Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Valaciclovir Bluefish

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bluefish Pharma

Filmdragerad tablett 500 mg
(Vit, avlång, filmdragerad tablett. Tabletten är präglad med V på ena sidan och med 500 på andra sidan. 7,0 x 18,0 mm.)

Nukleosider och nukleotider exkluderande omvänt transkriptashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AB11
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-07-26.

Indikationer

Varicella zoster virus (VZV)- infektioner – herpes zoster 

Valaciclovir Bluefish är indicerat för behandling av herpes zoster (bältros) och oftalmologisk zoster hos immunkompetenta vuxna patienter (se Varningar och försiktighet). 


Valaciclovir Bluefish är indicerat för behandling av herpes zoster hos vuxna, lindrigt eller måttligt immunsupprimerade, patienter (se Varningar och försiktighet). 


Herpes simplex virus (HSV)-infektioner 

Valaciclovir Bluefish är indicerat 

  • för behandling och suppression av HSV-infektioner i hud och slemhinnor, inklusive

  • behandling av en initial genital herpes hos immunkompetenta patienter

  • återkommande genital herpes hos immunkompetenta och immunsupprimerade patienter

  • suppression av recidiverande genital herpes hos immunkompetenta vuxna och ungdomar samt hos vuxna med nedsatt immunförsvar

  • för behandling och suppression av återkommande okulära HSV-infektioner (se Varningar och försiktighet).

Inga kliniska studier har utförts på HSV-infekterade patienter som är immunsupprimerade av andra orsaker än HIV-infektion (se Farmakodynamik). 


Cytomegalovirus (CMV)-infektioner

Valaciclovir Bluefish är indicerat som profylax mot CMV-infektion och sjukdom efter organtransplantation hos vuxna och ungdomar (se Varningar och Försiktighet). 

Kontraindikationer

Överkänslighet mot valaciklovir, aciklovir eller mot några av hjälpämnena som anges i Innehåll.

Dosering

Varicella zoster virus (VZV)- infektioner – herpes zoster – zoster ophthalmicus

Behandlingen bör inledas snarast möjligt efter diagnos av herpes zoster. Inga data finns tillgängliga om behandling som påbörjats mer än 72 timmar efter uppkomsten av zoster-utslagen. 


Immunkompetenta vuxna

Doseringen hos immunkompetenta patienter är 1000 mg tre gånger dagligen i sju dagar (en total daglig dos om 3000 mg). Denna dos bör reduceras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). 


Immunsupprimerade vuxna

Doseringen hos immunsupprimerade patienter är 1000 mg tre gånger dagligen i minst sju dagar (en total daglig dos om 3000 mg) samt i två dagar efter skorpbildning på hudlesionerna. Denna dos bör reduceras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). 


Antiviralbehandling rekommenderas för immunsupprimerade patienter som inom en vecka får blåsbildning eller när som helst före full skorpbildning på lesionerna.


Behandling av herpes simplex virus (HSV)-infektioner hos vuxna och ungdomar (≥12 år)

Immunkompetenta vuxna och ungdomar (≥12 år)

Doseringen är 500 mg Valaciclovir Bluefish två gånger dagligen (en total daglig dos om 1000 mg). Denna dos bör reduceras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). 


Vid återkommande episoder bör behandlingslängden vara tre till fem dagar. Vid initiala episoder, som kan vara allvarligare, kan behandlingstiden behöva förlängas till tio dagar. Behandlingen bör inledas så tidigt som möjligt. Vid återkommande episoder av herpes simplex bör behandlingen helst inledas under prodromalstadiet eller omedelbart då de första tecknen eller symtomen uppträder. Valaciklovir kan förhindra utveckling av lesioner om det tas vid första tecknen och symtom på ett återfall av HSV


Herpes labialis

Vid herpes labialis (munsår) är valaciklovir i dosen 2000 mg två gånger under en dag en effektiv behandling hos vuxna och ungdomar. Den andra dosen bör tas cirka 12 timmar (inte tidigare än 6 timmar) efter den första dosen. Denna dos bör reduceras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). Vid denna dosering bör behandlingen inte överskrida en dag, eftersom detta inte har visat sig ge någon extra klinisk nytta.Behandlingen bör inledas vid första symtomet på munsår (t.ex. stickande eller brännande känsla eller klåda). 


Vuxna med nedsatt immunförsvar

Vid behandling av HSV hos immunsupprimerade patienter ges 1000 mg två gånger dagligen i minst fem dagar, efter bedömning av svårighetsgraden av det kliniska tillståndet och patientens immunologiska status. Denna dos bör reduceras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan).För maximal klinisk nytta bör behandlingen inledas inom 48 timmar. Noggrann kontroll av utvecklingen av lesionerna rekommenderas.


