Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Revolade

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Filmdragerad tablett 25 mg
(Rund, bikonvex, vit filmdragerad tablett (cirka 10,3 mm i diameter) stansad med ”GS NX3” och ”25” på en sida.)

Hemostatika

Aktiv substans:
ATC-kod: B02BX05
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Revolade filmdragerad tablett 25 mg, 50 mg och 75 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-02-27. Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

Indikationer

Revolade är avsett för behandling av patienter från 1 års ålder med primär immunologisk trombocytopeni (ITP) med duration 6 månader eller längre från diagnos och som är refraktära mot andra behandlingar (t.ex. kortikosteroider, immunglobuliner) (se Dosering och Farmakodynamik).


Revolade är avsett för vuxna patienter med kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion för behandling av trombocytopeni, i fall där låga trombocytnivåer är den huvudsakliga faktorn som förhindrar initieringen eller begränsar möjligheten att bibehålla optimal interferon-baserad terapi (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Revolade är avsett för vuxna patienter med förvärvad svår aplastisk anemi (SAA) som antingen är refraktära mot tidigare immunsuppressiv behandling eller tungt förbehandlade och för vilka för hematopoetisk stamcellstransplantation är olämpligt (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot eltrombopag eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Eltrombopag-behandlingen bör initieras och fortgå under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar eller behandling av kronisk hepatit C och dess komplikationer.


Dosering

Dosen av eltrombopag ska anpassas individuellt baserat på patientens trombocytantal. Behandlingsmålet med eltrombopag ska inte vara att normalisera antalet trombocyter.


Pulver till oral suspension kan leda till högre eltrombopagexponering än tabletter (se Farmkokinetik). När man går över från tabletter till pulver för oral suspension ska trombocytantalet kontrolleras varje vecka i 2 veckor.


Immunologisk (primär) trombocytopeni

Den lägsta möjliga dosen av eltrombopag för att uppnå och bibehålla antalet trombocyter till ≥50 000/μl ska användas. Dosjusteringar är baserade på svaret i trombocytantal. Eltrombopag får inte användas för att normalisera antalet trombocyter. I kliniska studier ökade antalet trombocyter generellt inom 1 till 2 veckor efter påbörjad behandling med eltrombopag och minskade inom 1 till 2 veckor efter avslutad behandling.


Vuxna samt pediatrisk population i ålder 6 till 17 år

Den rekommenderade startdosen av eltrombopag är 50 mg en gång dagligen. För patienter av asiatiskt ursprung (t.ex. kineser, japaner, taiwaneser, koreaner eller thailändare), bör behandlingen med eltrombopag inledas med en reducerad dos på 25 mg en gång dagligen (se Farmkokinetik).


Pediatrisk population i ålder 1–5 år

Den rekommenderade startdosen av eltrombopag är 25 mg en gång dagligen.


Övervakning och dosjustering

Efter att behandling med eltrombopag inletts ska dosen justeras så att ett trombocytantal på ≥50 000/µl erhålls och bibehålls, för att minska blödningsrisken. En daglig dos på 75 mg får inte överskridas.


Hematologiska prover och leverprover bör kontrolleras regelbundet under hela behandlingen med eltrombopag och doseringen för eltrombopag ändras baserat på trombocytantal enligt beskrivningen i tabell 1. Under behandlingen med eltrombopag ska fullständigt blodstatus, inklusive trombocytantal och perifert blodutstryk, bedömas varje vecka tills ett stabilt trombocytantal (≥50 000/μl i minst 4 veckor) har uppnåtts. Fullständig blodstatus med trombocytantal och perifert blodutstryk bör utföras varje månad därefter.


Tabell 1 Dosjusteringar av eltrombopag hos ITP-patienter

Trombocytantal

Dosjustering eller svar

<50 000/μl efter minst 2 veckors behandling

Öka den dagliga dosen med 25 mg till högst 75 mg/dag*.

≥50 000/μl till
≤50 000/µl

Använd lägsta dos av eltrombopag och/eller samtidig ITP-behandling för att bibehålla ett trombocytantal som förhindrar eller minskar blödning.

>150 000/µl till ≤250 000/µl

Minska den dagliga dosen med 25 mg. Vänta 2 veckor så att effekterna kan bedömas av denna och eventuella följande dosjusteringar.

>250 000/µl

Upphör med eltrombopag. Öka frekvensen för trombocytövervakningen till två gånger i veckan.


När trombocytantalet är ≤100 000/µl inleds terapin igen med en daglig dos minskad med 25 mg.

* För patienter som tar 25 mg eltrombopag en gång varannan dag ökas dosen till 25 mg en gång dagligen.

† För patienter som tar 25 mg eltrombopag en gång dagligen bör man överväga att dosera antingen 12,5 mg en gång dagligen eller 25 mg en gång varannan dag.


Eltrombopag kan administreras som tillägg till andra ITP-läkemedel. Doseringen för samtidiga ITP-läkemedel bör ändras beroende på vad som är medicinskt lämpligt så att för kraftiga ökningar av trombocytantalet undviks under behandlingen med eltrombopag.


Det är nödvändigt att vänta i minst 2 veckor och observera effekten av en dosjustering på patientens trombocytsvar innan en ytterligare dosjustering övervägs.


Standarddosjusteringen av eltrombopag, antingen minskning eller ökning, bör vara 25 mg en gång dagligen.


Utsättning

Behandlingen med eltrombopag ska sättas ut om trombocytantalet inte ökar till en nivå som är tillräcklig för att undvika kliniskt betydelsefulla blödningar efter 4 veckors eltrombopagbehandling med 75 mg en gång dagligen.


Patienten ska regelbundet utvärderas kliniskt och fortsättning av behandlingen ska beslutas på individuell basis av den behandlande läkaren. För icke-splenektomerade patienter ska detta innefatta utvärdering avseende splenektomi. Trombocytopeni kan återkomma vid utsättning av behandlingen (se Varningar och försiktighet).


Kronisk hepatit C (HCV)-associerad trombocytopeni

När eltrombopag ges i kombination med antivirala läkemedel hänvisas till den fullständiga produktresumén för respektive samtidigt givet läkemedel för utförliga uppgifter om relevant säkerhetsinformation eller kontraindikationer.


I kliniska studier började antalet trombocyter generellt öka inom 1 vecka efter påbörjad behandling med eltrombopag. Målet med behandlingen med eltrombopag bör vara att uppnå den miniminivå för antalet trombocyter som behövs för att inleda antiviral terapi, i enlighet med rekommendationer i klinisk praxis. Under antiviral terapi bör syftet med behandlingen vara att hålla trombocytantalet på en nivå som förhindrar risken för blödningskomplikationer vanligen runt 50 000-75 000/µl. Trombocytantal >75 000/µl bör undvikas. Den lägsta dosen av eltrombopag som behövs för att uppnå målen bör användas. Dosjusteringar baseras på svaret i trombocytantal.


Initial dosering

Behandlingen bör initieras med eltrombopag med en dos på 25 mg en gång dagligen. Ingen dosjustering är nödvändig hos HCV-patienter av östasiatisk härkomst eller patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se Farmkokinetik).


Övervakning och dosjustering

Dosen eltrombopag ska justeras stegvis med 25 mg varannan vecka enligt behov för att uppnå det trombocytantal som krävs för att initiera antiviral terapi. Trombocytantalet bör övervakas varje vecka innan antiviral terapi påbörjas. Vid initiering av antiviral terapi kan trombocytantalet sjunka, direkta dosjusteringar av eltrombopag bör därför undvikas (se tabell 2).


Under antiviral terapi ska eltrombopagdosen justeras enligt behov för att undvika dosreduktion av peginterferon på grund av minskat antal trombocyter vilket kan öka risken för blödningar (se tabell 2). Trombocytantalet bör övervakas varje vecka under antiviral terapi tills ett stabilt trombocytantal uppnås, vanligen runt 50 000-75 000/µl. Fullständig blodstatus inklusive trombocytantal och perifert blodutstryk bör erhållas varje månad därefter. Dosreduktion på den dagliga dosen med 25 mg bör övervägas om trombocytantalet överskrider det önskade målantalet. Det är rekommenderat att vänta 2 veckor med att bedöma effekterna av detta och eventuella fortsatta dosjusteringar.


En dos på 100 mg eltrombopag en gång dagligen får inte överskridas.


Tabell 2 Dosjusteringar av eltrombopag till HCV-patienter under antiviral terapi

Antal trombocyter

Dosjustering eller svar

<50 000/μl efter minst 2 veckors behandling

Öka den dagliga dosen med 25 mg till högst 100mg/dag.

≥50 000/μl till
≤100 000/µl

Använd den lägsta möjliga dosen av eltrombopag för att undvika dosreduktion av peginterferon.

>100 000/µl till ≤150 000/µl

Minska den dagliga dosen med 25 mg. Vänta 2 veckor för att utvärdera effekten av detta och eventuella efterföljande dosjusteringar.

>150 000/µl

Avbryt behandlingen med eltrombopag, öka frekvensen av trombocytövervakningen till 2 gånger/vecka.


När trombocytantalet är ≤100 000/ μl, återuppta behandlingen med den dagliga dosen minskad med 25 mg*.

* För patienter som tar 25 mg eltrombopag en gång dagligen, bör man överväga att återuppta behandlingen med 25 mg varannan dag.

† Vid initiering av antiviral terapi kan trombocytantalet sjunka, direkta dosreduktioner av eltrombopag bör därför undvikas.


Utsättning

Om inte önskade trombocytnivåer har uppnåtts efter 2 veckors behandling med 100 mg eltrombopag, bör eltrombopag sättas ut.

Eltrombopagbehandlingen bör avslutas när den antivirala terapin avbryts om inte annat kan motiveras. Överdrivet svar i trombocytantal, eller avvikelser i viktiga levertester kräver också utsättning.


Svår aplastisk anemi

Initial dosering

Eltrombopag ska initieras med en dos på 50 mg en gång dagligen. För patienter av asiatisk härkomst ska eltrombopag initieras med en reducerad dos på 25 mg en gång dagligen (se Farmkokinetik). Behandlingen ska inte påbörjas när patienten har befintliga cytogenetiska abnormiteter i kromosom 7.


Övervakning och dosjustering

Hematologiskt svar kräver dostitrering, i allmänhet upp till 150 mg, vilket kan ta upp till 16 veckor efter påbörjad eltrombopagbehandling (se Farmakodynamik). Eltrombopagdosen ska justeras stegvis med 50 mg varannan vecka enligt behov för att uppnå målet om ett trombocytantal på ≥50,000/µl. För patienter som tar 25 mg en gång dagligen ska dosen ökas till 50 mg en gång dagligen innan dosen ökas stegvis med 50 mg. En dos på 150 mg dagligen får inte överskridas. Hematologiska prover och leverprover ska kontrolleras regelbundet under hela behandlingen med eltrombopag och doseringen för eltrombopag ska ändras baserat på trombocytantal enligt beskrivningen i tabell 3.


Tabell 3 Dosjusteringar av eltrombopag hos patienter med svår aplastisk anemi

Trombocytantal

Dosjustering eller svar

<50 000/µl efter minst 2 veckors behandling

Öka den dagliga dosen med 50 mg till högst 150 mg/dag.


För patienter som tar 25 mg en gång dagligen ska dosen ökas till 50 mg en gång dagligen innan dosen ökas stegvis med 50 mg.

≥50 000/µl till ≤150 000/µl

Använd lägsta dos av eltrombopag för att bibehålla trombocytantalet.

>150 000/µl till ≤250 000/µl

Minska den dagliga dosen med 50 mg. Vänta 2 veckor för att utvärdera effekten av detta och eventuella efterföljande dosjusteringar.

>250,000/µl

Avbryt behandlingen med eltrombopag under åtminstone en vecka.


När trombocytantalet är ≤100 000/μl, återuppta behandlingen med den dagliga dosen minskad med 50 mg.

Gradvis nedtrappning av dosen vid trilinjär (vita blodkroppar, röda blodkroppar, trombocyter) respons


För patienter som uppnår trilinjär respons, inklusive transfusionsoberoende, som varar åtminstone 8 veckor kan eltrombopagdosen minskas med 50 %.


Om antalet förblir stabilt efter 8 veckor med reducerad dos, ska eltrombopag sättas ut och blodstatus övervakas. Om trombocytantalet sjunker till <30 000/µl, hemoglobin sjunker till <9 g/dl eller absolut neutrofilantal (ANC) <0,5 x 109/l, kan eltrombopag återinsättas med tidigare effektiv dos.


Utsättning

Behandlingen ska sättas ut om inget hematologiskt svar har inträffat efter 16 veckors behandling med eltrombopag. Om nya cytogenetiska abnormiteter upptäcks, ska det utvärderas om fortsatt eltrombopagbehandling är lämplig (se Varningar och försiktighet och Biverkningar). Överdrivet svar i trombocytantal (enligt beskrivningen i tabell 3), eller avvikelser i viktiga levertester kräver också utsättning av eltrombopag (se Biverkningar).


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med nedsatt njurfunktion ska använda eltrombopag med försiktighet och under noggrann övervakning, t ex genom test av serumkreatinin och/eller urinanalys (se Farmkokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Eltrombopag bör inte användas till patienter med ITP som har nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥5) såvida inte den förväntade nyttan överväger den konstaterade risken för trombos i vena portae (se Varningar och försiktighet).


