Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Norvir

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AbbVie

Filmdragerad tablett 100 mg
(Vit, oval tablett präglad med [Abbott logo]och "NK".)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AE03
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Norvir filmdragerad tablett 100 mg; pulver till oral suspension 100 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 25 oktober 2018.

Indikationer

Ritonavir är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av HIV-1 infektion (vuxna samt barn äldre än 2 år).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, konsultera kontraindikationsavsnittet i Produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.


Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel till patienter med dekompenserad leversjukdom.


In vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Följande läkemedel är kontraindicerade vid användning tillsammans med ritonavir, och såvida inget annan nämns är kontraindikationen baserad på potentialen för ritonavir att hämma metabolismen av det läkemedel som administreras samtidigt, vilket resulterar i en ökad exponering för det läkemedel som ges samtidigt samt en ökad risk för biverkningar.


Den enzymmodulerande effekten av ritonavir kan vara dosberoende. För vissa produkter kan kontraindikationer vara mer relevanta då ritonavir används som ett antiretroviralt läkemedel än när ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare (t ex rifabutin och vorikonazol):


Läkemedelsklass

Läkemedel inom klass

Orsak

Ökad eller minskad nivå av samtidigt administrerade läkemedel

α1-Adrenoreceptor-
antagonister

Alfuzosin

Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin, vilket kan leda till allvarlig hypotension (se avsnitt Interaktioner).

Analgetika

Petidin, piroxikam, propoxyfen

Ökade plasmakoncentrationer av norpetidin, piroxikam och propoxyfen. Ökar därmed risken för allvarlig andningsdepression eller hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.

Kärlvidgande läkemedel

Ranolazin

Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Cancerläkemedel

Venetoklax

Ökade plasmakoncentrationer av venetoklax. Ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt Interaktioner).

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin

Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin. Ökar därmed risken för arytmi eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.

Antibiotika

Fusidinsyra

Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra och ritonavir.

Antimykotika

Vorikonazol

Samtidig användning av ritonavir (400 mg två gånger dagligen och mer) och vorikonazol är kontraindicerat beroende på en sänkning av vorikonazols plasmakoncentrationer och eventuellt förlorad effekt (se avsnitt Interaktioner).

Giktmedel

Kolkicin

Risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och terfenadin. Ökar därmed risken för allvarliga arytmier av dessa medel.

Antibiotika mot mykobakterier

Rifabutin

Samtidig användning av ritonavir (500 mg två gånger dagligen) doserat som ett antiretroviralt läkemedel och rifabutin, beroende på en ökning av rifabutins serumkoncentrationer och risk för biverkningar inklusive uveit (se avsnitt Varningar och försiktighet). Rekommendationer gällande användning av ritonavir doserat som en farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare med rifabutin är beskrivna i avsnitt Interaktioner.


Antipsykotika/ Neuroleptikum

Lurasidon

Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Klozapin, pimozid

Ökade plasmakoncentrationer av klozapin och pimozid. Ökar därmed risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.

Quetiapin

Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som kan leda till koma. Administrering tillsammans med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Ergotderivat

Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin

Ökade plasmakoncentrationer av ergotderivat som leder till akut ergot toxicitet, inklusive vasospasm och ischemi.

Motilitets-
stimulerande medel

Cisaprid

Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Ökar därmed risken för allvarlig arytmi med detta medel.

HMG Co-A Reduktashämmare

Lovastatin, simvastatin

Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och simvastatin; ökar därmed risken för myopati inklusive rabdomyolys (se avsnitt Interaktioner).

PDE5 hämmare

Avanafil

Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Sildenafil

Kontraindicerad då den enbart används för patienter med pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Ökar plasmakoncentrationerna av sildenafil och ökar därmed risken för sildenafil-associerade biverkningar (vilka inkluderar hypotension och synkope). Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner för samtidig administrering av sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.

Vardenafil

Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Lugnande medel

Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam

Ökade plasmakoncentrationer av klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam. Därmed ökar risken för extrem sedering och andningsdepression av dessa medel (gällande försiktighet för parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner).

Minskad nivå av ritonavir

Naturläkemedel

Johannesört

Naturläkemedel innehållande Johannesört

(Hypericum perforatum) beroende på risken av minskade plasmaskoncentrationer och minskad klinisk effekt av ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Ritonavir bör förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektioner.


Norvir filmdragerade tabletter ska intas med föda.

Norvir filmdragerade tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas.


Dosering



Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare

När ritonavir doseras som farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare måste produktresumén för den specifika proteashämmaren läsas.

Följande HIV-1 proteashämmarna har blivit godkända för användning tillsammans med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare vid följande doser.


Vuxna

Amprenavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen

Atazanavir 300 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen

Fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen

Lopinavir formulerad tillsammans med ritonavir (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg eller 800 mg/200 mg

Saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-erfarna patienter. Initiera behandling med saquinavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna, sedan saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-naiva patienter.

Tipranavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 200 mg två gånger dagligen (tipranavir tillsammans med ritonavir ska inte användas hos behandlingsnaiva patienter).

Darunavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos antiretroviralt (ART) tidigare behandlade patienter. Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen kan användas hos vissa ART-erfarna patienter. Vänligen läs produktresumé för darunavir för mer information om dosering en gång dagligen hos ART-erfarna patienter.

Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-naiva patienter


Pediatrisk population

Ritonavir rekommenderas för barn 2 år och äldre. För fler dosrekommedationer hänvisas till produktinformation av andra proteashämmare som är godkända att administreras tillsammans med ritonavir.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Eftersom ritonavir primärt metaboliseras i levern, kan ritonavir vara lämpligt att med försiktighet användas som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare för patienter med njurinsufficiens, beroende på vilken proteashämmare som ritonavir kombineras med. Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas inte någon minskning av total clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion. För specifik doseringsinformation för patienter med nedsatt njurfunktion, hänvisas till produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.


Nedsatt leverfunktion

Ritonavir ska inte ges som en farmokokinetisk förstärkare till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer). I avsaknad av farmakokinetiska studier hos patienter med stabil, svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Grade C) utan dekompensation, bör försiktighet iakttagas då ritonavir används som en farmokokinetisk förstärkare eftersom ökade nivåer av den proteashämmare som ges samtidigt kan uppstå. Specifika rekommendationer för användning av ritonavir som en farmokokinetisk förstärkare hos patienter med nedsatt leverfunktion är beroende av den proteashämmare som ges samtidigt. Produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt bör läsas för specifik doseringsinformation hos denna patientpopulation.


Ritonavir, dosering som antiretroviralt läkemedel


Vuxna

Norvir filmdragerade tabletter

Den rekommenderade dosen för Norvir filmdragerade tabletter är 600 mg (6 tabletter) peroralt två gånger dagligen (totalt 1200 mg per dag).


Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen. Behandling bör inledas med 300 mg (3 tabletter) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period av högst 14 dagar med 100 mg (1 tablett) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.


Norvir oral lösning

Den rekommenderade dosen för Norvir lösning är 600 mg (7,5 ml) peroralt två gånger dagligen.


Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen. Behandling bör inledas med 300 mg (3,75 ml) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period av högst 14 dagar med 100 mg (1,25 ml) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.


Norvir pulver till oral suspension

Den rekommenderade dosen för Norvir pulver till oral suspension är 600 mg (sex påsar) peroralt två gånger dagligen tillsammans med mat.

Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen. Behandling bör inledas med 300 mg (tre påsar) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period av högst 14 dagar med 100 mg (en påse) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.

Se avsnittet Administreringssätt nedan och avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring för information om förberedelser.


Pediatrisk population (från 2 år och äldre)


Norvir filmdragerad tablett

Den rekommenderade doseringen av Norvir till barn är 350 mg/m2 peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandlingen med Norvir påbörjas med 250 mg/m2 och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m2 två gånger dagligen. (Se även produktresumé för Norvir 80 mg/ml oral lösning).

För äldre barn kan det vara lämpligt att ersätta Norvir oral lösning med Norvir tabletter vid underhållsdosering.


För äldre barn kan det vara lämpligt att ersätta Norvir oral lösning med Norvir tabletter vid underhållsdosering.


Omvandling av dos från Norvir oral lösning till Norvir tabletter för barn:

Oral lösning dosering

Tablett dosering

175 mg (2,2 ml) två gånger dagligen

200 mg på morgonen, 200 mg på kvällen

350 mg (4,4 ml) två gånger dagligen

400 mg på morgonen, 300 mg på kvällen

437,5 mg (5,5 ml) två gånger dagligen

500 mg på morgonen, 400 mg på kvällen

525 mg (6,6 ml) två gånger dagligen

500 mg på morgonen, 500 mg på kvällen

Norvir oral lösning

Den rekommenderade doseringen av Norvir lösning till barn är 350 mg/m2 peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandlingen med Norvir påbörjas med 250 mg/m2 och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m2 två gånger dagligen. Dosen skall ges med en kalibrerad doseringsspruta.


Pediatrisk doseringsguide för Norvir oral lösning

Kroppsyta* (m2 )

Dos två gånger dagligen

250 mg/m2

Dos två gånger dagligen

300 mg/m2

Dos två gånger dagligen

350 mg/m2

0,25

0,8 ml (62,5 mg)

0,9 ml (75 mg)

1,1 ml (87,5 mg)

0,50

1,6 ml (125 mg)

1,9 ml (150 mg)

2,2 ml (175 mg)

1,00

3,1 ml (250 mg)

3,8 ml (300 mg)

4,4 ml (350 mg)

1,25

3,9 ml (312,5 mg)

4,7 ml (375 mg)

5,5 ml (437,5 mg

1,50

4,7 ml (375 mg)

5,6 ml (450 mg)

6,6 ml (525 mg)

* Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation:

Kroppsyta (m2) = √ längd (cm) x vikt (kg) / 3600


Doser för intermediära kroppsytor, ej inkluderade i tabellen, kan beräknas med följande ekvationer:

För beräkning av den volym som skall administreras (i ml) skall kroppsytan multiplicers med en faktor på 3,1, för dosen 250 mg/m2, med 3,8 för dosen 300 mg/m2 och med 4,4 för dosen 350 mg/m2.


Ritonavir oral lösning innehåller också propylenglykol (26,0% v/v). Totala mängden av alkohol och propylenglykol från alla läkemedel, inklusive ritonavir oral lösning, som ska ges till nyfödda ska räknas in för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Den bittra smaken av Norvir oral lösning kan minskas om den blandas med mjölkchoklad.


Norvir pulver till oral suspension

Den rekommenderade doseringen av Norvir pulver till oral suspension till barn är 350 mg/m2 peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandlingen med Norvir påbörjas med 250 mg/m2 och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m2 två gånger dagligen.