Suppression av recidiverande herpes simplex virus (HSV)-infektioner hos vuxna och ungdomar (≥12 år)

Immunkompetenta vuxna och ungdomar (≥12 år)

Dosen är 500 mg Valaciclovir Bluefish att tas en gång dagligen. En del patienter med mycket frekventa recidiv (≥ 10/år utan behandling) kan få ytterligare nytta av att dela upp den dagliga dosen på 500 mg (250 mg två gånger dagligen). Denna dos bör minskas med hänsyn till kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). Behandlingen bör utvärderas igen efter 6 till 12 månaders terapi.


Vuxna med nedsatt immunförsvar

Dosen är 500 mg Valaciclovir Bluefish två gånger dagligen. Denna dos bör minskas med hänsyn till kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). En ny utvärdering av behandlingen bör göras efter 6 till 12 månaders terapi.


Profylax mot infektioner och sjukdomar orsakade av cytomegalovirus (CMV) hos vuxna och ungdomar (≥12 år)

Doseringen av Valaciclovir Bluefish är 2000 mg fyra gånger dagligen, och ska inledas så snart som möjligt efter transplantationen. Denna dos bör reduceras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). 


Behandlingstiden är vanligtvis 90 dagar men kan behöva förlängas hos högriskpatienter. 


Speciella patientgrupper

 

Barn

Effekten av valaciklovir hos barn under 12 år har inte utvärderats. 


Äldre

Möjligheten av nedsatt njurfunktion hos äldre måste övervägas, och dosen bör justeras i enlighet med kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan). Adekvat hydrering ska upprätthållas. 


Nedsatt njurfunktion

Försiktighet bör iakttas vid administrering av Valaciclovir Bluefish till patienter med nedsatt njurfunktion. Adekvat hydrering ska upprätthållas. Dosen av valaciklovir bör reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion, se Tabell 1 nedan. 


Hos patienter som står på intermittent hemodialys bör Valaciclovir Bluefish ges efter hemodialysen. Kreatininclearance bör monitoreras ofta, särskilt under tider då njurfunktionen snabbt förändras, t.ex. omedelbart efter njurtransplantation eller stamcellstransplantation. Doseringen av Valaciclovir Bluefish bör justeras i enlighet därmed. 


Nedsatt leverfunktion

Studier på vuxna patienter som fått en dos om 1000 mg Valaciclovir Bluefish visar att dosen inte behöver justeras vid lätt eller måttlig cirros (kvarvarande leverfunktion). Farmakokinetiska data för vuxna patienter med avancerad cirros (nedsatt leverfunktion och tecken på shuntning i portakretsloppet) tyder inte på att dosjustering behövs. Den kliniska erfarenheten är dock begränsad. Vid högre doser (4000 mg eller mer per dag), se Varningar och försiktighet. 


Tabell 1: DOSJUSTERING VID NEDSATT NJURFUNKTION

Terapeutiska indikationer

Kreatinin-clearance (ml/minut)

Dosering av valaciklovira)

Varicella-Zoster Virus (VZV)-infektioner



Behandling av herpes zoster (bältros) hos immunkompetenta och immunsupprimerade vuxna

≥ 50

1000 mg tre gånger dagligen

30−49

1000 mg två gånger dagligen

10−29

1000 mg en gång dagligen

10

500 mg en gång dagligen

Herpes simplex virus (HSV)-infektioner



Behandling av HSV-infektioner 



- immunkompetenta vuxna och ungdomar

≥ 30

500 mg två gånger dagligen

< 30

500 mg en gång dagligen

- immunsupprimerade vuxna

≥ 30

1000 mg två gånger dagligen

< 30

1000 mg en gång dagligen

Behandling av herpes labialis (munsår) hos immunkompetenta vuxna och ungdomar (alternativ endagsbehandling)

≥ 50

2000 mg två gånger under en dag

30−49

1000 mg två gånger under en dag

10−29

500 mg två gånger under en dag

< 10

En engångsdos om 500 mg 

Suppression av HSV-infektioner

≥ 30

500 mg en gång dagligen b


< 30

250 mg en gång dagligen

- immunkompetenta vuxna och ungdomar

≥ 30

500 mg två gånger dagligen


< 30

500 mg en gång dagligen

- vuxna med nedsatt immunförsvar



Cytomegalovirus (CMV)-infektioner



CMV-profylax hos vuxna och ungdomar efter transplantation av solida organ 

≥ 75

2000 mg fyra gånger dagligen

50−<75

1500 mg fyra gånger dagligen

25−<50

1500 mg tre gånger dagligen

10−<25

1500 mg två gånger dagligen

<10 eller vid dialys

1500 mg en gång dagligen

a) För patienter som står på intermittent hemodialys bör dosen ges efter dialysen de dagar patienten får dialys.

b För HSV-suppression hos immunkompetenta personer som tidigare haft ≥10 recidiv/år kan bättre resultat erhållas med 250 mg två gånger per dag.

Varningar och försiktighet

Hydreringsstatus:

Det är viktigt att säkerställa adekvat vätskeintag hos patienter som löper risk för dehydrering, i synnerhet äldre.


Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos äldre:

Aciklovir elimineras via njurarna, och därför måste valaciklovir-dosen reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion (se Dosering). Äldre patienter har ofta en reducerad njurfunktion, och därför måste behovet av dosminskning övervägas för denna patientgrupp. Både äldre patienter samt patienter med nedsatt njurfunktion har en förhöjd risk för neurologiska biverkningar och bör monitoreras noggrant vad gäller tecken på dessa effekter. I de rapporterade fallen var dessa reaktioner i allmänhet reversibla efter utsättande av behandlingen (se Biverkningar).


Användning av högre doser av valaciklovir vid nedsatt leverfunktion och vid levertransplantation:

Det finns inga uppgifter om användningen av höga doser av valaciklovir (4000 mg eller mer per dag) hos patienter med leversjukdom. Inga specifika studier med valaciklovir vid levertransplantation har utförts, och därför ska försiktighet iakttas när högre dagliga doser än 4000 mg ges till dessa patienter.


Användning för behandling av zoster:

Det kliniska svaret ska monitoreras noggrant, särskilt hos immunsupprimerade patienter. Intravenös antiviralbehandling ska övervägas när svaret på oral behandling bedöms som otillräckligt. 


Patienter med komplicerad herpes zoster, dvs. patienter med engagemang av djupare liggande vävnad, vid utbredd zoster, motoriska neuropatier, encefalit och cerebrovaskulära komplikationer ska ges intravenös antiviralbehandling. 


Immunsupprimerade patienter med oftalmisk zoster eller patienter med hög risk för utbredd sjukdom och engagemang av djupare liggande vävnad ska också ges intravenös antiviralbehandling.


Överföring av genital herpes:

Patienterna ska rådas att undvika samlag vid pågående symtom, även om antiviralbehandling har inletts. Vid suppressionsbehandling med antiviralt medel reduceras frekvensen av virusöverföring signifikant. En risk för överföring finns dock fortfarande. Förutom behandling med valaciklovir rekommenderas därför att patienterna följer principerna för säker sex.


Användning vid okulära HSV-infektioner:

Det kliniska svaret ska monitoreras noggrant hos dessa patienter. Intravenös antiviralbehandling ska övervägas när svaret på oral behandling inte torde vara tillräckligt.


Användning vid CMV-infektioner:

Data om valaciklovirs effekt hos transplanterade patienter (cirka 200) med hög risk för CMV-sjukdom (t.ex. CMV-positiv donator/CMV-negativ mottagare eller vid induktionsbehandling med antitymocytglobulin) tyder på att valaciklovir endast ska användas hos dessa patienter när säkerhetsaspekterna utesluter användning av valganciklovir eller ganciklovir.


En hög dos av valaciklovir, som krävs vid CMV-profylax, kan resultera i högre biverkningsfrekvens, inklusive onormala CNS-värden, än dem som observerats vid andra indikationer då lägre doser getts (se Biverkningar). Patienterna ska monitoreras noggrant vad gäller förändringar i njurfunktionen, och dosen justeras därefter (se Dosering). 

Interaktioner

Kombinationen av valaciklovir med nefrotoxiska läkemedel ska ges med försiktighet, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion, och kräver regelbunden monitorering av njurfunktionen. Detta gäller samtidig administrering med aminoglykosider, platinumpreparat , kontrastmedel med jod, metotrexat, pentamidin, foskarnet, ciklosporin och takrolimus. 

Aciklovir elimineras huvudsakligen i oförändrad form med urinen via aktiv njurtubulär utsöndring. Efter 1000 mg valaciklovir reducerar cimetidin och probenecid njurclearance och ökar aciklovirs AUC-värde med cirka 25 % respektive 45 %, genom hämning av den aktiva njurutsöndringen av aciklovir. Om cimetidin och probenecid tas samtidigt med valaciklovir ökar aciklovirs AUC-värde med cirka 65 %. Andra läkemedel (inclusive t.ex. tenofovir) som ges samtidigt och som konkurrerar med eller hämmar den aktiva tubulära utsöndringen kan höja halten av aciklovir genom denna mekanism. På liknande sätt kan valaciklovir öka plasmakoncentrationen av den samtidigt administrerade substansen. 

Hos patienter som får högre exponering av aciklovir på grund av valaciklovir (t.ex. doser för behandling av zoster eller vid CMV-profylax) måste försiktighet iakttas vid samtidig administrering med läkemedel som hämmar den aktiva njurtubulära utsöndringen. 


Ökade AUC-värden i plasma för aciklovir och den inaktiva metaboliten mykofenolatmofetil, ett immunsuppressivt medel som används hos transplanterade patienter, har observerats när läkemedlen ges samtidigt. Inga förändringar i de maximala koncentrationerna eller AUC-värdena har observerats vid samtidig administrering av valaciklovir och mykofenolatmofetil hos friska frivilliga. Den kliniska erfarenheten från användning av denna kombination är begränsad.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

En begränsad mängd data om användningen av valaciklovir och en måttlig mängd data om användningen av aciklovir under graviditet finns tillgänglig från graviditetsregistren, där utfallet från gravida kvinnor som utsatts för valaciklovir eller oralt eller intravenöst aciklovir (den aktiva metaboliten av valaciklovir) har dokumenterats; 111 och 1 246 utfall (29 respektive 756 som exponerats under den första trimestern av graviditeten) och erfarenheten efter marknadsintroduktionen tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet. Djurstudier har inte visat reproduktionstoxikologiska effekter för valaciklovir (se Prekliniska uppgifter). Valaciklovir ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan av behandlingen överväger den potentiella risken.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  II.