Om användning av eltrombopag anses nödvändig hos patienter med ITP och som har nedsatt leverfunktion, ska startdosen vara 25 mg en gång dagligen. Efter påbörjad eltrombopag-behandling hos patienter med nedsatt leverfunktion ska ett intervall på 3 veckor observeras innan dosen höjs.


Ingen dosjustering krävs för trombocytopena patienter med kronisk HCV och lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh poäng ≤6). Hos patienter med kronisk HCV och patienter med svår aplastisk anemi och nedsatt leverfunktion bör eltrombopag-behandlingen initieras med en dos på 25 mg en gång dagligen (se Farmkokinetik). Efter initiering av eltrombopag till patienter med nedsatt leverfunktion ska ett intervall på 2 veckor observeras innan dosen höjs.

Det finns en ökad risk för biverkningar, inklusive leverdekompensation och tromboemboliska händelser hos trombocytopena patienter med avancerad kronisk leversjukdom, som behandlas med eltrombopag antingen som förberedelse inför invasiva procedurer eller HCV-patienter som genomgår antiviral behandling (se Varningar och försiktighet och Biverkningar).


Äldre

Det finns endast begränsade uppgifter om användning av eltrombopag till patienter med ITP i åldrarna 65 år och äldre och ingen klinisk erfarenhet till patienter med ITP över 85 år. I de kliniska studierna av eltrombopag iakttogs totalt sett inga kliniskt signifikanta skillnader i säkerhet för eltrombopag mellan patienter som var minst 65 år gamla och yngre patienter. Annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter, men större känslighet hos vissa äldre personer kan inte uteslutas (se Farmkokinetik).


Det finns begränsade data på användningen av eltrombopag till patienter med HCV och SAA över 75 år. Försiktighet bör iakttas hos dessa patienter (se Varningar och försiktighet).


Asiatiska patienter

För patienter med asiatiskt ursprung (t.ex. kineser, japaner, taiwaneser, thailändare eller koreaner), inklusive de med nedsatt leverfunktion, bör eltrombopag-behandlingen inledas med en dos på 25 mg en gång dagligen (se Farmkokinetik).


Övervakning av patientens trombocytantal ska fortsätta och standardkriterierna för ytterligare dosmodifiering följas.


Pediatrisk population

Revolade rekommenderas inte till barn under 1 års ålder med ITP på grund av otillräckliga data om säkerhet och effekt. Säkerhet och effekt för eltrombopag har inte fastställts hos barn och ungdomar (<18 år) med kronisk HCV-relaterad trombocytopeni eller SAA. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna ska tas minst två timmar före eller fyra timmar efter intag av produkter såsom antacida, mejeriprodukter (eller andra livsmedel som innehåller kalcium) eller mineraltillskott som innehåller polyvalenta katjoner (t.ex. järn, kalcium, magnesium, aluminium, selen eller zink) (se Interaktioner och Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Det finns en ökad risk för biverkningar, inklusive livshotande leverdekompensation och tromboemboliska händelser, hos trombocytopena HCV-patienter med avancerad kronisk leversjukdom, vilken definieras av låga albuminnivåer ≤35 g/l eller model for end stage liver disease (MELD) poäng ≥10, när de behandlas med eltrombopag i kombination med interferonbaserad terapi. Dessutom var nyttan av behandlingen beträffande andelen som uppnår bibehållen virologisk respons (SVR) jämfört med placebo blygsam hos dessa patienter (särskilt för dem med baslinje-albumin ≤35 g/l) jämfört med gruppen totalt.

Hos dessa patienter bör behandling med eltrombopag endast initieras av läkare med erfarenhet av behandling av avancerad HCV, och endast när risken för trombocytopeni eller utebliven antiviral terapi nödvändiggör behandlingen. Om behandlingen anses kliniskt indicerad, krävs noggrann övervakning av dessa patienter.

Kombination med direktverkande antivirala medel

Säkerhet och effekt har inte fastställts i kombination med direktverkande antivirala medel som godkänts för behandling av kronisk hepatit C-infektion.


Risk för levertoxicitet

Administrering av eltrombopag kan orsaka onormal leverfunktion och svår levertoxicitet, som kan vara livshotande (se Biverkningar).


Alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotrasferas (ASAT) och bilirubin i serum ska bestämmas innan eltrombopagbehandlingen inleds, varannan vecka under dosjusteringsfasen och varje månad efter att en stabil dos fastställts. Eltrombopag hämmar UGT1A1 och OATP1B1, vilket kan leda till indirekt hyperbilirubinemi. Vid förhöjt bilirubinvärde ska fraktionering utföras. Onormala levervärden i serum ska kontrolleras med upprepade prover inom 3 till 5 dagar. Om de onormala värdena bekräftas ska de övervakas med fortsatta leverprover tills de försvinner, stabiliseras eller återgår till baslinjenivåerna. Eltrombopag ska sättas ut om ALAT-nivåerna ökar (≥3 gånger den övre gränsen för normalt [x ULN] hos patienter med normal leverfunktion, eller ≥3 gånger baslinjenivån eller >5 gånger ULN. Det lägsta värdet ska väljas som gräns hos patienter med förhöjning i transaminaser före behandling) och är:

  • progressiva eller

  • ihållande under ≥4 veckor eller

  • åtföljs av ökat direkt bilirubin eller

  • åtföljs av kliniska symtom på leverskada eller bevis på hepatisk dekompensation.

Försiktighet ska iakttas när eltrombopag administreras till patienter med leversjukdom. Hos ITP- och SAA-patienter ska en lägre startdos eltrombopag användas och noggrann övervakning ska utföras vid administrering till patienter med nedsatt leverfunktion (se Dosering).


Leverdekompensation (vid användning med interferon)

Leverdekompensation hos patienter med kronisk hepatit C: Övervakning krävs hos patienter med låga albuminnivåer (≤35 g/l) eller med MELD poäng ≥10 vid baslinjen.


Patienter med kronisk HCV med cirros kan löpa risk för leverdekompensation vid behandling med alfa interferon. I 2 kontrollerade kliniska studier på trombocytopena patienter med HCV, inträffade leverdekompensation (ascites, hepatisk encefalopati, variceal blödning, spontan bakteriell peritonit) oftare i eltrombopag armen (11 %) än i placeboarmen (6 %). Patienter med låga albuminnivåer (≤35 g/l) eller med en MELD poäng ≥10 vid baslinjen, hade 3 gånger högre risk för leverdekompensation och en ökad risk för livshotande biverkningar jämfört med dem med mindre avancerad leversjukdom. Dessutom var nyttan av behandlingen beträffande andelen som uppnår SVR jämfört med placebo blygsam hos dessa patienter (särskilt för dem med baslinjealbumin ≤5 g/l) jämfört med gruppen totalt. Eltrombopag bör endast administreras till dessa patienter efter noggrant övervägande av de förväntade fördelarna i jämförelse med riskerna. Patienter med dessa egenskaper bör noga övervakas för tecken och symtom på leverdekompensation. Se respektive produktresumé för interferon gällande utsättningskriterier. Eltrombopag bör avslutas om den antivirala behandlingen avbryts på grund av leverdekompensation.


Trombotiska/tromboemboliska komplikationer

I kontrollerade studier på trombocytopena patienter med HCV som fick interferon-baserad terapi (n=1 439), upplevde 38 av 955 patienter (4 %) som behandlades med eltrombopag och 6 av 484 patienter (1 %) i placebogruppen tromboemboliska händelser (TEE). Rapporterade trombotiska/tromboemboliska komplikationer inkluderade både venösa och arteriella händelser. Majoriteten av TEE var inte allvarliga och återställda vid slutet av studien. Trombos i vena portae var den vanligaste tromboemboliska händelsen i båda behandlingsgrupperna (2 % för patienter behandlade med eltrombopag jämfört med <1 % för placebo). Inget specifikt tidsmässigt samband mellan behandlingens början och de tromboemboliska händelserna observerades. Patienter med låga albuminnivåer (≤35 g/l) eller MELD-poäng ≥10 löpte dubbelt så hög risk för tromboemboliska händelser jämfört med dem med högre albuminnivåer. Patienter ≥60 år hade dubbelt så hög risk för tromboemboliska händelser jämfört med yngre patienter. Eltrombopag bör endast ges till dessa patienter efter noggrant övervägande av de förväntade fördelarna jämfört med riskerna. Patienterna bör övervakas noga för tecken och symtom på TEE.


Risken för tromboemboliska händelser har befunnits vara förhöjd hos patienter med kronisk leversjukdom som behandlats med 75 mg eltrombopag en gång dagligen i 2 veckor som förberedelse för invasiva åtgärder. Sex av 143 vuxna patienter (4 %) med kronisk leversjukdom som behandlades med eltrombopag fick tromboemboliska händelser (alla i vena portae-systemet) och 2 av 145 patienter (1 %) i placebogruppen fick tromboemboliska händelser (en i vena portae-systemet och en myokardinfarkt). Hos fem av de 6 patienterna som behandlades med eltrombopag inträffade den trombotiska komplikationen vid trombocytnivåer >200 000/µl och inom 30 dagar efter sista dosen eltrombopag. Eltrombopag är inte indicerat för behandling av trombocytopeni hos patienter med kronisk leversjukdom som förberedelse inför invasiva ingrepp.


I kliniska studier med eltrombopag vid ITP observerades tromboemboliska händelser vid låga och normala trombocytantal. Försiktighet bör iakttas när eltrombopag ges till patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism, inklusive men ej begränsat till, nedärvda (t.ex. faktor V Leiden) eller förvärvade riskfaktorer (t.ex. ATIII-brist, antifosfolipidsyndrom), hög ålder, patienter med långa perioder av orörlighet, maligniteter, preventivmedel och hormonbehandling, kirurgi/trauma, fetma och rökning. Trombocytantalet ska övervakas noggrant och en reducering av dosen eller avbrytande av eltrombopagbehandling bör tas i beaktande om trombocytantalet överskrider målnivåerna (se Dosering). Nytta-risk-balansen ska övervägas hos patienter med risk för TEE av någon etiologi.


Inget fall av TEE identifierades under en klinisk studie vid refraktär SAA, men risken för dessa händelser kan inte uteslutas i denna patientpopulation på grund av det begränsade antalet exponerade patienter. Eftersom den högsta tillåtna dosen är indicerad för patienter med SAA (150 mg/dag) och på grund av reaktionens art, kan TEE förväntas i denna patientpopulation.


Eltrombopag bör inte användas till ITP-patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥5), såvida inte den förväntade nyttan överväger risken för trombos i vena portae. När behandlingen anses lämplig till patienter med nedsatt leverfunktion ska försiktighet iakttas vid administrering av eltrombopag (se Dosering och Biverkningar).


Blödning efter utsättning av eltrombopag

Det är sannolikt att trombocytopenin återkommer hos ITP-patienter när behandlingen med eltrombopag sätts ut. Efter utsättning av eltrombopag återgår trombocytantalet till baslinjenivåer inom 2 veckor hos majoriteten av patienter, vilket ökar blödningsrisken och kan i vissa fall leda till blödning. Denna risk ökar om eltrombopagbehandlingen sätts ut när antikoagulans eller trombocytaggregationshämmande medel används. Om behandlingen med eltrombopag sätts ut, rekommenderas att ITP-behandling påbörjas igen enligt aktuella behandlingsriktlinjer. Ytterligare medicinsk behandling kan inbegripa utsättning av antikoagulans- och/eller trombocytaggregationshämmande terapi, reversering av antikoagulation eller trombocytstöd. Trombocytantalet måste övervakas varje vecka i 4 veckor efter att eltrombopag satts ut.


I kliniska studier vid HCV, har en högre förekomst av gastrointestinal blödning, inklusive allvarliga och dödliga fall rapporterats efter utsättande av peginterferon, ribavirin, och eltrombopag. Efter avslutad behandling, bör patienter övervakas för eventuella tecken eller symtom på gastrointestinal blödning.


Bildande av retikulin i benmärg och risk för benmärgsfibros

Eltrombopag kan öka risken för utveckling eller progression av retikulinfibrer i benmärgen. Relevansen av detta fynd har, liksom för andra trombopoetinreceptoragonister (TPO-R), ännu inte fastställts.


Innan behandling med eltrombopag inleds ska perifert blodutstryk undersökas noga så att en baslinjenivå fastställs för cellulära morfologiska abnormiteter. Efter identifiering av en stabil eltrombopagdos ska fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning av vita blodkroppar utföras varje månad. Om omogna eller dysplastiska celler iakttas ska perifera blodutstryk undersökas med avseende på nya eller förvärrade morfologiska abnormiteter (t.ex. droppformade och kärnförsedda blodkroppar, omogna vita blodkroppar) eller cytopeni(er). Om patienten utvecklar nya eller förvärrade morfologiska abnormiteter eller cytopeni(er) ska behandlingen med eltrombopag sättas ut och en benmärgsbiopsi inkluderande färgning för fibros övervägas.


