabilt. Om infusionshastigheten inte hade ökats från starthastigheten 12 ml/timme innan behandlingen avbröts på grund av en biverkning, ska infusionen startas om med infusionshastigheten 12 ml/timme som är standard starthastighet. Infusionshastigheten kan fortsatt ökas i enlighet med standardprocedurer enligt läkarens bedömning och patientens tolerans (ökningen får dock inte överskrida mer än en fördubbling av hastigheten var 30:e minut).


Vid förekomst av en allvarlig biverkning ska infusionen avbrytas och startas om på 12 ml/timme när patientens tillstånd är stabilt. Infusionshastigheten kan fortsatt ökas i enlighet med standardprocedurer enligt läkarens bedömning och patientens tolerans (ökningen får dock inte överskrida mer än en fördubbling av hastigheten var 30:e minut).


Arzerra ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar en anafylaktisk reaktion mot läkemedlet.


­

Refraktär KLL

Den rekommenderade dosen och schemat är 12 doser administrerat enligt följande:

  • 300 mg dag 1, följt 1 vecka senare av

  • 2000 mg varje vecka under 7 doser (infusion 2 till 8), följt 4-5 veckor senare av

  • 2000 mg var 28:e dag under 4 doser (infusion 9 till 12)

Första och andra infusionen

Den inledande hastigheten för den första och andra infusionen av Arzerra ska vara 12 ml/timme. Under infusionen ska hastigheten ökas var 30:e minut till högst 200 ml/timme (se Hantering, hållbarhet och förvaring). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.

Efterföljande infusioner

Om den föregående infusionen/infusionerna slutförts utan allvarliga infusionsrelaterade biverkningar kan efterföljande infusioner starta med en hastighet på 25 ml/timme och ökas var 30:e minut till högst 400 ml/timme (se Hantering, hållbarhet och förvaring). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.


Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar

Om en lindrig eller måttlig biverkan uppstår ska infusionen avbrytas och startas om med halva den infusionshastighet som användes vid tidpunkten då infusionen avbröts, när patientens tillstånd är stabilt. Om infusionshastigheten inte hade ökats från starthastigheten på 12 ml/timme innan infusionen avbröts på grund av en biverkan, ska infusionen startas om på 12 ml/timme, vilket är den vanliga infusionshastigheten vid start. Ökningen av infusionshastigheten kan fortsätta enligt vanligt förfarande efter läkarens bedömning och patientens tolerans (dock högst en fördubbling av hastigheten var 30:e minut).


Om en allvarlig biverkan uppstår ska infusionen avbrytas och startas om på 12 ml/timme när patientens tillstånd är stabilt. Ökningen av infusionshastigheten kan fortsätta enligt vanligt förfarande, läkarens bedömning och patientens tolerans (dock högst en ökning av hastigheten var 30:e minut).

Arzerra ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklat en anafylaktisk reaktion mot läkemedlet.


Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Arzerra för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Arzerra rekommenderas därför inte för användning i denna patientpopulation.


Äldre

Inga avsevärda skillnader i förhållande till ålder har setts beträffande säkerhet och effekt (se Farmakodynamik). Baserat på tillgängliga säkerhets- och effektuppgifter hos äldre behövs ingen dosjustering (se Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Inga formella studier av Arzerra har genomförts hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min) (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier av Arzerra har genomförts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är dock inte sannolikt att patienter med nedsatt leverfunktion behöver någon dosändring (se Farmakokinetik).


Administreringssätt

Arzerra är avsett för intravenös infusion och måste spädas före administrering. För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se Hantering, hållbarhet och förvaring.

Varningar och försiktighet

Infusionsrelaterade reaktioner

Intravenöst ofatumumab har förknippats med infusionsrelaterade reaktioner. Dessa reaktioner kan leda tilltillfälligt uppehåll eller utsättning av behandlingen. Premedicinering dämpar infusionsrelaterade reaktioner men sådana kan ändå förekomma, framförallt under den första infusionen. Infusionsrelaterade reaktioner kan omfatta, men är inte begränsat till, anafylaktiska händelser, bronkospasm, hjärthändelser (t.ex. myokard ischemi/infarkt, bradykardi), frossa/stelhet, hosta, cytokinfrisättningssyndrom, diarré, dyspné, trötthet, blodvallning, hypertoni, hypotoni, illamående, smärta, lungödem, pruritus, feber, utslag och urtikaria. I sällsynta fall kan dessa reaktioner leda till döden. Även med premedicinering har allvarliga reaktioner, bland annat cytokinfrisättningssyndrom, rapporterats efter användning av ofatumumab. I händelse av en allvarlig infusionsrelaterad reaktion måste Arzerra-infusionen omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling inledas (se Dosering).


Om en anafylaktisk reaktion inträffar ska Arzerra omedelbart sättas ut permanent och lämplig behandling inledas.


Infusionsrelaterade reaktioner förekommer till största delen under den första infusionen och tenderar att minska med efterföljande infusioner. Patienter med nedsatt lungfunktion i anamnesen kan löpa större risk för lungkomplikationer vid allvarliga reaktioner och bör övervakas noga under infusion av Arzerra.


Tumörlys-syndrom

Hos patienter med KLL kan tumörlys-syndrom (TLS) förekomma vid användning av Arzerra. Till riskfaktorerna för TLS räknas stor tumörbörda, höga koncentrationer av cirkulerande celler (≥25000/mm3), hypovolemi, njurinsufficiens, förhöjda urinsyranivåer före behandling och förhöjda laktatdehydrogenasnivåer. Behandling av TLS omfattar bland annat korrigering av elektrolyter, övervakning av njurfunktion, underhåll av vätskebalans och stödjande terapi.


Progressiv multifokal leukoencefalopati

Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) som resulterat i dödsfall har rapporterats hos KLL-patienter som erhållit cytotoxisk farmakoterapi, bland annat ofatumumab. En diagnos på PML ska övervägas hos alla Arzerra-patienter som rapporterar ny debut av eller förändringar av redan befintliga neurologiska tecken och symtom. Om en diagnos på PML misstänks ska Arzerra sättas ut och remittering till neurolog övervägas.


Immuniseringar

Säkerheten för, och förmågan att generera ett primärt eller anamnesiskt svar på, immunisering med levande försvagade eller inaktiverade vacciner under behandling med ofatumumab har inte studerats. Svaret på vaccination kan försämras vid låga nivåer av B-celler. På grund av infektionsrisken bör administrering av levande försvagade vacciner undvikas under och efter behandling med ofatumumab tills B-cellsantalet normaliserats. Riskerna och fördelarna med vaccinering av patienter under Arzerra-behandling bör övervägas.


