Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Atacand Plus

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Tablett 32 mg/25 mg
(rosa, ovala, bikonvexa tabletter med en skåra och märkningen A/CD på den ena sidan och en tryckkänslig skåra på den andra sidan)

Angiotensin II-receptorantagonist + diuretika

ATC-kod: C09DA06
Läkemedel från AstraZeneca omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-11-06: Viktig säkerhetsinformation
Hydroklortiazid - Risk för icke-melanom hudcancer (basalcellscancer, skivepitelcancer)
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Atacand® Plus tablett 16 mg/12,5 mg och 8 mg/12,5 mg;

Atacand Plus tablett 32 mg/12,5 mg och 32 mg/25 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2019-02-06.

Indikationer

Atacand Plus är avsett för:

  • Behandling av primär hypertoni hos vuxna patienter med otillräcklig blodtryckskontroll med kandesartancilexetil eller hydro­klortiazid i monoterapi.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll eller mot andra sulfonamider. Hydroklortiazid är en sulfonamid.

Graviditet i andra eller tredje trimestern (se Varningar och försiktighet och Graviditet).

Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m2 BSA).

Svårt nedsatt leverfunktion och/eller kolestas.

Refraktär hypokalemi och hyperkalcemi.

Gikt.

Samtidig användning av Atacand Plus och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se Interaktioner och Farmakodynamik).

Dosering


Dosering vid hypertoni

Rekommenderad dos av Atacand Plus är en tablett en gång dagligen.


Dostitrering med de enskilda komponenterna (kandesartancilexetil och hydroklortiazid) rekommenderas. Då det är kliniskt lämpligt kan en direkt övergång från monoterapi till Atacand Plus övervägas. Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas vid byte från monoterapi med hydroklortiazid. Atacand Plus kan administreras till patienter vars blodtryck inte kontrolleras optimalt med monoterapi med kandesartancilexetil eller hydroklortiazid eller Atacand Plus i lägre doser.


Huvuddelen av den blodtryckssänkande effekten uppnås vanligtvis inom 4 veckor efter påbörjad behandling.


Speciella patientgrupper


Äldre: Ingen dosjustering behövs till äldre patienter.


Patienter med reducerad blodvolym: Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas till patienter med risk för hypotension, såsom patienter med möjlig volymförlust (en initialdos av kandesartancilexetil på 4 mg kan övervägas till dessa patienter).


Patienter med nedsatt njurfunktion: Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-80 ml/min/1,73 m2 kroppsyta rekommenderas dostitrering.

Atacand Plus är kontraindicerat till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m2 BSA) (se Kontraindikationer).


Patienter med nedsatt leverfunktion: Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Atacand Plus är kontraindicerat till patienter med svårt nedsatt leverfunktion och/eller kolestas (se Kontraindikationer).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för Atacand Plus för barn från födseln till ungdomar yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Oral användning. Atacand Plus kan tas med eller utan föda. Biotillgängligheten för kandesartan påverkas inte av föda. Det finns ingen kliniskt signifikant interaktion mellan hydroklortiazid och föda.

Varningar och försiktighet


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se Interaktioner och Farmakodynamik).


Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Nedsatt njurfunktion

Liksom med andra medel som hämmar renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan förändringar av njurfunktionen förväntas hos mottagliga patienter som behandlas med Atacand Plus (se Kontraindikationer).


Njurtransplantation

Det finns begränsade klinisk data rörande användning av Atacand Plus hos patienter som genomgått njurtransplantation.


Njurartärstenos

Läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, inklusive angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA), kan höja urea i blodet och serumkreatinin hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos hos patienter med en kvarvarande njure.


Intravaskulär volymförlust

Hos patienter med intravaskulär volym- och/eller natriumförlust kan symtomgivande hypotension uppkomma, såsom är beskrivet för andra substanser som verkar via renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Därför rekommenderas inte användning av Atacand Plus förrän detta tillstånd har korrigerats.


Anestesi och kirurgi

Hypotension kan uppkomma under anestesi och kirurgi på patienter som behandlas med AIIRA, på grund av blockad av renin-angiotensinsystemet. I mycket sällsynta fall kan blodtrycksfallet vara så uttalat att det kan motivera användning av intravenösa vätskor och/eller vasopressorer.


Nedsatt leverfunktion

Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom även mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Atacand Plus till patienter med nedsatt leverfunktion.


Aorta- och mitralisklaffstenos (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Liksom med andra kärldilaterare ska särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med hemodynamiskt relevant aorta- eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.


Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva medel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Därför rekommenderas inte användning av Atacand Plus till denna population.


Elektrolytrubbningar

Regelbunden bestämning av serumelektrolyter bör utföras med lämpliga intervall. Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytrubbning (hyperkalcemi, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi och hypokloremisk alkalos).


Tiaziddiuretika kan minska utsöndringen av kalcium via urinen och orsaka återkommande och något ökad koncentration av serumkalcium. Markant hyperkalcemi kan vara tecken på dold hyperparatyreoidism. Tiazider ska sättas ut innan man utför tester av bisköldkörtelfunktionen.


Hydroklortiazid ökar dosberoende utsöndringen av kalium i urin, vilket kan leda till hypokalemi. Denna effekt av hydroklortiazid förefaller vara mindre påtaglig vid kombination med kandesartancilexetil. Risken för hypokalemi kan vara förhöjd hos patienter med levercirros, hos patienter med kraftig diures, hos patienter med ett otillräckligt oralt intag av elektrolyter och hos patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).