Progression av existerande myelodysplastiskt syndrom (MDS)


Det finns en teoretisk risk för att TPO-R-agonister kan stimulera progression av existerande hematologiska maligniteter som t.ex. MDS. TPO-R-agonister är tillväxtfaktorer som leder till trombopoetisk stamcellsexpansion, differentiering och trombocytproduktion. TPO-R uttrycks i huvudsak på ytan av myeloida celler. För TPO-R-agonister finns en risk för att de kan stimulera progression av existerande hematopoetiska maligniteter som t ex MDS.


I kliniska studier med en TPO-R-agonist till patienter med MDS, har fall av övergående ökning i antalet blastceller observerats och fall av progression av MDS-sjukdomen till akut myeloisk leukemi (AML) har rapporterats.


ITP- eller SAA-diagnosen hos vuxna och äldre patienter ska bekräftas genom uteslutning av andra kliniska diagnoser med förekomst av trombocytopeni, framför allt måste diagnosen MDS uteslutas. Benmärgsaspiration och biopsi bör övervägas under sjukdomens förlopp och behandling, framförallt hos patienter över 60 år, patienter med systemiska symtom eller avvikande statusfynd som t ex ökat antal perifera blastceller.


Effekten och säkerheten för Revolade har inte fastställts för behandling av trombocytopeni på grund av MDS. Revolade ska inte användas utanför kliniska studier för behandling av trombocytopeni på grund av MDS.


Cytogenetiska abnormiteter och progression till MDS/AML hos patienter med SAA

Cytogenetiska abnormiteter kan inträffa has SAA-patienter. Det är inte känt om eltrombopag ökar risken för cytogenetiska abnormiteter hos patienter med SAA. I den kliniska fas II-studien vid refraktär SAA med eltrombopag med en startdos på 50 mg/dag (ökad varannan vecka till högst 150 mg/dag) (ELT112523), observerades incidensen av nya cytogenetiska abnormiteter hos 17,1 % av de vuxna patienterna [7/41 (varav 4 hade förändringar i kromosom 7)]. Mediantiden i studien till en cytogenetisk abnormitet var 2,9 månader.


I en klinisk fas II-studie vid refraktär SAA med eltrombopag med en dos av 150 mg/dag (med etniska eller åldersrelaterade modifieringar som angivet) (ELT116826), observerades incidensen av nya cytogeniska abnormiteter hos 22,6 % av de vuxna patienterna [7/31 (varav 3 av dem hade förändringar i kromosom 7)]. Alla 7 patienter hade normal cytogenetik vid studiens början. Sex patienter hade cytogenetisk abnormitet vid månad 3 med eltrombopagbehandling och en patient hade cytogenetisk abnormitet vid månad 6.


I kliniska studier med eltrombopag vid SAA diagnostiserades 4 % av patienterna (5/133) med MDS. Mediantiden till diagnos var 3 månader efter påbörjad eltrombopagbehandling.


För SAA-patienter refraktära mot eller tungt förbehandlade med tidigare immunsuppressiv behandling rekommenderas benmärgsundersökning med aspiration för cytogenetik innan insättning av eltrombopag, efter 3 månaders behandling och ytterligare 6 månader senare. Om nya cytogeniska abnormiteter upptäcks, ska noggrant övervägas om fortsatt behandling med eltrombopag är lämplig.


Ögonförändringar

Katarakt iakttogs i toxikologistudier av eltrombopag hos gnagare (se Prekliniska uppgifter). I kontrollerade studier på trombocytopena patienter med HCV, som fick interferonterapi (n=1439), rapporterades progression av existerande baslinje-katarakt eller fall av katarakt hos 8 % av eltrombopaggruppen och 5 % av placebogruppen. Blödningar uppstod på ytan av näthinnan (preretinal), under näthinnan (subretinal) eller i den retinala vävnaden. Rutinmässig oftalmologisk uppföljning av patienterna rekommenderas.


QT/QTc-förlängning

En QTc-studie på friska försökspersoner som fick 150 mg eltrombopag per dag visade inte någon kliniskt signifikant effekt på hjärtrepolarisationen. QTc-förlängning har rapporterats i kliniska studier på patienter med ITP och trombocytopena patienter med HCV. Den kliniska betydelsen av dessa QTc-förlängningar är okänd.


Uteblivet svar på eltrombopag

Uteblivet svar eller misslyckande att bibehålla ett trombocytsvar med eltrombopagbehandling inom det rekommenderade doseringsintervallet ska föranleda en sökning av orsaksfaktorer, bland annat förhöjt benmärgsretikulin.


Pediatrisk population

Ovanstående varningar och försiktighet för ITP gäller också för den pediatriska populationen.


Påverkan på laboratorietester

Eltrombopag är starkt färgat och därmed finns risk för att vissa laboratorietester störs. Missfärgning av serum och påverkan av totalnivåer vid bilirubin- och kreatinintestning har rapporterats hos patienter som tagit Revolade. Om laboratorieresultaten och de kliniska observationerna är inkonsekventa kan omtestning med hjälp av en annan metod bidra till att validera resultatet.

Interaktioner

Effekter av eltrombopag på andra läkemedel


HMG-CoA-reduktashämmare

Administrering av eltrombopag 75 mg en gång dagligen i 5 dagar med en enkeldos på 10 mg av OATP1B1- och BCRP-substratet rosuvastatin till 39 friska vuxna studiedeltagare ökade plasmarosuvastatin Cmax 103 % (90 % konfidensintervall [KI]: 82 %, 126 %) och AUC0-∞ 55 % (90 % KI: 42 %, 69 %). Interaktioner förväntas även med andra HMG-CoA-reduktashämmare, bland annat atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin och simvastatin. Vid samtidig tillförsel med eltrombopag bör en reducerad dos av statiner övervägas och statinbiverkningar bör noga övervakas (se Farmkokinetik).


OATP1B1- och BCRP-substrater

Samtidig administrering av eltrombopag och OATP1B1- (t.ex. metotrexat) och BCRP-substrater (t.ex. topotekan och metotrexat) ska ske med försiktighet.


Cytokrom P450-substrater

I studier som använde humana levermikrosomer visade eltrombopag (upp till 100 μM) ingen hämning in vitro av CYP450-enzymerna 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 och 4A9/11 och var en hämmare av CYP2C8 och CYP2C9 enligt bestämning med hjälp av paklitaxel och diklofenak som undersökningssubstrat. Administrering av eltrombopag 75 mg en gång dagligen i 7 dagar till 24 friska manliga studiedeltagare hämmade eller inducerade inte metabolism av undersökningssubstrat för 1A2 (koffein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) eller 3A4 (midazolam) hos människa. Inga kliniskt signifikanta interaktioner förväntas när eltrombopag och CYP450-substrat samadministreras.


HCV-proteashämmare

Dosjustering behövs inte när eltrombopag administreras samtidigt med antingen telaprevir eller boceprevir. Samtidig tillförsel av en enkeldos eltrombopag 200 mg med telaprevir 750 mg var 8:e timme ändrade inte plasmanivåerna av telaprevir.


Samtidig administrering av en enkeldos eltrombopag 200 mg med boceprevir 800 mg var 8:e timme ändrade inte AUC(0-τ) för boceprevir i plasma, men ökade Cmax med 20 % och minskade Cmin med 32 %. Den kliniska relevansen för minskningen av Cmin har inte fastställts. Ökad klinisk och laboratoriemässig övervakning för HCV-suppression rekommenderas.


Effekter av andra läkemedel på eltrombopag

Ciklosporin

­

­

Samtidig administrering av eltrombopag med 200 mg och 600 mg ciklosporin (BCRP hämmare) minskar eltrombopagexponeringen. Samtidig administrering av 200 mg ciklosporin minskade Cmax och AUCinf hos eltrombopag med 25 % respektive 18 %. Samtidig administrering av 600 mg ciklosporin minskade Cmax och AUCinf hos eltrombopag med 39 % respektive 24 %. Baserat på patientens svar i trombocytantal kan eltrombopagdosen justeras under behandlingen (se Dosering). Trombocytantalet bör övervakas varje vecka under minst 2 till 3 veckor när eltrombopag administreras samtidigt med ciklosporin. Eltrombopagdos kan behöva ökas baserat på trombocytantalet.


Polyvalenta katjoner (kelering)

Eltrombopag kelerar med polyvalenta katjoner som t.ex. järn, kalcium, magnesium, aluminium, selen och zink. Administrering av en enkeldos eltrombopag 75 mg tillsammans med ett antacida med polyvalent katjon (1 524 mg aluminiumhydroxid och 1 425 mg magnesiumkarbonat) minskade plasmaeltrombopag AUC0- med 70 % (90 % KI: 64 %, 76 %) och Cmax med 70 % (90 % KI: 62 %, 76 %). Eltrombopag ska tas minst två timmar före eller fyra timmar efter produkter såsom antacida, mejeriprodukter eller mineraltillskott som innehåller polyvalenta katjoner för att undvika signifikant minskning av eltrombopagabsorptionen till följd av kelering (se Dosering och Farmakokinetik).


Lopinavir/ritonavir

Samtidig administrering av eltrombopag och lopinavir/ritonavir kan göra att koncentrationen av eltrombopag minskar. En studie av 40 friska frivilliga försökspersoner visade att samtidig administrering av en enkeldos på 100 mg eltrombopag med upprepad dos lopinavir/ritonavir om 400/100 mg två gånger dagligen resulterade i en minskning av plasmaeltrombopag AUCinf med 17 % (90 % CI: 6,6 %, 26,6 %). Försiktighet ska därför iakttas när eltrombopag samadministreras med lopinavir/ritonavir. Trombocytantalet ska övervakas noga så att det säkerställs att eltrombopagdosen hanteras på lämpligt medicinskt sätt när behandling med lopinavir/ritonavir inleds eller avbryts.


Hämmare och inducerare av CYP1A2 och CYP2C8

Eltrombopag metaboliseras via flera vägar, inklusive CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 och

UGT1A3 (se Farmkokinetik). Läkemedel som inhiberar eller inducerar ett enda enzym påverkar inte signifikant eltrombopagkoncentrationerna i plasma, medan läkemedel som hämmar eller inducerar flera enzymer har potential att öka (t.ex. fluvoxamin) eller minska (t.ex. rifampicin) eltrombopagkoncentrationerna.


HCV-proteashämmare

Resultaten från en farmakokinetisk (PK) drug-drug-interaktionsstudie visade att samtidig administrering av upprepade doer av boceprevir 800 mg var 8:e timme eller telaprevir 750 mg var 8:e timme med en engångsdos av eltrombopag 200 mg påverkade inte plasmaexponeringen av eltrombopag i någon kliniskt signifikant utsträckning.


Läkemedel för behandling av ITP

Läkemedel som används för behandling av ITP i kombination med eltrombopag i kliniska studier omfattade kortikosteroider, danazol och/eller azatioprin, intravenöst immunglobulin (IVIG) och anti-D-immunglobulin. Trombocytantalet ska övervakas när eltrombopag kombineras med andra läkemedel för behandling av ITP så att trombocytantal utanför det rekommenderade intervallet undviks (se Dosering).


Interaktion med föda

Administrering av eltrombopag som tabletter eller pulver till oral suspension tillsammans med måltid med högt kalciuminnehåll (t.ex. en måltid som innehöll mejeriprodukter) minskade signifikant eltrombopag AUC0- och Cmax i plasma. Däremot föranledde administrering av eltrombopag två timmar före eller fyra timmar efter en måltid med högt kalciuminnehåll eller tillsammans med mat med lågt kalciuminnehåll [<50 mg kalcium] ingen förändring av eltrombopagexponeringen i plasma i någon kliniskt signifikant utsträckning (se Dosering och Farmkokinetik).


Administrering av en enkeldos på 50 mg eltrombopag som tablett tillsammans med en standardfrukost med högt kaloriinnehåll, högt fettinnehåll och med mejeriprodukter minskade genomsnittlig plasmaeltrombopag AUC0- med 59 % och genomsnittligt Cmax med 65 %.


Administrering av en enkeldos på 25 mg eltrombopag som pulver för oral suspension tillsammans med en måltid med högt kalciuminnehåll och måttligt fett- och kaloriinnehåll minskade genomsnittlig AUC0- med 75 % och genomsnittligt Cmax med 79 %. Reduktionen av exponering dämpades då en enkeldos på 25 mg eltrombopag pulver till oral suspension administrerades 2 timmar före en måltid med högt kalciuminnehåll (genomsnittlig AUC0-∞ minskade med 20 % och genomsnittligt Cmax med 14 %).


Föda med ett lågt kalciuminnehåll (<50 mg kalcium), bland annat frukt, mager skinka, nötkött och oberikad (utan tillsats av kalcium, magnesium eller järn) fruktjuice, oberikad sojamjölk och oberikat spannmål hade ingen signifikant inverkan på exponeringen av eltrombopag i plasma, oberoende av kalori- och fettinnehåll (se Dosering och Interaktioner).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga eller otillräckliga uppgifter från användning av eltrombopag hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter).


Den potentiella risken för människa är inte känd.


Revolade rekommenderas inte under graviditet.


Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel för män och kvinnor

Revolade rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är inte känt om eltrombopag/metaboliter utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat att eltrombopag troligtvis utsöndras i mjölk (se Prekliniska uppgifter). En risk för det ammade barnet kan därför inte uteslutas. Ett beslut måste fattas huruvida man ska avbryta amningen eller fortsätta/avstå från Revolade-terapin med hänsyn till nyttan för barnet med amning och nyttan för kvinnan med terapin.

Fertilitet

Fertiliteten påverkades inte hos han- eller honråttor vid doser jämförbara med dem till människor. Dock kan en risk för människa inte uteslutas (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Eltrombopag har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för eltrombopag, inklusive yrsel och bristande vakenhet, bör hållas i åtanke vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme samt motoriska och kognitiva färdigheter.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

NasofaryngitΔ, övre luftvägsinfektionΔ

Vanliga

Faryngit, influensa, oral herpes, pneumoni, sinusit, tonsillit, luftvägsinfektion, gingivit

Mindre vanliga

Hudinfektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mindre vanliga

Rektosigmoid cancer

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi, eosinofili, leukocytos, trombocytopeni, sänkt hemoglobin, minskat antal vita blodkroppar

Mindre vanliga

Anisocytos, hemolytisk anemi, myelocytos, ökat antal stavkärniga neutrofila leukocyter, myelocytförekomst, förhöjt trombocytantal, förhöjt hemoglobin

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hypokalemi, minskad aptit, förhöjd urinsyra i blodet

Mindre vanliga

Anorexi, gikt, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnstörningar, depression

Mindre vanliga

Apati, humörförändringar, gråtmildhet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Parestesi, hypoestesi, sömnighet, migrän

Mindre vanliga

Tremor, balansstörningar, dysestesi, hemipares, migrän med aura, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, talstörningar, toxisk neuropati, vaskulär huvudvärk

Ögon

Vanliga

Torra ögon, dimsyn, ögonsmärta, minskad synskärpa

Mindre vanliga

Linsgrumligheter, astigmatism, kortikal katarakt, ökat tårflöde, retinalblödning, retinal pigmentepiteliopati, synnedsättning, onormala resultat vid synskärpetester, blefarit och keratoconjunctivitis sicca

Öron och balansorgan

Vanliga

Öronsmärta, yrsel

Hjärtat

Mindre vanliga

Takykardi, akut hjärtinfarkt, kardiovaskulära störningar, cyanos, sinustakykardi, förlängt QTEKG

Blodkärl

Vanliga

Djup ventrombos, hematom, värmevallningar

Mindre vanliga

Emboli, ytlig tromboflebit, blodvallningar

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

HostaΔ

Vanliga

Orofaryngela smärtor, rinorréΔ

Mindre vanliga

Lungemboli, lunginfarkt, obehag i näsan, orofaryngeala blåsor, orofaryngeal smärta, bihålebesvär, sömnapnésyndrom

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, diarréΔ

Vanliga

Munsår, tandvärkΔ, kräkning, buksmärta*, munblödning, flatulens

* Mycket vanliga vid pediatrisk ITP

Mindre vanliga

Muntorrhet, glossodyni, ömhet i buken, missfärgad feces, matförgiftning, frekventa tarmtömningar, hematemes, obehagskänsla i munnen

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Förhöjt alaninaminotransferas

Vanliga

Förhöjt aspartataminotransferas­, hyperbilirubinemi, onormal leverfunktion

Mindre vanliga

Kolestas, leverlesion, hepatit, läkemedelsinducerad leverskada

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag, alopeci, hyperhidros, generaliserad klåda, petekier

Mindre vanliga

Urtikaria, dermatos, kallsvettning, erytem, melanos, pigmenteringsrubbningar, missfärgning av huden, hudexfoliation

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Myalgi, muskelspasmer, muskuloskeletal smärta, skelettsmärta, ryggsmärta

Mindre vanliga

Muskelsvaghet

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri, förhöjt kreatinin i blod, trombotisk mikroangiopati med njursvikt

Mindre vanliga

Njursvikt, leukocyturi, lupusnefrit, nokturi, förhöjt blodurea, förhöjt protein/kreatinin-förhållande i urinen

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Menorragi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Feber*, bröstsmärta, asteni

* Mycket vanliga vid pediatrisk ITP

Mindre vanliga

Värmekänsla, blödning vid kärlpunktionsstället, pirrighetskänsla, inflammation i sår, sjukdomskänsla, främmandekroppskänsla

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Mindre vanliga

Förhöjt albumin i blodet, förhöjt totalt protein, minskat albumin i blodet, förhöjt pH i urinen

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Mindre vanliga

Solbränna

Δ Ytterligare biverkningar som observerats i pediatriska studier (i åldersgruppen 1–17 år).

­† Ökning av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas kan förekomma samtidigt, även om med en lägre frekvens.

‡ Grupperad term med föredragna termerna, akut njurskada och njursvikt.


HCV-studiepopulation (i kombination med anti-viral interferon- och ribavirinterapi)

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Urinvägsinfektion, övre luftvägsinfektion, bronkit, nasofaryngit, influensa, oral herpes

Mindre vanliga

Gastroenterit, faryngit

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga

Levercancer

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Lymfopeni

Mindre vanliga

Hemolytisk anemi

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Hyperglykemi, onormal viktminskning

Psykiska störningar

Vanliga

Depression, oro, sömnstörningar

Mindre vanliga

Förvirringstillstånd, agitation

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel, störd uppmärksamhet, dysgeusi, hepatisk encefalopati, letargi, försämrat minne, parestesi

Ögon

Vanliga

Katarakt, retinala exsudat, torra ögon, okulär ikterus, retinal blödning

Öron och balansorgan

Vanliga

Yrsel

Hjärtat

Vanliga

Palpitationer

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Hosta

Vanliga

Dyspné, orofaryngeal smärta, ansträngningsutlöst dyspné, produktiv hosta

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, diarré

Vanliga

Kräkningar, ascites, buksmärtor, smärta i övre buken, dyspepsi, torr mun, förstoppning, spänd buk, tandvärk, stomatit, gastroesofageal refluxsjukdom, hemorrojder, magbesvär, esofagusvaricer

Mindre vanliga

Blödande esofagusvaricer, gastrit, aftös stomatit

Lever och gallvägar

Vanliga

Hyperbilirubinemi, gulsot, läkemedelsinducerad leverskada

Mindre vanliga

Trombos i vena portae, leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Klåda

Vanliga

Utslag, torr hud, eksem, kliande utslag, erytem, hyperhidros, generaliserad klåda, alopeci

Mindre vanliga

Hudlesioner, missfärgning av huden, hyperpigmentering av huden, nattliga svettningar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Myalgi

Vanliga

Artralgi, muskelspasmer, ryggsmärta, smärta i extremiteter, muskelsmärta, skelettsmärta

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Trombotisk mikroangiopati med akut njursvikt­­, dysuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Feber, trötthet, influensaliknande sjukdom, asteni, frossa

Vanliga

Irritabilitet, smärta, sjukdomskänsla, reaktion vid injektionsstället, icke-kardiell bröstsmärta, ödem, perifert ödem

Mindre vanliga

Utslag vid injektionsstället, klåda vid injektionsstället, obehag i bröstet

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt blodbilirubin, viktminskning, minskat antal vita blodkroppar, minskat hemoglobin, minskat neutrofilantal, förhöjt INR, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förhöjt blodglukos, minskat blodalbumin

Mindre vanliga

QT-förlängning på EKG

† Grupperad term med föredragna termer oliguri, njursvikt och nedsatt njurfunktion.


SAA-studiepopulation

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Neutropeni, mjältinfarkt

Metabolism och nutrition

Vanliga

Järninlagring, minskad aptit, hypoglykemi, ökad aptit

Psykiska störningar

Vanliga

Oro, depression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk, yrsel

Vanliga

Synkope

Ögon

Vanliga

Torra ögon, katarakt, okulär gulsot, dimsyn, nedsatt syn, fläckar i synfältet

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Hosta, orofaryngeal smärta, rinorré

Vanliga

Epistaxis

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående, gingival blödning, buksmärta

Vanliga

Blåsor i munslemhinnan, munsmärta, kräkning, magbesvär, förstoppning, spänd buk, dysfagi, missfärgad feces, svullen tunga, gastrointestinal motilitetsstörning, flatulens

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Förhöjda transaminaser

Vanliga

Förhöjt blodbilirubin (hyperbilirubinemi), gulsot

Inte känd

Läkemedelsinducerad leverskada*

* Fall av läkemedelsinducerad leverskada har rapporterats hos patienter med ITP och HCV

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Petekier, utslag, klåda, urtikaria, hudlesioner, makulärt utslag

Inte känd

Missfärgning av huden, hyperpigmentering av huden

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Artralgi, smärta i extremiteter, muskelspasmer

Vanliga

Ryggsmärta, myalgi, skelettsmärta

Njurar och urinvägar

Vanliga

Kromaturi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet, feber, frossa

Vanliga

Asteni, perifert ödem, sjukdomskänsla

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt blodkreatinfosfokinas

Beskrivning av vissa biverkningar

Trombotiska/tromboemboliska händelser (TEE)

I 3 kontrollerade och 2 okontrollerade kliniska studier med vuxna patienter med ITP som erhöll eltrombopag (n=446) upplevde 17 patienter totalt 19 tromboemboliska händelser, bland annat (ordnade efter minskande förekomst) djup ventrombos (n=6), lungemboli (n=6), akut myokardinfarkt (n=2), cerebral infarkt (n=2), emboli (n=1) (se Varningar och försiktighet).


Efter 2 veckors behandling som förberedelse för invasiva ingrepp i en placebokontrollerad studie (n=288, säkerhetspopulation) fick 6 av 143 vuxna patienter (4 %) med kronisk leversjukdom som fått eltrombopag 7 tromboemboliska händelser i vena portae-systemet, och 2 av 145 patienter (1 %) i placebogruppen fick 3 tromboemboliska händelser. Fem av de 6 patienterna som behandlades med eltrombopag fick tromboemboliska händelser vid trombocytnivåer >200x109/l.


Inga specifika riskfaktorer identifierades hos de patienter som fick tromboemboliska händelser med undantag för trombocytnivåer ≥200x109/l (se Varningar och försiktighet).


I kontrollerade studier på trombocytopena patienter med HCV (n=1 439), upplevde 38 av 955 patienter (4 %) som behandlades med eltrombopag och 6 av 484 patienter (1 %) i placebogruppen någon TEE. Trombos i vena portae var den vanligaste TEE i båda behandlingsgrupperna (2 % av patienterna som behandlades med eltrombopag jämfört med <1 % av patienterna som fick placebo) (se Varningar och försiktighet). Patienter med låga albuminnivåer (≤35 g/l) eller MELD-poäng ≥10 löpte dubbelt så hög risk för tromboemboliska händelser jämfört med dem med högre albuminnivåer. Patienter ≥60 år hade dubbelt så hög risk för tromboemboliska händelser jämfört med yngre patienter.


Leverdekompensation (vid användning med interferon)

Patienter med kronisk HCV med cirros kan löpa risk för leverdekompensation vid behandling med alfa-interferon. I 2 kontrollerade kliniska studier på trombocytopena patienter med HCV, rapporterades leverdekompensation (ascites, hepatisk encefalopati, variceal blödning, spontan bakteriell peritonit) oftare i eltrombopag armen (11 %) än i placeboarmen (6 %). Patienter med låga albuminnivåer (≤35g/l) eller MELD-poäng ≥10 vid baslinjen, hade 3 gånger högre risk för leverdekompensation och en ökad risk för livshotande biverkningar jämfört med dem med mindre avancerad leversjukdom. Eltrombopag bör endast administreras till dessa patienter efter noggrant övervägande av de förväntade fördelarna i jämförelse med riskerna. Patienter med dessa egenskaper bör noga övervakas för tecken och symtom på leverdekompensation (se Varningar och försiktighet).


Levertoxicitet

I de kontrollerade kliniska studierna vid kronisk ITP med eltrombopag observerades ökningar av ALAT, ASAT och bilirubin i serum (se Varningar och försiktighet).


Dessa fynd var mestadels milda (grad 1‑2), reversibla och åtföljdes inte av kliniskt signifikanta symtom som skulle indikera en nedsatt leverfunktion. I de tre placebokontrollerade studierna hos vuxna med kronisk ITP upplevde 1 patient i placebogruppen och 1 patient i eltrombopaggruppen abnormala leverprover, grad 4. I två placebokontrollerade studier på pediatriska patienter (i åldersgruppen 1‑17 år) med kronisk ITP rapporterades ALAT ≥3 x ULN hos 4,7 % och 0 % av eltrombopag- respektive placebogruppen.


I 2 kontrollerade kliniska studier på patienter med HCV, rapporterades ALAT eller ASAT ≥3 x ULN hos 34 % och 38 % av eltrombopag- respektive placebogruppen. De flesta patienter som får eltrombopag i kombination med peginterferon-/ribavirinbehandling kommer att uppleva indirekt hyperbilirubinemi. Totalt rapporterades totalt bilirubin ≥1,5 x ULN hos 76 % och 50 % av eltrombopag- respektive placebogruppen.