Pediatrisk doseringsguide för Norvir pulver till oral suspension (förberedd som 100 mg/10 ml) *­†


Kroppsyta (m2)

Dos två gånger dagligen

250 mg/m2

Dos två gånger dagligen

300 mg/m2

Dos två gånger dagligen

350 mg/m2

0,25

6,4 ml (62,5 mg)

7,6 ml (75 mg)

8,8 ml (88 mg)

0,50

12,6 ml (126 mg)

15,0 ml (150 mg)

17,6 ml (176 mg)

0,75

18,8 ml (188 mg)

22,6 ml (226 mg)

26,4 ml (262,5 mg)

1,00

25,0 ml (250 mg)

30,0 ml (300 mg)

35,0 ml (350 mg)

1,25

31,4 ml (312,5 mg)

37,6 ml (376 mg)

43,8 ml (438 mg)

1,50

37,6 ml (375 mg)

45,0 ml (450 mg)

52,6 ml (526 mg)

* När 9,4 ml vätska tillsätts blir koncentrationen av suspensionen 10 mg/ml.

† ­I vissa fall, har volymen och/eller doserna justerats för att säkerställa rekommenderad slutdos och doseringsvolym.

Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m2) = √ (längd (cm) x vikt (kg) / 3600)

För beräkning av den volym som skall administreras (i ml) för intermediära kroppsytor, ej inkluderade i tabellen, skall kroppsytan multipliceras med en faktor på 25 för dosen 250 mg/m2; 30 för 300 mg/m2 och 35 för 350 mg/m2.

 Se avsnittet Administreringssätt nedan och avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring för information om förberedelser.


Norvir rekommenderas inte till barn under 2 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.


Särskilda patientgrupper


Äldre

Farmakokinetiska data visar att inga dosjusteringar är nödvändiga för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

För närvarande finns inga data för dessa patientgrupper, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Renal clearance av ritonavir är försumbar; därför är en sänkning av total clearance inte förväntad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom ritonavir är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys.


Nedsatt leverfunktion

Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen genom levern. Farmakokinetiska data indikerar att ingen dosanpassning är nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Ritonavir får inte ges till patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Kontraindikationer).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Norvir för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik men inga dosrekommendationer kan fastställas.


Administreringssätt

Norvir pulver till oral suspension administreras peroralt, genom att hällas ut på halvfast mat (äppelmos eller vaniljpudding) eller blandas med vätska (vatten, mjölkchoklad, eller modersmjölkersättning). För information om förberedelse och administrering av Norvir pulver till oral suspension, se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring. För blandningar på annat sätt än rekommenderat ligger ansvaret hos hälso- och sjukvårdspersonal eller hos användaren.

Norvir pulver till oral suspension ska tas med mat. En bitter eftersmak av Norvir pulver till oral suspension kan minskas om jordnötssmör, choklad- och hasselnötskräm eller svartvinbärssaft tas omedelbart efter att dosen administrerats.

Den ordinerade dosen av Norvir pulver till oral suspension kan ges via en matningssond efter att ha blandats med vatten som beskrivs i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring. Följ instruktionerna för matningssonden för att administrera läkemedlet.


Varningar och försiktighet

Ritonavir är inte ett botemedel för HIV-1 infektion eller AIDS. Patienter som får ritonavir eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en HIV-1 infektion.


En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


När ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare, bör samtliga detaljer gällande varning och försiktighet som är relevant till den speciella proteashämmaren övervägas och därför bör Produktresumén för den speciella proteashämmaren läsas.


Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare


Patienter med kronisk diarré eller malabsorption

Noggrann uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller annan samtidig medicinering. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också påverka njurfunktionen. Det är tillrådligt att övervaka njurfunktionen hos patienter med försämrad njurfunktion.


Hemofili

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare, alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på risken av ökad blödningsbenägenhet.


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Pankreatit

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symptom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas- eller amylasvärden), vilka tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symptom bör utvärderas och Norvirbehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se Biverkningar).


Immunrekonstitutionssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.


Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.


Leversjukdom

Ritonavir skall inte ges till patienter med dekompenserad leversjukdom (se Dosering).


Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa medicinska preparat.


Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas.


Njursjukdom

Då renalt clearance av ritonavir är obetydligt, förväntas ej totalt clearance sjunka vid njurinsufficiens (se även Dosering).


Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi, proximal tubulär skada (inkluderande Fanconis syndrom) har rapporterats i samband med användning av tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk användning (se Biverkningar).


Ritonavir oral lösning innehåller polyoxyl 35 ricinolja vilket kan orsaka magproblem och diarré. Ritonavir oral lösning innehåller också azo-färgämnet para-orange (E110) som kan orsaka allergiska reaktioner.


Ritonavir oral lösning innehåller alkohol (43% v/v), i upp till 2572,5 mg per max dos av 600 mg, jämförbart med 81ml öl (4%), 23 ml (14%) vin per dos. Varje 100 mg dos innehåller upp till 428,8 mg alkohol och varje 200 mg dos innehåller 857,5 mg alkohol. Samtidig administrering av Norvir och disulfiram eller läkemedel med disulfiram-liknande reaktioner (t ex metronidazol) bör undvikas. Detta bör även övervägas när det gäller gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdomar eller epilepsi.


Särskild risk av toxicitet i relation till mängden av alkohol och propylenglykol som finns i den orala lösningen av Norvir.


Hälso- och sjukvårdspersonal ska vara medvetna om att Norvir oral lösning är högkoncentrerad och innehåller hjälpämnena alkohol (43,2% v/v) och propylenglykol (26,0% v/v). 5 ml av Norvir oral lösning (för antiretroviralt syfte) innehåller 1,7 g alkohol och 1,3 g propylen glykol. 1 ml Norvir lösning (förfarmakokinetisk förstärkning) innehåller 344,0 mg alkohol och 265,7 mg propylenglykol.


Medicineringsfel

Särskild uppmärksamhet ska ges till den korrekta beräkningen av Norvirdosen, utskrivning av recept, dispenseringsinformation och doseringsanvisning för att minimera risken för medicineringsfel och överdos. Detta är särskilt viktigt för nyfödda och unga barn.


Total mängd av alkohol och propylenglykol från alla läkemedel som ges till nyfödda ska räknas ihop för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen. Nyfödda ska noga övervakas för toxicitet relaterad till Norvir oral lösning inklusive: hyperosmolalitet, med eller utan laktatacidos, njurtoxicitet, centrala nervsystems (CNS) depression (inklusive stupor, koma och apné), kramper, hypotoni, hjärtarrytmi och EKG-förändringar och hemolys. Efter marknadsföring har fall av livshotande fall rapporterats av hjärttoxicitet (inklusive komplett atrioventrikulärt (AV) block, bradykardi och kardiomyopati), laktatacidos, akut njursvikt, CNS depression och respiratoriska komplikationer som leder till döden, framförallt hos prematura nyfödda som får ritonavir oral lösning (se kontraindikationer och Överdosering).


Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmassa), så har fall av osteonekros rapporterats främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Förlängning i PR intervallet

Ritonavir har visat sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar av PR intervallet hos friska frivilliga. Sällsynta rapporter av 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som har fått läkemedel kända för att förlänga PR intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir. Norvir ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se Farmakodynamik).


Interaktioner med andra läkemedel


Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel


Följande varningar och försiktighetsmått skall övervägas då ritonavir används som ett antiretroviralt medel. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare vid nivåerna 100 mg och 200 mg kan det inte antagas att följande varningar och försiktighetsmått gäller. När ritonavir används som en farmakinetisk förstärkare bör samtliga detaljer gällande varning och försiktighet som är relevant till den speciella proteashämmaren övervägas och därför bör Produktresumén, Varningar och försiktighet, för den speciella proteashämmaren läsas för att utvärdera ifall informationen nedan är aktuell.


PDE5 hämmare

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med ritonavir bör ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av ritonavir och dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan resultera i associerade biverkningar såsom hypotension och förlängd erektion (se Interaktioner).

Samtidig användning av avanafil eller vardenafil med ritonavir är kontraindicerat (se Interaktioner). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (PAH) (se Interaktioner


HMG-CoA reduktashämmare

HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin och lovastatin är i hög grad beroende av CYP3A-metabolism varför samtidig användning av ritonavir tillsammans med simvastatin eller lovastatin inte rekommenderas då det föreligger en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om ritonavir används samtidigt med atorvastatin som metaboliseras mindre utsträckning av CYP3A. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Orsaken till denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Då den ges tillsammans med ritonavir doserad som en farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt medel ska de lägsta doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A och interaktioner förväntas inte med ritonavir. När den används tillsammans med Norvir, bör lägsta möjliga dos av atorvastatin administreras. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se Interaktioner).


Kolkicin

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka CYP3A-hämmare såsom ritonavir (se Kontraindikationer och Interaktioner).


Digoxin

Förskrivning av ritonavir till patienter som använder digoxin bör ske med särskild försiktighet eftersom samtidig administrering av ritonavir och digoxin förväntas öka digoxinnivåerna. De förhöjda digoxinnivåerna kan sjunka efter hand (se Interaktioner).


Till patienter, som redan använder digoxin när ritonavir introduceras, skall digoxindosen reduceras till hälften av patientens normala dos och patienten behöver följas noggrannare än normalt under flera veckor efter initiering av samtidig behandling med ritonavir och digoxin.


Till patienter, som redan använder ritonavir när digoxin introduceras, skall digoxin introduceras försiktigare än normalt. Digoxinnivåer skall monitoreras oftare än normalt under denna period, dosjusteringar utföras om så är nödvändigt, baserade på kliniska, elektrokardiografiska resultat och på digoxinnivåerna.


Etinylestradiol

Eftersom ritonavir även vid terapeutiska eller låga doser kan minska effekten av samtidigt administrerade östrogenbaserade orala preventivmedel och förändra blödningsprofilen i livmodern, bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas.


Glukokortikoider

Samtidig användning av ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna, inklusive Cushing’s syndrom och adrenal suppression (se Interaktioner).


Trazodon

Förskrivning av ritonavir till patienter som använder trazodon bör ske med särskild försiktighet. Trazodon är ett CYP3A4-substrat och vid samtidig administrering med ritonavir förväntas trazodonnivåerna att öka. Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats i singel-dos interaktionsstudier på friska frivilliga (se Interaktioner).


Rivaroxaban

Det rekommenderas inte att använda ritonavir hos patienter som får rivaroxaban, på grund av risken för ökad blödning (se Interaktioner).


Riociguat

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för riociguat (se Interaktioner).



Vorapaxar

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för vorapaxar (se Interaktioner).


Bedakilin

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se Interaktioner och bedakilins produktresumé).


Delamanid

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTcförlängning. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se Interaktioner och produktresumén för delamanid).


Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare


Interaktionsprofilerna av HIV-proteashämmare som administreras samtidigt med låga doser av ritonavir, är beroende av den specifika proteashämmaren som administreras samtidigt.