Behandling med kandesartancilexetil kan orsaka hyperkalemi, speciellt vid hjärtsvikt och/eller nedsatt njurfunktion. Samtidig användning av Atacand Plus och ACE-hämmare, aliskiren, kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement, saltsubstitut eller andra läkemedel som höjer serumkaliumnivåerna (t.ex. heparinnatrium och kombinationen trimetoprim/sulfametoxazol) kan leda till höjningar av serumkalium. Kalium ska monitoreras vid behov.

Tiazider har visat sig öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.


Metabola och endokrina effekter

Behandling med ett tiaziddiuretikum kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika, inklusive insulin, kan vara nödvändig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest vid behandling med tiazider. Höjda kolesterol- och triglyceridnivåer har associerats med behandling med tiaziddiuretika. Med de doser som Atacand Plus innehåller har endast minimala effekter observerats. Tiaziddiuretika höjer serumkoncentrationen av urinsyra och kan utlösa gikt hos patienter med benägenhet för detta.


Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika (se Biverkningar). Om en fotosensitivitetsreaktion uppkommer rekommenderas det att behandlingen sätts ut. Om det är nödvändigt att sätta in behandlingen igen, rekommenderas att man skyddar de områden som exponeras för sol eller artificiell UVA-bestrålning.


Icke-melanom hudcancer

En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklorotiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.


Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV‑strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behöva övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även Biverkningar).


Allmänt

Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen beror på renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos) har behandling med läkemedel som påverkar detta system, inklusive AIIRA, associerats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller, i sällsynta fall, akut njursvikt. Liksom med alla blodtryckssänkande medel kan alltför kraftigt blodtrycksfall hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.


Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan uppträda hos patienter med eller utan anamnesallergi eller bronkialastma, men är mer sannolikt hos patienter med sådan anamnes.

Exacerbation eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika.


Den blodtryckssänkande effekten av Atacand Plus kan förstärkas av andra blodtryckssänkande medel.


Detta läkemedel innehåller laktos som hjälpämne och patienter med sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.


Graviditet

Behandling med AIIRA bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRA anses absolut nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativa blodtryckssänkande behandlingar där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med AIIRA avbrytas omedelbart och, om lämpligt, en alternativ behandling sättas in (se Kontraindikationer och Graviditet).

Interaktioner

Bland substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetiska studier ingår warfarin, digoxin, orala antikonceptionsmedel (d.v.s. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid och nifedipin. Inga farmakokinetiska interaktioner av klinisk betydelse identifierades i dessa studier.


Det kan förväntas att den kaliumminskade effekten av hydroklortiazid potentieras av andra läkemedel associerade med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyraderivat, steroider, ACTH).


Samtidig användning av Atacand Plus och kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel eller andra läkemedel som kan höja serumkaliumnivåerna (t.ex. heparinnatrium och kombinationen trimetoprim/sulfametoxazol) kan leda till ökade halter av serumkalium. Övervakning av kaliumnivåerna bör ske vid behov (se Varningar och försiktighet).


Diuretikainducerad hypokalemi och hypomagnesemi predisponerar för de potentiella kardiotoxiska effekterna av digitalisglykosider och antiarytmika. Regelbunden kontroll av serumkalium rekommenderas när Atacand Plus administreras tillsammans med sådana läkemedel och med följande läkemedel som kan inducera torsades de pointes:

  • Antiarytmika klass Ia (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)

  • Antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

  • Vissa antipsykotika (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol)

  • Övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycin, halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, i.v. vinkamin)

Samtidig administrering av litium och ACE-hämmare eller hydroklortiazid har rapporterats ge reversibla höjningar av serumkoncentrationen och toxiciteten av litium. En liknande effekt har även rapporterats med AIIRA. Användning av kandesartan och hydroklortiazid tillsammans med litium rekommenderas inte. Om kombinationen visar sig nödvändig rekommenderas noggrann övervakning av serumlitiumnivåerna.


När AIIRA administreras samtidigt med ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (d.v.s. selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (>3 g/dag) och ickeselektiva NSAID), kan en minskning av den blodtryckssänkande effekten uppstå.


Liksom med ACE-hämmare kan samtidig användning av AIIRA och NSAID leda till en förhöjd risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, speciellt hos patienter med en redan tidigare dålig njurfunktion. Kombinationen ska ges med försiktighet, speciellt till äldre. Patienterna måste vara tillräckligt hydrerade och man bör överväga att övervaka njurfunktionen efter initiering av kombinationsbehandlingen och regelbundet därefter.

Den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av hydroklortiazid minskas av NSAID.


Absorptionen av hydroklortiazid reduceras av kolestipol och kolestyramin.


Effekten av icke-depolariserande skelettmuskel-relaxerande medel (t.ex. tubokurarin) kan förstärkas av hydroklortiazid.


Tiaziddiuretika kan höja serumkalciumnivåerna genom minskad utsöndring. Om kalciumsupplement eller D-vitamin måste ordineras ska serumkalciumnivåerna övervakas och dosen justeras i enlighet med detta.


Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.


Antikolinerga medel (t.ex. atropin, biperiden) kan öka biotillgängligheten för diuretika av tiazidtyp genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magsäckens tömningshastighet.


Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakat av amantadin.


Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat) och förstärka deras myelosuppressiva effekter.


Postural hypotension kan förvärras vid samtidigt intag av alkohol, barbiturater eller anestetika.