Aciklovir, den huvudsakliga metaboliten av valaciklovir, utsöndras i bröstmjölk.


Vid terapeutiska doser av valaciklovir förväntas dock inga effekter på nyfödda/spädbarn som ammas, eftersom den dos som intas av barnet är mindre än 2 % av den terapeutiska dosen av intravenöst aciklovir för behandling av neonatal herpes (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Valaciklovir ska användas med försiktighet under amning och endast vid kliniskt behov.

Fertilitet

Valaciklovir påverkade inte fertiliteten hos råttor som fått en oral dosering. Vid höga parenterala doser av aciklovir sågs testikulär atrofi och påverkan på spermatogenes hos råttor och hundar. Inga fertilitetsstudier har utförts på människa med valaciklovir, men inga förändringar i spermavärdet, motilitet eller morfologi har rapporterats hos 20 patienter som fått 6 månaders daglig behandling med 400-1000 mg aciklovir.

Trafik

Inga studier har utförts. Hänsyn bör tas till patientens kliniska status och valaciklovirs biverkningsprofil vid bedömning av förmågan att framföra fordon och använda maskiner. En skadlig effekt på sådana aktiviteter kan inte heller förutsägas av farmakologin hos den aktiva substansen.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som har rapporterats för minst en indikation av patienter som behandlats med valaciklovir i kliniska prövningar var huvudvärk och illamående. Allvarligare biverkningar som trombotisk trombocyopen purpura/hemolytiskt uremiskt syndrom, akut njursvikt och neurologiska störningar diskuteras närmare i andra avsnitt av dokumentationen.


Nedanstående biverkningar är klassificerade per organsystem och frekvens.


Följande frekvenskategorier används för klassificering av biverkningarna:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)


Data från kliniska prövningar har använts för att tilldela frekvenskategorierna till biverkningarna, om det i prövningarna fanns tecken på association till valaciklovir. 


För biverkningar som identifierats efter marknadsintroduktionen, men som inte setts i kliniska prövningar, har en mycket försiktig beräkning av poängvärdet gjorts (”reguladetri”) vid tilldelning av frekvenskategori för biverkningen. För biverkningar som efter marknadsintroduktionen identifierats som associerade med valaciklovir, och som observerats i kliniska prövningar, har förekomsten i studien använts vid tilldelning av frekvenskategori för biverkningen. Säkerhetsdatabasen för den kliniska prövningen är baserad på 5 855 patienter som exponerats för valaciklovir i kliniska prövningar som täcker ett flertal indikationer (behandling av herpes zoster, behandling/suppression av genital herpes samt behandling av munsår).


Data från kliniska prövningar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Huvudvärk


Magtarmkanalen

Vanliga: Illamående


Data efter marknadsintroduktion

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: Leukopeni, trombocytopeni, (leukopeni rapporteras främst hos immunsupprimerade patienter).


Immunsystemet

Sällsynta: Anafylaxi


Psykiska störningar och störningar i centrala perifera nervsystemet

Vanliga: yrsel

Mindre vanliga: Förvirring, hallucinationer, sänkt medvetandegrad, tremor, agitation

Sällsynta: Ataxi, dysartri, konvulsioner, encefalopati, koma, psykotiska symtom, delirium


Neurologiska störningar, ibland svåra, kan kopplas till encefalopati och inluderar förvirring, agitation, konvulsioner, hallucinationer, koma. Dessa biverkningar är i allmänhet reversibla och ses vanligen hos patienter med nedsatt njurfunktion eller med andra predisponerande faktorer (se Varningar och försiktighet). Hos organtransplanterade patienter som får höga doser (8 g dagligen) valaciklovir som CMV-profylax förekom neurologiska reaktioner mer frekvent än vid de lägre doser som används för andra indikationer.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Dyspné


Magtarmkanalen

Vanliga: Kräkningar, diarré

Mindre vanliga: Bukbesvär


Lever och gallvägar

Mindre vanliga: Reversibla ökningar vid leverfunktionstester (t. ex. bilirubin, leverenzymer).


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: utslag, inklusive fotosensitvitet, pruritus

Mindre vanliga: Urtikaria

Sällsynta: Angioödem


Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: Njursmärta, hematuri (ofta i samband med andra biverkningar från njurarna)

Sällsynta: Nedsatt njurfunktion, akut njursvikt (särskilt hos äldre patienter eller hos patienter med nedsatt njurfunktion som får högre doser än de rekommenderade).


Njursmärtan kan bero på njursvikt.