Hepatit B

Hepatit B-virus (HBV)-infektion och reaktivering, som i vissa fall resulterar i fulminant hepatit, leversvikt och död, har förekommit hos patienter som behandlats med läkemedel klassificerade som anti-CD-20-antikroppar, inklusive Arzerra. Fall har rapporterats hos patienter som är hepatit-B-ytantigen (HBsAg)-positiva och även hos dem som är hepatit B-kärn-antikropp (anti-HBc)-positiva men HBsAg-negativa. Reaktivering har också förekommit hos patienter som förefaller ha utläkt hepatit B-infektion (dvs HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva och hepatit B-ytantikropp [anti-HBs]-positiva).


HBV-reaktivering definieras som en abrupt ökning av HBV-replikering som uttrycks som en snabb ökning av serum-HBV-DNA-nivåer eller detektion av HBsAG hos en person som tidigare var HBsAG-negativ och anti-HBc-positiv. Reaktivering av HBV-replikering följs ofta av hepatit, dvs ökning av transaminasnivåerna och i svåra fall, ökning av bilirubinnivåerna, leversvikt och död. Alla patienter bör screenas för HBV-infektion genom att mäta HBsAG och anti-HBc före start av Arzerra-behandling. För patienter som visar tecken på tidigare (HBsAG-negativa, anti-HBc-positiva) hepatit B-infektioner, bör läkare med expertis inom behandling av hepatit B konsulteras avseende monitorering och insättning av HBV-antiviral behandling.


Arzerra-behandling bör inte påbörjas hos patienter med tecken på pågående hepatit B-infektion (HBsAg-positiva) förrän infektionen har blivit adekvat behandlad.


Patienter med tecken på tidigare HBV-infektion ska monitoreras för kliniska och laborativa tecken på hepatit eller HBV-reaktivering under behandling och i 6-12 månader efter den sista infusionen med Arzerra. HBV-reaktivering har rapporterats upp till 12 månader efter fullständig behandling. Avbrytande av HBV-antiviral behandling ska diskuteras med läkare med expertis inom hepatit B.


Hos patienter som utvecklar reaktivering av HBV medan de får Arzerra, ska Arzerra och annan samtidig kemoterapi avslutas omedelbart, och lämplig behandling ska sättas in. Det finns otillräckliga data gällande säkerheten av att återinsätta Arzerra hos patienter som utvecklat HBV-reaktivering. Återinsättning av Arzerra hos patienter vars HBV-reaktivering har upphört ska diskuteras med läkare med expertis inom hepatit B.


Hjärt-kärlsystem

Patienter med hjärtsjukdom i anamnesen ska övervakas noga. Arzerra ska sättas ut hos patienter som upplever allvarliga eller livshotande hjärtarytmier.


Effekten av flera doser av Arzerra på QTc-intervallet utvärderades in en poolad analys av tre öppna studier i patienter med KLL (N=85). Ökningar över 5 millisekunder sågs i median/genomsnittlig QT/QTc-intervaller i den poolade analysen. Inga stora förändringar i det genomsnittliga QTc-intervallet (dvs >20 millisekunder) sågs. Ingen av patienterna hade en ökning av QTc till >500 millisekunder. En koncentrationsberoende ökning av QTc sågs inte. Det rekommenderas att elektrolyter såsom kalium och magnesium mäts före och under administreringen av ofatumumab. Onormala elektrolytnivåer ska korrigeras. Effekten av ofatumumab på patienter med förlängt QT-intervall (t.ex. förvärvad eller medfödd) är okänd.


Tarmobstruktion

Tarmobstruktion har rapporterats hos patienter som erhållit monoklonal anti-CD20-antikroppsbehandling, inklusive ofatumumab. Patienter som söker för buksmärta, i synnerhet under tidigt skede av ofatumumab-terapikuren, ska utvärderas och lämplig behandling inledas.


Laboratorieövervakning

Cytopeni, inklusive förlängd och sent uppkommen neutropeni, har rapporterats vid behandling med ofatumumab. Fullständig blodkroppsräkning, inklusive neutrofiler, och trombocyter ska göras med regelbundna intervall under behandling med Arzerra och oftare hos patienter som utvecklar cytopeni.


Natriuminnehåll

Läkemedlet innehåller 34,8 mg natrium per dos om 300 mg, 116 mg natrium per dos om 1000 mg och 232 mg natrium per dos om 2000 mg. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Interaktioner

Även om begränsade formella drug-drug-interaktionsstudier finns för ofatumumab, finns det inga kända kliniskt signifikanta interaktioner med andra läkemedel. Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ofatumumab och fludarabin, cyklofosfamid, bendamustin, klorambucil eller dess aktiva metabolit, PAM (phenylacetic acid mustard).


Effekten av levande försvagat eller inaktiverat vaccin kan försämras med ofatumumab. Därför ska samtidig användning av dessa medel med ofatumumab undvikas. Om samtidig administrering bedöms vara oundviklig ska riskerna och fördelarna med vaccinering av patienter under behandling med ofatumumab övervägas (se Varningar och försiktighet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Fertila kvinnor

Eftersom ofatumumab kan leda till fetal B-cellsdepletion måste effektivt preventivmedel (metoder som resulterar i graviditet hos färre än 1%) användas under behandling med Arzerra och under minst 12 månader efter den sista Arzerra-dosen. Efter denna period bör planering av graviditet i förhållande till den underliggande sjukdomen utvärderas av den behandlande läkaren.


Graviditet

Ofatumumab kan orsaka fetal B-cellsdepletion baserat på resultat från djurstudier och dess verkningsmekanism (se Farmakodynamik).


Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier hos gravida kvinnor för att informera om en produktrelaterad risk. Ingen teratogenicitet eller maternal toxicitet observerades i en djurreproduktionsstudie där ofatumumab administrerades till gravida apor (se Prekliniska uppgifter). Ofatumumab ska inte administreras till gravida kvinnor om inte den möjliga nyttan för modern överväger den eventuella risken för barnet.


Administrering av levande vacciner till nyfödda och spädbarn som exponerats för ofatumumab in utero bör undvikas tills B-cellnivåerna normaliserats (se Varningar och försiktighet och Interaktioner). 