Behandling med ett tiaziddiuretikum kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika, inklusive insulin, kan vara nödvändigt. Metformin ska användas med försiktighet p.g.a. risken för mjölksyraacidos utlöst av möjlig funktionell njursvikt kopplad till hydroklortiazid.


Hydroklortiazid kan minska det arteriella svaret på pressoraminer (t.ex. adrenalin) men inte tillräckligt mycket för att upphäva pressoreffekten.


Hydroklortiazid kan öka risken för akut njurinsufficiens, speciellt vid höga doser av kontrastmedel som innehåller jod.


Samtidig behandling med cyklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.


Samtidig behandling med baklofen, amifostin, tricykliska antidepressiva eller neuroleptika kan leda till förstärkning av den blodtrycksänkande effekten och kan framkalla hypotension.


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.


Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)

Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se Varningar och försiktighet). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.

Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njur­funktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se också Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotension (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Hydroklortiazid

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentär perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt. Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.


Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)

Eftersom ingen information angående användning av Atacand Plus under amning finns, rekommenderas inte Atacand Plus utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i human bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser som orsakar intensiv diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Atacand Plus under amning rekommenderas ej.

Trafik

Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Yrsel eller trötthet kan ibland uppträda under behandling med Atacand Plus vilket man bör ta hänsyn till vid framförande av fordon eller användning av maskiner.

Biverkningar

I kontrollerade kliniska studier med kandesartancilexetil/hydroklortiazid var biverkningarna milda och övergående. Andelen patienter som avslutade behandlingen på grund av biverkningar, var lika för kandesartancilexetil/hydroklortiazid (2,3-3,3 %) och för placebo (2,7-4,3 %).


I kliniska studier på kandesartancilexetil/hydroklortiazid var biverkningarna begränsade till dem som tidigare rapporterats med kandesartancilexetil och/eller hydroklortiazid.


Nedanstående tabell visar biverkningarna med kandesartancilexetil från kliniska studier och från erfarenhet efter marknadsgodkännande. I en poolad analys av data från kliniska studier på patienter med hypertoni baserades definitionen av biverkningarna med kandesartancilexetil på en incidens av biverkningar med kandesartancilexetil som var minst 1 % högre än den incidens som sågs med placebo.


De frekvenser som genomgående används i tabellerna i biverkningsavsnittet är: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystemklass

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Luftvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Leukopeni, neutro­peni och agranulocytos

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Hyperkalemi, hypo­natremi

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Yrsel/vertigo, huvudvärk

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta

Hosta

Magtarmkanalen


Mycket sällsynta

Illamående

Ingen känd frekvens

Diarré

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

Förhöjda leverenzymer, onormal leverfunktion eller hepatit

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

Angioödem, hudutslag, urtikaria, klåda

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket sällsynta

Ryggsmärtor, artralgi, myalgi

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta

Nedsatt njurfunktion, inklusive njursvikt hos predisponerade patienter (se Varningar och försiktighet)

Tabellen nedan visar biverkningar med hydroklortiazid i monoterapi, vanligen med doser på 25 mg eller högre.

Organsystemklass

Frekvens

Biverkning

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)

Ingen känd frekvens

Icke-melanom hudcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer)

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Leukopeni, neutro­peni/agranulocytos, trombocytopeni, aplastisk anemi, benmärgs­depression, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hyperglykemi, hyperurikemi, elektrolytrubbning (inklusive hyponatremi och hypokalemi)

Psykiska störningar

Sällsynta

Sömnstörningar, depression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Yrsel, vertigo

Sällsynta

Parestesier

Ögon

Sällsynta

Övergående dimsyn

Ingen känd frekvens

Akut myopi, akut trångvinkelglaukom

Hjärtat

Sällsynta

Hjärtarytmier

Blodkärl

Mindre vanliga

Postural hypotension

Sällsynta

Nekrotiserande angit (vaskulit, kutan vaskulit)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta

Andningssvårigheter (inklusive pneumonit och lungödem)

Magtarmkanalen

Mindre vanliga

Anorexi, aptitlöshet, magsäcksirritation, diarré, förstoppning

Sällsynta

Pankreatit

Lever och gallvägar

Sällsynta

Ikterus (intrahepatisk kolestatisk ikterus)

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Hudutslag, urtikaria, fotosensibiliseringsreaktioner

Sällsynta

Toxisk epidermal nekrolys

Ingen känd frekvens

Systemisk lupus erythematosus, kutan lupus erythematosus

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta

Muskelspasm

Njurar och urinvägar

Vanliga

Glukosuri

Sällsynta

Renal dysfunktion och interstitiell nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Svaghet

Sällsynta

Feber

Undersökningar

Vanliga

Höjda kolesterol- och triglyceridvärden

Sällsynta

Höjda BUN- och serumkreatininvärden

Beskrivning av utvalda biverkningar

Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC (se även Varningar och Försiktighet och Farmakodynamik).



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Med hänvisning till de farmakologiska egenskaperna kan överdosering av kandesartancilexetil sannolikt huvudsakligen ge symtomgivande hypotension och yrsel. I de enskilda fallrapporterna från överdoseringar (på upp till 672 mg kandesartancilexetil) återhämtade sig patienten utan komplikationer.


Den huvudsakliga effekten av överdosering av hydroklortiazid är akut vätske- och elektrolytförlust. Symtom som yrsel, hypotension, törst, takykardi, kammararytmier, sedering/nedsatt medvetandenivå och muskelkramper kan också förekomma.