Intratubulär fällning av aciklovirkristaller i njuren har också rapporterats. Adekvat vätskeintag ska säkerställas under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Ytterligare information om speciella patientgrupper

Det har förekommit rapporter om njurinsufficiens, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni (ibland i kombination) hos svårt immunsupprimerade patienter, i synnerhet patienter med avancerad HIV-sjukdom, som erhållit höga doser (8 g dagligen) av valaciklovir under längre perioder i kliniska studier.

Dessa upptäckter har också observerats hos patienter som inte behandlats med valaciklovir som har samma underliggande eller rådande tillstånd.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom och tecken:

Akut njursvikt och neurologiska symtom, inklusive förvirring, hallucinationer, agitation, sänkt medvetandegrad och koma, har rapporterats hos patienter som fått överdoser av valaciklovir. Illamående och kräkningar kan också uppträda. Försiktighet ska iaktas för att förhindra oavsiktlig överdosering. Många av de rapporterade fallen involverade patienter med nedsatt njurfunktion och äldre patienter, som fått upprepade överdoser på grund av att dosen inte justerats korrekt. 


Behandling:

Patienter ska noggrant observeras för att upptäcka tecken på toxicitet. Genom hemodialys kan man signifikant påskynda elimineringen av aciklovir från blodet. Därför kan hemodialys övervägas som behandlingsalternativ vid symtomatisk överdosering.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Valaciklovir, ett antiviralt medel, är L-valinestern av aciklovir. Aciklovir är en ren (guanin) nukleosidanalog.


Valaciklovir metaboliseras snabbt och nästan fullständigt hos människa till aciklovir och valin, förmodligen av enzymet valaciklovirhydrolas.


Aciklovir är en specifik hämmare av herpesvirus med aktivitet in vitro mot herpes simplex-virus (HSV) typ 1 och typ 2, varicella zoster-virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) och humant herpesvirus 6 (HHV-6). Aciklovir hämmar syntesen av herpes virus-DNA efter fosforylering till den aktiva trifosfatformen.


Fosforyleringens första fas kräver aktivitet av ett virusspecifikt enzym. När det gäller HSV, VZV och EBV är detta enzym viralt tymidinkinas (TK), som endast finns i virusinfekterade celler. Selektiviteten bibehålls i CMV med fosforylering, åtminstone delvis, medierad genom fosfotransferasgenprodukten UL97. Detta krav på aktivering av aciklovir av ett virusspecifikt enzym förklarar i hög grad dess selektivitet.


Fosforyleringen fullbordas (omvandling från mono- till trifosfat) genom cellulära kinaser. Aciklovirtrifosfat hämmar kompetitivt viralt DNA-polymeras och inkorporeringen av denna nukleosidanalog resulterar i obligat terminering av kedjan, syntesen av viralt DNA hejdas och virusreplikationen blockeras.


Farmakodynamiska effekter

Resistens beror vanligtvis på avsaknad av tymidinkinas, vilket resulterar i ett virus som är ytterst missgynnat hos den naturliga värden. Minskad känslighet för aciklovir beskrivits som ett resultat av subtila förändringar hos antingen virustymidinkinas eller DNA-polymeras. Virulensen hos dessa varianter liknar vildtypsvirus.


Monitorering av kliniska HSV- och VZV-isolat från patienter som fått behandling eller profylax med aciklovir har visat att virus med minskad sensitivitet för aciklovir är extremt sällsynt hos den immunkompetenta värden och hittas endast i mindre vanliga fall hos immunsupprimerade individer, t.ex. organ- eller benmärgstransplanterade mottagare, patienter som genomgår kemoterapi för maligna sjukdomar och människor som infekterats med humant immunbristvirus (HIV).


Klinisk effekt och säkerhet


Varicella Zoster Virus-infektion

Valaciklovir minskar tiden till smärtfrihet. Behandlingstiden och antalet patienter med zoster-associerad smärta reduceras, inkluderande akut och, hos patienter äldre än 50 år, även post-herpetisk neuralgi. Valaciklovir reducerar risken för okulära komplikationer av oftalmisk zoster. 


Intravenös behandling betraktas i allmänhet som standardbehandling av zoster hos immunsupprimerade patienter, men begränsade data tyder på en klinisk nytta av valaciklovir vid behandling av VZV-infektion (herpes zoster) hos vissa immunsupprimerade patienter, inklusive dem med cancer i mjukorgan, HIV, autoimmuna sjukdomar, lymfom, leukemi och stamcelltransplanterade patienter.


Herpes Simplex Virus-infektion

Vid användning av valaciklovir för behandling av okulära HSV-infektioner bör gällande behandlingsriktlinjer följas.


Studier av valaciklovir för behandling och suppression av genital herpes har utförts på patienter som samtidigt varit infekterade med både HIV- och HSV i kombination och haft ett median-CD4-värde om >100 celler/mm3. Valaciklovir 500 mg två gånger dagligen var överlägset 1000 mg en gång dagligen för suppression av symtomatiska återfall. Valaciklovir 1000 mg två gånger dagligen för behandling av återfall var jämförbart med oralt aciklovir 200 mg fem gånger dagligen på varaktigheten av herpes episoden. Valaciklovir har inte studerats på patienter med grav immunbrist.