För en förklaring av mekanismerna och de potentiella mekanismerna som bidrar till interaktionsprofilen för proteashämmaren, se Interaktioner. Läs även produktresumén för den specifika boostrade proteashämmaren.


Saquinavir

Ritonavirdoser överstigande 100 mg två gånger dagligen bör inte användas. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med ett ökat antal biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har lett till allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar, speciellt hos patienter med redan föreliggande leversjukdom.

Saquinavir/ritonavir ska inte ges tillsammans med rifampicin, på grund av risken för svår levertoxicitet (yttrar sig som förhöjda levertransaminaser) om dessa läkemedel ges tillsammans (se Interaktioner).


Tipranavir

Samtidig administrering av tipranavir med 200 mg ritonavir har associerats med rapporter av klinisk hepatit och dekompensation av levern inklusive några dödsfall. Extra övervakning skall ske hos patienter med kronisk hepatit B eller hepatit C-infektion, eftersom dessa patienter löper större risk att få levertoxicitet.


Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen bör inte användas då de kan påverka effekt-profilen av kombinationen.


Fosamprenavir

Samtidig administrering av fosamprenavir och ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte blivit utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av kombinationen och rekommenderas därmed inte.


Atazanavir

Samtidig administrering av atazanavir och ritonavirdoser högre än 100 mg en gång dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av atazanavir (hjärteffekter, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därmed inte.

Endast vid samtidig administrering av atazanavir med ritonavir kan en dosökning till 200 mg en gång dagligen övervägas vid behandling med efavirenz under noggrann klinisk monitorering. Läs produktresumén för atazanavir för mer detaljer.

Interaktioner

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt läkemedel


Ritonavir har en hög affinitet till flera cytokrom P450 (CYP)-isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska effekt eller biverkningar. För vissa specifika läkemedel (t ex alprazolam) kan den hämmande effekten av ritonavir på CYP3A4 minska med tiden. Ritonavir har också en hög affinitet för P-glykoprotein och kan hämma detta transportprotein. Ritonavirs hämmande effekt (med eller utan andra proteashämamre) på P-gp aktivitet kan minska med tiden. (t ex digoxin och fexofenadin – se tabell nedan ’Ritonavireffekter på Icke-antiretrovirala läkemedel’).

Ritonavir kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 ökar därmed biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras på detta sätt och kan därmed resultera i minskad exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.


Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmakologisk förstärkare av andra proteashämmare finns även i produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.


Läkemedel som påverkar ritonavirnivåer


Serumnivåer av ritonavir kan reduceras vid samtidig användning av naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer. Naturläkemedel, som innehåller johannesört, får därför inte användas i kombination med ritonavir. Om en patient redan tar johannesört, sätt ut johannesört och kontrollera om möjligt virusnivåerna. Nivåerna av ritonavir kan öka vid utsättande av johannesört. Ritonavirdosen kan behöva justeras. Den inducerande effekten kan bestå minst 2 veckor efter utsättandet av behandling med johannesört (se avsnitt Kontraindikationer).


Serumnivåer av ritonavir kan påverkas av vissa läkemedel som administreras samtidigt. (t ex delavirdin, efavirenz, fenytoin och rifampicin). Dessa interaktioner finns beskrivna i läkemedelsinteraktionstabellen nedan.


Läkemedel som påverkas vid användning av ritonavir


Interaktioner mellan ritonavir och proteashämmare, andra antiretrovirala medel än proteashämmare och andra icke antiretrovirala läkemedel är listade i tabellen nedan.

Läkemedelsinteraktioner – Ritonavir med proteashämmare

Samtidigt administrerat läkemedel

Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)

Dos av Norvir (mg)

Utvärderat läkemedel

AUC

Cmin

Amprenavir

600 q12h

100 q12h

Amprenavir1

↑ 64% ökning

↑ 5-faldig

 

Ritonavir ökar amprenavirs serumnivåer beroende på en inhibering av CYP3A4. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 600 mg amprenavir två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Norvir oral lösning skall inte ges samtidigt med amprenavir oral lösning till barn beroende på risken för toxicitet från hjälpämnen i de två formuleringarna. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för Ageneras.

Atazanavir

300 q24h

100 q24h

Atazanavir

↑ 86%

↑ 11-faldig

   

Atazanavir2

↑ 2-faldig

↑ 3-7-faldig

Ritonavir ökar serumnivåerna av atazanavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 300 mg atazanavir en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos behandlingserfarna patienter. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för atazanavir.

Darunavir

600, singel

100 q12h

Darunavir

↑ 14-faldig

 
 

Ritonavir ökar serumnivåerna av darunavir på grund av en hämning på CYP3A. Darunavir måste ges tillsammans med ritonavir för att säkerställa dess terapeutiska effekt. Ritonavir doser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med darunavir. För ytterligare information hänvisas till produktresumén för darunavir.

Fosamprenavir

700 q12h

100 q12h

Amprenavir

↑ 2,4-faldig

↑ 11-faldig

 

Ritonavir ökar serumnivåerna av amprenavir (från fosamprenavir) som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Fosamprenavir måste ges tillsammans med ritonavir för att få terapeutisk effekt. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med fosamprenavir. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för fosamprenavir.

Indinavir

800 q12h

100 q12h

Indinavir3

↑ 178%

ND

   

Ritonavir

↑ 72%

ND

400 q12h

400 q12h

Indinavir3

↑ 4-faldig

  

Ritonavir

Ritonavir ökar serumnivåerna av indinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende för effekt och säkerhet, är inte säkerställda. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen. Vid de fall då man ger ritonavir (100 mg två gånger dagligen) tillsammans med indinavir (800 mg två gånger dagligen) krävs försiktighet då risken för nefrolitiasis kan vara förhöjd.

Nelfinavir

1250 q12h

100 q12h

Nelfinavir

↑ 20 till 39%

ND

 

750, singeldos

500 q12h

Nelfinavir

↑ 152%

ND

  

Ritonavir

Ritonavir ökar serumnivåerna av nelfinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende för effekt och säkerhet har inte blivit säkerställd. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen.

Saquinavir

1000 q12h

100 q12h

Saquinavir4

↑ 15-faldig

↑ 5-faldig

   

Ritonavir

400 q12h

400 q12h

Saquinavir4

↑ 17-faldig

ND

  

Ritonavir

Ritonavir ökar serumnivåerna av saquinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Saquinavir skall endast ges tillsammans med ritonavir. Ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med saquinavir 1000 mg två gånger dagligen ger en systemisk exponering av saquinavir över 24 timmar liknande den eller högre som fås med saquinavir 1200 mg tre gånger dagligen utan ritonavir.

I en klinisk studie som undersökte interaktion mellan rifampicin 600 mg en gång dagligen och saquinavir 1000 mg tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos friska frivilliga, sågs allvarlig levercellulär toxicitet med transaminashöjningar upp till > 20 gånger högre än det normala övre gränsvärdet efter 1 till 5 dagar av samtidig administrering. På grund av den höga risken för levertoxicitet, ska saquinavir/ritonavir inte ges tillsammans med rifampicin.

För mer information hänvisas läkare till produktresumén för saquinavir.

Tipranavir

500 q12h

200 q12h

Tipranavir

↑ 11-faldig

↑ 29-faldig

   

Ritonavir

↓ 40%

ND

Ritonavir ökar serumnivåerna av tipranavir på grund av en hämning på CYP3A. Tipranavir måste ges med låga doser av ritonavir för att försäkra sig om den terapeutiska effekten. Ritonavirdoser lägre än 200 mg två gånger dagligen skall inte användas tillsammans med tipranavir då de kan riskera effekten av kombinationen. För mer information hänvisas läkare till produktresumén för tipranavir.

ND: Ej bekräftat.


1. Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 1200 mg amprenavir två gånger dagligen.

2. Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 400 mg atazanavir en gång dagligen.

3. Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 800 mg indinavir tre gånger dagligen.

4. Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 600 mg saquinavir tre gånger dagligen.

Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med antiretroviralt läkemedel, andra än proteashämmare

Samtidigt administrerat läkemedel

Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)

Dos av Norvir (mg)

Utvärderat läkemedel

AUC

Cmin

Didanosin

200 q12h

600 q12h 2 h senare

Didanosin

↓ 13%

 

Eftersom ritonavir rekommenderas att intagas med föda och didanosin ska tas fastande, skall administrering separeras med 2,5 tim. Dosändring bör inte vara nödvändig.

Delavirdin

400 q8h

600 q12h

Delavirdin1

   

Ritonavir

↑ 50%

↑ 75%

Vid jämförelse av historiska data, verkar inte farmakokinetiken för delavirdin påverkas av ritonavir. En dosreducering för ritonavir kan övervägas då den används i kombination med delavirdin.

Efavirenz

600 q24h

500 q12h

Efavirenz

↑ 21%

 
  

Ritonavir

↑ 17%

 
 

En högre frekvens av biverkningar (t ex yrsel, illamående, parestesi) och avvikelser i laboratorievärden (förhöjda leverenzymer) har observerats då efavirenz administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel.

Maravirok

100 q12h

100 q12h

Maravirok

↑ 161%

↑ 28%

 

Ritonavir ökar serumnivåerna av maravirok på grund av en hämning på CYP3A. Maravirok kan ges tillsammans med ritonavir för att öka exponeringen av maravirok. För ytterligare information hänvisas till produktresumén för maravirok.

Nevirapin

200 q12h

600 q12h

Nevirapine

   

Ritonavir

Samtidig administrering av ritonavir tillsammans med nevirapin leder inte till några kliniskt relevanta förändringar i farmakokinetiken för vare sig nevirapin eller ritonavir.

Raltegravir

400 singeldos

100 q12h

Raltegravir

↓ 16%

↓ 1%

 

Samtidig administrering av ritonavir och raltegravir resulterar i mindre sänkning av raltegravir nivåerna.

Zidovudin

200 q8h

300 q6h

Zidovudine

↓ 25% sänkning

ND

 

Ritonavir kan inducera glukuronideringen av zidovudin, vilket kan resultera i milt sänkta nivåer av zidovudin. Dosalternering bör inte vara nödvändig.

ND: Ej bekräftat

1. Baserat på parallell gruppjämförelse.

   

Ritonavir effekter på icke-antiretrovirala läkemedel som administreras samtidigt

Samtidigt administrerat läkemedel

Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)

Dos av Norvir (mg)

Effekt på samtidigt administrerat läkemedels AUC

Effekt på samtidigt administrerat läkemedels Cmax

Alfa 1-Adrenoreceptorantagonist

   

Alfuzosin

Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av alfuzosin och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Amfetaminderivat

Amfetamin

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och som ett resultat förväntas den öka koncentrationerna av amfetamin och dess derivat. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Analgetika

Buprenorfin

16 q24h

100 q12h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfin

  

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronid metaboliter

  

 

Ökningarna av plasmanivåer av buprenorfin och dess aktiva metabolit ledde inte till någon klinisk signifikant farmakodynamisk förändring i en grupp av opioidtoleranta patienter. Dosjustering av buprenorfin eller ritonavir är därför troligen inte nödvändig då dessa ges tillsammans. Då ritonavir används i kombination med andra proteashämmare och buprenorfin bör doseringsanvisning i produktresumén läsas för den proteashämmare som ges samtidigt.