Åtgärder

Det finns ingen specifik information om behandling av överdosering av Atacand Plus. Följande åtgärder föreslås emellertid i händelse av överdosering.


Vid behov ska kräkning framkallas eller ventrikelsköljning övervägas. Om symtomgivande hypotension skulle uppträda ska symtomatisk behandling och övervakning av livsviktiga funktioner inledas. Patienten ska ligga på rygg med benen upphöjda. Om detta inte är tillräckligt ska plasmavolymen ökas genom infusion av isoton koksaltlösning. Serumelektrolyter och syrabasbalans ska kontrolleras och vid behov korrigeras. Om de ovannämnda åtgärderna inte är tillräckliga kan sympatomimetika administreras


Kandesartan kan inte elimineras genom hemodialys. Det är inte känt i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism

Angiotensin II är det primära vasoaktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet och spelar en roll i patofysiologin bakom hypertoni och andra hjärtkärlsjukdomar. Det spelar också en roll i patogenesen bakom organhypertrofi och målorganskada. De huvudsakliga fysiologiska effekterna av angiotensin II, såsom vasokonstriktion, aldosteronstimulering, reglering av salt och vattenhomeostas och stimulering av celltillväxt, medieras via typ 1-receptorn (AT1-receptorn).


Farmakodynamisk effekt

Kandesartancilexetil är en prodrug som snabbt omvandlas till det aktiva läkemedlet, kandesartan, genom esterhydrolys under absorptionen från magtarmkanalen. Kandesartan är en AIIRA och binds selektivt till AT1-receptorer. Bindningen är stark och dissociationen från receptorn sker långsamt. Kandesartan har ingen agonistaktivitet.


Kandesartan påverkar inte ACE eller andra enzymsystem som vanligen är associerade med användning av ACE-hämmare. Eftersom effekt saknas på nedbrytningen av kininer eller på metabolismen av andra substanser, som substans P, är det osannolikt att AIIRA skulle vara associerade med hosta. I kontrollerade kliniska studier där kandesartancilexetil jämfördes med ACE-hämmare var incidensen av hosta lägre hos patienter som fick kandesartancilexetil. Kandesartan binder inte till och blockerar inte andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända att vara betydelsefulla för den kardiovaskulära regleringen. Den antagonistiska effekten på AT1-receptorer leder till dosrelaterade höjningar av plasmanivåerna av renin, angiotensin I och angiotensin II och en sänkning av plasmakoncentrationen av aldosteron.


Icke-melanom hudcancer:

Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23‑1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68‑4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos‑responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos‑responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7‑2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0‑4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7‑10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även Varningar och försiktighet).


Klinisk effekt och säkerhet

Effekterna av kandesartancilexetil 8–16 mg (medeldos 12 mg) en gång dagligen på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet utvärderades i en randomiserad klinisk studie med 4 937 äldre patienter (i åldern 70–89 år, varav 21 % var minst 80 år) med lätt till måttlig hypertoni som följdes under en genomsnittstid av 3,7 år (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Patienterna erhöll kandesartan eller placebo med tillägg av annan antihypertensiv behandling vid behov. Blodtrycket reducerades från 166/90 till 145/80 mmHg i kandesartangruppen och från 167/90 till 149/82 mmHg i kontrollgruppen. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i det primära effektmåttet större kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal stroke och icke-fatal hjärtinfarkt). Det förekomi 26,7 händelser per 1 000 patientår i kandesartangruppen gentemot 30,0 händelser per 1 000 patientår i kontrollgruppen (relativ risk 0,89; 95 % CI 0,75 1,06; p=0,19).


Hydroklortiazid hämmar den aktiva reabsorptionen av natrium, främst i distala njurtubuli, och befrämjar utsöndring av natrium, klorid och vatten. Den renala utsöndringen av kalium och magnesium ökar på ett dosberoende sätt, medan kalcium reabsorberas i större utsträckning. Hydroklortiazid minskar plasmavolymen och den extracellulära vätskan och sänker hjärtminutvolymen och blodtrycket. Under långtidsbehandling bidrar ett minskat perifert motstånd till sänkningen av blodtrycket.


Stora kliniska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid minskar risken för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.


Kandesartan och hydroklortiazid har additiva antihypertensiva effekter.


Hos hypertensiva patienter ger Atacand Plus en dosberoende och långvarig sänkning av det arteriella blodtrycket utan någon reflexmässig stegring av hjärtfrekvensen. Inga tecken på allvarlig eller kraftig hypotension har setts efter den initiala dosen, inte heller reboundeffekt efter utsättande av behandlingen. Den blodtryckssänkande effekten inträder vanligen inom 2 timmar efter en engångsdos av kandesartancilexetil. Vid kontinuerlig behandling uppnås merparten av blodtryckssänkningen inom fyra veckor och bibehålls under långtidsbehandling. Atacand Plus en gång dagligen ger en effektiv och jämn blodtryckssänkning under 24 timmar, och skillnaden mellan högsta och lägsta effekt under dosintervallet är liten. I en dubbelblind randomiserad studie sänkte Atacand Plus 16 mg/12,5 mg en gång dagligen blodtrycket signifikant mer, och kontrollerade blodtrycket för signifikant fler patienter, än kombinationen losartan/hydroklortiazid 50 mg/12,5 mg en gång dagligen.


I dubbelblinda randomiserade studier var incidensen av biverkningar, speciellt hosta, lägre vid behandling med Atacand Plus än vid behandling med kombinationer av ACE-hämmare och hydroklortiazid.