I den enkelarmade fas II-studien vid refraktär SAA rapporterades samtidig ALAT eller ASAT >3 x ULN med totalt (indirekt) bilirubin >1,5 x ULN hos 5 % av patienterna. Totalt bilirubin >1,5 x ULN inträffade hos 14 % av patienterna.


Trombocytopeni efter utsättning av behandling

I de 3 kontrollerade kliniska studierna på ITP iakttogs övergående minskningar av trombocytantalet till nivåer under baslinjen efter att behandlingen satts ut hos 8 % av eltrombopag- respektive 8 % av placebogrupperna (se Varningar och försiktighet).


Förhöjt benmärgsretikulin

Under programmet hade inga patienter tecken på kliniskt relevanta benmärgsabnormiteter eller kliniska fynd som skulle tyda på benmärgsdysfunktion. Hos ett fåtal ITP-patienter avbröts eltrombopagbehandlingen på grund av benmärgsretikulin (se Varningar och försiktighet).


Cytogenetiska abnormiteter

I fas II-studien vid refraktär SAA med eltrombopag med en startdos på 50 mg/dag (ökad varannan vecka till högst 150 mg/dag) (ELT112523), observerades incidensen av nya cytogeniska abnormiteter hos 17,1 % av de vuxna patienterna [7/41 (varav 4 av dem hade förändringar i kromosom 7)]. Mediantiden i studien till en cytogenisk abnormitet var 2,9 månader.


I fas II-studien vid refraktär SAA med eltrombopag med en dos av 150 mg/dag (med etniska eller åldersrelaterade modifieringar som angivet) (ELT116826), observerades incidensen av nya cytogeniska abnormiteter hos 22,6 % av de vuxna patienterna [7/31 (varav 3 av dem hade förändringar i kromosom 7)]. Alla 7 patienter hade normal cytogenetik vid studiens början. Sex patienter hade cytogenetisk abnormitet vid månad 3 med eltrombopagbehandling och en patient hade cytogenetisk abnormitet vid månad 6.


Hematologiska maligniteter

I den öppna, enkelarmade SAA-studien diagnostiserades tre (7 %) patienter med MDS efter behandling med eltrombopag. I de två pågående studierna (ELT116826 och ELT116643) har 1/28 (4 %) och 1/62 (2 %) patienter diagnostiserats med MDS eller AML i respektive studie.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Vid överdosering kan trombocytantalet öka kraftigt och resultera i trombotiska/tromboemboliska komplikationer. Vid en överdos ska oral tillförsel av ett metallkatjoninnehållande preparat, t.ex. kalcium-, aluminium- eller magnesiumpreparat, övervägas för att kelera eltrombopag och således begränsa absorptionen. Trombocytantalet ska noga övervakas. Behandlingen med eltrombopag ska återinsättas i enlighet med rekommendationerna för dosering och administrering (se Dosering).


I de kliniska studierna fanns en rapport om överdosering där patienten tog 5 000 mg eltrombopag. Rapporterade biverkningar var bland annat lindriga utslag, övergående bradykardi, förhöjt ALAT och ASAT samt trötthet. Leverenzymer som mättes mellan dag 2 och 18 efter intaget hade en topp vid 1,6 gånger övre normalvärdet för ASAT, 3,9 gånger övre normalvärdet för ALAT och 2,4 gånger övre normalvärdet för totalt bilirubin. Trombocytantalet var 672 000/µl dag 18 efter intaget och maximalt trombocytantal var 929 000/µl. Alla biverkningar gick över utan några följder efter behandling.


Eftersom eltrombopag inte signifikant utsöndras renalt och i hög grad är bundet till plasmaproteiner, förväntas inte hemodialys vara någon effektiv metod för att förstärka elimineringen av eltrombopag

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

TPO är det huvudsakliga cytokin som ingår i regleringen av megakaryopoes och trombocytproduktion och är den endogena liganden för TPO-R. Eltrombopag interagerar med transmembrandomänen av den humana TPO-R och initierar signaleringskaskader som liknar men inte är identiska med signaleringskaskaden för endogent trombopoetin (TPO), och framkallar proliferation och differentiering från stamceller i benmärgen.


Klinisk effekt och säkerhet

Studier på immunologisk (primär) trombocytopeni (ITP)

Två fas III-, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, RAISE (TRA102537) och TRA100773B, och två öppna studier, REPEAT (TRA108057) och EXTEND (TRA105325), utvärderade säkerheten och effekten av eltrombopag hos vuxna patienter med tidigare behandlad ITP. Totalt administrerades eltrombopag till 277 patienter med ITP i minst 6 månader och 202 patienter i minst 1 år.


Dubbelblinda placebokontrollerade studier

RAISE: 197 patienter med ITP randomiserades i förhållandet 2:1 till eltrombopag (n=135) eller till placebo (n=62) och randomiseringen stratifierades baserat på splenektomistatus, användning av ITP-preparat vid studiestart och trombocytantal vid studiestart. Eltrombopagdosen justerades under behandlingsperioden på 6 månader baserat på individuella trombocytvärden. Alla patienter inledde behandlingen med eltrombopag 50 mg. Från dag 29 till slutet på behandlingen underhölls 15 till 28 % av de eltrombopagbehandlade patienterna på ≤25 mg och 29 till 53 % erhöll 75 mg.


Dessutom kunde patienterna trappa ned samtidiga ITP-läkemedel och erhålla tilläggsbehandling enligt lokal vårdstandard. Mer än hälften av alla patienterna i respektive behandlingsgrupp hade ≥3 tidigare ITP-terapier och 36 % hade en tidigare splenektomi.


Trombocytantalet vid studiestart var i median 16 000/µl för båda behandlingsgrupperna och bibehölls under behandlingen över 50 000/µl i eltrombopaggruppen vid alla besök under behandlingen med start dag 15. Däremot kvarstod mediantrombocytantalet i placebogruppen på <30 000/µl under hela studien.


Trombocytantalssvar mellan 50 000‑400 000/µl utan behov av tilläggsbehandling erhölls av signifikant fler patienter i den eltrombopagbehandlade gruppen under behandlingsperioden på 6 månader, p <0,001. Femtiofyra procent av de eltrombopagbehandlade patienterna och 13 % av de placebobehandlade patienterna uppnådde denna svarsnivå efter 6 veckors behandling. Ett liknande trombocytsvar bibehölls under hela studien, varvid 52 % och 16 % av patienterna hade ett svar i slutet av behandlingsperioden på 6 månader.


Tabell 4 Sekundära effektivitetsresultat från RAISE


Eltrombopag

N = 135

Placebo

N = 62

Huvudsakliga sekundära effektmått

Antal ackumulerade veckor med trombocytantal ≥50 000‑400 000/µl, genomsnitt (SD)

11,3 (9,46)

2,4 (5,95)

Patienter med ≥75 % av bedömningarna inom målintervallet (50 000 till 400 000/µl), n (%)

p-värdea

51 (38)

4 (7)

<0,001

Patienter med blödning (WHO-grad 1–4) vid någon tidpunkt under 6 månader, n (%)

106 (79)

56 (93)

p-värdea

0,012

Patienter med blödning (WHO-grad 2–4) vid någon tidpunkt under 6 månader, n (%)

44 (33)

32 (53)

p-värdea

0,002

Behov av tilläggsterapi, n (%)

p-värdea

24 (18)

25 (40)

0,001

Patienter som erhöll ITP-terapi vid studiestart (n)

63

31

Patienter som försökte minska eller avbryta terapi som togs vid studiestart, n (%)b

p-värdea

37 (59)

10 (32)

0,016

a Logistisk regressionsmodell justerad för randomiseringens stratifieringsvariabler

b 21 av 63 (33%) patienter som behandlades med eltrombopag och som tog ett ITP-läkemedel vid studiestart satte permanent ut alla ITP-läkemedel som togs vid studiens början.


Vid studiens början rapporterade mer än 70 % av patienterna med ITP i vardera behandlingsgruppen någon blödning (WHO-grad 1–4) och mer än 20 % rapporterade kliniskt signifikant blödning (WHO-grad 2‑4). Andelen eltrombopagbehandlade patienter med någon blödning (grad 1–4) och kliniskt signifikant blödning (grad 2–4) minskade från studiestart med cirka 50 % från dag 15 till behandlingens slut under hela behandlingsperioden på 6 månader.


TRA100773B: Primärt effektmått var andelen responders, definierat som patienter med ITP som haft en ökning av trombocytantalet till ≥50 000/µl vid dag 43 från ett startvärde på <30 000/µl. Patienter som avbröt studien i förtid på grund av ett trombocytantal >200 000/µl ansågs som responders, de som avbröt av någon annan anledning ansågs som icke-responders oberoende av trombocytantal. Totalt 114 patienter med tidigare behandlad ITP randomiserades i förhållandet 2:1 till eltrombopag (n=76) eller till placebo (n=38).


Tabell 5 Effektivitetsresultat från TRA100773B

 

Eltrombopag

N = 74

Placebo

N = 38

Huvudsakliga primära effektmått

Lämpliga för effektivitetsanalys, n

73

37

Patienter med trombocytantal ≥50 000/µl efter upp till 42 dagars dosering (jämfört med ett startantal på <30 000/µl), n (%)

43 (59)

6 (16)

p-värde a

<0,001

Huvudsakliga sekundära effektmått

Patienter bedömda för blödning dag 43, n

51

30

Blödning (WHO-grad 1–4) n (%)

20 (39)

18 (60)

p-värde a

0,029

a – Logistisk regressionsmodell justerad för randomiseringens stratifieringsvariabler


I både RAISE och TRA100773B var svaret på eltrombopag i förhållande till placebo på liknande sätt oberoende av ITP-läkemedelsanvändning, splenektomi och trombocytantal vid studiestart (≤15 000/µl, >15 000/µl).


I RAISE- och TRA100773B-studierna nådde i undergruppen patienter med ITP med trombocytantal på ≤15 000/µl vid studiestart mediantrombocytantalet inte målnivån (>50 000/µl), trots att 43% av dessa patienter som behandlades med eltrombopag svarade efter 6 veckors behandling i båda studierna. I slutet av behandlingsperioden på 6 månader svarade i RAISE-studien dessutom 42% av de patienter som behandlades med eltrombopag och som hade ett trombocytantal på ≤15 000/µl vid studiestart. Fyrtiotvå till 60% av de patienter som behandlades med eltrombopag i RAISE-studien erhöll 75 mg från dag 29 till behandlingsslut.


En öppen studie med upprepad dos (3 cykler om 6 veckors behandling, följt av 4 veckor utan behandling) visade att episodisk användning med flera eltrombopagkurer inte påvisade något uteblivet svar.


Eltrombopag administrerades till 302 patienter med ITP i den öppna förlängningsstudien EXTEND (TRA105325). 218 patienter fullföljde 1 år, 180 fullföljde 2 år, 107 fullföljde 3 år, 75 fullföljde 4 år, 34 fullföljde 5 år och 18 fullföljde 6 år. Mediantrombocytantalet vid studiestart var 19 000/μl före tillförsel av eltrombopag. Mediantrombocytantalet vid 1, 2, 3, 4, 5, 6 och 7 år i studien var 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl respektive 76 000/µl.


Jämförande kliniska studier mellan eltrombopag och andra behandlingsalternativ (t.ex. splenektomi) har inte utförts. Säkerheten vid långtidsbehandling med eltrombopag ska beaktas innan behandlingsstart.


Pediatrisk population (åldersgruppen 1–17 år)

Säkerhet och effekt av eltrombopag hos pediatriska patienter har undersökts i två studier.


TRA115450 (PETIT2): Primärt effektmått var bibehållet behandlingssvar i jämförelse med placebo, definierat som andelen patienter behandlade med eltrombopag som uppnådde ett trombocytantal på ≥50 000/µl under minst 6 av 8 veckor (utan annan behandling) mellan vecka 5 och vecka 12 i den dubbelblinda randomiserade perioden. Patienter hade fått diagnosen kronisk ITP definierat som ITP under minst 1 års tid och var refraktära mot eller hade fått återfall efter minst en tidigare ITP-behandling, alternativt måste avbryta andra ITP-behandlingar av medicinska skäl och hade ett trombocytantal på <30 000/µl. Nittiotvå av patienterna randomiserades efter tre åldersgrupper (2:1) till eltrombopag (n = 63) eller placebo (n = 29). Eltrombopagdosen kunde justeras efter individuellt trombocytantal.


Totalt sett uppnådde en signifikant högre andel av patienterna som fick eltrombopag (40 %) än av patienterna som fick placebo (3 %) det primära effektmåttet (oddskvot: 18,0 [95 % CI: 2,3; 140,9] p <0,001). Resultatet var likartat i de tre åldergrupperna (tabell 6).


Tabell 6 Bibehållet trombocytsvar efter ålderskohort hos pediatriska patienter med kronisk ITP


Eltrombopag

n/N (%)

[95 % CI]

Placebo

n/N (%)

[95 % CI]

Kohort 1 (12–17 år)

Kohort 2 (6–11 år)

Kohort 3 (1–5 år)

9/23 (39 %)

[20 %, 61 %]

11/26 (42 %)

[23 %, 63 %]

5/14 (36 %)

[13 %, 65 %]

1/10 (10 %)

[0 %, 45 %]

0/13 (0 %)

[N/A]

0/6 (0 %)

[N/A]

Signifikant färre eltrombopagpatienter var i behov av tilläggsterapi under den randomiserade perioden jämfört med de som fick placebo (19 % [12/63] kontra 24 % [7/29], p = 0,032).