Petidin, piroxikam, propoxyfen

Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av petidin, piroxicam, och propoxyfen och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Fentanyl

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av fentanyl. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar (inklusive andningsdepression) rekommenderas när fentanyl ges samtidigt med ritonavir.

Metadon1

5, singeldos

500 q12h,

↓ 36%

↓ 38%

 

Ökade metadondoser kan vara nödvändigt vid samtidig administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare beroende på induktion av glukuronidering. Dosjustering bör övervägas baserat på patientens kliniska svar på metadonbehandling

Morfin

Morfinnivåer kan minska beroende på induktion av glukuronidering av samtidigt administrerat ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare (boostrare) av andra proteashämmare.

Kärlvidgande läkemedel

Ranolazin

På grund av CYP3A-hämningen orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av ranolazin öka. Samtidig administrering med ranolazin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin

Ritonavir som ges samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon och kinidin och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Digoxin

0,5 singel IV-dos

300 q12h, 3 dagar

↑ 86% ökning

ND

0,4 singel oraldos

200 q12h, 13dagar

↑ 22% ökning

Denna interaktion kan bero på en modifiering av P-glykoprotein medierad digoxin efflux av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Förhöjda digoxinnivåer som ses hos patienter som ges ritonavir kan minska med tiden då induktion utvecklas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Astmamedel

Teofyllin1

3 mg/kg q8h

500 q12h

↓ 43%

↓ 32%

En ökad dos av teofyllin kan krävas vid samtidig administrering med ritonavir, beroende på CYP1A2 induktion.

Cancerläkemedel

 

Afatinib


20 mg, enkeldos

200 q12h/1h innan

↑ 48%

↑ 39%

40 mg, enkeldos

200 q12h/ samtidigt

↑ 19%

↑ 4%

40 mg, enkeldos

200 q12h/6h efter

↑ 11%

↑ 5%

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av bröstcancerresistensprotein (BCRP) och akut hämning av P-gp, orsakad av ritonavir. Graden av ökning av AUC och Cmax beror på tidpunkten för administrering av ritonavir. Administrering av afatinib med Norvir ska göras med försiktighet (se produktresumén för afatinib). Biverkningar förknippade med afatinib ska bevakas.

Ceritinib

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-gp, orsakad av ritonavir. Administrering av ceritinib med Norvir ska göras med försiktighet. Se produktresumén för ceritinib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med ceritinib ska bevakas.

Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin

Serumkoncentrationerna kan öka vid samtidig administrering med ritonavir som resulterar i en risk för ökat antal biverkningar.

Ibrutinib

Serumkoncentrationen av ibrutinib kan öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir, som resluterar i ökad risk för toxicitet inklusive risk för tumörlyssyndrom. Samtidig administrering av ibrutinib och ritonavir bör undvikas. Om nyttan att använda ritonavir överväger riskerna så skall ibrutinib-dosen reduceras till 140 mg och patienten skall noga monitoreras för eventuell toxicitet.

Venetoklax

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir, som resulterar i ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt Kontraindikationer och produktresumén för venetoklax).


För patienter som har slutfört dostitreringsfasen och dagligen tar samma dos av venetoklax, ska dosen venetoklax minskas med minst 75 % vid samtidig användning med en stark CYP3A-hämmare (se produktresumén för venetoklax för doseringsanvisning).

Antikoagulantia

Rivaroxaban

10, singeldos

600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

 

Hämning av CYP3A och Pgp leder till ökade plasmanivåer och farmakodynamiska effekter av rivaroxaban som kan leda till en ökad blödningsrisk. Därför rekommenderas inte användning av ritonavir till patienter som får rivaroxaban.

Vorapaxar

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A, orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av vorapaxar och Norvir rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för vorapaxar).

Warfarin

S-Warfarin

R-Warfarin

5, singeldos

400 q12h

↑ 9%

↓ 33%

↓ 9%

 

Induktion av CYP1A2 och CYP2C9 ledde till sänkta nivåer av R-warfarin medan låg farmakokinetisk effekt märktes på S-warfarin då de administrerades tillsammans med ritonavir. Sänkta R-warfarin nivåer kan leda till sänkt antikoagulation, därför rekommenderas att antikoagulationsparametrarna övervakas då warfarin administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare.

Antikonvulsiva

Karbamazepin

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av karbamazepin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när karbamazepin ges samtidigt med ritonavir.

Divalproex, lamotrigin, fenytoin

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inducerar oxidation via CYP2C9 och glukuronidering och förväntas som ett resultat sänka plasmakoncentrationer av antikonvulsiva. Noggrann övervakning av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då dessa läkemedel administreras tillsammans med ritonavir. Fenytoin kan sänka serumnivåer av ritonavir.

Antidepressiva

Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och förväntas som ett resultat öka koncentrationerna av imipramin, amitriptylin, nortriptylin, fluoxetin, paroxetin eller sertralin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Desipramin

100 singel oraldos

500 q12h

↑ 145%

↑ 22%

 

AUC och Cmax av 2-hydroxmetaboliten reducerades 15 respektive 67%. Dosreducering av desipramin rekommenderas vid samtidig administrering med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel.

Trazodon

50, singeldos

200 q12h

↑ 2,4-faldig

↑ 34%

En ökad frekvens av trazodon-relaterade biverkningar sågs när den adminsitrerades samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Om trazodon administreras samtidigt med ritonavir, skall kombinationen användas med försiktighet genom att initiera trazodon vid den lägsta dosen och övervaka för kliniskt svar och tolerabilitet.

Giktmedel

Kolkicin

Koncentrationen av kolkicin förväntas öka vid samtidig

administrering av ritonavir.

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion som behandlats med kolkicin och ritonavir (hämning av CYP3A4 och P-gp), se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet. Se produktresumén för kolkicin.

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av astemizol och terfenadin och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Fexofenadin

Ritonavir kan modifiera P-glykoproteinmedierad fexofenadin efflux då den doseras som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmkaokinetisk förstärkare av andra proteashämmare vilket resulterar i ökade koncentrationer av fexofenadin. Ökade fexofenadinnivåer kan minska över tiden då induktion utvecklas.

Loratadin

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av loratadin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när loratadin ges samtidigt med ritonavir.

Antibiotikum

Fusidinsyra

Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av både fusidinsyra och ritonavir och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Rifabutin1

150 dagligen

500 q12h,

↑ 4-faldig

↑ 2,5-faldig

25-O-desacetyl rifabutin metabolit



↑ 38-faldig

↑ 16-faldig









Beroende på en kraftigt förhöjd rifabutin AUC så är samtidig administrering av rifabutin och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Sänkning av rifabutin dosen till 150 mg 3 gånger per vecka kan vara lämpligt för vissa proteashämmare när de administreras samtidigt med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt skall läsas för exakta rekommendationer. Hänsyn skall tas till generella riktlinjer gällande lämplig behandling av tuberkulos hos HIV-infekterade patienter.

Rifampicin

Trots att rifampicin kan inducera metabolism av ritonavir, visar begränsad data att när höga doser av ritonavir (600 mg två gånger dagligen) administeras tillsammans med rifampicin är den förstärkta inducerade effekten av rifampicin (vid sidan av den som ritonavir själv ger) liten och har troligen inte någon klinisk relevant effekt på ritonavirnivåer vid högdos ritonavir. Effekten av ritonavir på rifampicin är inte känd.

Vorikonazol

200 q12h

400 q12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 q12h

100 q12h

↓ 39%

↓ 24%

Samtidig användning av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel tillsammans med vorikonazol är kontraindicerat beroende på en sänkning i vorikonazolkoncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av vorikonazol och ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare skall undvikas, såvida inte nyttan med vorikonazol överväger riskerna för patienten.

Atovakvon

Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inducerar glukuronidering som förväntas reducera plasmakoncentrationerna av atovakvon. Noggrann monitorering av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då atovakvon administreras samtidigt med ritonavir.

Bedakilin

Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en interaktionsstudie med singeldos bedakilin och flerdos lopinavir/ritonavir ökade bedakilins AUC med 22%. Denna ökning beror sannolikt på ritonavir och en mer uttalad effekt kan observeras under långvarig samtidig administrering. På grund av risken för bedakilin-relaterade biverkningar ska samtidig administrering undvikas. Om nyttan överväger risken måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet och bedakilins produktresumé).

Klaritromycin



500 q12h,

200 q8h

↑ 77%


↑ 31%


14-OH klaritromycinmetabolit



↓ 100%

↓ 99%

 

Beroende på det stora terapeutiska fönstret av klaritromycin bör ingen dosreducering vara nödvändig hos patienter med normal njurfunktion. Klaritromycin doser större än 1 g per dag ska inte administreras samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. För patienter med njursvikt bör en dosreducering av klaritromycin övervägas: för patienter med kreatinin clearance 30 till 60 ml/min skall dosen reduceras med 50%, för patienter med kreatinin clearance mindre än 30 ml/min skall dosen reduceras med 75%.

Delamanid

Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en läkemedelsinteraktionsstudie med friska frivilliga, med 100 mg delamanid två gånger dagligen och 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen i 14 dagar, ökade exponeringen för delamanidmetaboliten DM-6705 med 30%. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid, på grund av risken för QTc-förlängning associerad med DM-6705 (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för delamanid).

Erytromycin, itrakonazol

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av erytromycin och itrakonazol. Noggrann monitorering av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när erytromycin eller itrakonazol ges tillsammans med ritonavir.

Ketokonazol

200 dagligen

500 q12h

↑3,4-faldig ökning

↑55% ökning

 

Ritonavir inhibierar CYP3A-medierad metabolism av ketokonazol. Beroende på en ökad frekvens av gastrointestinala- och leverbiverkningar, bör en dossänkning av ketokonazol övervägas när den ges samtidigt med ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel.

Sulfametoxazol/Trimetoprim2

800/160, singeldos

500 q12h

↓ 20% / ↑ 20%


Dosändring av sulfametoxazole/trimetoprim under pågående ritonavirbehandling är inte nödvändigt.




Antipsykotika/Neuroleptika

Clozapin, pimozid

Samtidig administrering med ritonavir förväntas resultera i ökade plasmakoncentrationer av clozapin eller pimozid och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Haloperidol, risperidon, tioridazin

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och ökar därmed koncentrationerna av haloperidol, risperidon och tioridazin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir som ett antiretroviralt läkemedel.