I två kliniska studier (randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppsstudier) omfattande 275 respektive 1 524 randomiserade patienter gav kandesartancilexetil/hydroklortiazidkombinationerna 32 mg/12,5 mg och 32 mg/25 mg blodtryckssänkningar på 22/15 mmHg respektive 21/14 mmHg och var signifikant mer effektiva än motsvarande komponenter i monoterapi.


I en randomiserad, dubbelblind klinisk parallellgruppsstudie omfattande 1 975 randomiserade patienter, som inte kunde kontrolleras optimalt med 32 mg kandesartancilexetil en gång dagligen, ledde tillägg av 12,5 mg eller 25 mg hydroklortiazid till ytterligare blodtryckssänkningar. Kandesartancilexetil/hydroklortiazidkombinationen 32 mg/25 mg var signifikant mer effektiv än kombinationen 32 mg/12,5 mg, och de övergripande medelvärdena för blodtryckssänkningen var 16/10 mmHg respektive 13/9 mmHg.


Kandesartancilexetil/hydroklortiazid är lika effektivt hos patienterna oavsett ålder och kön.


För närvarande finns inga data angående användning av kandesartancilexetil/hydroklortiazid till patienter med njursjukdom/nefropati, nedsatt vänsterkammarfunktion/hjärtsvikt eller efter hjärtinfarkt.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.


ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.


Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Farmakokinetik

Samtidig administrering av kandesartancilexetil och hydroklortiazid har ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för någon av substanserna.


Absorption och distribution


Kandesartancilexetil: Efter oral administrering omvandlas kandesartancilexetil till den aktiva substansen kandesartan. Den absoluta biotillgängligheten för kandesartan är cirka 40 % för en oral lösning av kandesartancilexetil. Den relativa biotillgängligheten för en tablettformulering av kandesartancilexetil jämfört med samma orala lösning är cirka 34 % med mycket liten variabilitet. Medelvärdet för den maximala koncentrationen i serum (Cmax) uppnås 3-4 timmar efter intag av tabletten. Kandesartankoncentrationerna i serum ökar linjärt med ökande doser inom det terapeutiska dosintervallet. Inga könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för kandesartan har observerats. Arean under kurvan för serumkoncentration som funktion av tiden (AUC) för kandesartan påverkas ej signifikant av föda.


Kandesartan binds i hög grad till plasmaproteiner (till mer än 99 %). Den skenbara distributionsvolymen för kandesartan är 0,1 l/kg


Hydroklortiazid: Hydroklortiazid absorberas snabbt från magtarmkanalen med en absolut biotillgänglighet på cirka 70 %. Samtidigt intag av föda ökar absorptionen med cirka 15 %. Biotillgängligheten kan sjunka hos patienter med hjärtsvikt och uttalat ödem.


Plasmaproteinbindningen för hydroklortiazid är cirka 60 %. Den skenbara distributionsvolymen är cirka 0,8 l/kg.


Biotransformation och elimination


Kandesartancilexetil: Kandesartan elimineras huvudsakligen oförändrat via urin och galla och elimineras endast i mindre utsträckning genom metabolisering i levern (CYP2C9). Tillgängliga interaktionsstudier tyder inte på någon effekt på CYP2C9 och CYP3A4. Baserat på in vitro-data förväntas ingen interaktion inträffa in vivo med läkemedel vars metabolism är beroende av cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Den terminala halveringstiden (t½) för kandesartan är cirka 9 timmar. Det sker ingen ackumulering efter upprepad dosering. Halveringstiden för kandesartan förblir oförändrad (cirka 9 timmar) efter administrering av kandesartancilexetil i kombination med hydroklortiazid. Ingen ytterligare ackumulering av kandesartan sker efter upprepade doser av kombinationen jämfört med monoterapi.


Total plasmaclearance för kandesartan är cirka 0,37 ml/min/kg, med en renal clearance på cirka 0,19 ml/min/kg. Den renala eliminationen av kandesartan sker både genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Efter en oral dos av 14C-märkt kandesartancilexetil utsöndras cirka 26 % av dosen i urinen som kandesartan och 7 % som en inaktiv metabolit, medan cirka 56 % av dosen återfinns i faeces som kandesartan och 10 % som inaktiv metabolit.


Hydroklortiazid: Hydroklortiazid metaboliseras inte och utsöndras nästan fullständigt som den oförändrade substansen genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Den terminala halveringstiden för hydroklortiazid är cirka 8 timmar. Cirka 70 % av en oral dos elimineras i urinen inom 48 timmar. Halveringstiden för hydroklortiazid förblir oförändrad (cirka 8 timmar) efter administrering av hydroklortiazid i kombination med kandesartancilexetil. Ingen ytterligare ackumulering av hydroklortiazid uppträder efter upprepade doser av kombinationen jämfört med monoterapi.


Farmakokinetik för speciella grupper


Kandesartancilexetil: Hos äldre personer (över 65 år) är Cmax och AUC för kandesartan förhöjda med cirka 50 % respektive 80 % jämfört med unga personer. Blodtryckssvaret och biverkningsincidensen är dock jämförbara hos unga och äldre patienter efter en given dos av Atacand Plus (se Dosering).


Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ökade Cmax och AUC för kandesartan vid upprepad dosering, med cirka 50 % respektive 70 %, men den terminala halveringstiden förändrades inte, jämfört med hos patienter med normal njurfunktion. Motsvarande förändring hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion var cirka 50 % respektive 110 %. Den terminala halveringstiden för kandesartan var ungefär fördubblad hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken hos patienter som behandlades med hemodialys var jämförbar med den för patienter med svårt nedsatt njurfunktion.


I två studier som båda inkluderade patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion sågs en ökning av medel-AUC för kandesartan på cirka 20 % i den ena studien och 80 % i den andra studien (se Dosering). Erfarenhet saknas från patienter med svårt nedsatt leverfunktion.


Hydroklortiazid: Den terminala halveringstiden för hydroklortiazid är förlängd hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Prekliniska uppgifter

Det fanns inga kvalitativt nya toxiska fynd med kombinationen jämfört med vad som observerats för varje enskild komponent. I prekliniska säkerhetsstudier hade kandesartan i sig effekter på njurar och på erytrocytparametrar i höga doser till möss, råttor, hundar och apor. Kandesartan gav en sänkning av erytrocytparametrarna (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan förorsakade påverkan på njurarna (såsom regeneration, dilatation och basofili i tubuli; förhöjda plasmakoncentrationer av urea och kreatinin) som skulle kunna vara sekundära till den blodtryckssänkande effekten, vilken leder till förändringar i njurperfusionen. Tillägg av hydroklortiazid potentierar kandesartans njurtoxiska effekt. Dessutom framkallade kandesartan hyperplasi/hypertrofi på juxtaglomerulära celler. Dessa förändringar bedömdes vara orsakade av kandesartans farmakologiska egenskaper och ansågs ha liten klinisk relevans.


Fostertoxicitet har iakttagits under sen graviditet med kandesartan. Tillägg av hydroklortiazid påverkade inte signifikant utfallet i studier av foster­utvecklingen hos råttor, möss och kaniner (se Graviditet).


Såväl kandesartan som hydroklortiazid visar genotoxisk aktivitet vid mycket höga koncentrationer/doser. Data från genotoxiska studier in vitro och in vivo tyder på att det är osannolikt att kandesartan och hydroklortiazid har mutagena eller klastogena effekter vid klinisk användning.


Inga data tyder på att någon av substanserna är karcinogena.

Innehåll

En tablett Atacand Plus 8 mg/12,5 mg innehåller 8 mg kandesartancilexetil och 12,5 mg hydroklortiazid och 77 mg laktosmonohydrat.


En tablett Atacand Plus 16 mg/12,5 mg innehåller 16 mg kandesartancilexetil och 12,5 mg hydroklortiazid och 68 mg laktosmonohydrat.


En tablett Atacand Plus 32 mg/12,5 mg innehåller 32 mg kandesartancilexetil och 12,5 mg hydroklortiazid och 148,5 mg laktosmonohydrat.


En tablett Atacand Plus 32 mg/25 mg innehåller 32 mg kandesartancilexetil och 25 mg hydroklortiazid och 136 mg laktosmonohydrat.


Övriga innehållsämnen: Karmelloskalcium, hydroxipropylcellulosa, röd järnoxid (E172) (endast 16 mg/12,5 mg och 32 mg/25 mg), gul järnoxid (E172) (endast 16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg och 32 mg/25 mg), laktosmonohydrat, magnesiumstearat, majsstärkelse och makrogol.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Kandesartan

Miljörisk: Användning av kandesartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Kandesartan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Kandesartan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.145 μg/L /100 μg/L = 0.00145

PEC/PNEC < 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total solid amount API in Sweden year 2016, data from IMS Health. 

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 967.94. Since candesartan cilexetil is a prodrug, mainly excreted as candesartan, conversion is made to equivalent amount of candesartan by 1341.97*(440.46/610.66) (molecular weights for candesartan and candesartan cilexetil, respectively). 1341.97 kg is based on sales figures from IMS for 2016 for candesartan cilexetil.


R = 0


PEC = 1.5 * 10-6 * 967.94 * (100-0) = 0.145 μg/L


Metabolism and excretion

Candesartan cilexetil is a prodrug. After ingestion it is completely converted to the active drug candesartan, which then constitutes approximately 87% of the excreted metabolites. Approximately 33% of the given dose is excreted via the urine and approximately 65% is excreted in the faeces. No prodrug is excreted after use of candesartan cilexetil (ref. 2).


Ecotoxicity data


Candesartan

Endpoint

Species

Common

Name

Method

Time

Result

Reference

NOEC - Based on

Growth

Pseudokirchneriella

subcapitata (formerly known as Selenastrumcapri- cornutum)

Green Alga

OECD 201

72 h

32 mg/L

Note 1a

3

LOEC- Based on

Growth

56 mg/L

Note 1a

ErC50 - Based on

Growth

>56 mg/L

Note 1a

EC50 - Based on

Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water

Flea

OECD 202

48 h

>120 mg/L

Note 1a

4

NOEC - Based on

Immobilisation

120 mg/L

Note 1a

NOEC - Based on

Reproduction, Survival or Length

OECD 211

21 d

10 mg/L

Note 1a

5

NOEC - Based on

Hatch, Survival, Length and Dry Weight

Pimephales promelas

Fathead

Minnow

OECD 210

32 d

1.0 mg/L

Note 1a

6

EC50 - Based on

Activated Sludge Respiration Inhibition

-

-

OECD 209

3 h

>100 mg/L

Note 2

7

NOEC - Based on

Activated Sludge Respiration Inhibition

100 mg/L

Note 2

Although there is no environmental exposure to the prodrug, candesartan cilexetil, results for studies are available and have been included for completeness. The results indicate no toxicity in any tested species at the limit of solubility in the test media.