Vid baslinjen rapporterade 71 % av patienterna i eltrombopaggruppen och 69 % i placebogruppen någon form av blödning (WHO grad 1–4). Vid vecka 12 hade andelen eltrombopagpatienter som rapporterade någon form av blödning minskat till ca hälften i jämförelse med baslinjeantalet (36 %). Som jämförelse rapporterade 55 % av placebopatienterna någon form av blödning vid vecka 12.


Patienterna fick endast minska eller avbryta den ITP-behandling de hade vid baslinjen under den öppna fasen i studien. 53 % (8/15) av patienterna kunde minska (n = 1) eller avbryta (n = 7) ITP-behandlingen som de hade vid baslinjen, främst kortikosteroider, utan att behöva använda tilläggsterapi.


TRA108062 (PETIT): Primärt effektmått var andelen patienter som uppnådde ett trombocytantal på ≥50 000/µl minst en gång mellan vecka 1 och vecka 6 i den randomiserade perioden. Patienterna diagnostiserades med ITP i minst 6 månader och var refraktära mot eller hade fått återfall efter minst en tidigare ITP-behandling och hade ett trombocytantal på <30 000/µl (n = 67). Patienterna randomiserades efter tre åldersgrupper (2:1) till eltrombopag (n = 45) eller placebo (n = 22) under den randomiserade perioden. Eltrombopagdosen kunde justeras efter individuellt trombocytantal


Totalt sett uppnådde en signifikant högre andel av patienterna som fick eltrombopag (62 %) än av patienterna som fick placebo (32 %) det primära effektmåttet (oddskvot: 4,3 [95 % CI: 1,4; 13,3] p = 0,011)


Hos 50 % av de som initialt svarade på behandling sågs kvarstående behandlingssvar under 20 av 24 veckor i PETIT 2-studien och 15 av 24 veckor i PETIT-studien.


Studier på trombocytopeni förknippad med kronisk hepatit C

Effekten och säkerheten av eltrombopag vid behandling av trombocytopeni hos patienter med HCV-infektion utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. ENABLE 1 använde peginterferon alfa-2a samt ribavirin som antiviral behandling och ENABLE 2 använde peginterferon alfa-2b samt ribavirin. Patienterna fick inte direktverkande antivirala medel. I båda studierna inkluderades patienter med trombocytantal på <75 000/µl och stratifierades efter trombocytantal (<50 000/µl och ≥50 000/µl till <75 000/µl), screening HCV-RNA (<800 000 IE/ml och ≥800 000 IE/ml) och HCV-genotyp (genotyp 2/3, och genotyp 1/4/6).


Sjukdomsegenskaperna vid baslinjen var liknande i båda studierna och var överensstämmande med kompenserade cirrotiska HCV-patienter. Majoriteten av patienterna var av HCV-genotyp 1 (64 %) och hade bryggfibros/cirros. 31 % av patienterna hade tidigare behandlats med HCV-terapier, främst pegylerat interferon samt ribavirin. Medianvärdet för trombocytantal vid baslinjen var 59 500/µl i båda behandlingsgrupperna: 0,8 %, 25 % och 72 % av de rekryterade patienterna hade trombocytantal <20 000/µl, <50 000/µl respektive ≥50 000/µl.


Studierna bestod av två faser - en pre-antiviral behandlingsfas och en antiviral behandlingsfas. I den pre-antiviral behandlingsfasen fick patienterna öppen eltrombopag för att öka antalet trombocyter till ≥90 000/µl för ENABLE 1 och ≥100 000/µl för ENABLE 2. Mediantiden för att uppnå målantalet för trombocyter ≥90 000/µl (ENABLE 1) eller ≥100 000/µl (ENABLE 2) var 2 veckor.


Det primära effektmåttet i båda studierna var bibehållet virologiskt svar (SVR), definierat som andelen patienter utan detekterbart HCV-RNA vid 24 veckor efter avslutandet av den planerade behandlingsperioden.


I båda HCV-studierna uppnådde en signifikant större andel av patienterna som behandlades med eltrombopag (n=201, 21 %) SVR jämfört med dem som behandlades med placebo (n=65, 13 %) (se tabell 7). Förbättringen hos andelen patienter som uppnådde SVR var genomgående i alla subgrupper av den stratifierade randomiseringen (trombocytantal vid baslinjen (<50 000 jämfört med >50 000), virusmängd (<800 000 IE/ml jämfört med ≥800 000 IU/ml) och genotyp (2/3 jämfört med 1/4/6)).


Tabell 7 Virologiskt svar hos HCV-patienter i ENABLE 1 och ENABLE 2


Poolade data

ENABLE 1a

ENABLE 2b

Patienter som uppnått målantalet av trombocyter och inlett antiviral behandlingc

1 439/1 520 (95 %)

680/715 (95 %)

759/805 (94 %)


Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Totala antalet patienter som påbörjat antiviral behandlingsfas

n=956

n=485

n=450

n=232

n=506

n=253

% patienter som uppnår virologiskt svar

Generell SVRd

21

13

23

14

19

13

HCV RNA-genotyp







Genotyp 2,3

35

25

35

24

34

25

Genotyp 1,4,6e

15

8

18

10

13

7

Albuminnivåer f




≤35 g/l

11

8

>35 g/l

25

16

MELD -poängf



≥10

18

10

<10

23

17

a Eltrombopag givet i kombination med peginterferon alfa-2a (180 mikrogram en gång i veckan i 48 veckor till genotyp 1/4/6, 24 veckor till genotyp 2/3) samt ribavirin (800 till 1 200 mg dagligen uppdelat på 2 doser oralt)

b Eltrombopag givet i kombination med peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg en gång i veckan i 48 veckor till genotyp 1/4/6, 24 veckor till genotyp 2/3) samt ribavirin (800 till 1 400 mg uppdelat på 2 doser oralt)

c Målantalet för trombocyter var ≥ 90 000/μl för ENABLE 1 och ≥ 100 000/μl for ENABLE 2. I ENABLE 1 var 682 patienter randomiserade för antiviral behandlingsfas, 2 patienter drog dock tillbaka sitt samtycke innan de fick antiviral behandling

d p-värde <0,05 för eltrombopag jämfört med placebo

e 64 % av patienterna som deltog i ENABLE 1 och ENABLE 2 var av genotyp 1

f Post-hoc-analyser.


Andra sekundära resultat i studierna var: signifikant färre patienter som behandlades med eltrombopag avbröt i förtid sin antivirala terapi jämfört med placebo (45 % jämfört med 60 %, p = <0,0001). En större andel av patienterna som fick eltrombopag krävde inte någon antiviral dosreduktion jämfört med placebo (45 % jämfört med 27 %). Eltrombopagbehandlingen fördröjde och minskade antalet dosreduktioner av peginterferon.


Svår aplastisk anemi

anemi med refraktär trombocytopeni efter åtminstone en tidigare immunsuppressiv terapi (IST). Patienternas trombocytantal var ≤30 000/µl.


Majoriteten av patienterna, 33 (77 %), ansågs ha ”primär refraktär sjukdom” definierat som att de tidigare inte adekvat svarat på IST i någon linje. Resterande 10 patienter hade otillräckligt trombocytsvar efter tidigare behandlingar. Samtliga 10 hade erhållit åtminstone 2 tidigare IST behandlingsregimer och 50 % hade erhållit åtminstone 3 tidigare IST behandlingsregimer. Patienter med diagnoserna Fanconis anemi, infektion som inte svarar på lämplig behandling, PNH-klonstorlek avseende neutrofiler ≥ 50 % exkluderades från deltagande.


Inför behandlingsstart var trombocytantalet 20 000/µl, hemoglobin 8,4 g/dl, ANC 0,58 x 109/l och absolut retikulocytantal 24,3 x 109/l. 86 % av patienterna var erytrocyt-transfusionsberoende, och 91 % var trombocyttransfusionsberoende. Majoriteten av patienterna (84 %) hade erhållit åtminstone 2 tidigare immunsuppressiva behandlingar. Tre patienter hade cytogenetiska abnormiteter vid behandlingsstart.


Primärt effektmått var hematologiskt svar utvärderat efter 12 veckor med eltrombopagbehandling. Hematologiskt svar definierades som att ett eller flera av följande kriterier skulle vara uppfyllda: 1) ökning av trombocytantal till 20 000/µl över utgångsvärdet eller stabilt trombocytantal med transfusionsoberoende under åtminstone 8 veckor; 2) hemoglobinökning med > 1,5 g/dl eller en minskning om ≥4 enheter av transfusioner med röda blodkroppar under 8 veckor i följd; 3) 100 % ökning av absolut neutrofilantal (ANC) eller en ANC-ökning >0,5 x 109/.l


Den hematologiska svarsfrekvensen var 40 % (17/43 patienter; 95 % CI 25, 56), majoriteten var unilinjära responser (13/17, 76 %) medan 3 responser var bilinjära och 1 trilinjär vecka 12. Eltrombopag sattes ut efter 16 veckor om inget hematologiskt svar eller transfusionsoberoende observerades. Patienter som svarade fortsatte med behandling i en förlängningsfas av studien. Totalt 14 patienter deltog i studiens förlängningsfas. Nio av dessa patienter uppnådde ett multi-linje svar varav 4 av de 9 kvarstår på behandling och 5 har trappat ned på behandling med eltrombopag med bibehållet svar (median uppföljning: 20,6 månader; intervall 5,7 till 22,5 månader). De återstående 5 patienterna har avslutat behandlingen, varav tre av dem på grund av recidiv vid uppföljningsbesöket efter ytterligare 3 månader.


Under behandling med eltrombopag blev 59 % (23/39) trombocyttransfusionsoberoende (28 dagar utan trombocyttransfusion) och 27 % (10/37) blev erytrocyt-transfusionsoberoende (56 dagar utan erytrocyt-transfusion). Den längsta trombocyttransfusionsfria perioden var 27 dagar (median) för non-responders. Hos de patienter som svarade var den längsta trombocyttransfusionsfria perioden 287 dagar (median). Den längsta erytrocyt-transfusionsfria perioden var 29 dagar (median) för non-responders. Hos de patienter som svarade var den längsta erytrocyt-transfusionsfria perioden 266 dagar (median).


Över 50 % av de patienter som svarade, och som var transfusionsberoende vid studiestart, hade >80 % minskning av både trombocyt- och erytrocyttransfusionsbehov jämfört med utgångsvärdet.


Preliminära resultat från en supporterande studie visar jämförbara resultat (studie ELT116826), som är en pågående, icke-randomiserad, fas II-, enarmad, öppen studie hos refraktära SAA-patienter. Data är begränsad till 21 av de planerade 60 patienterna där hematologiskt svar har rapporterats hos 52 % av patienterna efter 6 månader. Multilinjärt svar rapporterades hos 45 % av patienterna.

Farmakokinetik

Farmakokinetik

Uppgifter om koncentration-tid för eltrombopag i plasma som samlades in hos 88 patienter med ITP i studierna TRA100773A och TRA100773B kombinerades med uppgifter från 111 friska vuxna studiedeltagare i en farmakokinetisk populationsanalys. Skattningar av AUC(0-τ) och Cmax för eltrombopag i plasma för ITP-patienter redovisas (tabell 8).


Tabell 8 Geometriskt medelvärde (95 % konfidensintervall) för steady-state av farmakokinetiska parametrar i plasma för eltrombopag hos vuxna med ITP

Eltrombopagdos, en gång dagligen

N

AUC(0-τ)a, μg.h/ml

Cmaxa , μg/ml

30 mg

28

47 (39, 58)

3,78 (3,18, 4,49)

50 mg

34

108 (88, 134)

8,01 (6,73, 9,53)

75 mg

26

168 (143, 198)

12,7 (11,0, 14,5)

a AUC(0-τ) och Cmax baserat på populationsfarmakokinetiska post hoc-skattningar.


Koncentration-tid data för eltrombopag i plasma som samlats in från 590 patienter med HCV inskrivna i fas III-studierna TPL103922/ENABLE 1 och TPL108390/ENABLE 2 kombinerades med data från patienter med HCV inskrivna i fas II-studien TPL102357 och friska vuxna i en populationsfarmakokinetisk analys. Plasmaeltrombopag Cmax och AUC(0-τ) som uppskattats för patienter med HCV inskrivna i fas III-studierna presenteras för varje studerad dos i tabell 9.


Tabell 9 Geometriskt medelvärde (95 % KI) för steady-state av farmakokinetiska parametrar i plasma för patienter med kronisk HCV.

Eltrombopagdos, en gång dagligen

N

AUC(0-τ), μg.h/ml

Cmax , μg/ml

25 mg

330

118 (109, 128)

6,40 (5,97, 6,86)

50 mg

119

166 (143, 192)

9,08 (7,96, 10,35)

75 mg

45

301 (250, 363)

16,71 (14,26, 19,58)

100 mg

96

354 (304, 411)

19,19 (16,81, 21,91)

Data är presenterad som geometrisk medelvärde (95 % KI).