Lurasidon

På grund av CYP3A-hämningen orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av lurasidon öka. Samtidig administrering med lurasidon är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Quetiapin

På grund av CYP3A-hämning av ritonavir, förväntas koncentrationerna av quetiapin öka. Samtidig administrering av Norvir och quetiapin är kontra-indicerat eftersom quetiapin-relaterad toxicitet kan öka (se avsnitt Kontraindikationer).

β2-agonist (långverkande)

Salmeterol

Ritonavir hämmar CYP3A4 och som ett resultat förväntas en synbar ökning i plasmakoncentrationer av salmeterol. Därför rekommenderas inte samtidig användning.

Kalciumflödeshämmare

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av kalciumkanalantagonister. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.

Endotelinantagonister

Bosentan

Samtidig administrering av bosentan och ritnovir kan öka den maximala koncentrationen (Cmax) av bosentan vid steady state och arean under kurvan (AUC).

Riociguat

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-gp, orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av riociguat och Norvir rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för riociguat).

Ergotderivat

Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin

Samtidig administrering av ritonavir förväntas höja plasmakoncentrationerna av ergotderivat och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Motilitetstimulerande medel

Cisaprid

Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i förhöjda plasmakoncentrationer av cisaprid och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)

HCV-proteashämmare

Simeprevir


200 qd

100 q12h

↑ 7,2-gånger

↑ 4,7-gånger

Ritonavir ökar plasmakoncentrationen av simeprevir på grund av CYP3A4-inhibering. Samtidig administrering av ritonavir med simeprevir rekommenderas inte.

HMG Co-A Reduktashämmare

Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin

HMG-CoA reduktashämmare vilka är mycket beroende av CYP3A metabolism, såsom lovastatin och simvastatin, förväntas ha markant förhöjda plasmakoncentrationer då de ges samtidigt med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Eftersom ökade koncentrationer av lovastatin och simvastatin kan predisponera patienter för myopati inklusive rabdomyolys, är kombinationen av dessa läkemedel tillsammans med ritonavir kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A för metabolism. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Orsaken till denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Vid användning tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, skall de lägsta möjliga doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte CYP3A-beroende, och interaktioner är inte förväntade med ritonavir. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indikerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin.

Hormonella preventivmedel

Etinylestradiol

50 µg singeldos

500 q12h

↓ 40%

↓ 32%

 

På grund av minskade etinylestradiol-koncentrationer bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas vid samtidig ritonaviranvändning doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare. Ritonavir kan förändra blödningsprofilen i livmodern och reducera effekten hos östrogenbaserade orala preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunosupressiva

Cyclosporin, takrolimus, everolimus

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av cyclosporin eller takrolimus eller everolimus. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.

Fosfodiesterashämmare (PDE5)

Avanafil

50, singeldos

600 q12h

↑ 13-faldig

↑ 2,4-faldig

Användning av avanafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Sildenafil

100, singeldos

500 q12h

↑ 11-faldig ökning

↑ 4-faldig ökning

 

Samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare rekommenderas inte och inte i några fall skall sildenafildoser överstiga 25 mg under 48 timmar (se även avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerat hos patienter med lungarteriell hypertoni.

Tadalafil

20, singeldos

200 q12h

↑ 124% ökning

 

Samtidig användning av tadalafil och ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare skall ske med försiktighet och med sänkta doser på högst 10 mg tadalafil var 72 timme samt med ökad biverkningsövervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Se produktresumén för tadalafil vid samtidig använding av taldalafil och ritonavir hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni.

Vardenafil

5, singeldos

600 q12h

↑ 49-faldig ökning

↑ 13-faldig ökning

 

Samtidig administrering av vardenafil med ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Sederande/lugnande

    

Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt och parenteralt midazolam

Samtidig administrering med ritonavir förväntas höja plasmakoncentrationerna av klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam och midazolam och är därför kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Midazolam metaboliseras i stor omfattning av CYP3A4. Samtidig administrering med Norvir kan orsaka en stor koncentrationsökning av denna benzodiazepin. Ingen interaktionsstudie har gjorts för att undersöka samtidig administrering av Norvir och benzodiazepiner. Baserat på data för andra CYP3A4-hämmare, förväntas plasmakoncentrationerna av midazolam vara markant högre då midazolam ges oralt. Norvir ska på grund av detta inte ges samtidigt med oralt administrerat midazolam (se avsnitt Kontraindikationer) och samtidig administrering av Norvir och parenteralt midazolam ska ske med försiktighet. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare visar på en möjlig 3-4-faldig ökning i plasmanivåer av midazolam. Om Norvir ges samtidigt med parenteralt midazolam, ska detta ske på en intensivvårdsavdelning eller liknande, vilken kan säkerställa noggrann övervakning och lämplig medicinsk åtgärd vid andningsdepression och/eller förlängd sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas, speciellt om mer än en enstaka dos midazolam administreras.

Triazolam

0,125 singeldos

200, 4 doser

↑ >20-faldig

↑ 87%

 

Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i ökade plasmakoncentrationer för triazolam och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Petidin


50 oral singeldos

500 q12h

↓ 62%


↓ 59%


Norpetidin metabolit



↑ 47%

↑ 87%

 

Användningen av petidin och ritonavir är kontraindicerat beroende på en ökad koncentration av en metabolit, norpetidin, vilken har både analgetisk och CNS-stimulerande aktivitet. Förhöjda norpetidin koncentrationer kan öka risken av CNS effekter (t ex kramper), se avsnitt Kontraindikationer.

Alprazolam

1, singeldos

200 q12h,

2 dagar

↑ 2,5-faldig

  

500 q12h,

10 dagar

↓ 12%

↓ 16%

Alprazolammetabolism var inhiberad efter introduktion av ritonavir. Efter ritonavir användning i 10 dagar sågs ingen inhiberande effekt av ritonavir. Försiktighet krävs under de första dagarna då alprazolam administreras tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, innan induktion av alprazolammetabolism utvecklas.

Buspiron

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller som ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas höja plasmakoncentrationerna av buspiron. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när buspiron ges samtidigt med ritonavir.

Sömnmedel

    

Zolpidem

5

200, 4 doser

↑ 28%

↑ 22%

 

Zolpidem och ritonavir kan administreras tillsammans med nogrann övervakning för kraftiga sedativa effekter.

Rökavvänjningsmedel

    

Bupropion

150

100 q12h

↓ 22%

↓ 21%

 

150

600 q12h

↓ 66%

↓ 62%

Bupropion metaboliseras i huvudsak av CYP2B6. Samtidig administrering av bupropion tillsammans med upprepade doser av ritonavir förväntas sänka bupropionnivåerna. Dessa effekter tros bero på induktion av bupropionmetabolism. Då ritonavir också har visat sig hämma CYP2B6 in vitro så ska den rekommenderade dosen av bupropion inte överskridas. I motsats till långtidsadministrering av ritonavir så fanns det ingen märkbar interaktion med bupropion efter en kort tids administrering av låga doser av ritonavir (200 mg två gånger dagligen i 2 dagar), vilket kan tyda på att sänkningar i bupropionkoncentrationer kanske inte initieras förrän efter åtskilliga dagar efter man har påbörjat samtidig administering med ritonavir.

Steroider

    

Inhalerbart, injicerbart eller intranasalt flutikasonpropionat, budesonid, triamcinolon 

Kortikosteroida systemeffekter inklusive Cushing's syndrom och adrenal suppression (kortisolplasmanivåerna noterades ha sänkts 86% i ovannämnda studie) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och administrerats inhalerat eller intranasalt flutikasonpropionat; liknande effekter kan även uppstå med andra kortikosteroider som metaboliseras via CYP3A t ex budesonid och triamcinolon. Samtidig användning av ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare och dessa glukokortikoider rekommenderas därför inte såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna (se avsnitt Varningar och försiktighet). En dossänkning av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann övervakning av lokala och systemiska effekter, eller byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t ex beklometason). Vid utsättande av glukokortikoider krävs progressiv dosereducering över en längre period.

Dexametason

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare eller ett antiretroviralt läkemedel inhiberar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av dexametason. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dexametazol administreras samtidigt med ritonavir.

Prednisolon

20

200 q12h

↑ 28% ökning

↑ 9% ökning

 

Nogrann monitorering av de terapeutiska effekterna och biverkningar rekommenderas då prednisolon administreras samtidigt med ritonavir. AUC för metaboliten prednisolon ökade med 37 och 28% efter 4 respektive 14 dagar ritonavir.

Thyreoideahormonsubstitution

Levotyroxin

Efter marknadsföring har fall som indikerar en potentiell interaktion mellan ritonavirhaltiga läkemedel och levotyroxin rapporterats. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ska övervakas hos patienter som behandlas med levotyroxin åtminstone den första månaden efter påbörjad och/eller avslutad ritonavirbehandling.

 

ND: Ej utvärderat

1. Baserat på en parallell grupp jämförelse

2. Sulfametoxazol administrerades tillsammans med trimetoprim.


Kardiella och neurologiska händelser har rapporterats när ritonavir administrerats tillsammans med disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Möjlig läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas.


Förutom interaktionerna ovan, eftersom ritonavir är i hög grad proteinbundet, ska risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter beroende på s.k. proteinbindningsbortträngning av samtidigt administrerade läkemedel beaktas.


Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare


Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir doseras som farmakokinetisk förstärkare (boostrare) av andra proteashämmare finns även i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.


Protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister

Protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister (t.ex. omeprazol eller ranitidin) kan minska koncentrationerna för proteashämmare som ges samtidigt. För specifik information gällande påverkan vid samtidig administrering av syrareducerande ämnen hänvisas till produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt. Baserat på interaktionsstudier med ritonavir boostrad proteashämmare (lopinavir/ritonavir, atazanavir), så påverkar inte samtidig administrering av omeprazol eller ranitidin ritonavirs effekt som farmakokinetisk förstärkare trots en liten förändring i exponering (ungefär 6 - 18%).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Graviditet

Ett stort antal (6100 födslar) gravida kvinnor exponerades för ritonavir under graviditet; av dessa exponerades 2800 under den första trimestern. Dessa data refererar i huvudsak till exponeringar då ritonavir används i kombinationsterapi och inte som terapeutiska ritonavir-doser utan i lägre doser som en farmakokinetisk förstärkare till andra proteashämmare. Dessa data indikerar ingen ökning i antal missbildningar i jämförelse med observerad förekomst i populationsbaserade övervakningssystem över missbildningar. Djurdata har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter). Norvir kan användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.


Ritonavir interagerar med orala preventivmedel, så att effekterna av dessa kan minska. Därför bör en alternativ, effektiv och säker preventivmedelsmetod användas under behandling.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Begränsad publicerad data visar att ritonavir finns i bröstmjölk.