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är inte känt om Arzerra utsöndras i modersmjölk, dock utsöndras IgG i modersmjölk. Säker användning av ofatumumab hos människa under amning har inte fastställts. Det har inte studerats på djur om ofatumumab utsöndras i mjölk. Publicerade data tyder på att nyföddas och spädbarns konsumtion av bröstmjölk inte resulterar i någon väsentlig absorption av dessa maternella antikroppar i blodomloppet. En risk för nyfödda och spädbarn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandlingen med Arzerra och i 12 månader efter behandlingen.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om effekterna av ofatumumab på human fertilitet. Effekterna på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Trafik

Inga studier har utförts avseende effekten av Arzerra på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Inga menliga effekter på sådana aktiviteter förutses med hänsyn till farmakologin hos ofatumumab. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för ofatumumab ska betänkas när patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver bedömningsförmåga, motorisk och kognitiv förmåga övervägs (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammantagna säkerhetsprofilen för ofatumumab baseras på data från 1168 patienter i kliniska studierKLL (se Farmakodynamik). Detta inkluderar 643 patienter behandlade med ofatumumab i monoterapi (hos patienter med recidiverande eller refraktär KLL) och 525 patienter behandlade med ofatumumab i kombination med kemoterapi (klorambucil eller bendamustin eller fludarabin och cyklofosfamid).


Tabell över biverkningar

Biverkningar rapporterade hos patienter som behandlats med ofatumumab i monoterapi och med ofatumumab i kombination med kemoterapi är listade nedan enligt MedDRA-organklass och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna inom varje frekvensområde är rangordnade efter fallande allvarlighetsgrad.

MedDRA Klassificering av organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga


Infektioner och infestationer

Nedre luftvägs­infektion (inklusive pneumoni), övre luftvägsinfektion

Sepsis (inklusive neutropenisk sepsis och septisk chock), herpesvirusinfektion, urinvägsinfektion

Hepatit B-infektion och reaktivering, progressiv multifokal leukoencefalopati


Blodet och lymfsystemet

Neutropeni, anemi

Febril neutropeni, trombocytopeni, leukopeni 

Agranulocytos, koagulopati, aplasi av röda blodkroppar, lymfopeni


Immunsystemet


Överkänslighet*

Anafylaktiska reaktioner (inklusive anafylaktisk chock)*


Centrala och perifera nervsystemet


Huvudvärk*



Metabolism och nutrition



Tumörlys-syndrom


Hjärtat


Takykardi*

Bradykardi*


Blodkärl


Hypotoni*, hypertoni*



Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné*, hosta*

Bronkialspasm*, obehag i bröstkorgen*, orofaryngeal smärta*, nästäppa*

Lungödem*, hypoxi*


Magtarmkanalen

Illamående*, diarré


Tunntarms-obstruktion


Hud och subkutan vävnad

Utslag*

Urtikaria*, klåda*, blodvallning*



Muskuloskeletala systemet och bindväv


Ryggsmärta*



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Feber*, trötthet*

Cytokinfrisättnings-syndrom*, frossa* (inklusive stelhet), hyperhidros*



Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer


Infusionsrelaterad reaktion*



*Dessa händelser är troligen hänförbara till ofatumumab som en infusionsrelaterad reaktion och inträffar vanligtvis efter start av infusionen och inom 24 timmar efter att infusionen fullgjorts (se Varningar och försiktighet)


Beskrivning av vissa biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

Av de 1168 patienter som fick ofatumumab i kliniska studierKLL var de mest förekommande biverkningen infusionsrelaterade reaktioner vilka förekom hos 711 patienter (61%) någon gång under behandlingen. Majoriteten av de infusionsrelaterade reaktionerna var av Grad 1 eller Grad 2 i allvarlighetsgrad. Sju procent av patienterna hade infusionsrelaterade reaktioner ≥ Grad 3 någon gång under behandlingen. Två procent av de infusionsrelaterade reaktionerna ledde till att behandlingen avbröts. Det förekom inga fatala infusionsrelaterade reaktioner.


Infektioner

Av 1168 patienter som fått ofatumumab i kliniska studierKLL fick 682 patienter (58%) en infektion. Dessa omfattade bakteriella, virala och svampinfektioner. Av de 1168 patienterna fick 268 (23%) ≥ grad 3-infektioner och 65 (6%) av de 1168 patienterna fick en fatal infektion.


Neutropeni

Av de 1168 patienter som fick ofatumumab i kliniska studier upplevde 420 patienter (36%) en biverkning förknippad med ett minskat neutrofilantal, 129 (11%) upplevde en allvarlig biverkning förknippad med ett minskat neutrofilantal.


I den pivotala studien för obehandlad KLL (OMB110911; ofatumumab plus klorambucil 217 patienter, enbart klorambucil 227 patienter), rapporterades förlängd neutropeni (definierad som Grad 3- eller Grad 4-neutropeni som inte gått tillbaka mellan 24 och 42 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel) hos 41 patienter (9%) (23 patienter [11%] behandlade med ofatumumab och klorambucil, 18 patienter [8%] behandlade med enbart klorambucil). Nio patienter (4%) behandlade med ofatumumab och klorambucil och tre patienter behandlade med enbart klorambucil hade sent uppkommen neutropeni (definierad som neutropeni Grad 3 eller 4 som debuterade 42 dagar efter den sista behandlingen). I den pivotala studien (OMB110913; ofatumumab plus fludarabin och cyklofosfamid 181 patienter, fludarabin och cyklofosfamid 178 patienter) på patienter med recidiverande KLL rapporterades långvarig neutropeni hos 38 (11%) patienter (18 patienter [10%] hade behandlats med ofatumumab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid jämfört med 20 patienter [11%] i fludarabin och cyklofosfamid gruppen). Tretton patienter (7%) som behandlats med ofatumumab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid och 5 patienter (3%) som behandlats med fludarabin och cyklofosfamid drabbades av neutropeni med sen debut.


Kardiovaskulära

I en poolad analys av tre öppna studier på patienter med KLL (N=85) utvärderades effekten av multipla doser av Arzerra på QTc-intervallet. Ökningar över 5 millisekunder observerades i median/genomsnittsQT/QTc-intervallen i den poolade analysen. Inga stora förändringar i genomsnittligt QTc-intervall (dvs >20 millisekunder) sågs. Ingen av patienterna hade en ökning av QTc till >500 millisekunder. En koncentrationsberoende ökning i QTc sågs inte.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Farmakodynamik

Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om ”villkorat godkännande”. Detta innebär att ytterligare erfarenhet om detta läkemedel förväntas. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) kommer att granska ny information om läkemedlet varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt.