AUC(0-τ) och Cmax baserat på populationsfarmakokinetiska post hoc-skattningar vid den högsta dosen för varje patient.


Absorption och biotillgänglighet

Eltrombopag absorberas med en toppkoncentration 2 till 6 timmar efter oral administrering. Administrering av eltrombopag samtidigt med syraneutraliserande medel och andra produkter som innehåller polyvalenta katjoner som t.ex. mejeriprodukter och mineraltillskott minskar signifikant eltrombopagexponeringen (se Dosering). I en studie av relativ biotillgänglighet hos vuxna gav eltrombopag pulver till oral suspension 22 % högre plasma-AUC(0-) än filmdragerade tabletter. Den absoluta orala biotillgängligheten för eltrombopag efter administrering till människa har inte fastställts. Baserat på urinutsöndring och metaboliter som elimineras i feces uppskattades den orala absorptionen av läkemedelsrelaterat material efter administrering av en enkeldos på 75 mg eltrombopaglösning vara minst 52 %.


Distribution

Eltrombopag är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (>99,9%), främst till albumin. Eltrombopag är ett substrat för BCRP, men inte ett substrat för P-glykoprotein eller OATP1B1.


Metabolism

Eltrombopag metaboliseras primärt via klyvning, oxidation och konjugation med glukuronsyra, glutation eller cystein. I en studie med radioaktiv isotop på människa svarade eltrombopag för cirka 64% av AUC0-∞ för radioaktivt kol i plasma. Mindre metaboliter till följd av glukoronidering och oxidation detekterades även. In vitro-studier tyder på att CYP1A2 och CYP2C8 svarar för oxidativ metabolisering av eltrombopag. Uridindifosfoglukoronyltransferas UGT1A1 och UGT1A3 svarar för glukuronidering och bakterier i nedre mag-tarmkanalen kan svara för metaboliseringen via klyvning.


Eliminering

Absorberad eltrombopag metaboliseras i hög grad. Den främsta vägen för utsöndring av eltrombopag är via feces (59%) och 31% av dosen påträffas i urinen som metaboliter. Oförändrad moderförening (eltrombopag) detekteras inte i urin. Oförändrat eltrombopag som utsöndras i feces svarar för cirka 20% av dosen. Elimineringshalveringstiden i plasma för eltrombopag är cirka 21–32 timmar.


Farmakokinetiska interaktioner

Baserat på en humanstudie med radioaktivt märkt eltrombopag spelar glukoronidering en liten roll i metabolismen av eltrombopag. Humanstudier med levermikrosomer identifierade UGT1A1 och UGT1A3 som de enzymer som svarar för glukoronidering av eltrombopag. Eltrombopag var en hämmare av ett antal UGT-enzymer in vitro. Kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner med glukoronidering förväntas inte på grund av begränsat bidrag av individuella UGT-enzymer i glukoronideringen av eltrombopag.


Cirka 21 % av en eltrombopagdos kan genomgå oxidativ metabolism. Humanstudier med levermikrosomer identifierade CYP1A2 och CYP2C8 som de enzymer som svarar för oxidation av eltrombopag. Eltrombopag hämmar eller inducerar inte CYP-enzymer baserat på in vitro- och in vivo-uppgifter (se Interaktioner).


In vitro-studier visar att eltrombopag är en hämmare av OATP1B1-transportören och en hämmare av BCRP-transportören och eltrombopag ökade exponeringen av OATP1B1- och BCRP-substratet rosuvastatin i en klinisk studie av läkemedelsinteraktioner (se Interaktioner). I kliniska studier med eltrombopag rekommenderades en dosreduktion av statiner med 50 %.


Eltrombopag kelerar med polyvalenta katjoner som t.ex. järn, kalcium, magnesium, aluminium, selen och zink (se Dosering och Interaktioner).


In vitro-studier visade att eltrombopag inte är ett substrat för den organiska anjontransportörspolypeptiden, OATP1B1, utan är en hämmare av denna transportör (IC50-värde på 2,7 μM (1,2 μg/ml)). In vitro-studier visade också att eltrombopag är ett substrat och en hämmare till bröstcancerresistansprotein (IC50-värde på 2,7 μM (1,2 μg/ml)).


Särskilda patientpopulationer


Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för eltrombopag har studerats efter administrering av eltrombopag till vuxna patienter med nedsatt njurfunktion. Efter administrering av en enkeldos på 50 mg var AUC00-∞ för eltrombopag 32 % till 36 % lägre hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion och 60 % lägre hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. Det fanns betydande variabilitet och signifikant överlappning i exponeringar mellan patienter med nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner. Koncentrationer av obundet (aktivt) eltrombopag för detta i hög grad proteinbundna läkemedel mättes inte.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska använda eltrombopag med försiktighet och noggrann övervakning, t.ex. genom test av serumkreatinin och/eller urinanalys (se Dosering). Effektiviteten och säkerheten av eltrombopag har inte fastställts hos patienter med både måttlig till svår nedsatt njurfunktion och nedsatt leverfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för eltrombopag har studerats efter administrering av eltrombopag till vuxna patienter med nedsatt leverfunktion. Efter administrering av en enkeldos på 50 mg var AUC0-∞ för eltrombopag 41 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion och 80 % till 93% högre hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Det fanns betydande variabilitet och signifikant överlappning i exponeringar mellan patienter med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Koncentrationer av obundet (aktivt) eltrombopag för detta i hög grad proteinbundna läkemedel mättes inte. Inverkan av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av eltrombopag efter upprepad administrering utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys på 28 friska vuxna och 714 patienter med nedsatt leverfunktion (673 patienter med HCV och 41 patienter med kronisk leversjukdom av annan etiologi). Av de 714 patienterna hade 642 lätt nedsatt leverfunktion, 67 måttligt nedsatt leverfunktion och 2 svårt nedsatt leverfunktion. Jämfört med friska frivilliga, hade patienter med lätt nedsatt leverfunktion cirka 111% (95 % KI: 45 % till 283 %) högre plasmaeltrombopag AUC (0-τ)-värden och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion hade cirka 183 % (95 % KI: 90 % till 459 %) högre plasma-eltrombopag AUC (0-τ)-värden.

Eltrombopag bör därför inte användas till patienter med ITP som har nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥ 5) såvida inte den förväntade nyttan överväger den konstaterade risken för trombos i vena portae (se Dosering och Varningar och försiktighet). För patienter med HCV initieras eltrombopag med en dos på 25 mg en gång dagligen.


Etniskt ursprung

Inverkan av asiatisk etnicitet (såsom japaner, kineser, taiwaneser och koreaner) på farmakokinetiken för eltrombopag utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys med 111 friska vuxna (31 asiater) och 88 patienter med ITP (18 asiater). Baserat på skattningar från den populationsfarmakokinetiska analysen hade asiatiska ITP-patienter cirka 49 % högre AUC(0-τ) för eltrombopag i plasma jämfört med icke-asiatiska patienter, som främst var kaukasier (se Dosering).


Inverkan av asiatisk etnicitet (såsom kineser, japaner, taiwaneser, koreaner och thailändare) på farmakokinetiken för eltrombopag utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys på 635 patienter med HCV (145 asiater och 69 sydasiater). Baserat på skattningar från denna populationsfarmakokinetiska analys hade asiatiska patienter cirka 55 % högre plasmaeltrombopag AUC(0‑τ)-värden jämfört med patienter av med annan etnicitet vilka var övervägande kaukasier (se Dosering).


Kön

Inverkan av kön på farmakokinetiken för eltrombopag utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys med 111 friska vuxna (14 kvinnor) och 88 patienter med ITP (57 kvinnor). Baserat på skattningar från den populationsfarmakokinetiska analysen hade kvinnliga ITP-patienter cirka 23 % högre AUC(0–τ) för eltrombopag i plasma jämfört med manliga patienter utan justering för skillnader i kroppsvikt.


Inverkan av kön på farmakokinetiken för eltrombopag utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys med 635 patienter med HCV (260 kvinnor). Baserat på skattningar från modellen hade kvinnliga HCV-patienter cirka 41 % högre plasmaeltrombopag AUC (0–τ) jämfört med manliga patienter.


Ålder

Inverkan av ålder på farmakokinetiken för eltrombopag utvärderades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys med 28 friska försökspersoner, 673 patienter med HCV och 41 patienter med kronisk leversjukdom av annan etiologi i åldrarna 19 till 74 år. Det finns inga PK-data på användningen av eltrombopag till patienter över 75 år. Baserat på skattningar från modellen hade äldre (> 65 år) patienter cirka 41 % högre plasmaeltrombopag AUC(0-τ) jämfört med yngre patienter (se Dosering).


Pediatrisk population (åldersgruppen 1–17 år)

Farmakokinetiken hos eltrombopag har utvärderats i två studier på 168 patienter med ITP som fick en dos dagligen, TRA108062/PETIT och TRA115450/PETIT-2. Skenbart clearance av eltrombopag i plasma efter peroral administrering (CL/F) ökade med ökad kroppsvikt. Inverkan av etniskt ursprung och kön på CL/F för eltrombopag i plasma var densamma hos pediatriska och vuxna patienter. Asiatiska pediatriska ITP-patienter hade omkring 43 % högre AUC(0-τ)-värden för eltrombopag i plasma som icke-asiatiska patienter. Flickor med ITP hade ungefär 25 % högre AUC(0-


De farmakokinetiska parametrarna för eltrombopag hos pediatriska patienter med ITP redovisas i tabell 10.


Tabell 10 Geometriskt medelvärde (95 % KI) för steady state av farmakokinetiska parametrar i plasma för eltrombopag hos pediatriska patienter med ITP (dosering 50 mg en gång dagligen)

Ålder

Cmax

(µg/ml)

AUC(0-τ)

(µg.hr/ml)

12–17 år (n = 62)

6,80

(6,17, 7,50)

103

(91,1, 116)

6–11 år (n = 68)

10,3

(9,42, 11,2)

153

(137, 170)

1–5 år (n = 38)

11,6

(10,4, 12,9)

162

(139, 187)

Data presenteras som geometriskt medelvärde (95 % KI). AUC(0-τ) och Cmax baseras på populations-PK post-hoc-estimat

Prekliniska uppgifter

Säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering

Eltrombopag stimulerar inte trombocytproduktion hos möss, råttor eller hundar på grund av unik TPO-receptorspecificitet. Uppgifter från dessa djur modellerar därför inte fullständigt potentiella biverkningar som har samband med farmakologin för eltrombopag hos människa, inklusive reproduktions- och karcinogenicitetsstudierna.


Behandlingsrelaterade katarakter upptäcktes hos gnagare och var dos- och tidsberoende. Vid ≥6 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna ITP-patienter vid 75 mg/dag och 3 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC, iakttogs katarakter hos möss efter 6 veckors och råttor efter 28 veckors dosering. Vid ≥4 gånger den humana kliniska exponeringen hos ITP-patienter vid 75 mg/dag och 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC, iakttogs katarakter hos möss efter 13 veckors och hos råttor efter 39 veckors dosering. Vid icke-tolererade doser till ej avvanda juvenila råttor som doserades från dag 4–32 (ungefär motsvarande ett 2-årigt barn i slutet av doseringsperioden) sågs okulär grumling (ingen histologisk undersökning utförd) vid 9 gånger den maximala humana kliniska exponeringen hos pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag, baserat på AUC. Katarakt observerades dock inte hos juvenila råttor som fick tolererade doser vid 5 gånger den humana kliniska exponeringen hos pediatriska ITP-patienter, baserat på AUC.


Katarakter har inte iakttagits hos vuxna hundar efter 52 veckors dosering vid 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna eller pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och ekvivalent till den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag baserat på AUC.


Renal tubulär toxicitet iakttogs i studier med en varaktighet på upp till 14 dagar på möss och råttor vid exponeringar som i allmänhet förknippades med morbiditet och mortalitet. Tubulär toxicitet iakttogs även i en 2-årig oral karcinogenicitetsstudie på möss vid doser på 25, 75 och 150 mg/kg/dag. Effekterna var mindre allvarliga vid lägre doser och karakteriserades av ett spektrum av regenerativa förändringar. Exponeringen vid den lägsta dosen var 1,2 eller 0,8 gånger den humana kliniska exponeringen baserat på AUC hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 0,6 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC. Njureffekter iakttogs inte hos råttor efter 28 veckor eller hos hundar efter 52 veckor vid exponeringar 4 respektive 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna ITP-patienter och 3 respektive 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 2 gånger respektive ekvivalent till den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag baserat på AUC.


Hepatocytdegeneration och/eller -nekros, ofta åtföljt av förhöjda leverenzymer i serum, iakttogs hos möss, råttor och hundar vid doser som förknippades med morbiditet och mortalitet eller som tolererades dåligt. Inga levereffekter iakttogs efter kronisk dosering hos råttor (28 veckor) och hos hundar (52 veckor) vid 4 respektive 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna ITP-patienter och 3 respektive 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 2 gånger respektive ekvivalent till den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC.