Det finns ingen information om effekterna av ritonavir på det ammande spädbarnet eller om läkemedlets effekt på mjölkproduktionen. På grund av risken för (1) överföring av HIV (hos HIV-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos HIV-positiva spädbarn) och (3) allvarliga biverkningar hos ett ammande barn, ska HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter amma sina spädbarn om de får Norvir.

Fertilitet

Uppgifter saknas om effekten av ritonavir på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ritonavir på fertilitet se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Trafik

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel är en känd biverkning som bör beaktas vid bilkörning eller användning av maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare


Biverkningar i samband med användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare är beroende av den proteashämmaren som administreras samtidigt. För information om biverkningar hänvisas till produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.


Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel


Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring


De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fått ritonavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel var gastrointestinala (inkluderande diarré, illamående, kräkningar, buksmärta (övre och nedre)), neurologiska störningar (inkluderande parestesi och oral parestesi) samt trötthet/asteni.


Tabell över biverkningar


Följande biverkningar med måttlig till allvarlig intensitet och med möjligt eller sannolikt samband med ritonavir har rapporterats. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: Mycket vanlig >1/10; Vanlig > 1/100 till < 1/10; Mindre vanlig >1/1 000 till < 1/100; Sällsynt >1/10 000 till < 1/1000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Biverkningar med ”ingen känd frekvens” identifierades via uppföljning efter att Norvir godkänts för försäljning.


Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter

Blodet och lymfsystemet

Vanlig

Minskat antal leukocyter, minskad hemoglobin, minskat antal neutrofiler, ökat antal eosinofiler, trombocytopeni

Mindre vanlig

Ökat antal neutrofiler

Immunsystemet

Vanlig

Överkänslighet, inklusive urtikaria och ansiktsödem

Sällsynt

Anafylaxi

Metabolism och nutrition

Vanlig

Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, gikt, ödem och perifert ödem, dehydrering (vanligtvis associerad med gastrointestinala symtom)

Mindre vanlig

Diabetes mellitus

Sällsynt

Hyperglykemi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig

Dysgeusi, oral och perifer paraestesi, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati

Vanlig

Insomnia, ångest, förvirring, störd uppmärksamhet, synkope, kramper

Ögon

Vanlig

Dimsyn

Hjärtat

Mindre vanlig

Hjärtinfarkt

Blodkärl

Vanlig

Hypertoni, hypotension inkluderande ortostatisk hypotension, kalla händer och fötter

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanlig

Faryngit, orofaryngeal smärta, hosta

Mag- tarmkanalen

Mycket vanlig

Buksmärta, (övre och nedre), illamående, diarré (även svår med elektrolytrubbning), kräkning, dyspepsi

Vanlig

Anorexi, flatulens, munsår, gastrointestinal blödning, gastroesofageal refluxsjukdom, pankreatit

Lever och gallvägar

Vanlig

Hepatit (inkluderande förhöjt ASAT, ALAT, GGT), ökat blodbilirubin (inkluderande gulsot

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanlig

Klåda, utslag (inkluderande erytematösa och makulopapulära)

Vanlig

Akne

Sällsynt

Stevens Johnsons syndrom

Toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanlig

Artralgi och ryggsmärta

Vanlig

Myosit, rabdomyolos, myalgi, myopati/förhöjt CPK

Njurar och urinvägar

Vanlig

Ökad urinering, njurbesvär (t ex oliguri, förhöjt kreatinin)

Mindre vanlig

Akut njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanlig

Menorragi

Allmänna symptom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanlig

Trötthet inkluderande asteni, hudrodnad, värmekänsla

Vanlig

Feber, viktnedgång

Undersökningar

Vanlig

Förhöjt amylas, minskat fritt och totalt tyroxin

Mindre vanlig

Förhöjt glukos, förhöjt magnesium, förhöjt alkaliskt fosfatas


Beskrivning av utvalda biverkningar

Levertransaminasstegring överstigande 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som fått Norvir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se Varningar och försiktighet).


Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se Varningar och försiktighet).


Pankreatit har observerats hos patienter vid ritonavirbehandling, inkluderande de patienter som utvecklade hypertriglyceridemi. Några fall med dödlig utgång har observerats. Patienter med avancerad HIV-sjukdom kan riskera få förhöjda trilyceridnivåer samt pankreatit (se Varningar och försiktighet).


Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesier, som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats.


Överdosering med andra orala lösningar av ritonavir har rapporterats (inklusive dödliga fall). Följande händelser har rapporterats i anknytning till oavsiktlig överdosering hos prematura nyfödda: komplett atrioventrukulärt block, kardiomyopati, laktatacidos och akut njursvikt.


Toxiska effekter på mus och råtta inkluderade sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor.


Hantering

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitalfunktionerna och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal elimination föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol.

Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys framgångsrikt skulle avlägsna läkemedlet. Dialys kan ta bort både alkohol och propylenglykol vid överdosering av ritonavir oral lösning.

Farmakodynamik

Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare.


Ritonavir doserad som farmakokinetisk förstärkare


Farmakokinetisk förstärkning med ritonavir baseras på ritonavirs aktivitet som en potent hämmare av CYP3A-medierad metabolism. Graden av förstärkning påverkas av den samtidigt administrerade proteashämmarens metaboliseringsväg och påverkan av den samtidigt administrerade proteashämmaren på ritonavirs metabolism. Maximal inhibering av metabolismen av den samtidigt administrerade proteashämamren nås generellt med ritonavir doser på 100 mg dagligen till 200 mg två gånger dagligen och är beroende av den proteashämmaren som administreras samtidigt. För ytterligare information om effekten av ritoanvir på den samtidigt administrerade proteashämmarens metabolism, se avsnitt Interaktioner och hänvisa till Produktresumén för den samtidigt administrerade proteashämmaren.


Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel


Ritonavir är en peroralt aktiv peptidomimetisk hämmare av HIV-1 och HIV-2 aspartylproteaser. En hämning av HIV-proteas gör enzymet oförmöget att omsätta gag-pol-polyproteinprekursorn vilket leder till bildandet av morfologiskt omogna HIV-partiklar, som inte kan påbörja nya infektionscykler. Ritonavir har en selektiv affinitet för HIV-proteas och hämmar obetydligt aktiviteten av humana aspartylproteaser.


Ritonavir var den första proteashämmaren (godkänd 1996) vars effekt var bevisad i en studie med kliniska endpoints. Beroende på ritonavirs metaboliska inhiberingsegenskaper så används den mest kliniskt som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare (se avsnitt Dosering).


Effekter på elektrokardiogram


QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover-studie hos 45 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervallet) från placebo var 5,5 (7,6) för ritonavir 400 mg två gånger dagligen. Exponering för ritonavir på dag 3 var ungefär 1,5 gånger högre än det som sågs med dosen 600 mg två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning av QTcF ≥ 60 msek från baslinjen eller ett QTcF intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 msek.


Måttliga förlängningar av PR intervall sågs även hos personer som fick ritonavir i samma studie på dag 3. Under 12-timmarsperiod efter dosintag av Norvir ökade PR-intervallet med i medeltal 11,0-24,0 msek. Högsta PR intervallet var 252 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblockad sågs (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Resistens


Ritonavir-resistenta isolat av HIV-1 har selekterats in vitro och isolerad från patienter behandlade med terapeutiska doser av ritonavir.

En sänkning i den antiretrovirala aktiviteten av ritonavir är primärt associerad med proteasmutationerna V82A/F/T/S och I84V. Ackumulering av andra mutationer i proteasgenen (inklusive på positionerna 20, 33, 36, 46, 54, 71, och 90) kan också bidra till ritonavirresistens. Då mutationer associerade med ritonvirresistensen ackumuleras, kan känsligheten för vissa andra proteashämmare minska beroende på korsresistens. Produktresumén för andra proteashämmare eller officiella kontinuerliga uppdateringar skall studeras för specifik information gällande proteasmutationer associerade med minskat svar till dessa medel.


Kliniska farmakodynamiska data


Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier som inkluderat HIV-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste.


Användning hos vuxna


En kontrollerad studie avslutad 1996 med ritonavir som tilläggsterapi till HIV-1-infekterade patienter, tidigare behandlade med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤100 celler/ µl, visade en reduktion i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -0,79 log10 (maximala genomsnittliga sänkningen var 1,29 log10) i ritonavirgruppen mot -0,01 log10 i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin.


I en studie avslutad 1996 som rekryterade HIV-1-infekterade patienter i ett mindre avancerat stadium (CD4 200-500 celler/µl) och utan tidigare antiretroviral terapi gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbörda i plasma och ökat antal CD4-celler. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 48 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -0,88 log10 i ritonavirgruppen, mot -0,66 log10 i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log10 i zidovudingruppen.

Vid kontinuerlig behandling med ritonavir bör virusbördan följas med tanke på risken för uppkomsten av resistens som beskrivet under avsnitt Indikationer.


Pediatrisk användning


En öppen klinisk studie avslutad 1998 i HIV-infekterade, kliniskt stabila barn visade en signifikant skillnad (p = 0,03) i mätbara RNA-nivåer till förmån för trippelterapi (ritonavir, zidovudin och lamivudin) efter 48 veckors behandling.


I en studie avslutad 2003, fick 50 HIV-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin-naiva barn i åldern 4 veckor till 2 år ritonavir 350 eller 450 mg/m2 var 12:e timme tillsammans med zidovudin 160 mg/m2 var 8:e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. I ITT (intent –to-treat)- analyser fick 72% och 36% av patienterna en sänkning i HIV-1 RNA-plasma med ≤ 400 kopior/ml vid Vecka 16 respektive 104. Svaret var lika i båda dosregimerna och över åldrarna.


I en studie som var klar år 2000, fick 76 stycken HIV-1 infekterade barn i åldern 6 mån till 12 år, som var proteashämmaroerfarna och oerfarna för lamivudin och /eller stavudin, ritonavir 350 eller 450 mg/m2 var 12:e timme tillsammans med lamivudin och stavudin. I ITT-analyser, uppnådde 50% respektive 57% av patienterna i dosgrupperna 350 och 450 mg/m2en sänkning i plasma HIV-1 RNA till ≤ 400 kopior/ml vid vecka 48

Farmakokinetik

Absorption

Det finns ingen parenteral formulering av ritonavir, därför har graden av absorption och absoluta biotillgängligheten inte utvärderats. Farmakokinetiken av ritonavir under upprepade doseringar studerades hos icke-fastande HIV-infekterade vuxna frivilliga. Vid upprepade doseringar är ritonavir ackumulering något mindre än förväntat, jämfört med en enkeldos, beroende på tid och dosrelaterad ökning i oralt clearance (Cl/F). Dalvärdet på koncentrationen av ritonavir minskar över tiden, möjligtvis beroende på enzyminduktion, men verkade stabiliseras vid slutet av 2 veckor. Tiden till maxkoncentration (Tmax) var konstant på ungefär 4 timmar med ökande dos. Medelvärdet på njurclearance blev lägre än 0,1 l/h och var relativt konstant genom doserna.