Verkningsmekanism

Ofatumumab är en human monoklonal antikropp (IgG1) som binder specifikt till en distinkt epitop som omfattar både CD20-molekylens lilla och stora extracellulära loopar. CD20-molekylen är ett transmembrant fosfoprotein uttryckt på B-lymfocyter från pre-B- till moget B-lymfocytstadium och på B-cellstumörer. B-cellstumörerna inkluderar KLL (som i allmänhet förknippas med lägre nivåer av CD20-uttryck) och non-Hodgkins lymfom (där > 90% av tumörerna har höga nivåer av CD20-uttryck). CD20-molekylen stöts inte bort från cellytan och internaliseras inte efter antikroppsbindning.


Bindningen av ofatumumab till den membran-proximala epitopen av CD20-molekylen framkallar rekrytering och aktivering av komplement på cellytan, vilket leder till komplementberoende cytotoxicitet och resulterande lys av tumörceller. Ofatumumab har visat sig framkalla avsevärd lys av celler med höga uttrycksnivåer av komplementförsvarsmolekyler. Ofatumumab har även visat sig framkalla cell-lys i celler med såväl högt som lågt uttryck av CD20 och i celler som är resistenta mot rituximab. Dessutom tillåter bindningen av ofatumumab rekrytering av naturliga mördarceller som kan inducera celldöd genom antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.


Farmakodynamiska effekter

Antalet perifera B-celler minskade efter den första infusionen av ofatumumab hos patienter med hematologiska maligniteter. Ofatumumab inducerar snabb och djup B-cellsdepletion hos alla patienter med KLL, oavsett om det ges som enda medel eller i kombination.


När ofatumumab administrerades ensamt till patienter med refraktär KLL var medianminskningen av B‑cellsantalet 22% efter den första infusionen och 92% vid den åttonde veckoinfusionen. Antalet perifera B‑celler var lågt under hela återstoden av behandlingen hos de flesta patienter och stannade under baslinjen upp till 15 månader efter den sista dosen hos patienter som svarade på behandlingen.


När ofatumumab administrerades i kombination med klorambucil till patienter med tidigare obehandlad KLL, var medianminskningen i B-cellsantal efter den första cykeln och före den sjätte månadscykeln 94% och >99%. Vid 6 månader efter den sista dosen var medianreduktionen av B-cellsantalet >99%.


När ofatumumab administrerades i kombination med fludarabin och cyklofosfamid till patienter med recidiverande KLL var medianminskningen från baseline 60% efter första infusionen och komplett depletion (100%) nåddes efter 4 cykler.


Immunogenicitet

Det finns en potential för immunogenicitet hos terapeutiska proteiner såsom ofatumumab. Serumprov från mer än 1000 patienter i det kliniska programmet för KLL testades för anti-ofatumumab-antikroppar under och efter behandlingsperioder från 8 veckor till 2 år. Bildning av anti-ofatumumab-antikroppar observerades hos mindre än 0,5% av patienter med KLL efter behandling med ofatumumab.


Klinisk effekt och säkerhet


Tidigare obehandlad KLL

Studie OMB110911 (randomiserad, öppen, parallell-arm, multicenter) utvärderade effekten av Arzerra i kombination med klorambucil jämfört med enbart klorambucil hos 447 patienter med tidigare obehandlad KLL som ansetts inte lämpliga för fludarabinbaserad behandling (t.ex. på grund av hög ålder eller förekomst av ko-morbiditeter) med aktiv sjukdom och indicerad för behandling. Patienterna fick antingen Arzerra som månatlig intravenös infusion (cykel 1: 300 mg dag 1 och 1000 mg dag 8, efterföljande cykler: 1000 mg dag 1 var 28:e dag) i kombination med klorambucil (10 mg/m2 oralt dag 1-7 var 28:e dag) eller enbart klorambucil (10 mg/m2 oralt dag 1-7 var 28:e dag) Patienter fick behandling i minst 3 månader till bästa svar eller upp till högst 12 cykler. Medianåldern var 69 år (intervall: 35 till 92 år), 27% av patienterna var ≥75 år, 63% var män och 89% var kaukasier. Median Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics (CIRS-G) var 9 och 31% av patienterna hade ett CIRS-G >10. Median kreatininclearance (CrCl), uppmätt med användning av Cockroft-Gault-formeln, var 70 ml/min och 48% av patienterna hade ett CrCl på <70 ml/min. Patientern med ett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 till 2 inkluderades i studien och 91% hade ett ECOG status på 0 eller 1. Cirka 60% av patienterna fick 3-6 cykler med Arzerra och 32% fick 7-12 cykler. Medianantal cykler som fullföljdes hos patienterna var 6 (total Arzerra dos om 6300 mg).


Primärt effektmått var median progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av en blindad oberoende utvärderingskommitté (IRC) som använde the International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) uppdaterade National Cancer Institute- sponsored Working Group (NCI-WG) riktlinjer (2008). Total responsfrekvens (ORR) inklusive Komplett (CR) revision utvärderades också av en oberoende utvärderingskommitté som använde IWCLL-riktlinjerna.


Arzerra i kombination med klorambucil visade en statistiskt signifikant (71%) förbättring i median-PFS jämfört med enbart klorambucil (HR: 0.57; 95% CI: 0.45, 0.72) (se Tabell 1 och Figur 1). PFS-fördel med tillägg av Arzerra sågs hos alla patienter, inklusive dem med biologiska kännetecken för dålig prognos (såsom 17p- eller 11q-deletion, icke-muterad IGHV, β2M >3500 μg/l och ZAP-70-uttryck).