Candesartan Cilexetil

Endpoint

Species

Common

Name

Method

Time

Result

Reference

EbC50 - Based on Area Under Growth Curve

Pseudokirchneriella subcapitata (formerly

known as

S capricornutum)


Green Alga


OECD 201


72 h


>0.012 mg/L

Note 1b

8


ErC50 - Based on Average Specific Growth Rate

>0.012 mg/L

Note 1b

NOEC - Based on

Area Under the

Growth Curve

0.012 mg/L

Note 1b

NOEC - Based on

Average Specific

Growth Rate

0.012 mg/L

Note 1b

LOEC - Overall



>0.012 mg/L

EC50 - Based on

Immobilisation

Daphnia magna


Giant Water

Flea


OECD 202

Part 1


48 h


>0.016 mg/L

Note 1b

9


NOEC - Based on

Immobilisation

0.016 mg/L

Note 1b

LOEC - Overall

>0.016 mg/L

LC50

Oncorhynchus mykiss


Rainbow

Trout


OECD 203


96 h


>0.0172 mg/L

Note 1b

10


NOEC - Based on

Mortality

0.0172 mg/L

Note 1b

LOEC - Overall

>0.0172 mg/L

Note 1a: Concentrations were confirmed by analysis and results expressed as nominal.

Note 1b: Results are expressed as mean measured concentrations.

Note 2: Results are expressed as nominal concentrations.


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


The use of candesartan cilexetil will mainly result in the active drug candesartan entering the environment, and therefore the assessment is based on candesartan.


Long-term tests have been undertaken for species from three tropic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on results from the early life stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas) and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (ref. 1).


PNEC = 1000 μg/L/10 = 100 μg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.145 µg/L/100 µg/L= 0.00145

i.e. PEC/PNEC < 0.1


The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase, and the risk phrase for PEC/PNEC ≤ 0.1 reads as follows:


“Use of candesartan has been considered to result in insignificant environmental risk”


In Swedish: ”Användning av kandesartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading ”Miljörisk”.


Environmental Fate Data


Candesartan

Endpoint

Method

Test Substance

Concentration

Time

Result

Reference

Percentage Aerobic

Biodegradation

OECD 301F

100 mg/L

Note 3

28 d

<5%

11

BOD

<0.05 g O2/g

COD

-

-

1.74 g O2/g

Dissipation Half-life

OECD 308

0.1 mg/L in Overlying

Water with High Organic Matter Sediment

Note 3

-

T1/2 = 222 d

12

0.1 mg/L in Overlying

Water with Low Organic Matter

-

T1/2 = 97 d

There was no significant degradation of candesartan under the test conditions. Degradation half lives for the total system could not be calculated.

Degradation Half-life

OECD 309

(Preliminary

Study)

0.2 mg/L in High

Organic Matter

River Water

Note 3

30 d

T1/2 = 12 d

13

0.2 mg/L in High

Organic Matter Suspended Sediment Note 3

T1/2 = 12 d

0.2 mg/L in Low

Organic Matter

River Water

Note 3

T1/2 = 7 d

0.2 mg/L in Low

Organic Matter Suspended Sediment Note 3

T1/2 = 8 d

Percentage

Mineralisation

OECD 309

(Preliminary

Study)

0.2 mg/L in High or

Low Organic Matter

Suspended Sediment

& Overlying Water

Note 3

30 d

<1 %

13

Percentage

Hydrolysis

OECD 111

10 mg/L

Note 3

5 d

12 % @ pH 5, 50oC

<10 % @ pH 7 & 9, 50oC

14

Hydrolysis Half-life

OECD 111

10 mg/L

Note 3

 

T1/2 ≥1 yr @ 25oC

14

Distribution

Coefficient Octanol

Water

OECD 107

50 & 100 mg/L

-

Log D = 2.11 @ pH 5, 20oC

Log D = - 0.68 @ pH 7, 20oC

15

Partition Coefficient

Octanol Water

Shake flask, OECD107


-

-

log Dow = 2.11 at pH 5

log Dow = -0.675 at pH 7 log Dow = -0.902 at pH 9

17

Note 3: Results are expressed as nominal concentrations.


Candesartan Cilexetil

Endpoint

Method

Test Substance

Concentration

Time

Result

Reference

Percentage

Biodegradation

OECD 301B

15 mg/L Organic

Carbon

Note 3

28 d

<9 % ThCO2

16

Note 3: Results are expressed as nominal concentrations.


Biodegradation

The degradation of candesartan in aquatic sediment systems (Ref 12) was assessed according to the OECD 308 Test Guideline. Only partial dissipation of the radioactivity from the water phase was observed at Day 99, 86% and 57% of the radioactivity remained in the aqueous phase and in the high (HOC) and low (LOC) organic carbon test systems, respectively. The dissipation half lives in the supernatants were calculated as 222 days and 95 days for the high and low organic matter vessels, respectively (simple first order (SFO) half lives). No significant mineralization or formation of volatile organic transformation products was observed and, at the end of the test, 22 and 45% the radioactivity was associated with the sediment phase and in the HOC and LOC, respectively.


The solvent used for the primary sediment extraction was ethanol. Non-extracted radioactivity remaining with the sediment was investigated using extraction solvents differing in polarity (methanol, hexane, acetone, 50:50 methanol:dichloromethane, acetonitrile and acidified methanol).