De studerade farmakokinetiska parametrarna med varierande doseringschema med ensamt ritonavir visas i tabellen nedan. Plasmakoncentrationer av ritonavir efter en singeldos 100 mg tablett är liknande de som ses vid 100 mg mjuka gelatinkapslar tillsammans med mat.

Ritonavir doseringsschema

 

100 mg en gång dagligen

100 mg två gånger dagligen1

200 mg en gång dagligen

200 mg två gånger dagligen

600 mg två gånger dagligen

Cmax (µg /ml)

0,84 ± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Cdalvärde (µg /ml)

0,08 ± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC12eller 24 (µg ·h/ml)

6,6 ± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

(h)

~5

~5

~4

~8

~3 to 5

Cl/F (l/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

1 Värden uttrycks som geometriska medelvärden. Notera: ritonavir doserades efter en måltid för alla beskrivna scheman.


AUC och Cmax för ritonavir efter administrering av en engångsdos på 100 mg pulver till oral suspension är bioekvivalent med 100 mg oral lösning vid födointag.


Effekt av föda på oral absorption

Intag av ritonavir tillsammans med föda resulterade i en lägre ritonavirexponering än intag på fastande mage.


Mat sänker biotillgängliheten något av Norvir tabletter. Administrering av en singeldos 100 mg dos Norvir tabletter tillsammans med en måltid innehållande måttligt med fett (857 kcal, 31% kalorier från fett) eller en måltid med högt fettinnehåll (907 kcal, 52% av kalorierna från fett) associerades med en sänkning av ritonavir AUC och Cmax på i snitt 20-23%.


Administrering av en engångsdos av ritonavir 100 mg pulver till oral suspension vid måltid med måttligt fettinnehåll (617 kcal, 29 % kalorier från fett), var associerat med en medelsänkning i ritonavirs AUCinf och Cmax med 23 respektive 39 %, jämfört med fastande förhållanden. Administering vid måltid med högt fettinnehåll (917 kcal, 60 % kalorier från fett) var associerat med en medelsäkning av AUCinf och Cmax för ritonavir med 32 respektive 49 %, jämfört med fastande förhållanden.


Distribution

Den märkbara distributionsvolymen (VB/F) av ritonavir är ungefär 20 - 40 l efter en enkeldos på 600 mg. Proteinbindningen av ritonavir i humanplasma är ungefär 98– 99% och är konstant över koncentrationerna 1,0 – 100 µg /ml. Ritonavir binder till surt alfa-1-glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet.


Vävnadsdistribution studerad med 14C märkt ritonavir i råtta visade att de högsta koncentrationerna återfinns i levern, binjurar, pankreas, njurar och tyroidea. Vävnads/plasma-kvoter på ungefär 1 mätt i lymfnoder på råtta visar på att ritonavir fördelar sig i lymfvävnad. Ritonavir penetrerar hjärnan minimalt.


Metabolism

Ritonavir metaboliserades i största del av cytokrom P450–systemet i levern, i huvudsak av CYP3A isozymfamiljen och till en mindre del av isoformen CYP2D6. Djurstudier likväl som in vitro experiment med mänskliga levermikrosomer visar att ritonavir i huvudsak genomgick oxidativ metabolism. Fyra ritonavir metaboliter har identifierats i människa. Isopropyltiazol oxidations metaboliten (M 2) är den huvudsakliga metaboliten och har antiviral aktivitet liknande modersubstansen. AUC för M-2 metaboliten var dock ungefär 3% av AUC för modersubstansen.

Låga doser av ritonavir har visat sig ha en djupgående effekt på andra proteashämmares farmakokinetik (och andra ämnen metaboliserade via CYP3A4) och andra proteashämmare kan kanske påverka farmakokinetiken av ritonavir (se avsnitt Interaktioner).


Eliminering

Studier i människa med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminering av ritonavir i huvudsak sker via lever och galla; ungefär 86% av det radiomärkta återfanns i avföring, delar av detta förväntas vara oupptaget ritonavir. I dessa studier var inte njureliminering en huvudsaklig väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden i djurstudier.


Särskilda patientgrupper


Inga märkbara skillnader i AUC eller Cmax sågs mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant påverkade av kroppsvikt eller kroppsmassa. Patienter som är 50 - 70 år och får 100 mg tillsammans med lopinavir eller i högre doser i avsaknad av andra proteashämmare, uppvisar en liknande exponering av ritonavir i plasma som den som ses hos yngre vuxna.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doseringar av ritonavir till friska frivilliga (500 mg två gånger dagligen) och fall med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh Class A and B, 400 mg två gånger dagligen) var det ingen skillnad mellan grupperna gällande ritonavirexponering efter dosnormalisering.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Ritonavir farmakokinetiska parametrar har inte studerats i patienter med försämrad njurfunktion. Eftersom renalt ritonavirclearance är försumbart, förväntas dock inga förändringar i totalt clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Pediatriska population

Ritonavirs farmakokinetik vid steady-state har utvärderats hos HIV-infekterade barn över 2 års ålder, som fått doser varierande från 250 mg/m2 två gånger dagligen till 400 mg/m2 två gånger dagligen. Uppnådda ritonavirkoncentrationer efter 350 till 400 mg/m2 två gånger dagligen hos pediatriska patienter var jämförbara med de som uppnåddes hos vuxna efter 600 mg (cirka 330 mg/m2) två gånger dagligen. Över dosgrupperna var oral clearance (CL/F/m2) ungefär 1,5 till 1,7 gånger snabbare i pediatriska patienter över 2 år jämfört med vuxna patienter. Ritonavirs steady-state farmakokinetiska parametrar utvärderades hos HIV-infekterade barn under 2 års ålder som fick doser från 350 mg/m² till 450 mg/m² två gånger dagligen. Ritonavirkoncentrationer i denna studie var högst varierande och något lägre än de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (ungefär 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över dosgrupperna så sjönk oralt ritonavirclearance (CL/F/m2) med åldern, med medianvärden mellan 9,0 l/h/m2 hos barn yngre än 3 månader, 7,8 l/h/m2 hos barn mellan 3 och 6 månader och 4,4 l/h/m2 hos barn mellan 6 och 24 månader.

Prekliniska uppgifter

Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, retina, sköldkörtel och njure. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinneförändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när läkemedlet utsattes. Studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen vid utförda tester. Njurförändringar som tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier.


Utvecklingstoxicitet observerades hos råttor (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inkluderande försenad testikelnedvandring) sågs i huvudsak vid för modern toxisk dosering. Utvecklingstoxicitet hos kaniner (embryoletalitet, minskad kullstorlek och sänkt kroppsvikt hos fostret) sågs vid för modern toxisk dosering.


Ritonavir har inte visats vara mutagent eller clastogent i ett batteri av in vitro- och in vivo-tester inkluderande Ames test (omvänd bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomaberrationer i humana lymfocyter.


Långtidscarcinogenicitetsstudier med ritonavir på möss och råttor har visat på en tumorgen potential specifikt för dessa arter, men utan relevans för människor.

Innehåll



Norvir oral lösning innehåller: Alkohol, renat vatten, polyoxyl-35-ricinolja, propylenglykol, sackarinnatrium, vattenfri citronsyra, pepparmintolja, gräddkolasmak, para-orange E110


Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg ritonavir.

Tabletten innehåller: kopovidon, sorbitanlaurat, vattenfri kalciumvätefosfat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, natriumstearylfumarat.

Tablettens filmdragering innehåller: hypromellos, titandioxid, makrogol, ­hydroxipropylcellulosa, talk, kollodial vattenfri kiseldioxid, polysorbat 80.


Varje påse Norvir pulver till oral suspension innehåller 100 mg ritonavir. Hjälpämnen: kopovidon, sorbitanlaurat och vattenfri kolloidal kiseldioxid.


Blandbarhet

Norvir oral lösning skall inte spädas med vatten.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Ritonavir

Miljörisk: Användning av ritonavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Ritonavir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Ritonavir har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

Where:

A (kg/yr)

68.0484 kg

Total API sold (kg) in Sweden in 2016 (Ref. 1)

R

0 %

Removal rate (due to loss by adsorption to sludge

particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation); use 0 if no data is available.

P

9*106

Number of inhabitants in Sweden (Ref. 2)

V (L/day)

200

Volume of wastewater per capita and day (200 L/day is

the default value) (Ref. 3)

D

10

Factor for dilution of waste water by surface water flow(10 is the default value) (Ref. 3); Note: The factor 109

converts the quantity distressed from kg to mcg.


PEC (µg/L) = (68.0484*109*(100-0))/(365*9.995*106*200*10*100)

PEC = 0.00104 μg/L


Ecotoxicological Studies with Ritonavir


Microbial Growth Inhibition (FDA TAD 4.02) (Ref. 4, 5)

Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (Growth Inhibition) > 5.0 mg/L (5000 µg/L)


The microbial growth inhibition study (FDA TAD 4.02) is designed to evalute the sensitivity of pure cultures of bacteria, fungi, and blue-green algae to chemicals. The objective of the study is to determine the lowest concentration of the chemical that will inhibit the growth of test microbial strains or species.


The following test organisms, including algae, were used in the microbial growth inhibition study of ritonavir.5


Table 1: List of Test Organisms Used for Microbial Growth Inhibition Test of ABT-538

Genus & Speciesa

Representative Type

ATCC Number

Pseudomonas fluorescens

Bacteria

12842

Bacillus megaterium

Bacteria

6459

Azotobacter chroococcum

Nitogen-Fixing Bacterium

4412

Anabaena flos-aquae

Nitrogen Fixing Blue-Green Alga

22664

Aspergillus clavatus

Fungi

9192

Penicillium canescens

Fungi

10419

Chateomium globosum

Fungi

44699

aObtained from ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD); the species listed here are commonly found in soils.


Crustacean (Daphnia magna): Acute toxicity (FDA TAD 4.08) (Ref. 6, 7)

EC50 48 h (Immobility, Abnormal Effects) > 1.5 mg/L (1500 μg/L)

NOEC 48 h = 1.50 mg/L


Crustacean (Hyalella azteca): Acute toxicity (FDA TAD 4.10) (Ref. 8, 9)

NOEC 96 h (Static acute toxicity: Mortality, Adverse Effects.) = 1.59 mg/L (1590 μg/L)


Fish (Lepomis macrochirus): Acute toxicity (FDA TAD 4.11) (Ref. 10, 11)

LC50 24 h(Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 48 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 72 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 96 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

NOEC 96 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) = 1.63 mg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


PNEC (μg/L) = lowest L(E)C50/AF

AF = Assessment Factor= 1000


Organism

Endpoint


Microorganisms (spps)

MIC > 5000 μg/L


Daphnia magna

EC50 > 1500 μg/L


Lepomis macrochirus

LC50 > 1630 μg/L


The PNEC was determined in accordance with ECHA guidance (Ref. 12). Acute

toxicology studies provided L(E)C50 and MIC values from three trophic levels (algae,

crustacean, fish); therefore, 1000 was used as the assessment factor to calculate PNEC.