Tabell 1. Sammanfattning av PFS med Arzerra i kombination med klorambucil jämfört med klorambucil hos tidigare obehandlad KLL

IRC-utvärderad Primär och subgruppsanalys av PFS, månader

Klorambucuk

(N=226)

Arzerra och klorambucil

(N=221)

Median, alla patienter

13,1

22,4

95% CI

(10,6, 13,8)

(19,0, 25,2)

Riskratio

P-värde

0,57 (0,45, 0,72)

p<0,001

Ålder≥75 år (n=119)

12,2

23,8

Co-morbiditet 0 eller 1 (n=126)

10,9

23,0

Co-morbiditet 2 eller mer (n=321)

13,3

21,9

ECOG 0, 1 (n=411)

13,3

23,0

ECOG 2 (n=35)

7,9

20,9

CIRS-G ≤10 (n=310)

13,1

21,7

CIRS-G >10 (n=137)

12,2

23,2

CrCl <70 ml/min (n=214)

10,9

23,1

CrCl ≥70 ml/min (n=227)

14,5

22,1

17p- eller 11q-deletion
(n=90)

7,9

13,6

IGHV muterad (≤98%) (n=177)

12,2

30,5

IGHV ickemuterad (>98%) (n=227)

11,7

17,3

β2M ≤3500 μg/l (n=109)

13,8

25,5

β2M >3500 μg/l (n=322)

11,6

19,6

ZAP-70 positiv (n=161)

9,7

17,7

ZAP-70 intermediat (n=160)

13,6

25,3

ZAP-70 negativ (n=100)

13,8

25,6

IGHV muterad & ZAP-70-negativ (n=60)

10,5

NR

IGHV muterad & ZAP-70-positiv (n=35)

7,9

27,2

IGHV ickemuterad & ZAP-70-negativ (n=27)

16,7

16,2

IGHV ickemuterad & ZAP-70-positiv (n=122)

11,2

16,2

Förkortningar: β2M= beta-2-mikroglobulin, CI= konfidensintervall; CIRS-G= Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, KLL= kronisk lymfatisk leukemi, CrCl= kreatininclearance, ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group, IGHV= Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region, IRC= Oberoende granskningskommitté, N= antal, NR= inte uppnådd, PFS= progressionfri överlevnad, ZAP-70= zeta-chain-associerad protein kinas 70.



Begränsade data är tillgängliga i den heterogena icke-kaukasiska populationen och hos patienter med ett ECOG-resultat på PS=2.

Figur 1



Tabell 2. Sammanfattning av sekundära resultat av Arzerra i kombination med klorambucil jämfört med klorambucil hos tidigare obehandlad KLL

IRC-utvärderat sekundärt resultat

Klorambucil

(N=226)

Arzerra och klorambucil

(N=221)

ORR (%)

69

82

95% CI

(62,1, 74,6)

(76,7, 87,1)

P -värde

p<0.001

CR (%)

1

12

CR med MRD negativitet (% av CR)

0

37

Medianduration av svar, alla patienter, månader

13,2

22,1

95% CI

(10,8, 16,4)

(19,1, 24,6)

P-värde

p<0,001

Förkortningar: CI= konfidensintervall, KLL= kronisk lymfatisk leukemi, CR= totalt svar, IRC= Oberoende granskningskommitté, MRD= minimalt återstående sjukdom, N= antal, ORR= Total svarsfrekvens

Studie OMB115991 utvärderade effekten av Arzerra i kombination med bendamustin hos 44 patienter med tidigare obehandad KLL som ansetts inte lämpliga för fludarabinbaserad behandling. Patienterna fick Arzerra som månatlig intravenös infusion (cykel 1, 300 mg dag 1 och 1000 mg dag 8; efterföljande cykler: 1000 mg dag 1 var 28:e dag) i kombination med intravenös bendamustin 90 mg/m2 dag 1 och 2 var 28:e dag. Patienterna fick behandling under högst 6 cykler. Median antal cykler som fullföljdes hos patienterna var 6 (total Arzerrados på 6300 mg).


Primärt effektmått var ORR utvärderad av investigatorerna i enlighet med 2008 IWCLL-riktlinjerna.


Resultaten av den här studien visade att Arzerra i kombination med bendamustin är en effektiv behandling som ger en total svarsfrekvens på 95% (95% CI: 85, 99) och ett komplett svar på 43%. Mer än hälften av patienterna (56%) med komplett svar var MRD-negativa efter fullgjord studiebehandling.


Det finns inga tillgängliga data som jämför Arzerra i kombination med bendamustin eller med klorambucil jämfört med rituximab-baserad behandling såsom rituximab med klorambucil. Alltså är nyttan av en såndan ny kombination i jämförelse med rituximab-baserad behandling okänd.


Recidiverande KLL

Studie OMB110913 (randomiserad, öppen, parallell, multicenterstudie) utvärderade effekten av ofatumumab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid jämfört med fludarabin och cyklofosfamid hos 365 patienter med recidiverande KLL (definierat som en patient som fått minst en tidigare behandling mot KLL och tidigare uppnått en fullständig eller partiell remission men där sjukdomsprogression påvisats efter en period om mer än sex månader). Utgångsvärden för sjukdomskarakteristika och prognostiska markörer var balanserade mellan grupperna och representativa för en recidiverande KLL population. Patienternas medianålder var 61 år (intervall: 32 till 90 år, 7% var 75 år eller äldre), 60% var män och 16%, 55% och 28% hade Binet stadium A, B respektive C. Majoriteten av patienterna (81%) hade fått 1-2 tidigare behandlingslinjer (av vilka cirka 50% fått 1 behandling innan) och 21% av patienterna hade tidigare fått rituximab. CIRS-poäng i median var 7 (intervall: 4 till 17), 36% av patienterna hade CrCL <70 ml/min, 93% av patienterna hade ECOG 0 eller 1. Begränsade data finns tillgängliga i den heterogena icke-vita populationen och hos patienter med ett ECOG funktionsstatus på 2.


Patienterna fick ofatumumab som intravenösa infusioner (cykel 1:300 mg på dag 1 och 1000 mg på dag 8; efterföljande cykler: 1000 mg på dag 1 var 28:e dag). Cirka 90 av patienterna fick 3-6 cykler av ofatumumab och 66% fullföljde 6 cykler.


Det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderades av en blindad oberoende granskningskommitté (independent review committee - IRC) som använde sig av ”the updated National Cancer Institute sponsored Working Group (NCI-WG) guidelines (2008)”. PFS förlängdes i ofatumumab plus fludarabin-cyklofosfamid (OFA+FC) gruppen i jämförelse med fludarabin-cyklofosfamid (FC) gruppen (28,9 månader kontra 18,8 månader, HR; 0,67; 95% CI: 0,51-0,88, p=0,0032) vilket resulterade i en förbättring i median PFS på 10 månader (se figur 2).

PFS baserat på lokal granskning (prövare) överensstämde med det primära effektmåttet och resulterade i en ~ 11 månaders förbättring i median PFS (OFA+FC 27,2 månader kontra 16,8 månader för FC: HR=0,66 (95 CI:0,51;0,85, p=0,0009).