At the end of the study, 87-90% of the radioactivity associated with water phase, and 76-81% of the radioactivity extracted from the sediment phase, was identified as candesartan using thin layer liquid chromatography. Two minor degradation products were observed but neither represented >10% of the applied radioactivity.

candesartan is not readily biodegradable.


Based on the data above the phrase ‘Candesartan is potentially persistent” is chosen.


In Swedish: “Kandesartan är potentiellt persistent” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Since Log P < 4 the phrase ‘Candesartan has low potential for bioaccumulation’ is assigned.


In Swedish: ”Kandesartan har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data


Physical Chemistry Data - Candesartan

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Reference

Solubility Water

Note 4

-

<100 mg/L

18

Dissociation

Constant

UV Adsorption

Note 4

-

pKa = 3.8

(Carboxylic acid and tetrazole ring)

18

-

pKa = 2.1

(Benzimidazole ring)

Adsorption

Coefficient

OPPTS 835.1110

0.26 mg/L in

Sewage Sludge

Kd = 17

19

Note 4: This study pre‑dates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standardised test guidelines.


Physical Chemistry Data - Candesartan Cilexetil

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Reference

Solubility Water

High

Performance Liquid Chromatography Note 5

25ºC

<0.05 mg/L

20

Dissociation

Constant

UV Adsorption

Note 5

pH 6.9, 20ºC

pKa(1) = 2.1

(Benzimidazole

Ring)

20

pKa(2) = 4.6 (Tetrazole Ring)

Note 5: This study pre-dates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standardised test guidelines.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency, 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. 


  2. Excretion balance and absolute bioavailability study with 14C-labelled candesartan cilexetil after a single oral and intravenous dose in healthy male volunteers. Report No. SH-ACH-0001. Astra Hässle AB (1996).


  3. Candesartan: Toxicity to the green alga Pseudokirchnerilla subcapitata. Smyth D.V. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2007. Report BL8486.


  4. Candesartan: Acute Toxicity to Daphnia Magna. Bowles A.J. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2004. Report BL7774.


  5. Candesartan: Chronic Toxicity to Daphnia Magna. Caunter J.E. Brixham AstraZeneca Environmental Laboratory 2008. Report BL8516.


  6. Candesartan: Determination of effects on the early-life stage of the fathead minnow (Pimephales promelas). Caunter J.E. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2007. Report BL8494.


  7. Candesartan: Effect on the Respiration Rate of Activated Sludge. Daniel M. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2007. Report BL8471.


  8. Inhibition of Growth to the Alga Selenastrum capricornutum. S.D. Mattock. Covance Laboratories Ltd 1997. Report BD3824.


  9. Acute Toxicity to Daphnia magna. S.D. Mattock. Covance Laboratories Ltd 1997. Report BD3825.


  10. Acute Toxicity to Oncorhynchus mykiss. S.D. Mattock. Covance Laboratories Ltd 1997. Report BD3826.


  11. Determination of 28 day ready biodegradability. Bowles A.J.; Daniel M. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2004. Report BL7773.


  12. Candesartan: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. MacLean S.A. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2008. Report BL8479.


  13. Candesartan: Aerobic transformation in aquatic systems screen. Noble H. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2009. Report BR0051.


  14. Candesartan: Hydrolysis as a function of pH - Preliminary study. Trollope H. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2007. Report BL8449.


  15. CANDESARTAN: Determination of n-octanol/water distribution coefficient. Trollope H. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2007. Report BL8450.


  16. Assessment of ready biodegradability of carbon dioxide evolution; Candesartan cilexitil. Mattock S.D. Covance Report 1997. Report BD3974.


  17. Candesartan: Determination of n-octanol/water distribution coefficient. Report No. BL 8450/B. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory, Brihxam, UK. November 2007.


  18. Physical and Chemical Characteristics of CV-11974 (Candesartan). Takeda Chemical Industries Ltd. Report BD4180.


  19. Candesartan: Adsorption and desorption to sewage sludge. MacClean S.A. AstraZeneca Brixham Environmental Laboratory 2007. Report BL8467.


  20. Marketing S1.03 General Properties for Candesartan Cilexitil (TCV-116). Naoki Kaida; Takeda Chemical Industries Ltd 2010. Report BD4181.

Förpackningsinformation

ATACAND® PLUS
Tablett 16 mg/12,5 mg (persikofärgade, ovala, bikonvexa, 4,5×9,5 mm tabletter med en skåra på båda sidor och märkta A/CS på den ena sidan)
98 styck kalenderförpackning (fri prissättning), EF
50 x 1 styck blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
28 styck kalenderförpackning (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Tablett 8 mg/12,5 mg vita, ovala, bikonvexa tabletter med en skåra på båda sidor och märkta A/CK på den ena sidan.

ATACAND PLUS
Tablett 32 mg/12,5 mg gula, ovala, bikonvexa tabletter med en skåra och märkningen A/CJ på den ena sidan och en tryckkänslig skåra på den andra sidan
98 tablett(er) kalenderförpackning, 865:92, F
28 tablett(er) kalenderförpackning, tillhandahålls för närvarande ej
Tablett 32 mg/25 mg rosa, ovala, bikonvexa tabletter med en skåra och märkningen A/CD på den ena sidan och en tryckkänslig skåra på den andra sidan
98 tablett(er) kalenderförpackning, 866:92, F
28 tablett(er) kalenderförpackning, tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av