Valaciklovirs effekt vid behandling av andra HSV-infektioner i huden har dokumenterats. Valaciklovir har visat sig vara effektivt vid behandling av herpes labialis (munsår), mukosit orsakat av kemoterapi eller radioterapi, HSV-reaktivering i samband med hudslipning och herpes gladiatorum. Baserat på den historiska erfarenheten av aciklovir tycks valaciklovir vara lika effektivt som aciklovir vid behandling av erythema multiforme, eczema herpeticum och fingerherpes.


Valaciklovir har visats kunna minska risken för överföring av genital herpes hos immunkompetenta vuxna då det ges som suppressiv behandling och i kombination med säker sex. En dubbelblind, placebokontrollerad studie har utförts på 1 484 heterosexuella, immunkompetenta vuxna par, där ena partnern varit HSV bärare. Resultaten visade på signifikanta minskningar vad gäller risken för överföring; 75 % (symtomatiskt HSV-2-förvärvande), 50 % (HSV-2 serokonversion) och 48 % (totalt HSV-2-förvärvande) för valaciklovir, jämfört med placebo. Bland de patienter som deltog i en understudie om virusspridning minskade valaciklovir signifikant spridningen med 73 %, jämfört med placebo (se Varningar och försiktighet för ytterligare information om minskad spridning).


Cytomegalovirus-infektion (se Varningar och försiktighet)

CMV-profylax med valaciklovir hos patienter som genomgått organtransplantation (njure, hjärta) minskar risken för akut avstötning av transplantatet, opportunistiska infektioner och andra herpes virusinfektioner (HSV, VZV). Det finns ingen direkt jämförande studie mot valganciklovir för att definiera den optimala terapeutiska behandlingen av patienter som genomgått organtransplantation.

Farmakokinetik

Absorption

Valaciklovir är en prodrug till aciklovir. Biotillgängligheten för aciklovir som härstammar från valaciklovir är 3,3−5,5-faldigt större än den som tidigare observerats för oralt aciklovir. Efter oral administrering absorberas valaciklovir väl och snabbt, och omvandlas nästan fullständigt till aciklovir och valin. Denna omvandling medieras troligen av ett enzym som isolerats från mänsklig lever, s.k. valaciklovirhydrolas. Biotillgängligheten för aciklovir som härstammar från 1000 mg valaciklovir är 54 %, och detta värde påverkas inte av matintag. Valaciklovirs farmakokinetik är inte dosproportionell. Absorptionens hastighet och omfattning minskar med ökande dos, vilket resulterar i en mindre än proportionell ökning av Cmax över det terapeutiska dosområdet och en minskad biotillgänglighet vid doser över 500 mg. Skattningen av Aciklovirs farmakokinetiska (FK) parameter efter engångsdoser om 250−2000 mg valaciklovir till friska patienter med normal njurfunktion visas nedan.

Aciklovirs FK-parameter

250 mg (N=15)

500 mg (N=15)

1000 mg (N=15)

2000 mg (N=8)

Cmax 

mikrogram/ml

2,20 ± 0,8

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8,30 ± 1,43

Tmax 

timmar (tim)

0,75 (0,75–1,5)

1,0 (0,75–2,5)

2,0 (0,75–3,0)

2,0 (1,5–3,0)

AUC

tim.mikrogram/ml

5,50 ± 0,82

11,1 ± 1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

Cmax = maximal koncentration; Tmax = tid till maximal koncentration; AUC = området under koncentration-tid-kurvan. Värdena för Cmax och AUC anger genomsnittlig ± standardavvikelse. Värdena för Tmax anger median och spännvidd.


De maximala plasmakoncentrationerna av oförändrat valaciklovir är endast cirka 4 % av de maximala aciklovirnivåerna. De uppträder i genomsnitt 30−100 minuter efter doseringen och ligger vid eller under kvantifieringsgränsen 3 timmar efter doseringen.

Farmakokinetikprofilerna för valaciklovir och aciklovir är likartade efter engångsdosering och dosering av multipla doser. Herpes zoster, herpes simplex och HIV-infektion förändrar inte signifikant farmakokinetiken hos valaciklovir och aciklovir efter oral administrering av valaciklovir, jämfört med friska vuxna. Hos transplanterade patienter som får valaciklovir 2000 mg fyra gånger dagligen är de maximala koncentrationerna av aciklovir likartade eller större än dem hos friska frivilliga som får samma dos. De beräknade dagliga AUC-värdena är uppskattningsvis större.


Distribution

Plasmaproteinbindning för valaciklovir är mycket låg (15 %). Diffusionen till cerebrospinalvätskan, fastställd av AUC-kvoten för cerebrospinalvätskan/plasma är oberoende av njurfunktionen och var cirka 25 % för aciklovir och metaboliten 8-OH-ACV och cirka 2,5 % för metaboliten CMMG.