Figur 2


Den totala svarsfrekvensen (ORR) utvärderades också av en IRC som använde 2008 NCI-WG guidelines. ORR var högre för OFA+FC kontra FC (84% kontra 68%, p=0,0003). Median tid till nästa behandling var längre i OFA+FC gruppen jämfört med FC (48,1 ,månader kontra 40,1 månader; HR: 0,73; 95% CI: 0,51-1,05). Median tiden till progression var längre i OFA+FC gruppen jämfört med FC (42,1 månader kontra 26,8 månader; HR: 0,63; 95% CI: 0,45-0,87).


Med en median uppföljning om cirka 34 månader rapporterades 67 dödsfall (37%) i OFA+FC gruppen och 69 dödsfall (38%) med FC. Resultaten för total överlevnad visade en HR=0,78 (56,4 månader kontra 45,8 månader för OFA+FC gruppen kontra FC gruppen; 95% CI:0,56-1,09; p=0,1410).


Refraktär KLL

Arzerra administrerades som monoterapi till 223 patienter med refraktär KLL (studie Hx-CD20-406). Patienternas medianålder var 64 år (intervall: 41 till 87 år) och majoriteten var män (73%) och kaukasier (96%). Patienterna hade erhållit en median på 5 tidigare terapier, inklusive rituximab (57%). Av dessa 223 patienter var 95 patienter refraktära mot fludarabin- och alemtuzumabbehandling (definierad som misslyckande att uppnå minst ett partiellt svar med fludarabin- eller alemtuzumabbehandling eller sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista dosen av fludarabin eller alemtuzumab). Det fanns tillgång till cytogena (FISH) baslinjedata för 209 patienter. 36 patienter hade normal karyotyp och kromosomavvikelser upptäcktes hos 174 patienter. Det fanns 47 patienter med 17p-deletion, 73 patienter med 11q-deletion, 23 patienter med trisomi 12q, och 31 patienter med 13q-deletion som enda avvikelse.


Den totala svarsfrekvensen var 49% hos patienter som var refraktära mot fludarabin och alemtuzumab (effektdata från studien sammanfattas i tabell 3). Patienter som tidigare erhållit rituximabterapi, antingen som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, svarade på behandlingen med ofatumumab med samma frekvens som de som inte erhållit rituximabterapi tidigare.


Tabell 3. Sammanfattning av svar på Arzerra hos patienter med refraktär KLL

(Primär) endpoint 1

Patienter

refraktära mot

fludarabin och

alemtuzumab

n=95

Total svarsfrekvens

 
 

Responders, n (%)

47 (49)

 

95,3% CI (%)

39,60

Svarsfrekvens hos patienter med tidigare rituximabterapi

 
 

Responders, n (%)

25/56 (45)

 

95% CI (%)

31,59

Svarsfrekvens hos patienter med kromosomabnormitet

 
 

17p-deletion

 
 

Responders, n (%)

10/27 (37)

 

95% CI (%)

19,58

 

11q-deletion

 
 

Responders, n (%)

15/32 (47)

 

95% CI (%)

29,65

Median total överlevnad

 
 

Månader

13,9

 

95% CI

9,9, 18,6

Progressionsfri överlevnad

 
 

Månader

4,6

 

95% CI

3,9, 6,3

Medianvaraktighet av svar

 
 

Månader

5,5

 

95% CI

3,7, 7,2

Mediantid till nästa KLL-terapi

 
 

Månader

8,5

 

95% CI

7,2, 9,9

1 Det totala svaret bedömdes av en oberoende svarskommitté med hjälp av 1996 års riktlinjer för KLL från NCIWG.


Förbättringar visades även för komponenter i svarskriterierna från NCIWG. Dessa inkluderade förbättringar som förknippas med konstitutionella symtom, lymfadenopati, organomegali eller cytopenier (se tabell 4).


Tabell 4. Sammanfattning av klinisk förbättring med en minsta varaktighet av 2 månader hos patienter med symtom vid inklusion i studien (baslinjen).

Effektendpoint eller hematologisk

parametera

Patienter med symtomförbättring eller förbättring av laboratorie parameter/patienter med symtom eller avvikande laboratorieparametrar vid baslinjen (%)

Patienter refraktära mot fludarabin och

alemtuzumab

Lymfocytantal

 
 

≥50% minskning

49/71 (69)

 

Normalisering (≤4x109/l)

36/71 (51)

Fullständigt svar av konstitutionella symtomb

21/47 (45)

Lymfadenopatic

 
 

≥50% förbättring

51/88 (58)

 

Fullständigt svar

17/88 (19)

Splenomegali

 
 

≥50% förbättring

27/47 (57)

 

Fullständigt svar

23/47 (49)

Hepatomegali

 
 

≥50% förbättring

14/24 (58)

 

Fullständigt svar

11/24 (46)

Hemoglobin <11 g/dl vid baslinjen till >11 g/dl efter baslinje

12/49 (24)

Trombocytantal ≤100x109/l vid baslinjen till >50% ökning eller >100x109/l efter baslinjen

19/50 (38)

Neutrofiler <1x109/l vid baslinjen till ≥1,5x109/l

1/17 (6)

aExklusive patientbesök från första transfusionsdatum, behandling med erytropoietin eller behandling med tillväxtfaktorer. För patienter som saknade uppgifter vid inklusion i studien överfördes senaste screeningdata/ej schemalagda data till baslinjen.

bFullständig resolution av konstitutionella symtom (feber, nattliga svettningar, trötthet, viktnedgång) definierade som förekomst av något symtom vid baslinjen, följt av inga förekommande symtom.

cLymfadenopati mättes genom summan av produkterna av de största diametrarna (SPD) enligt bedömning vid kroppsundersökning.


Arzerra gavs också till en grupp patienter (n=112) med bulkig sjukdom (definierad som minst en lymfknuta > 5 cm) som även var refraktära mot fludarabin. Den totala svarsfrekvensen i denna grupp var 43% (95,3% CI: 33, 53). Median för progressionsfri överlevnad var 5,5 månader (95% CI: 4,6, 6,4) och median för total överlevnad var 17,4 månader (95% CI: 15,0, 24,0). Svarsfrekvensen hos patienter som tidigare fått rituximab-behandling var 38% (95% CI: 23, 61). Dessa patienter hade även en jämförbar klinisk förbättring, avseende effekt-endpoints och hematologiska parametrar beskrivna ovan, jämfört med patienter refraktära mot både fludarabin och alemtuzumab.


Dessutom behandlades en grupp patienter (n=16) med Arzerra som var intoleranta mot/olämpliga för behandling med fludarabin och/eller intoleranta mot alemtuzumab-behandling. Den totala svarsfrekvensen i denna grupp var 63% (95,3% CI: 35, 85).