The EC50 for Daphnia magna (1500 μg/L) was used for this calculation since it is the

most sensitive of the three tested species.


EC50 = 1500 μg/L

PNEC (μg/L) = 1500/1000

PNEC = 1.5 μg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC Ratio:

PEC = 0.0104 μg/L

PNEC = 1.5 μg/L

PEC/PNEC = 0.0104/1.5

PEC/PNEC = 0.0069


Justification of environmental risk classification:

Since PEC/PNEC ≤ 0.1, the use of ritonavir has been considered to result in insignificant environmental risk.


Degradation

Aerobic Biodegradation of ritonavir in water:

The aerobic biodegradation of ritonavir in water was evaluated using FDA TAD 3.11.

(Ref. 13) The mineralization of ritonavir to CO2 was measured following both a 53-day and a 28-day incubation period. At the end of the 53-day period, 0.1% of the 14C from the radiolabelled ritonavir was mineralized to 14CO2; none of the 14C from ritonavir was mineralized to 14CO2 during the 28-day study. (Ref. 14) Furthermore, extracts from the 28-day study were analysed using HPLC; of the radiolabeled material, 18.8% was 14C-ritonavir,18.7% was a polar 14C-degradant and the remaining material was composed of various other 14C-organic compounds. The radioactivity mass balance indicated that 97.3% of the 14C-ritonavir test substance was recovered at the end of the study as either parent 14C-ritonavir or as 14C-degradants. These results demonstrate that ritonavir did not undergo aerobic degradation in water. However, ritonavir was extensively degraded to 14C-metabolites in the FDA 3.11 test matrix. Thus, degradation appears to be a potential pathway for removal of ritonavir, especially considering its removal from the mineral salt solution containing activated

sludge and effluent inocula, which may reduce is potential environmental impact from wastewater treatment plant effluent. (Ref. 14)


Photodegradation of ritonavir in water:

Aqueous photodegradation of ritonavir (at pH 5, 7, and 9) was assessed using FDA TAD 3.10. (Ref. 15) Direct and indirect photolysis were investigated in the preliminary study. (Ref. 16) Compounds with absorbance in the range of 290-800 nm may be susceptible to photodegradation upon exposure to sunlight (direct photolysis). (Ref. 17) Following 24 hours of direct photolysis (exposure to simulated sunlight using a Xenon arc lamp), 98% of the compound remained in solution. As the ultraviolet/visible absorption spectrum of ritonavir shows absorption maxima at 197.5 and 240 nm, with a shoulder at 210 nm (Ref. 18), which is outside the range of 290-800 nm, it is reasonable that ritonavir is not susceptible to direct photodegradation. However, ritonavir degraded under indirect photolysis conditions (1% acetone as a sensitizing agent). Therefore, the definitive study was completed under indirect photolysis conditions. Results of the definitive study revealed ritonavir readily undergoes indirect photodegration in aqueous conditions with half-lives (DT50) of 5.92, 2.23, and 1.43 hours under pH 5, 7, and 9, respectively.

Acetone is one of a number of sensitizers that are naturally found in surface waters (as well as soil); these sensitizers can promote indirect photolysis in natural waters.

Therefore, indirect photolysis may well be a significant removal mechanism of ritonavir in the environment. The identities of the major transformation products were not elucidated.


Justification of chosen degradation phrase:


The biodegradation of ritonavir was assessed using FDA TAD 3.11 (aerobic degradation in water). Based on the results of this study, ritonavir did not demonstrate significant aerobic mineralization in water (>60% theoretical CO2 production). (Ref. 13) Additionally, ritonavir did not show ready biodegradability or inherent biodegradability as defined by OECD 301 and ECHA guidance, respectively. (Ref. 19, 20) Finally, there are no data from simulation studies (OECD 308) or analytical monitoring data to demonstration elimination within the ECHA defined persistence half-life. Therefore, the summary phrase “ritonavir is potentially persistent” has been selected. However, ritonavir may be extensively removed from the aquatic compartment following patient use and excretion by a combination of biodegradation and photodegradation, thereby potentially resulting in minimal release of ritonavir to the environment from wastewater treatment plant effluent, as well as minimal partitioning into sludge.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:


Two methods have been used to determine the Log Dow of ritonavir.


By the HPLC method, pH = 7.4, n = 2 (Ref. 18)

Dow= 4.7*104

Log Dow = 4.7


By the shake-flask method, pH = 7.4, 25 °C, n=3 (Ref. 21)

Dow = 9.97 *103

Log Dow = 3.99


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Log Dow at pH 7≥ 4.0 therefore, ritonavir has high potential for bioaccumulation.


References


1. QuintlesIMS. 2016. QuintilesIMS / LIF - kg consumption/2016.

2. FASS.se. Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se. Guidance for pharmaceutical companies. 2012.

3. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on Information Requirements

and Chemical Safety Assessment Chapter R.16: Environmental exposure

assessment. Version 3.0. 2016.

4. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.02: Microbial Growth Inhibition. 1987.

5. ABC Laboratories, Inc. Microbial Growth Inhibition with ABT-538. Report

#41528. R&D/96/788. February 1994.

6. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.08: Daphnia Acute Toxicity. 1987.

7. ABC Laboratories, Inc. Acute Toxicity of ABT-538 to Daphnia magna. Report

#41984. R&D/96/787. July 1995.

8. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.10: Hyalella azteca Acute Toxicity. 1987.

9. ABC Laboratories, Inc. Acute Toxicity of ABT-538 to Hyalella Azteca. Report

#41985. R&D/96/786. May 1995.

10. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.11: Freshwater Fish Acute Toxicity. 1987.

11. ABC Laboratories, Inc. Static Acute Toxicity of ABT-538 to Bluegill (Lepomis

macrochirus). Report #41986. R&D/96/784. July 1995

12. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on information requirements and

chemical safety assessment Chapter R.10: Characterisation of dose

[concentration]-response for environment. 2008.

13. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 3.11: Aerobic Degradation in Water. 1987.

14. ABC Laboratories, Inc. Aerobic Biodegradation of 14C-ABT-538 in Water.

Report #41527. R&D/96/778. 1995.

15. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 3.10: Photodegradation. 1987.

16. ABC Laboratories, Inc. Determination of the Aqueous Photodegradation of 14CABT-

538. Report #42793. R&D/96/796. 1995.

17. Larson R., Forney L, Grady, Jr. L, Klečka G. M, Masunaga S, Peijnenburg W, and

Wolfe L. Quantification of Persistence in Soil, Water, and Sediments. In Klečka,

G. et al., editors. Evaluation of Persistence and Long-Range Transport of Organic

Chemicals in the Environment. Pensacola: SETAC; 2000. p. 63-130

18. Abbott. Chemical and Physical Properties of Abbott-84538.0. R&D/95/220. 1995.

19. Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD). OECD

Guideline for Testing of Chemicals: Ready Biodegradability (OECD 301). 1992.

20. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on Information Requirements

and Chemical Safety Assessment Chapter R.11: PBT/vPvB assessment Version

2.0. 2014.

21. Abbott. Abbott-84538 and Abbott-85556 Product Development Report. Acid

Dissociation Constants, Aqueous Solubility and Projected pH-Solubility Profile.

R&D/93/084. 1993.


Hållbarhet, förvaring och hantering


Norvir oral lösning skall förvaras vid högst 25ºC och skall användas före utgångsdatum. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. Flaskan skall skakas noga före varje dos. Om det finns partiklar eller fällning i lösningen efter att den skakats, skall patienten ta nästa dos och kontakta sin läkare för att få en ny flaska.

Norvir filmdragerade tabletter kräver inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i orginalflaskan. Fuktkänsligt.

Norvir pulver till oral suspension ska förvaras vid högst 30o C.


Hållbarhet:

Tabletter: 2 år

Oral lösning: 6 månader

Pulver till oral suspension: 36 månader. Efter blandning med mat eller vätska som beskrivs i avsnitt Dosering: Intas inom 2 timmar.


Norvir oral lösning

Doseringsmåttet eller doseringssprutan skall rengöras med hett vatten och diskmedel omedelbart efter användning. Om rengöring sker omedelbart avlägsnas läkemedelsrester. Doseringsmåttet måste vara torrt före användning.

Flaskan skall skakas noga före varje dos. Om det finns partiklar eller fällning i lösningen efter att den skakats, skall patienten ta nästa dos och kontakta sin läkare för att få en ny flaska.


Norvir pulver till oral suspension

För information om förberedelser och administrering av Norvir pulver till oral suspension hänvisa patienten eller vårdgivaren till bipacksedeln, avsnitt 3.




Administrering med mat:

  • Hela innehållet från varje dospåse ska hällas över en liten mängd halvfast mat (t ex äppelmos eller vaniljpudding).  All den blandade maten ska administreras  inom 2 timmar.

Administrering med vätska:

Hela innehållet från varje dospåse ska blandas med 9,4 ml vätska (vatten, mjölkchoklad eller modersmjölkersättning) för att få slutkoncentrationen 10 mg per ml. Patienten/vårdgivaren ska informeras om att följa instruktionen nedan:

  • Doseringssprutan och blandningskoppen ska vara torr före användning.

  • Dra upp 9,4 ml vätska i den medföljande doseringssprutan, avlägsna bubblor och överför vätskan till blandningskoppen. Alla mätningar ska vara i ml och sprutan ska användas.

  • Häll hela innehållet av 1 påse (100 mg) i blandningskoppen.

  • Stäng locket och skaka hårt i minst 90 sekunder tills alla klumpar har löst upp sig.

  • Låt vätskan stå i 10 min för att de flesta bubblorna ska försvinna.

  • Använd medföljande doseringsspruta för att mäta och administrera föreskriven volym i ml (se avsnitt Dosering). Se till att bubblorna försvunnit innan dosen administreras.

  • Efter pulvret har blandats, ska tillredd suspension användas inom 2 timmar.

  • Släng kvarvarande blanding som finns i blandningskoppen.

  • Doseringssprutan och blandningskoppen ska rengöras med varmt vatten och diskmedel omedelbart efter användning.

  • Om sprutan går sönder eller blir svår att använda, släng sprutan och använd en ny.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 100 mg Vit, oval tablett präglad med [Abbott logo]och "NK".
30 styck burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
3 x 30 styck burk, 899:-, F
Pulver till oral suspension 100 mg Beiget/ljusgult till gult pulver
30 dospåsar dospåse, 359:49, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett  100 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av