Biotransformering

Efter oral administrering omvandlas valaciklovir till aciklovir och L-valin genom intestinal och/eller hepatisk första-passage-metabolism. Aciklovir omvandlas i liten omfattning till metaboliterna 9(karboximetoxi)metylguanin (CMMG) av alkohol och aldehyddehydrogenas och till 8-hydroxi-aciklovir (8-OH-ACV) av aldehydoxidas. Cirka 88 % av den totala kombinerade plasmaexponeringen kan tillskrivas aciklovir, 11 % CMMG och 1 % 8-OH-ACV. Varken valaciklovir eller aciklovir metaboliseras av cytokrom P450-enzymer.


Eliminering

Valaciklovir elimineras via urinen, främst som aciklovir (mer än 80 % av den återvunna dosen) och aciklovirmetaboliten CMMG (cirka 14 % av den återvunna dosen). Metaboliten 8-OH-ACV återfinns endast i små mängder i urinen (<2 % av den återvunna dosen). Mindre än 1 % av den administrerade dosen av valaciklovir återvinns i urin som oförändrat läkemedel. Hos patienter med normal njurfunktion är aciklovirs elimineringshalveringstid i plasma efter både engångsdoser och multipla doser med valaciklovir cirka 3 timmar.


Speciella patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av aciklovir korrelerar med njurfunktionen, och exponeringen för aciklovir ökar med ökad njurfunktionsnedsättning. Hos patienter med terminal njurinsufficiens är den genomsnittliga elimineringshalveringstiden för aciklovir efter administrering av valaciklovir cirka 14 timmar, jämfört med cirka 3 timmar för normal njurfunktion (se Dosering).


Exponeringen för aciklovir och dess metaboliter CMMG och 8-OH-ACV i plasma och cerebrospinalvätska utvärderades vid steady state efter en multipel dos av valaciklovir till 6 patienter med normal njurfunktion (genomsnittligt kreatininclearance 111 ml/minut, spännvidd 91−144 ml/minut) som fick 2000 mg var 6:e timme och 3 patienter med gravt nedsatt njurfunktion (medel CLcr 26 ml/minut, spännvidd 17−31 ml/minut) som fick 1500 mg var 12:e timme. I såväl plasma som cerebrospinalvätska var koncentrationerna av aciklovir, CMMG och 8-OH-ACV i genomsnitt 2, 4 respektive 5−6 gånger högre vid gravt nedsatt njurfunktion, jämfört med normal njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data tyder på att hastigheten på omvandlingen av valaciklovir till aciklovir minskar vid nedsatt leverfunktion, däremot påverkas inte omfattningen av omvandlingen. Aciklovirs halveringstid påverkas inte.


Gravida kvinnor

En studie av farmakokinetiken hos valaciklovir och aciklovir sent i graviditeten tyder på att graviditeten inte påverkar valaciklovirs farmakokinetik.


Överföring i bröstmjölk

Efter oral administrering av 500 mg valaciklovir var de maximala koncentrationerna av aciklovir (Cmax) i bröstmjölk 0,5−2,3 gånger högre än motsvarande serumkoncentrationer av aciklovir hos modern. Mediankoncentrationen av aciklovir i bröstmjölk var 2,24 mikrogram/ml (9,95 mikromol/l). Om modern får en dos av valaciklovir om 500 mg två gånger dagligen, skulle ett ammande barn exponeras för en daglig oral dos av aciklovir om cirka 0,61 mg/kg/dag. Halveringstiden för elimineringen av aciklovir från bröstmjölk var ungefär densamma som från serum. Valaciklovir i oförändrad form påvisades inte i moderns serum eller bröstmjölk eller i barnets urin.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Valaciklovir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor som fått en oral dosering. Valaciklovir var inte teratogent hos råtta eller kanin. Valaciklovir metaboliseras nästan fullständigt till aciklovir. Subkutan administrering av aciklovir i internationellt godkända tester orsakade inga teratogena effekter hos råtta eller kanin. I tilläggsstudier på råtta observerades avvikelser hos fostret samt toxicitet hos modern vid subkutana doser som gav plasmanivåer av aciklovir om 100 mikrogram/ml (>10-faldigt högre än vid en engångsdos om 2000 mg valaciklovir till patienter med normal njurfunktion).

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller valaciklovirhydroklorid monohydrat motsvarande 500 mg valaciklovir.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se Innehåll.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Krospovidon (E1202)

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)


Filmdragering:

Titandioxid (E171)

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Polysorbat 80 (E433)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för valaciklovir är framtagen av företaget GlaxoSmithKline för Valtrex, Valtrex®

Miljörisk: Användning av valaciklovir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Valaciklovir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Valaciklovir har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


NOTE

Valaciclovir is a pro-drug which is fully metabolised to the active pharmaceutical ingredient Aciclovir. As a result this assessment is based on aciclovir.


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.38 μg/L


Where:

A = 2502.71 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, data from Quintiles IMS). Total volume of Valacyclovir hydrochloride = 2938.34 = 2641.40 Kg of Valaciclovir free base. Total volume of Valaciclovir hydrochloride monohydrate = 1124.70 = 962.96 Kg of Valaciclovir free base. Total Valaciclovir = 2641.40 + 962.96 = 3604.36 Kg.