En randomiserad öppen tvåarmad studie (OMB114242), genomförd på patienter med bulkig fludarabin refraktär KLL som hade misslyckats i minst 2 tidigare behandlingar (n=122), jämförde Arzerra monoterapi (n=79) med läkarens val av terapi (n=43). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i det primära effektmåttet för IRC bedömd PFS (5,4 vs 3,6 månader, HR (Hazard ratio)=0,79, p=0,27). PFS i Arzerra monoterapiarmen var jämförbar med resultaten som observerats med Arzerra som monoterapi i studie Hx-CD20-406.


En dosintervallsstudie (Hx-CD20-402) genomfördes med 33 patienter med recidiverande eller refraktär KLL. Patienternas medianålder var 61 år (intervall: 27 till 82 år), majoriteten var män (58%) och samtliga var kaukasier (97%). Behandling med Arzerra (när det gavs som infusioner en gång i veckan under 4 veckor) ledde till en objektiv svarsfrekvens på 50% i gruppen med högst dos (1:a dos: 500 mg; 2:a, 3:e och 4:e dos: 2000 mg) och inkluderade 12 partiella remissioner och en nodulär partiell remission. För gruppen med högst dos var mediantiden till progression 15,6 veckor (95% CI: 15, 22,6) hos den fullständigt analyserade populationen och hos responders var mediantiden till progression 23 veckor (CI: 20, 31). Varaktigheten av svar var 16 veckor (CI: 13, 19) och tiden till nästa KLL-terapi var 52,4 veckor (CI: 36,9 - ej uppskattningsbart).


Pediatrisk population

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten från studier med Arzerra i alla undergrupper av den pediatriska populationen med kronisk lymfatisk leukemi (se Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik

Sammantaget var farmakokinetiken för ofatumumab överensstämmande över indikationerna, oavsett om det gavs som enda läkemedel eller i kombination med fludarabin och cyklofosfamid eller klorambucil. Ofatumumab hade icke-linjär farmakokinetik relaterad till dess minskande clearance över tiden.


Absorption

Arzerra administreras genom intravenös infusion, varför absorption inte är tillämpligt.


Distribution

Ofatumumab har en liten distributionsvolym med genomsnittliga Vss-värden mellan 1,7 och 8,1 l över studier, dosnivåer och infusionsantal.


Metabolism

Ofatumumab är ett protein för vilket den förväntade metaboliska vägen är nedbrytning till små peptider och individuella aminosyror genom ubikvitära proteolytiska enzymer. Klassiska biotransformeringsstudier har inte utförts.


Eliminering

Ofatumumab elimineras på två sätt: en måloberoende väg som andra IgG-molekyler och en målmedierad väg som har samband med bindningen till B-celler. Det förekom en snabb och ihållande utarmning av CD20+ B-celler efter den första ofatumumabinfusionen, som lämnade ett reducerat antal CD20+-celler tillgängliga för antikroppen att binda till vid efterföljande infusioner. Följaktligen var clearancevärdena för ofatumumab lägre och t½-värdena signifikant högre efter senare infusioner än efter den inledande infusionen. Under de upprepade veckoinfusionerna ökade AUC- och Cmax-värdena för ofatumumab mer än den förväntade ackumuleringen mot bakgrund av uppgifterna från den första infusionen.


De huvudsakliga farmakokinetiska parametrarna för ofatumumab, som enda läkemedel eller i kombination, sammanfattas i tabell 5.


Tabell 5 Ofatumumab pharmakokinetiska parametrar (geometriskt medelvärde)

Population (behandling)

Doseringsregim

Cykel(1)

Cmax (µg/ml)

AUC (µg.h/ml)

CL (ml/h)

t½ (dagar)

Refraktär KLL

(ofatumumab)

1:a infusionen (300 mg)

Cykel 1

61,4




2000 mg: 8 veckovisa infusioner följt av 4 månatliga infusioner

12:e dosen

827

166000

12,1

11,5

Tidigare obehandlade patienter

(ofatumumab + klorambucil)

1:a infusionen (300 mg)

Cykel 1

51,8

2620



1000 mg månatliga infusioner

Cykel 4

285

65100

15,4

18,5

Recidiverande KLL

(ofatumumab + FC)

1:a infusionen (300 mg)

Cykel 1

61,4

3560



1000 mg på dag 8 i cykel 1 följt av månatliga infusioner om 1000 mg

Cykel 4

313

89100

11,2

19,9

(1) Cykel för vilken de farmakokinetiska parametrarna presenteras i denna tabell.

Cmax: maximal ofatumumab koncentration vid slutet av infusionen, AUC: ofatumumab exponering under en doseringsperiod, CL: ofatumumab clearance efter flera doser, T½: terminal halveringstid

Talen är avrundade till tre signifikanta siffror


Särskilda populationer

Äldre (≥ 65 år)

Ålder visade sig inte vara någon signifikant faktor för farmakokinetiken för ofatumumab i en farmakokinetisk analys över studiepopulationerna av patienter inom åldersintervallet 21 till 87 år.


Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska uppgifter för pediatriska patienter.


Kön

Kön hade en måttlig effekt (12%) på central distributionsvolym för ofatumumab i en populationsanalys av flera studier varvid högre värden för Cmax och AUC iakttogs hos kvinnliga patienter (48% av patienterna i denna analys var män och 52% var kvinnor). Dessa effekter anses inte kliniskt relevanta och ingen dosjustering rekommenderas.


Nedsatt njurfunktion

Kreatininclearance som beräknades vid baslinjen visade sig inte vara någon signifikant faktor på farmakokinetiken för ofatumumab i en analys av flera studier med patienter med beräknat värde för kreatininclearance i intervallet från 26 till 287 ml/min. Ingen dosjustering rekommenderas för lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min). Det finns begränsade farmakokinetiska data för patienter med allvarligt försämrad njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).


Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion. IgG1-molekyler som t.ex. ofatumumab kataboliseras genom proteolytiska enzymer som inte är begränsade till levervävnad. Det är därför osannolikt att förändringar av leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av ofatumumab.

Prekliniska uppgifter

Prekliniska säkerhetsuppgifter tyder inte på några särskilda risker för människan.