Vid dåligt tolererade doser hos råttor och hundar (>10 eller 7 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och >4 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC) iakttogs minskade antal retikulocyter och regenerativ erytroid hyperplasi i benmärgen (endast råttor) i kortvariga studier. Det fanns inga anmärkningsvärda effekter på mängden röda blodkroppar eller antal retikulocyter efter dosering i upp till 28 veckor hos råttor, 52 veckor hos hundar och 2 år hos möss eller råttor vid maximalt tolererade doser, som var 2 till 4 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och ≤2 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC.


Endostal hyperostos iakttogs i en 28 veckors toxicitetsstudie på råttor vid en icke-tolererad dos på 60 mg/kg/dag (6 gånger respektive 4 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 3 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag baserat på AUC). Inga benförändringar iakttogs hos möss eller råttor efter livstidsexponering (2 år) vid 4 gånger respektive 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag baserat på AUC.


Karcinogenicitet och mutagenicitet

Eltrombopag var inte karcinogent hos möss vid doser upp till 75 mg/kg/dag eller hos råttor vid doser upp till 40 mg/kg/dag (exponeringar upp till 4 gånger respektive 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC). Eltrombopag var inte mutagent eller klastogent i en bakteriell mutationsanalys eller i två in vivo-analyser av råttor (mikronukleär och icke schemalagd DNA-syntes, 10 gånger respektive 8 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 7 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på Cmax). I in vitro-analysen av muslymfom var eltrombopag marginellt positivt (<3-faldig ökning av mutationsfrekvens). Dessa in vitro- och in vivo-fynd tyder på att eltrombopag inte utgör någon genotoxisk risk för människor.


Reproduktionstoxicitet

Eltrombopag påverkade inte kvinnlig fertilitet, tidig embryoutveckling eller embryofetal utveckling hos råttor vid doser upp till 20 mg/kg/dag (2 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna eller pediatriska (12–17 år) ITP-patienter vid 75 mg/dag och ekvivalent till den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC). Det fanns heller ingen effekt på embryofetal utveckling hos kaniner vid doser upp till 150 mg/kg/dag, den högsta testade dosen (0,3 till 0,5 gånger den humana kliniska exponeringen hos ITP-patienter vid 75 mg/dag och HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC). Vid en maternell toxisk dos på 60 mg/kg/dag (6 gånger den humana kliniska exponeringen hos ITP-patienter vid 75 mg/dag och 3 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC) till råttor förknippades dock eltrombopagbehandling med embryoletalitet (ökad förlust av pre- och post-implantation), minskad fetal kroppsvikt och gravid livmodervikt i studien av kvinnlig fertilitet och låg förekomst av halsrevben och minskad fetal kroppsvikt i studien av den embryofetala utvecklingen. Eltrombopag bör endast användas under graviditet om den förväntade nyttan motiverar den eventuella risken för fostret (se Graviditet). Eltrombopag påverkade inte manlig fertilitet hos råttor vid doser upp till 40 mg/kg/dag, den högsta testade dosen (3 gånger den humana kliniska exponeringen hos ITP-patienter vid 75 mg/dag och 2 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC). I studien av pre- och post-natal utveckling hos råttor fanns inga oönskade effekter på dräktighet, födande eller laktation hos F0-honråttor vid maternellt icke-toxiska doser (10 och 20 mg/kg/dag) och inga effekter på tillväxt, utveckling, neurobeteende- eller reproduktionsfunktion hos avkomman (F1). Eltrombopag detekterades i plasman hos alla F1-råttungar under hela den 22 timmar långa provtagningsperioden efter administrering av läkemedel till F0-modern, vilket tyder på att råttungen troligtvis exponerades för eltrombopag via laktation.


Fototoxicitet

In vitro-studier med eltrombopag tyder på en potentiell fototoxicitetsrisk. Hos gnagare fanns det dock inget bevis för kutan fototoxicitet (10 respektive 7 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna respektive pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 5 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC) eller okulär fototoxicitet (≥4 gånger den humana kliniska exponeringen hos vuxna eller pediatriska ITP-patienter vid 75 mg/dag och 3 gånger den humana kliniska exponeringen hos HCV-patienter vid 100 mg/dag, baserat på AUC). Vidare visade en klinisk farmakologistudie med 36 studiedeltagare inget bevis för ökad fotosensitivitet efter administrering av eltrombopag 75 mg. Detta mättes med fördröjt fototoxiskt index. En potentiell risk för fotoallergi kan likväl inte uteslutas, eftersom ingen specifik preklinisk studie kunde genomföras.


Juvenila djurstudier

Vid ej tolererade doser hos råtta före avvänjning observerades okulär grumling. Vid tolererade doser observerades ingen okulär grumling (se ovanstående avsnitt ”Säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering”). Sammanfattningsvis kan man, med hänsyn till exponeringsmarginalerna baserat på AUC, inte utesluta en risk för eltrombopagrelaterad katarakt hos barn. Inga resultat hos juvenila råttor tyder på en större risk för toxicitet med eltrombopagbehandling hos pediatriska än hos vuxna ITP-patienter.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Revolade 12,5 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller eltrombopagolamin motsvarande 12,5 mg eltrombopag.


Revolade 25 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller eltrombopagolamin motsvarande 25 mg eltrombopag.


Revolade 50 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller eltrombopagolamin motsvarande 50 mg eltrombopag.


Revolade 75 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller eltrombopagolamin motsvarande 75 mg eltrombopag.


Förteckning över hjälpämnen

Revolade 12,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Natriumstärkelseglykolat


Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Polysorbat 80 (E433)

Titandioxid (E171)


Revolade 25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Natriumstärkelseglykolat


Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Polysorbat 80 (E433)

Titandioxid (E171)


Revolade 50 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Natriumstärkelseglykolat


Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Makrogol 400 (E1521)

Titandioxid (E171)


Revolade 75 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Natriumstärkelseglykolat


Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Makrogol 400 (E1521)

Titandioxid (E171)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Eltrombopag

Miljörisk: Användning av eltrombopag har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Eltrombopag är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Eltrombopag har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Detailed background information


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 2.3541 x 10-4 µg/L = 0.23541 ng/L


Where:

A = 1.5694 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health). Reduction of A may be justified based on metabolism data.

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies


Lesser Duckweed (Lemna minor):

IC50 96h (inhibition growth rate) = 1,200 μg/L (OECD 201) (Reference 3)

NOEC = 450 μg/L


Water flea (Daphnia magna)

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) = 1,500 μg/L (OECD 202) (Reference 4)

NOEC = 540 μg/L

Chronic toxicity

NOEC 21 d (reproduction and immobilisation) = 120 µg/L (OEC 211) (Reference 5)


Fish:

Acute toxicity in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)


LC50 96 h (lethality) = 2,500 μg/L (OECD 203) (Reference 6)

NOEC = 1,600 μg/L

Chronic toxicity in zebra fish (Danio rerio)

NOEC 28 d (larval survival, and length and weight) = 52.0 µg/L (Reference 7)


Other ecotoxicity data:


Microorganisms in activated sludge:


EC50 3 h (inhibition) > 320,000 μg/L @ 3 hrs (OECD 209) (Reference 8)

NOEC = 25,000 μg/L


Sediment-dwelling organisms (Chironomus riparius, non-biting midge)


NOEC 28 days (development rate and emergence) = 104.0 mg/kg (OECD 218) (Reference 9)


PNEC = 52 µg/L / 10 = 5.2 μg/L = 5,200 ng/L


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three chronic NOECs. The NOEC for fish larval survival and fish larval growth (= 52 µg/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.23541 ng/L /5,200 ng/L = 0.000045, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of eltrombopag has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation


Biotic degradation


Ready degradability:

No data


Inherent degradability:

10% degradation in 14 days (OECD 302). (Reference 10)

This substance is not inherently biodegradable.


Transformation in water-sediment systems:

DT50 in total system > 120.0 days (OECD 308). (Reference 11)

Study duration: 106 days;

Due to rapid degradation in the water and extended lag phases in both test systems approximately 10 to 20 % degradation of Eltrombopag Olamine was observed over too few data points to allow kinetics to be performed. Therefore, no DT50 values were calculated for the water phases, sediment ot the entire system, respectively.



Abiotic degradation


Hydrolysis:


50% degradation @14ºC in 14 days (pH 7) (TAD 3.09). (Reference 12)

50% degradation @14ºC in 752 days (pH 9)


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

Eltrombopag is not readily biodegradable nor inherently biodegradable. This substance is predicted to degrade via hydrolysis and the half-life is less than 40 days. However, the results from the hydrolysis study were not strongly first order and rates did not scale according to temp. The phrase “Eltrombopag is potentially persistent” is thus chosen.


Bioaccumulation


Bioconcentration Factor (BCF)


Rainbow trout, Oncorhynchus mykiss

BCFss = 14 (OECD 305) (Reference 13)

BCFk = 16-29


Partitioning coefficient:

Log Dow = 1.54 at pH 7.4 (OECD 107) (Reference 14)


Log Dow at pH 1.2 = -0.6

Log Dow at pH 6.0 = -0.1

Log Dow at pH 7.4 = 1.54


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Since BCF < 500, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Eltrombopag is primarily metabolized through cleavage, oxidation and conjugation with glucuronic acid, glutathione, or cysteine. In a human radiolabel study, eltrombopag accounted for approximately 64 % of plasma radiocarbon AUC0-. Minor metabolites due to glucuronidation and oxidation were also detected. In vitro studies suggest that CYP1A2 and CYP2C8 are responsible for oxidative metabolism of eltrombopag.

Absorbed eltrombopag is extensively metabolised. The predominant route of eltrombopag excretion is via faeces (59 %) with 31 % of the dose found in the urine as metabolites. Unchanged parent compound (eltrombopag) is not detected in urine. Unchanged eltrombopag excreted in faeces accounts for approximately 20 % of the dose. The plasma elimination half-life of eltrombopag is approximately 21-32 hours (Reference 2).


PBT/vPvB assessment

Eltrombopag does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.


All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Eltrombopag does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on a BCF ≤ 2000.


References:


  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Meatbolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Revolade (Eltrombopag olamine). GlaxoSmithKline, May 2011.

  3. Vryenhoef H and Hill JFW. SB-497115-GR: SB-497115-GR: Lemna Growth Inhibition Test. Report No. 1127/1200. Safepharm Laboratories Limited, May 2007.

  4. Wetton PM and McKenzie J. SB-497115-GR: Acute Toxicity to Daphnia magna. Report No. 1127/896. Safepharm Laboratories Limited, December 2005.

  5. Report 2014N194420_00: Eltrombopag Olamine: Effect on Survival and Reproduction of Daphnia magna in a Semi-Static Test over Three Weeks (OECD 211) (Project Number D80342). Harlan Laboratories, March 2014.

  6. Sewell IG and JFW Hill. SB-497115-GR: Acute Toxicity to Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Report No. 1127/1326. Safepharm Laboratories Limited, March 2007.

  7. Report 2014N194417_00: Eltrombopag Olamine: Toxic Effects to Zebra Fish (Danio rerio) in an Early-Life Stage Toxicity Test (OECD 210) (Project Number D80331). Harlan Laboratories, March 2014.

  8. Clarke N. SB-497115-GR: Assessment of the Inhibitory Effect on the Respiration of Activated Sewage Sludge. Report No. 1127/898. Safepharm Laboratories Limited, December 2005.

  9. Report 2016N274772_00. Eltrombopag olamine: Sediment-Water Chironomid Toxicity Test Using Spiked Sediment. (Study Number 41401355). Envigo Research Limited, March 2016.

  10. Mead C and McKenzie J. SB-497115-GR: Assessment of Inherent Biodegradability; Modified MITI (II) Test. Report No. 1127/897. Safepharm Laboratories Limited, February 2006.

  11. Report 2014N209349_00: [14C] Eltrombopag Olamine: Route and Rate of Degradation in Aerobic Aquatic Sediment Systems. (Project Number D80320). Harlan Laboratories, July 2014

  12. Roulstone P. SB-497115-GR: Hydrolysis as a Function of pH. Report No. 1127/1161. Safepharm Laboratories Limited, February 2007.

  13. Goodband TJ. Eltrombopag Olamine (SB-497115-GR): Bioconcentration: Flow-Through Fish Test (OECD 305). Report No. 1127/1887. Harlan Laboratories Limited, October 2011.

  14. O’Connor BJ and Mullee DM. SB-497115-GR: Determination of Partition Coefficient. Report No. 1127/1302. Safepharm Laboratories Limited, October 2006.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

4 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 25 mg Rund, bikonvex, vit filmdragerad tablett (cirka 10,3 mm i diameter) stansad med ”GS NX3” och ”25” på en sida.
28 tablett(er) blister, 9328:25, F
14 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
84 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Filmdragerad tablett 50 mg Rund, bikonvex, brun filmdragerad tablett (cirka 10,3 mm i diameter) stansad med ”GS UFU” och ”50” på en sida.
28 tablett(er) blister, 18610:25, F
14 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
84 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Filmdragerad tablett 75 mg Rund, bikonvex, rosa filmdragerad tablett (cirka 10,3 mm i diameter) stansad med ”GS FFS” och ”75” på en sida.
28 tablett(er) blister, 27892:25, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 25 mg
Filmdragerad tablett 50 mg

Hitta direkt i texten
Av