The quantity of aciclovir free base (active ingredient) has been calculated by removing the salt constituent and pro-drug constituent from the drug substance. Total volume of Aciclovir free base active = 2502.71


R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default)

(Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

All data refers to Aciclovir


Green Algae (Selenastrum caprocornutum):

IC50 72h (inhibition biomass) > 99,000 μg/L (OECD 201) (Reference 3)

NOEC = 99,000 μg/L


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 1,000,000 μg/L (OECD 202) (Reference 3 )

NOEC = 1,000,000 μg/L


Water flea (Ceriodaphnia dubia):

Chronic toxicity

EC50 7 days (reproduction) > 10,000 μg/L (EPA 1002) (Reference 9)

NOEC = 10,000 μg/L


Fathead Minnow (Juvenilee Pimephales promelas):

Acute toxicity

LC50 96 h (lethality) > 95,000 μg/L (OECD 203) (Reference 3)

NOEC = 95,000 μg/L


Other ecotoxicity data:

Microorganisms in activated sludge

EC50 3 hours (Inhibition) > 1,000,000 μg/L (OECD 209) (Reference 7)


PNEC = 10,000/50 = 200 μg/L


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/50, where 50 is the assessment factor applied for two long-term NOECs. NOEC for water flea (= 10,000 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.38/200 = 1.90 x 10-3, i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase “Use of aciclovir has been considered to result in insignificant environmental risk.”



Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

0.7% degradation in 28 days (TAD 3.11) (Reference 5)

Inherent degradability:

100% primary (loss of parent) degradation in 14 days (OECD 302B) (Reference 8)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

Half-life, pH 7 > 1 year (TAD 3.09) (Reference 5)


Photolysis:

Half-life, pH 7 = 3.5 hours (TAD 3.10) (Reference 4)


Justification of chosen degradation phrase:

Aciclovir is not readily biodegradable nor inherently biodegradable. The phrase “Aciclovir is potentially persistent” is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Pcalc = -1.55. (Chemaxon) (Reference 10)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Pow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Valaciclovir, an antiviral, is the L-valine ester of aciclovir. Aciclovir is a purine (guanine) nucleoside analogue. Valaciclovir is rapidly and almost completely converted in man to aciclovir and valine, probably by the enzyme referred to as valaciclovir hydrolase.


In adults the terminal plasma half-life of aciclovir after administrations of intravenous aciclovir is about 2.9 hours. Most of the drug is excreted unchanged by the kidney. Renal clearance of valaciclovir is substantially greater than creatinine clearance, indicating that tubular secretion, in addition to glomerular filtration contributes to the renal elimination of the drug. 9-carboxymethoxymethylguanine is the only significant metabolite of aciclovir, and accounts for approximately 10 - 15% of the administered dose recovered from the urine (Reference 2).


PBT/vPvB assessment

Aciclovir does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.


All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Aciclovir does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on a log Dow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Valtrex (Valaciclovir hydrochloride) Tablets. GlaxoSmithKline, April 2013.

  3. Smith MF. Hydrolysis of 14C-Acyclovir as a Function of pH. Report No. 41609. ABC Laboratories, June 1994.

  4. Gorman M. Determination of Aqueous Photodegradation of 14C-Acyclovir. Report No. 41308. ABC Laboratories, June 1994.

  5. Franklin BB. Aerobioc Biodegradation in Water using 14C-Acyclovir. Report No. 41309. ABC Laboratories, March 1994.

  6. Ziegenfuss MC. Ecotoxicity Evaluation of Acyclovir (CCl22890). Report No. ERL-2001-041. GlaxoSmithKline Environmental Research Laboratory, July 2001.

  7. Koper CM. Acute Toxicity of CCL22890 (Acyclovir) to Activated Sludge Microorganisms. Report No. ERL-2001-047. GlaxoSmithKline Environmental Research Laboratory, October 2001.

  8. Mather JI, Smyth DV and Kent SJ. Aciclovir: Determination of Inherent Biodegradability Using the Zahn-Wellens/EMPA Test. Report No. BL7606/B. Brixham Environmental Laboratories, July 2004.

  9. Young BE and Kent SJ. Acyclovir: Determination of the 3-brood (7 day) Chronic Toxicity of Ceriodaphnia dubia. Report No. BL8144/B. Brixham Environmental Laboratories, April 2006.

  10. Chemaxon /LogD. May 2012. Instant J Chem, ChemAxon Ltd.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 500 mg Vit, avlång, filmdragerad tablett. Tabletten är präglad med V på ena sidan och med 500 på andra sidan. 7,0 x 18,0 mm.
10 tablett(er) blister, tillhandahålls för närvarande ej
30 tablett(er) blister, 122:54, F, Övriga förskrivare: tandläkare
42 tablett(er) blister, 209:78, F, Övriga förskrivare: tandläkare
90 tablett(er) blister, 282:14, F, Övriga förskrivare: tandläkare

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av