Intravenös och subkutan administrering till apor resulterade i den förväntade utarmningen av antalet perifera B-celler och B-celler i lymfvävnad utan några tillhörande toxikologiska fynd. Som förväntat iakttogs ett nedsatt IgG-humoralt immunsvar på Keyhole Limpet-hemocyanin, men det fanns inga effekter på överkänslighetsreaktion av fördröjd typ. Hos några få djur förekom ökad förstörelse av röda blodkroppar förmodligen som ett resultat av att aporna hade antiläkemedelsantikroppar som belade de röda blodkropparna. En motsvarande ökning av retikulocytantal som sågs hos dessa apor tydde på ett regenerativt svar i benmärgen.


Intravenös administrering av ofatumumab till dräktiga cynomolgusapor med 100 mg/kg en gång i veckan från gestationsdag 20 till 50 gav inte upphov till toxicitet eller teratogenitet hos modern eller fostret. Vid slutet av organogenesen (dag 48 av dräktigheten) motsvarade ofatumumab exponeringen (AUCinf) 0,46 till 3,6 gånger den humana exponeringen efter den åttonde infusionen av maximal rekommenderad human dos (MRHD) på 2000 mg. Vid gestationsdag 100 iakttogs utarmning av B-celler i förhållande till den farmakologiska aktiviteten för ofatumumab i navelsträngsblod och fostrets mjältvävnader. Mjältvikter minskade med cirka 15% i lågdosgruppen och cirka 30% i högdosgruppen jämfört med kontrollvärden. Pre- och postnatala utvecklingsstudier har inte utförts. Postnatal återhämtning har därför inte påvisats.


Eftersom ofatumumab är en monoklonal antikropp har genotoxicitets- och karcinogenitetsstudier inte utförts med ofatumumab.

Innehåll

En ml koncentrat innehåller 20 mg ofatumumab. Varje injektionsflaska à 5 ml innehåller 100 mg ofatumumab och varje injektionsflaska à 50 ml innehåller 1000 mg ofatumumab.


Ofatumumab är en human monoklonal antikropp som produceras i en rekombinant murin cellinje (NS0).


Hjälpämnen med känd effekt: Läkemedlet innehåller 34,8 mg natrium per dos om 300 mg och, 116 mg natrium per dos om 1000 mg och 232 mg natrium per dos om 2000 mg.


Övriga hjälpämnen: Arginin, natriumacetat (E262), natriumklorid, polysorbat 80 (E433), dinatriumedetat (E386), saltsyra (E507) (för pH-justering), vatten för injektionsvätskor.

Blandbarhet

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i Produktresumén; Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Ofatumumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet, förvaring och hantering








Hållbarhet

Injektionsflaska

3 år.


Spädd infusionslösning

Kemiska och fysikaliska stabilitetsdata har visats i 48 timmar vid förvaring i rumstemperatur (under 25°C).


Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska läkemedlet användas omedelbart. Om den inte används omedelbart så ligger ansvaret för hållbarhetstiden och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 °C, såvida inte rekonstitution/spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.



Spädning

Arzerra koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller inte konserveringsmedel. Spädning ska därför ske under aseptiska förhållanden. Den utspädda infusionsvätskan ska användas inom 24 timmar efter beredning. Eventuellt återstående oanvänd lösning ska kasseras efter denna tid.


Före spädning av Arzerra

Kontrollera Arzerra-koncentratet med avseende på partiklar och missfärgning före spädning. Ofatumumab ska vara en färglös till svagt gul lösning. Arzerra-koncentratet får inte användas om det finns missfärgning.


Skaka inte ofatumumabflaskan vid denna inspektion.


Så här späds infusionsvätska, lösning

Arzerra-koncentratet ska spädas i 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion före administrering med aseptisk teknik.


Arzerra 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

300 mg dos - Använd 3 injektionsflaskor (15 ml totalt, 5 ml per injektionsflaska):

  • Dra upp och kassera 15 ml från en 1000 ml-påse 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion;

  • Dra upp 5 ml ofatumumab från var och en av 3 injektionsflaskor och injicera i 1000 ml-påsen;

  • Skaka inte; blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt.


Arzerra 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

1000 mg dos - Använd 1 injektionsflaska (50 ml totalt, 50 ml per injektionsflaska):

  • Dra upp och kassera 50 ml från en 1000 ml-påse 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion;

  • Dra upp 50 ml ofatumumab från injektionsflaskan och injicera i 1000 ml-påsen;

  • Skaka inte; blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt.


2000 mg dos - Använd 2 injektionsflaskor (100 ml totalt, 50 ml per injektionsflaska):

  • Dra upp och kassera 100 ml från en 1000 ml-påse 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion;

  • Dra upp 50 ml ofatumumab från var och en av de 2 injektionsflaskorna och injicera i 1000 ml-påsen;

  • Skaka inte; blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt


Så här administreras den utspädda lösningen

Arzerra får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolus. Administrera med hjälp av en intravenös infusionspump.


Infusionen måste vara slutförd inom 24 timmar efter beredning. Kassera eventuell oanvänd lösning efter denna tid.


Arzerra får inte blandas med eller administreras som en infusion tillsammans med andra läkemedelsprodukter eller intravenösa lösningar. Spola slangen före och efter administrering av ofatumumab med 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion för att undvika detta.


Tidigare obehandlad KLL och recidiverande KLL

Den första infusionen ska administreras under 4,5 timmar (se Dosering) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema.


Om den första infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan kan efterföljande infusioner på 1000 mg administreras under 4 timmar (se Dosering) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se Dosering för ytterligare information).


Infusionsschema

Tid efter start av infusion (minuter)

Infusion 1

Efterföljande infusioner*

Infusionshastighet (ml/timme)

Infusionshastighet (ml/timme)

0‑30

12

25

31‑60

25

50

61‑90

50

100

91‑120

100

200

121‑150

200

400

151‑180

300

400

180+

400

400

*Om den tidigare infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se Dosering i produktresumén).

Refraktär KLL

Den första och andra infusionen ska administreras under 6,5 timmar (se Dosering) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema:

Om den andra infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan ska återstående infusioner (3‑12) administreras under 4 timmar (se Dosering) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se Dosering för ytterligare information).


Infusionsschema

Tid efter start av infusion (minuter)

Infusion 1 och 2

Infusion 3* till 12

Infusionshastighet (ml/timme)

Infusionshastighet (ml/timme)

0‑30

12

25

31‑ 60

25

50

61‑90

50

100

91‑120

100

200

121+

200

400

*Om den andra infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se Dosering).

Om biverkningar iakttas ska infusionshastigheterna minskas (se Dosering).


Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.





Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska.
3 styck injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
10 styck injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 1000 mg Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska.
1 styck injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av